RS65359B1 - Režim doziranja valbenazina za lečenje poremećaja hiperkinetičkog kretanja - Google Patents

Description

Opis

POZADINA

Oblast tehnike

[0001] Ovde su opisani postupci za postizanje optimalnog tretmana poremećaja hiperkinetičkog kretanja kod ispitanika kod kojih su efikasne koncentracije u krvnoj plazmi od (+)α-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ((+)α-HTBZ) se postižu.

Opis srodnog stanja tehnike

[0002] Disregulacija dopaminergičkih sistema je sastavni deo nekoliko poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS), uključujući poremećaje hiperkinetičkog pokreta (npr., tardivna diskinezija (TD)) i stanja kao što su šizofrenija i bipolarni poremećaj. Protein transportera vezikularni monoaminski transporter 2 (VMAT2) igra važnu ulogu u presinaptičkom oslobađanju dopamina, regulišući unos monoamina iz citoplazme u sinaptičku vezikulu radi skladištenja i oslobađanja. Diferencijalna ekspresija VMAT2 u ljudskom mozgu u odnosu na endokrino tkivo pruža priliku za upotrebu sredstva koje se dobro podnosi i koji selektivno cilja na VMAT2 potencijalno koristan za lečenje poremećaja CNS (videti, npr., Weihe and Eiden, The FASEB Journal 2000, 14: 2345-2449).

[0003] Tardivna diskinezija (TD) je neurološko stanje koje karakterišu nevoljni pokreti orofacijalne regije (tj., jezika, usana, vilice, lica) i horeoatetoidni pokreti u udovima i trupu. Blagi simptomi TD se obično ne leče. Pacijenti sa blagim TD obično nisu svesni nevoljnih pokreta i ne traže lečenje. Kako se ozbiljnost simptoma povećava, hiperkinetički pokreti počinju da remete normalan govor, žvakanje, disanje, izraz lica, pokrete udova, hodanje i ravnotežu. U ovom trenutku potencijalna korist od farmakološkog lečenja prevazilazi potencijalni rizik od neželjenih efekata povezanih sa lečenjem. U najtežim slučajevima, TD može dovesti do samopovređivanja, ogrebotina, razderotina, nemogućnosti da se oblači, jede ili pije. Za nedavni pregled tardivnih sindroma, pogledajte Bhidayasiri and Boonyawairoj, Postgrad Med J 2011, 87(1024): 132-141.

[0004] TD se razvija uz dugotrajnu upotrebu neuroleptičkih lekova i često perzistira nakon prestanka uzimanja leka koji izaziva povredu. Mali deo pacijenata koji se leče lekovima koji blokiraju dopaminske receptore razvijaju TD; najčešće ovi pacijenti imaju šizofreniju. Dok patofiziologija TD nije u potpunosti shvaćena, postsinaptička preosetljivost na dopamin u striatumu je najistaknutija karakteristika. TD se razlikuje od akutnih znakova i simptoma blokade dopamina kao što su akatizija ili parkinsonizam. Ovi simptomi akutne izloženosti se često opisuju kao "ekstrapiramidalni neželjeni efekti" ili EPSE, a ne kasni ili odloženi odgovor. Iako postoje izolovani slučajevi TD nakon kratkotrajne izloženosti, najčešće se TD javlja nakon dugotrajnog lečenja tokom meseci ili godina. Pored trajanja i količine izlaganja neurolepticima, čini se da drugi faktori rizika za TD uključuju starije životno doba, šizofreniju i kognitivno oštećenje (Margolese i dr., Can J Psychiatry 2005, 50 (9): 541-47).

[0005] Najnovija literatura o TD sugeriše stopu učestalosti TD kod približno 15% psihijatrijskih pacijenata sa izuzetno niskim stopama u drugim ne psihijatrijskim populacijama (videti, npr., Tarsy and Baldessarini, Movement Disorders 2006, 21(5): 589-98). Ovo grupisanje TD kod pacijenata sa šizofrenijom verovatno odražava da se TD obično pojavljuje u okruženju hronične izloženosti. Nasuprot tome, kratkoročna upotreba antagonista dopamina retko je povezana sa TD. Većina pregleda TD opisuje, u proseku, više od pet godina izloženosti ovim sredstvima. DSM-IV i kriterijumi kliničkog istraživanja za TD (npr., Schooler-Kane kriterijumi iz 1982) primećuju zahtev da se izloženost dokumentuje duže od tri meseca da bi se potvrdila dijagnoza. Nedavne procene pokazuju da je incidenca tardivnih hiperkinetičkih pokreta kod pacijenata koji primaju hronične neuroleptičke lekove približno 1-5% godišnje izloženosti (videti, npr., Tenback i dr, J Psychopharmacol 2010, 24: 1031; Woods i dr, J Clin Psychiatry 2010, 71(4): 463-74). Remisija je prijavljena kod 30-60% pacijenata koji više godina ne uzimaju dato sredstvo.

