RS57944B1 - Postupak davanja 4-((1r,3s)-6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina i njegovih soli u lečenju šizofrenije - Google Patents

Postupak davanja 4-((1r,3s)-6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina i njegovih soli u lečenju šizofrenije

Info

Publication number
RS57944B1
RS57944B1 RS20181311A RSP20181311A RS57944B1 RS 57944 B1 RS57944 B1 RS 57944B1 RS 20181311 A RS20181311 A RS 20181311A RS P20181311 A RSP20181311 A RS P20181311A RS 57944 B1 RS57944 B1 RS 57944B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
dose
disorder
weekly
treatment
Prior art date
Application number
RS20181311A
Other languages
English (en)
Inventor
René Holm
Lone Bruun
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS57944B1 publication Critical patent/RS57944B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na 4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazin i njegove soli sa aktivnošću na dopamin D1i D2receptorima kao i serotonin 5HT2receptoru za lečenje bolesti u centralnom nervnom sistemu u jedno nedeljnom doznom režimu.
POZADINA PRONALASKA
[0002] 4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazin i njegove soli, farmaceutske kombinacije koje sadrže ove soli i njihova medicinska upotreba, uključujući lečenje šizofrenije ili drugih bolesti koje uključuju psihotične simptome, opisano je u WO2005/016900.4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazin u nastavku je označen kao Jedinjenje (I)
[0003] Jedinjenje (I) takođe je poznato i kao Zikronapin.
[0004] EP 638073 pokriva grupu trans izomera 3-aril-1-(1-piperazinil)indana supstituisanih u 2- i/ili 3-položaju piperazin prstena. Ova jedinjenja opisana su da imaju visok afinitet prema dopamin D1i D2receptorima i 5-HT2receptoru i predložena su kao korisna za tretiranje nekoliko bolesti u centralnom nervnom sistemu, uključujući šizofreniju.
[0005] Jedinjenje (I) je opisano od strane Bøgesø et al. in J. Med. Chem., 1995, 38, strana 4380-4392, u obliku fumaratne soli, videti tabelu 5, jedinjenje (-)-38. Ova publikacija zaključuje da su (-)-enantiomeri Jedinjenja 38 potentni D1/D2antagonisti koji pokazuju neku D1selektivnost in vitro. To jedinjenje takođe je opisano kao potentni 5-HT2antagonist. Takođe je pomenuto da jedinjenje ne idnukuje katalepsiju kod pacova.
[0006] WO 2010/037398 i Anonymous: "Zicronapine" New Drugs Online, 23 March 2010, XP002680825 oba opisuju farmaceutske kombinacije koje obuhvataju Zikronapin i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
[0007] Etiologija šizofrenije nije poznata, ali dopaminska hipoteza šizofrenije formulisana ranih 1960-tih, obezbedila je teoretski okvir za razumevanje biološkog mehanizma koji se nalazi ispod tog poremećaja (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164-173). U svojm najdednostavnijem obliku, dopaminska hipoteza tvrdi da je šizofrenija povezana sa hiperdopaminergičnim stanjem, koje saznanje je podržano činjenicom da svi antipsihotični lekovi na današnjem tržištu ispoljavaju neki dopamin D2receptorski antagonizam (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). Međutim, dok je generalno prihvaćeno da antagonizam dopamin D2receptora u limbičkoj regiji mozga igra glavnu ulogu u lečenju potitivnih simptoma šizofrenije, blokiranje D2receptora u striatalnim regionima mozga izaziva ekstrapiramidalne simptome (EPS). Kako je opisano u EP 638073 profil mešane dopamin D1/D2receptorske inhibicije primećen je kod nekih takozvanih "atipičnih" antipsihotičnih jedinjenja, naročito sa klozapinom (8-hloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin), koji se koristi u lečenju šizofrenih pacijenata.
[0008] Dalje, selektivni D1antagonisti povezani su sa lečenjem poremećaja spavanja i zloupotrebe alkohola (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 20023(2):284-288).
[0009] Dopamin takođe može da igra značajnu ulogu u etiologiji afektivnih poremećaja (P. Willner, Brain. Res. Rev.1983, 6, 211-224, 225-236 i 237-246; Bøgesø et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828).
[0010] U EP 638073 opisano je kako su jedinjenja sa afinitetom prema 5-HT2receptorima, naročito 5-HT2Areceptorski antagonisti, predložena za tretiranje različitih bolesti, kao što je šizofrenija uključujući negativne simptome kod šizofrenih pacijenata, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, napada migrene i neuroleptički-indukovanog parkinsonizma.5-HT2Areceptorski antagonizam takođe jhe predložen za smanjivanje pojave ekstrapiramidalnih sporednih efekata indukovani klasičnim neurolepticima (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).
[0011] Psihotični pacijenti, i naročito šizofreni pacijenti, često ne žele ili nisu u stanju da svoje lekove uzimaju regularno; nekoliko ispitivanja pokazalo je da ređe doziranje rezultuje u većem stepenu usaglašenosti i time vremenom boljem lečenju tih pacijenata. Prema tome, postoji neispunjena potreba za dugodelujućim pripravcima antipsihotičnog leka. Naročito, postoji potreba za dugodelujućim pripravcima antipsihotičnog leka u ne-invazivnom obliku koji je alternativa formulacijama sa intramuskularnim deponovanjem radi izmene u doznom režimu, učestalosti leka ili vrste leka, na fleksibilniji način.
SUŠTINA PRONALASKA
[0012] Pronalazači ovog pronalaska začuđujuće su pronašli da je polu-život eliminisanja Jedinjenja (I) kod ljudi oko 150 sati. Dug polu-život eliminisanja u kombinaciji sa afinitetom prema oba dopaminska D1 i D2 receptora čini Jedinjenje (I) putativnim dugodelujućim antipsihotičnim jedinjenjem koje se može davati nedeljno ili polunedeljno u npr. ne-invanzivnom obliku, kao što je u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem (IR-formulacija), formulaciji sa produženim, kontrolisanim ili odloženim oslobađanjem za oralno davanje.
[0013] Dalje, pronalazači ovog pronalaska začuđujuće su pronašli da glavni metabolit Jedinjenja (I) kod ljudi, određenije trans-1(6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin, Jedinjenje (II), a koje takođe poseduje afinitet za oba dopaminska D1 i D2 receptora, ima polu-život eliminisanja od oko 300-400 sati.
[0014] Ova iznenađujuća kombinacija dugog polu-života i afiniteta prema oba dopaminska D1 i D2 receptora za Jedinjenje (I) i njegov glavni metabolit naveli su pronalazače ovog pronalaska da zaključe da Jedinjenje (I) može da se daje sa dužim vremenskim intervalom od uobičajenog u lečenju psihoze. Shodno tome, predviđeno je da Jedinjenje (I) može da se daje jednom nedeljno ili dvaput nedeljno (polunedeljno) u održavajućoj terapiji psihoze kao i u lečenju akutnog pogoršanja kod psihoza.
[0015] Pronalazači ovog pronalaska začuđujuće su pronašli da doziranje Jedinjenja (I) jednom nedeljno u dozi između oko 30 mg/nedelja i oko 45 mg/nedelja smanjuje PANSS Ukupnu ocenu najmanje u istoj meri kao i dnevna doza od 10 mg/dan. To omogućava da se niže doze daju ljudima, tj. manje opterećivanje celog tela, npr. jetre, i ređe doziranje.
KRATAK OPIS NACRTA
[0016] FIG.1 prikazuje dizajn ispitivanja primenjen za jedno nedeljno doziranje Jedinjenja (I) DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0017] Kako je već indukovano, Jedinjenje (I) je putativno antipsihotično jedinjenje sa afinitetom kao oba dopamin D1 i D2 receptora. Predklinički eksperimenti na pacovima uz upotrebu modela odgovora na izbegavanje stanja (CAR) (Eksperimentalna procedura prethodno opisana u: Hertel P, Olsen CK, Arnt J., Eur. J. Pharmacol.2002;439(1-3):107-11.) pokazali su da Jedinjenje (I) poseduje antipsihotičnu aktivnost pri veoma niskim nivoima zaokupljenosti D2 receptora.