[0006] Nadalo se da će učestalost TD biti znatno niža nakon dostupnosti atipičnih ili takozvanih antipsihotičkih lekova druge generacije. Međutim, literatura je samo delimično potvrdila smanjenje incidencije. Kratkoročna ispitivanja od 12 meseci ili manje prijavljuju vrlo malo TD, dok duža ispitivanja koja nisu sponzorisana od strane industrije sugerišu da je učestalost bliža 4-6% (videti, npr.,, Correll and Schenk, Curr Opin Psychiatry 2008, 21(2): 151-6). Pacijentima sa bipolarnim poremećajem (BD) se takođe propisuju antipsihotici, posebno ako su otporni na lekove prve linije. Atipični antipsihotici druge generacije se obično propisuju za lečenje BD. Dostupne su alternativne terapije za BD (npr., litijum, valproat, itd.); stoga, pacijenti sa pojavnim znacima TD često mogu da prekinu izlaganje uzročniku i nastave sa standardnim tretmanom, što može omogućiti remisiju TD.

[0007] TD se može razviti kod pacijenata sa ne psihijatrijskim poremećajima, koji se leče ograničenim trajanjem i povremeno duže izlaganjem antagonistima dopaminskih receptora (npr., REGLAN® [metoklopramid] za gastroparezu). Dok se svest o neželjenim efektima povezanim sa REGLAN® povećala i postala fokus grupnih tužbi, izgleda da se TD izazvan metoklopramidom zapravo javlja kod < 1% pacijenata koji su bili izloženi leku (videti, npr., Rao i dr, Aliment Pharmacol Ther 2010, 31(1): 11).

[0008] Ni standardni režim lečenja ni odobreni lek nisu dostupni za lečenje TD. Prvi korak u lečenju ovog stanja je generalno zaustavljanje ili minimiziranje upotrebe neuroleptičkog leka za koji se sumnja da izaziva stanje. Zamena štetnog leka alternativnim antipsihotičnim lekom, kao što je klozapin, može pomoći nekim pacijentima. Neki eksperimentalni rad je sproveden sa agresivnijim intervencijama kao što je duboka moždana stimulacija za teške slučajeve. Pored toga, inhibitori vezikularnog transportera monoamina 2 (VMAT2) pokazali su se efikasnim u lečenju različitih poremećaja kretanja, uključujući tardivnu diskineziju (videti, npr., Ondo i dr, Am J Psychiatry 1999, 156(8): 1279-1281; Jankovic i Beach, Neurology 1997, 48: 359-362). Oralni lekovi koji se dobro tolerišu za pacijente sa umerenom ili teškom TD mogu pružiti važnu opciju lečenja za ovo stanje. U saopštenju za javnost od 9.9.2013, Neurocrine Biosciences Inc. objavila je rezultate faze IIb NBI-98854 za lečenje tardivne diskinezije, navodeći da doza od 50 mg nije ispunila primarni cilj u Fazi IIb Kinect ispitivanju, dok doza od 100 mg pokazala je statističko i klinički značajno poboljšanje. U nastavku se navodi da je dnevna doza do 75 mg bila pod istragom u ispitivanju Kinect 2. Stoga, u struci postoji potreba za terapijom korisnom za lečenje TD.

KRATAK REZIME

[0009] Pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži VMAT2 inhibitor (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6, 7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja hiperkinetičkog poremećaja pokreta kod čoveka, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje humanom ispitaniku inhibitora VMAT2 (S)-2-amino-3-metil-butirična kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il ester, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u dnevnoj dozi od 80 mg.

[0010] Ovo i druga otelotvorenja u okviru priloženih patentnih zahteva biće očigledne nakon pozivanja na sledeći detaljan opis. Pronalazak je definisan patentnim zahtevima

[0011] Terminima koji ovde nisu posebno definisani treba dati značenja koja bi im dao stručnjak u ovoj oblasti u svetlu obelodanjivanja i konteksta. Međutim, kako se koristi u specifikaciji, osim ako nije drugačije navedeno, termini imaju naznačeno značenje.

[0012] Referenca u ovoj specifikaciji na "jedno otelotvorenje" ili "otelotvorenje" znači da je određena karakteristika, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa otelotvorenjem uključena u najmanje jedno otelotvorenje. Dakle, pojavljivanje fraza "u jednom otelotvorenju" ili "u otelotvorenju" na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se odnosi na istu varijantu. Štaviše, posebne karakteristike, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više otelotvorenja.

[0013] Takođe, kao što se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "a", "an" i "the" uključuju množinske reference, osim ako sadržaj jasno nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca na „nehumanu životinju“ može da se odnosi na jednu ili više ne-humanih životinja, ili na veći broj takvih životinja, a referenca na „ćeliju“ ili „ćeliju“ uključuje upućivanje na jednu ili više ćelije i njihovi ekvivalenti (npr., mnoštvo ćelija) poznati stručnjacima iz ove oblasti tehnike, i tako dalje. Kada su koraci postupka opisani ili traženi, a koraci su opisani kao da se dešavaju određenim redosledom, opis prvog koraka koji se dešava (ili se izvodi) „pre“ (tj., pre) drugog koraka ima isto značenje ako se ponovo napiše da se drugi korak dešava (ili se izvodi) „nakon“ prvog koraka. Termin „oko“ kada se odnosi na broj ili numerički opseg znači da je broj ili numerički opseg na koji se pominje aproksimacija u okviru eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), i stoga broj ili numerički opseg može da varira između 1% i 15% od navedenog broja ili brojčanog opsega. Takođe treba napomenuti da se termin „ili“ generalno koristi u svom smislu uključujući „i/ili“ osim ako sadržaj jasno ne nalaže drugačije. Termin, "najmanje jedan", na primer, kada se odnosi na najmanje jedno jedinjenje ili na najmanje jedan sastav, ima isto značenje i razumevanje kao termin "jedno ili više."

KRATAK OPIS SLIKE

[0014]

Slika 1 prikazuje podatke o srednjoj koncentraciji u plazmi (linearna skala) aktivnog metabolita (+)α-HTBZ u odnosu na planirano vreme posle doze 8. dana za pacijente u NBI-98854 kohortnom ispitivanju višestrukih doza.

DETALJNI OPIS

[0015] Ovde su opisani postupci za postizanje ili održavanje optimalne koncentracije najmanje jednog aktivnog metabolita tetrabenazina (3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-on, TBZ) kod ispitanika davanjem jedinjenja TBZ ispitaniku u dozi jedinjenja koja postiže ili održava koncentraciju aktivnog metabolita (npr., (+)α-HTBZ) tokom određenog vremenskog perioda, čime se optimizuje klinička korist za lečenje hiperkinetičkih poremećaja kretanja (npr., TD). Pre ovdašnjeg obelodanjivanja, činilo se da se doze TBZ ili njegovih analoga koje su dovele do optimalne kliničke koristi za ispitanika razlikovale za pojedinačne tretirane ispitanike.

[0016] Tetrabenazin (XENAZINE®) je odobreno sredstvo sa inhibitornom aktivnošću VMAT2, sredstvo za smanjenje dopamina odobren 2008. za lečenje horeje povezane sa Hantingtonovom bolešću. Međutim, XENAZINE® nije odobren za TD, a tetrabenazin ima strogi program za procenu rizika i strategiju ublažavanja (REMS) koji ograničava distribuciju samo na pacijente sa Hantingtonovom bolešću. Klinička korist je opisana sa tetrabenazinom kada se koristi u okviru Phisician IND za lečenje TD i raznih hiperkinetičkih poremećaja kretanja (videti, npr., Ondo i dr, Am J Psychiatry 1999, 156(8): 1279-1281; Jankovic i Beach, Neurology 1997, 48: 359-362). Dokumentovani su korisni farmakološki efekti tetrabenazina na ciljane hiperkinetičke nevoljne pokrete, kao i štetni efekti povezani sa prekomernim gubitkom monoamina, kao što su sedacija, depresija, akatizija i parkinsonizam. Pojava ovih neželjenih efekata sa tetrabenazinom rezultirala je potrebom za individualizovanim doziranjem, titracijom doze i upravljanjem neželjenim efektima povezanim sa lečenjem u okviru restriktivnog REMS programa.

[0017] Potreba za titracijom doze tetrabenazina u klinici može biti posledica njegovog ekstenzivnog i promenljivog metabolizma. TBZ, koji sadrži dva hiralna centra i racemična je mešavina dva stereoizomera, brzo i intenzivno se metaboliše in vivo u redukovani oblik, 3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b- heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ola, takođe poznat kao dihidrotetrabenazin (HTBZ). Smatra se da HTBZ postoji kao četiri pojedinačna izomera: (±)α-HTBZ i (±) beta-HTBZ. (2R, 3R, 11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili veruje se da je (+)α-HTBZ apsolutna konfiguracija najaktivnijeg metabolita (videti npr., Kilbourn Chirality 1997 9:59-62). Pošto se tetrabenazin brzo metaboliše i pošto se primećuje veoma mala izloženost tetrabenazinu pri oralnoj primeni, čini se da je terapeutska efikasnost tetrabenazina prvenstveno posledica delovanja metabolita (+)α-HTBZ i (+)β-HTBZ (videti, npr., Kilbourn i dr., Eur J Pharmacol 1995, 278: 249-252; Mehvar i dr., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2): 250-255; Xenazine Package Insert, Biovail Laboratories International, 2009). Metabolizam tetrabenazina u (±)α-HTBZ i (±)β-HTBZ je veoma varijabilan između pacijenata (videti npr., Mehvar i dr., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2): 250-255). Pored toga, ovi stereoizomeri HTBZ-a pokazuju različitu farmakologiju (tj. vezivanje za receptore proteina koji nisu ciljani) (videti npr., Kilbourn i dr., Eur J Pharmacol 1995, 278: 249-252). Ovo predstavlja izvor dodatnog rizika za pacijenta i komplikacija za lekara u smislu aktivnog upravljanja pacijentovim režimom doziranja.

[0018] Ovde su opisani postupci za lečenje subjekta koji ima hiperkinetički poremećaj kretanja sa [+]αdihidrotetrabenazinom ili njegovim prekursorom u dovoljnoj količini da se postigne odgovarajuća koncentracija [+]α-dihidrotetrabenazina u plazmi tokom određenog vremenskog perioda.

[0019] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži VMAT2 inhibitor (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3, 4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u metodi lečenja hiperkinetičkog poremećaja kretanja kod ljudi u potreba za tim, gde pomenuti postupak obuhvata davanje humanom subjektu inhibitora VMAT2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dnevnoj dozi od 80 mg.

[0020] Pozivanje na koncentraciju (+)α-HTBZ u plazmi u postupcima opisanim ovde uključuje i deuterovani (+)α-HTBZ i ne deuterovani (+)α-HTBZ. Stručnjaku je očigledno da ako se deuterisani inhibitor VMAT2, kako je ovde opisan, daje ispitaniku (npr., deuterisani TBZ, deuterisani (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, ili deuterovani (+)α-HTBZ), tada će se deuterisani (+)α-HTBZ pojaviti u krvnoj plazmi ispitanika i treba da se izmeri. Ako se ne deuterisani inhibitor VMAT2, kako je ovde opisan, daje subjektu (npr. TBZ, (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10- dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, (+)α-HTBZ), zatim ne deuterisani (+)α-HTBZ će se pojaviti u krvnoj plazmi ispitanika i treba ga meriti. Ako se ispitaniku daje kombinacija deuteriranih i ne deuteriranih inhibitora VMAT2 kao što je ovde opisano, tada će se i deuterirani i ne deuterisani (+)α-HTBZ pojaviti u krvnoj plazmi ispitanika i oba treba da se izmere.

[0021] U određenim postupcima opisanim ovde, Cmax(+)α-HTBZ je oko 15 ng/mL, oko 20 ng/mL, oko 25 ng/mL, oko 30 ng/mL, oko 35 ng/mL, oko 40 ng/ mL, oko 45 ng/mL, oko 50 ng/mL, oko 55 ng/mL ili oko 60 ng/mL plazme. U određenim slučajevima, Cmin(+)α-HTBZ je najmanje 15 ng/mL, najmanje 20 ng/mL, najmanje 25 ng/mL, najmanje 30 ng/mL, ili najmanje 35 ng/mL plazme, u periodu od 8 sati, 12 sati, 16 sati, 20 sati, 24 sata, 28 sati ili 32 sata. U određenim slučajevima, Cmin(+)α-HTBZ je između oko 15 ng/mL do oko 35 ng/mL.

[0022] U određenim aspektima, inhibitor VMAT2 za upotrebu koji je ovde opisan postiže maksimalnu koncentraciju u krvnoj plazmi (Cmax) (+)β-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro- 2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ((+)β-HTBZ) od oko 15 ng do oko 60 ng po mL plazme i minimalne koncentracije u krvnoj plazmi (Cmin) (+)β-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ((+)β-HTBZ) najmanje 15 ng po mL plazme tokom perioda od 8 sati.

[0023] U određenim aspektima, Cmax(+)β-HTBZ je oko 15 ng/mL, oko 20 ng/mL, oko 25 ng/mL, oko 30 ng/mL, oko 35 ng/mL, oko 40 ng/ mL, oko 45 ng/mL, oko 50 ng/mL, oko 55 ng/mL ili oko 60 ng/mL plazme. U određenim otelotvorenjima, Cmin(+)β-HTBZ je najmanje 15 ng/mL, najmanje 20 ng/mL, najmanje 25 ng/mL, najmanje 30 ng/mL, ili najmanje 35 ng/mL plazme, u periodu od 8 sati, 12 sati, 16 sati, 20 sati, 24 sata, 28 sati ili 32 sata. U određenim otelotvorenjima, Cmin(+)β-HTBZ je oko 15 ng/mL do oko 35 ng/mL.

[0024] U određenim aspektima, opseg terapeutske koncentracije je od oko 15 ng do oko 35 ng, do oko 40 ng, do oko 45 ng, do oko 50 ng, ili do oko 55 ng (+)α-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ((+)α-HTBZ) po mL plazme.

[0025] U određenim aspektima, granična koncentracija (+)α-HTBZ je oko 15 ng/mL, oko 20 ng/mL, oko 25 ng/mL, oko 30 ng/mL, oko 35 ng/mL, oko 40 ng/mL oko 45 ng/mL, oko 50 ng/mL, oko 55 ng/mL ili oko 60 ng/mL plazme, u periodu od oko 8 sati, oko 12 sati, oko 16 sati, oko 20 sati, oko 24 sata, oko 28 sati ili oko 32 sata. U posebnom otelotvorenju, granična koncentracija (+)α-HTBZ je između oko 15 ng/mL do oko 35 ng/mL tokom perioda od oko 8 sati do oko 24 sata.

[0026] U specifičnom otelotvorenju, farmaceutski sastav za upotrebu u postupcima opisanim ovde sadrži (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar. U specifičnijem otelotvorenju, jedinjenje je dihidrohloridna ili ditozilatna so.

[0027] U specifičnom otelotvorenju, sastav je za davanje ispitaniku u dnevnoj dozi od 80 mg od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar.

[0028] Koncentracije (+)α-HTBZ, (+)β-HTBZ, i jedinjenja u plazmi kako su ovde obelodanjene mogu se meriti postupcima opisanim Derangula i dr, Biomedical Chromatography 2013 27(6): 792-801, Mehvar i dr, Drug Metabolism and Distribution 198715(2): 250-55 i generalno tandem masenom spektroskopijom.

[0029] Kao što je ovde diskutovano, ovde opisana jedinjenja i njihove soli mogu da smanje snabdevanje monoaminima u centralnom nervnom sistemu inhibiranjem izoforme 2 humanog monoaminskog transportera (VMAT2). Kao takva, ova jedinjenja i njihove soli mogu imati koristi u širokom spektru terapeutskih primena i mogu se koristiti za lečenje raznih poremećaja koji su uzrokovani ili povezani sa inhibicijom izoforme 2 humanog monoaminskog transportera. Ovi poremećaji uključuju hiperkinetičke poremećaje. Stanja koja se mogu lečiti ovde opisanim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničeni na, hiperkinetičke poremećaje kao što su Hantingtonova bolest, tardivna diskinezija, Turetov sindrom, distonija, hemibalizam, horeja i tikovi.

[0030] Ovde opisana jedinjenja mogu da se sintetišu prema poznatim tehnikama organske sinteze opisanim u tehnici. Videti na primer, U.S. Patent No. 8,039,627 koji opisuje opšte šeme sinteze i postupke za sintezu specifičnih jedinjenja uključujući (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9, 10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar (nazvan 2-1 u U.S. Patent No.8,039,627).

[0031] Ovde opisana jedinjenja mogu se generalno koristiti kao slobodna kiselina ili slobodna baza. Alternativno, jedinjenja se mogu koristiti u obliku kiselih ili baznih adicionih soli. Kiselinske adicione soli slobodnih amino jedinjenja mogu se dobiti metodama dobro poznatim u tehnici, i mogu se formirati od organskih i neorganskih kiselina. Pogodne organske kiseline uključuju maleinsku, fumarnu, benzojevu, askorbinsku, jantarnu, metansulfonsku, sirćetnu, trifluorosirćetnu, oksalnu, propionsku, vinsku, salicilnu, limunsku, glukonsku, mlečnu, mandeličnu, cimetnu, asparaginsku, stearinsku, palmitinsku, glikolnu, glutaminsku i benzensulfonsku kiselinu. Pogodne neorganske kiseline su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna i azotne kiseline. Bazne adicione soli uključuju one soli koje se formiraju sa karboksilat anjonom i uključuju soli formirane sa organskim i neorganskim katjonima, kao što su one koje se biraju između alkalnih i zemnoalkalnih metala (na primer, litijum, natrijum, kalijum, magnezijum, barijum i kalcijum), kao što su kao i amonijum jon i njegovi supstituisani derivati (na primer, dibenzilamonijum, benzilamonijum, 2-hidroksietilamonijum i slično). Prema tome, termin "farmaceutski prihvatljiva so" ovde opisanih jedinjenja treba da obuhvati sve i sve prihvatljive oblike soli.

[0032] Što se tiče stereoizomera, ovde opisana jedinjenja mogu imati hiralne centre i mogu se pojaviti kao racemati, racemske smeše i kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri. Svi takvi izomerni oblici su uključeni u predmetni pronalazak, uključujući njihove smeše. Štaviše, neki od kristalnih oblika jedinjenja mogu postojati kao polimorfi, koji su ovde razmatrani. Pored toga, neka od jedinjenja mogu takođe da formiraju solvate sa vodom ili drugim organskim rastvaračima. Takvi solvati su na sličan način uključeni u obim ovde opisanih jedinjenja.

[0033] Kao što bi stručnjak u ovoj oblasti cenio, bilo koje od iznad navedenih jedinjenja može da sadrži radioaktivne izotope. Shodno tome, takođe se razmatra upotreba izotopski obeleženih jedinjenja identičnih onima opisanim ovde, pri čemu je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ova jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja,<2>H, .<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Određena izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, takođe su korisna u testovima distribucije leka ili supstrata u tkivu. Izotopi vodonika sa tricijumom (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C) su posebno poželjni zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Zamena težim izotopima kao što je deuterijum (<2>H) može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer produženog poluživota in vivo ili smanjenih zahteva za dozom i, stoga, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja se generalno mogu pripremiti izvođenjem procedura koje se rutinski primenjuju u tehnici.

[0034] NBI-98854 ((S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar), i njegove farmaceutski prihvatljive soli, je oralno aktivan valin estar inhibitora vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) ((+) alfa-HTBZ) i dizajniran je da isporuči [+]α-HTBZ na kontrolisan način sa smanjenim vršnim koncentracijama u plazmi i farmakokinetičkom (PK) varijabilnosti koja ima za cilj da ograniči vezivanje van cilja i omogući poboljšani bezbednosni profil kod ljudi.

[0035] Čini se da selektivno ciljanje VMAT2 i farmakokinetički profil aktivnog metabolita [+]a-HTBZ obezbeđuju i preferencijalnu i dozu zavisnu modulaciju oslobađanja dopamina bez dokaza o značajnom smanjenju serotonina, norepinefrina ili histamina. Ovo bi trebalo da bude moguće kada se primenjuje ili u kombinaciji sa postojećim antipsihotičnim lekovima kod pacijenata ili nezavisno kod pacijenata kojima je antipsihotički lek prekinut.

[0036] Kako ih razume osoba koja je iskusna u medicinskoj veštini, termini "lečiti" i "lečenje" odnose se na medicinsko upravljanje bolešću, poremećajem ili stanjem ispitanika (tj., pacijenta) (videti, npr., Stedmanov medicinski rečnik ). Termini "lečiti" i "lečenje" obuhvataju i preventivni, tj. profilaktički, ili terapeutski, odnosno kurativni i/ili palijativni tretman. Prema tome, termini "lečiti" i "lečenje" obuhvataju terapijski tretman pacijenata kod kojih se to stanje već razvilo, posebno u manifestnom obliku. Terapeutski tretman može biti simptomatski tretman u cilju ublažavanja simptoma specifične indikacije ili uzročnog tretmana kako bi se preokrenuli ili delimično poništili uslovi indikacije ili zaustavilo ili usporilo napredovanje bolesti. Stoga se sastavi i postupci opisane ovde mogu koristiti, na primer, kao terapijski tretman tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju. Pored toga, termini "lečiti" i "lečenje" obuhvataju profilaktički tretman, tj. lečenje pacijenata sa rizikom da razviju prethodno pomenuto stanje, čime se smanjuje rizik.

[0037] Humani ispitanik kome su potrebni sastavi i postupci koje su ovde opisane uključuje čoveka kome je osoba vešta u medicinskoj i psihijatrijskoj umetnosti dijagnostikovala hiperkinetički poremećaj (npr., tardivna diskinezija).

[0038] Terapeutska i/ili profilaktička korist uključuje, na primer, poboljšani klinički ishod, kako terapijski tretman tako i profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilj da se spreči ili uspori ili uspori (smanji) neželjena fiziološka promena ili poremećaj, ili da se spreči ili uspori ili usporiti (smanji) širenje ili ozbiljnost takvog poremećaja. Profilaktička primena sastava ovde može da počne nakon prvog tretmana lekovima koji blokiraju dopaminske receptore kao što su neuroleptici. Kao što je ovde diskutovano, korisni ili željeni klinički rezultati lečenja ispitanika uključuju, ali nisu ograničeni na, smanjenje, smanjenje ili ublažavanje simptoma koji su rezultat ili su povezani sa bolešću, stanjem ili poremećajem koji se leči; smanjena pojava simptoma; poboljšan kvalitet života; duži status bez bolesti (tj., smanjenje verovatnoće ili sklonosti da će ispitanik imati simptome na osnovu kojih se postavlja dijagnoza bolesti); smanjenje obima bolesti; stabilizovano (tj., ne pogoršava) stanje bolesti; odlaganje ili usporavanje progresije bolesti; poboljšanje ili ublažavanje bolesnog stanja; i remisija (bilo delimična ili potpuna), bez obzira da li se može detektovati ili se ne može detektovati; i/ili ukupno preživljavanje. "Tretman" takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako ispitanik nije bio na lečenju. Subjekti kojima je potrebno lečenje uključuju one koji već imaju to stanje ili poremećaj, kao i subjekte koji su skloni da imaju ili su u opasnosti od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja (npr., TD ili druga stanja ili poremećaji opisani ovde), i oni kod kojih bolest, stanje ili poremećaj treba sprečiti (tj., smanjiti verovatnoću pojave bolesti, poremećaja ili stanja). Terapeutski efikasna količina bilo kog od ovde opisanih jedinjenja u količini jedinjenja koja pruža statistički ili klinički značajnu terapeutsku i/ili profilaktičku korist za tretiranog ispitanika.

[0039] Postupci za određivanje efikasnosti terapeutika za lečenje hiperkinetičkog poremećaja rutinski se praktikuju u tehnici od strane osobe verzirane u medicinskoj i kliničkoj umetnosti. Na primer, ispitanik sa hiperkinetičkim poremećajem može se dijagnostikovati, nadgledati i proceniti pomoću skale abnormalnog nevoljnog pokreta (AIMS). AIMS je strukturirani neurološki pregled koji je razvijen 1976. godine i koji se intenzivno koristi u proceni poremećaja kretanja. Sastoji se od sedam različitih ocena regionalnih nevoljnih pokreta tela koje se boduju na skali od nula do četiri, pri čemu je nula ocenjena kao ništa, a četiri kao teška.

Farmaceutski sastavi

[0040] Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži VMAT2 inhibitor (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izokinolin-2-il estar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja hiperkinetičkog poremećaja kretanja kod čoveka kome je to potrebno, pomenuti postupak koji obuhvata davanje humanom subjektu inhibitora VMAT2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dnevnoj dozi od 80 mg. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je fiziološki i farmaceutski pogodan netoksičan i neaktivan materijal ili sastojak koji ne ometa aktivnost aktivnog sastojka; ekscipijens se takođe može nazvati nosačem. Postupci formulacije i ekscipijensi opisani ovde su primeri i ni na koji način ne ograničavaju. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u farmaceutskoj struci i opisani, na primer, u Rowe i dr., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006, i u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju sterilni fiziološki rastvor i fiziološki rastvor puferovan fosfatom pri fiziološkom pH. Konzervansi, stabilizatori, boje, puferi i slično mogu biti obezbeđeni u farmaceutskom sastavu. Pored toga, mogu se koristiti i antioksidanti i sredstva za suspendovanje.

[0041] Za sastave formulisane kao tečni rastvori, prihvatljivi nosači i/ili razblaživači uključuju fiziološki rastvor i sterilnu vodu, i mogu opciono uključivati antioksidante, pufere, bakteriostate i druge uobičajene aditive. Sastavi takođe mogu biti formulisane kao pilule, kapsule, granule ili tablete koje sadrže, pored VMAT2 inhibitora, razblaživače, dispergirajuće i površinski aktivne agense, veziva i maziva. Stručnjak u ovoj oblasti može dalje da formuliše VMAT2 inhibitor na odgovarajući način, i u skladu sa prihvaćenim praksama, kao što su one otkrivene u Remingtonu, supra.

[0042] Kako se ovde koristi, sistemsko davanje uključuje oralne i parenteralne postupke davanja. Za oralnu primenu, pogodni farmaceutski sastavi uključuju praškove, granule, pilule, tablete i kapsule, kao i tečnosti, sirupe, suspenzije i emulzije. Ovi sastavi takođe mogu uključivati arome, konzervanse, sredstva za suspendovanje, zgušnjavanje i emulgatore i druge farmaceutski prihvatljive aditive. Za parentalnu primenu, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se pripreme u vodenim rastvorima za injekcije koji mogu sadržati, pored VMAT2 inhibitora, pufere, antioksidante, bakteriostatike i druge aditive koji se obično koriste u takvim rastvorima.

[0043] Kao što je ovde opisano, optimalne doze se generalno određuju korišćenjem eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza može zavisiti od telesne mase, težine, zapremine krvi ili drugih individualnih karakteristika ispitanika. Na primer, osoba iskusna u medicinskoj umetnosti može uzeti u obzir stanje ispitanika, odnosno stadijum bolesti, težinu simptoma izazvanih bolešću, opšti zdravstveni status, kao i starost, pol i masu, i druge očigledne faktore licu veštom u medicinskoj umetnosti. Ispitanici se generalno mogu pratiti u pogledu terapeutske efikasnosti kliničkom evaluacijom i korišćenjem testova pogodnih za stanje koje se leči ili sprečava, koje metode (npr., AIMS evaluacija) će biti poznate onima koji imaju uobičajeno iskustvo u ovoj oblasti i opisani su ovde. Koncentracija jedinjenja koja se daje subjektu može se pratiti određivanjem koncentracije jedinjenja u biološkoj tečnosti, na primer, u krvi, frakciji krvi (npr., plazma, serum) i/ili u urinu, i/ili drugi biološki uzorak od ispitanika. Bilo koji postupak koji se praktikuje u tehnici za detekciju jedinjenja može se koristiti za merenje koncentracije jedinjenja tokom terapijskog režima.

[0044] Formulacije sa produženim oslobađanjem tetrabenazina i d6-tetrabenazina su poznate u tehnici. Farmaceutski sastavi sa produženim oslobađanjem su opisani u PCT objavama WO 2010/018408, WO 2011/019956 i WO2014/047167.

[0045] Farmaceutski sastavi koji su ovde opisani koje sadrže inhibitor VMAT2 opisanog ovde mogu da se daju subjektu kome je to potrebno na bilo koji od nekoliko načina koji efikasno isporučuju efikasnu količinu jedinjenja. Takvi putevi davanja uključuju, na primer, oralni, parenteralni, enteralni, rektalni, intranazalni, bukalni, sublingvalni, intramuskularni i transdermalni.

PRIMERI

PRIMER 1

KLINIČKA ISPITIVANJA NA LJUDIMA - NBI-98854

[0046] Klinički podaci kod ispitanika TD kojima su davane ponovljene doze (S)-2-amino-3-metil-buterne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar od 12,5 mg do 100 mg dnevno ukazuje da se lek generalno dobro podnosi. Efikasnost je povezana sa koncentracijama aktivnog metabolita [+]α-dihidrotetrabenazina. Analiza ekspozicije-odgovor pokazuje da je koncentracija od 30 ng/mL u plazmi odgovarajuća meta. Izloženosti iznad 60 ng/mL u plazmi daju malu inkrementalnu korist, ali povećavaju rizik od neželjenih događaja koji odražavaju proširenje farmakologije VMAT2. Izloženosti ispod 15 ng/mL su suboptimalne za opštu populaciju TD.

[0047] Uočena izloženost i skala abnormalnog nevoljnog pokreta (AIMS) izvedeni iz video ocena iz kliničkog ispitivanja faze 2 (S)-2-amino-3-metil-maslačne kiseline (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar je korišćen za razvoj odnosa ekspozicija-odgovor. Ukupno 96 pacijenata je randomizirano na placebo (N=41) i (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar (ili 25 mg, 50 mg ili 75 mg, N=45). Trideset osam pacijenata koji primaju (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar je imao dostupne PK podatke za metabolit [+]α-dihidrotetrabenazin. Stoga su podaci od ukupno 79 (41 placebo i 38 izloženih lekovima) pacijenata korišćeni u analizi izloženosti-AIMS. AIMS izvedeni iz video ocenjivanja bili su dostupni na početku i 6. nedelji za svakog pacijenta. Procenat promene u odnosu na početnu vrednost u 6. nedelji služio je kao metrika odgovora. Koncentracija [+]α-dihidrotetrabenazina u nedelji 6 uzorkovana na oko Tmaxbila je dostupna za svakog pacijenta i ovo stabilno stanje Cmax(ss) je korišćeno kao mera izloženosti.

[0048] Pacijenti koji su imali kvantifikovane koncentracije [+]α-dihidrotetrabenazina podeljeni su u kvartile na osnovu Cmaxss 6. nedelje. Srednja vrednost Cmaxss i srednje smanjenje AIMS-a u odnosu na početnu liniju izračunate su za svaki kvartil. Ovi kvartili su upoređeni sa placebo pacijentima kao što je prikazano u sledećoj tabeli.

[0049] Kao što se može videti, AIMS pacijenata sa placebom u vremenskoj tački 6. nedelje je bio značajno sličan osnovnom očitavanju. Prvi kvartil pacijenata (oni pacijenti koji su pokazali najniži Cmax ss [+]α-HTBZ u vremenskoj tački od 6 nedelja bez obzira na primenjenu dozu NBI-98854) pokazao je srednju Cmax ss [+]α-HTBZ od približno 15 ng/mL i skromno smanjenje AIMS-a od približno 33%. Sledeći kvartil pacijenata je pokazao srednju vrednost Cmax ss [+]α-HTBZ od približno 29 ng/mL i maksimalno smanjenje AIMS-a od približno 70% u odnosu na početno očitavanje. Pacijenti koji su postigli najveće koncentracije [+]α-HTBZ u naredna 2 kvartil nisu postigli veće smanjenje simptoma TD mereno smanjenjem srednjeg AIMS skora u odnosu na pacijente iz 2. kvartila.

PRIMER 2

ODRŽAVANJE PRAGOVNE KONCENTRACIJE [+]α-HTBZ u plazmi KOD NBI-98854 LEČENIH PACIJENATA

[0050] NBI-98854 je davan oralno jednom dnevno u dozi od 50 mg ili 100 mg tokom 8 dana pacijentima u kohorti sa višestrukim dozama (n=13 za grupu sa dozom od 50 mg; n=4 za grupu doziranja od 100 mg). Podaci o koncentraciji u plazmi pojedinačnog subjekta za (+)α-HTBZ su prikupljeni u planiranom vremenu nakon doze (0 sati, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 8 sati, 12 sati, 16 sati, 24 sata, 48 sati, 96 sati i 120 sati) 8. dana i predstavljeni kao podaci srednje koncentracije u plazmi (linearna skala) (videti, Sliku 1). Osmog dana, srednje vreme do Tmaxza (+)α-HTBZ bilo je približno 4,0 sata za obe doze. Nakon što je dostignuta maksimalna koncentracija (Cmax), činilo se da koncentracije (+)α-HTBZ u plazmi opadaju i ispoljavaju očigledan t1/2od približno 21 sat (50 mg doza) i približno 19 sati (doza od 100 mg). Kao što je prikazano na Slici 1, činilo se da doza od 50 mg NBI-98854 održava željeni raspon terapeutske koncentracije između oko 15 do oko 60 ng (+)α-HTBZ po mL plazme, iznad granične koncentracije od oko 15 ng/ mL tokom perioda od oko 8 do oko 24 sata.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski sastav koji sadrži VMAT2 inhibitor (S)-2-amino-3-metil-buternu kiselinu (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, ili njegnu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja hiperkinetičkog poremećaja kretanja kod čoveka kome je to potrebno, gde pomenuti metod obuhvata davanje humanom subjektu inhibitora VMAT2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu soli, u dnevnoj dozi od 80 mg.

2. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je hiperkinetički poremećaj pokreta tardivna diskinezija.

3. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je hiperkinetički poremećaj pokreta izabran iz grupe koju čine Hantingtonova bolest, tardivna diskinezija, Touretteov sindrom, distonija, hemibalizam, horeja i tikovi.

4. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde farmaceutski sastav sadrži formulaciju sa produženim oslobađanjem inhibitora VMAT2.

5. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je VMAT2 inhibitor (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9, 10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar.

6. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je farmaceutski prihvatljiva so dihidrohloridna ili ditozilatna so.

7. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde sastav ima oblik praha, granula, pilula, tableta, kapsula, tečnosti, sirupa, suspenzije ili emulzije pogodne za oralnu primenu.

8. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde se sastav daje ljudskom subjektu kome je to potrebno oralnim, parenteralnim, enteralnim, rektalnim, intranazalnim, bukalnim, sublingvalnim, intramuskularnim ili transdermalnim putem.