[0018] U ispitivanju pozitron emisione tomografije (PET) na zdravim subjektima upotrebom<11>C-SCH23390 i<11>C-rakloprid kao D1 i D2 receptor tragače, pronađeno je da Jedinjenje (I) indukuje D2 receptor zaokupljenost od oko 11 do 43% u putamenu kada je povećavajuća doza od od 2 do 10mg/dan data dnevno tokom 18 dana. Takav nivo D2 receptor zaokupljenosti je nizak u poređenju sa onim kod trenutno korišćenih antipsihotičnih lekova, koji uopšteno zahtevaju D2 receptor zaokupljenost oko ili koja prelazi 50% da bi se mstrala terapeutski efektivna (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Schizophr Bull.2008 Feb 26). U istom PET ispitivanje, pronađeno je da Jedinjenje (I) indukuje povećanje D1 receptor zaokupljenosti od 32 do 69% u putamenu kada se povećavajuća doza od 2 to 10mg/dan daje dnevno tokom 18 dana. Takav visok nivo D1 zaokupljenosti generalno nije primećen sa trenutno upotrebljivanim antipsihotičnim lekovima (Farde L, Nordström AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Arch Gen Psychiatry.1992; 49(7):538-44.). Tako, Jedinjenje (I) ispoljavajedinstveni odnos D1 prema D2 receptor zaokupljenosti.
[0019] Na osnovu gore iznetog, očekuje se da Jedinjenje (I) ima klinički značajne terapeutske efekte kod pacijenata sa šizofrenijom pri dozi (od 4 mg/doza do 60 mg/doza) koja indukuje samo nizak nivo D2 receptor zaokupljenosti. To bi lako moglo da bude posledica visoke D1 receptor zaokupljenosti i jedinstvenog odnosa D1 prema D2 receptor zaokupljenosti koju pokazuje Jedinjenje (I). Niska D2 receptor zaokupljenost pri terapeutski efektivnoj dozi bilo bi značajno u smislu redukovanja tendencije ka indukovanju problematičnih sporednih efekata posredovanih blokadom D2 receptora, uključujući ekstrapiramidalne sporedne efekte i hiperprolaktinemiju.
[0020] Jedinjenje (I) u terapeutski efektivnoj količini od oko 4-60 mg računato kao slobodna baza daje se oralno, i može biti u bilo kom obliku pogodnom za takvo davanje, npr. u obliku tableta, kapsula, praškova, sirupa ili rastvora.
[0021] U jednom primeru izvođenja, so Se u Jedinjenju (I) daje se u obliku čvrstog farmaceutskog entiteta, pogodno kao tableta, kao što je oralno rastvarajuća tableta, ili kapsula.
Farmaceutski prihvatljive soli
[0022] Ovaj pronalazak takođe obuhvata soli Jedinjenja (I), tipično, farmaceutski prihvatljive soli. Takve soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Kisele adicione soli uključuju soli neorganskih kiselina kao i organskih kiselina.
[0023] Reprezentativni primeri pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, fosforne, sumporne, sumporne, azotne kiseline i slično.
Reprezentativni primeri pogodnih organskih kiselina uključuju mravlje, sirćetne, trihlorosirćetne, trifluorosirćetne, propionske, benzojeve, cimetne, limunske, fumarne, glikolne, itakonske, mlečne, metansulfonske, maleinske, jabučne, malonske, bademove, oksalne, pikrinske, piruvinske, salicilne, ćilibarne, metansulfonske, etansulfonske, vinske, askorbinske, pamoične, bizmetilen salicilne, etandisulfonske, glukonske, citraconske, asparaginske, stearinske, palmitinske, EDTA, glikolne, paminobenzojeve, glutaminske, benzensulfonske, p-toluensulfonske kiseline, teofilin sirćetne kiseline, kao i 8-haloteofiline, na primer 8-bromoteofilin i slično. Dalji primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselih adicionih soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli navedene u Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.1977, 66, 2, čiji su konteksti ovde uključeni kao referenca.
[0024] Dalje, Jedinjenje (I) ovog pronalaska i njegove soli mogu da postoje u nesolvatizovanim kao i u solvatizovanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i slično. Uopšteno, solvatizovani oblici mogu se porediti sa nesolvatizovanim oblicima u cilju ovog pronalaska.
[0025] U određenom primeru izvođenja ovog pronalaska Jedinjenje (I) je u obliku sukcinatne soli ili malonatne soli.
Farmaceutske kombinacije
[0026] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu Jedinjenja (I) ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač.
[0027] Jedinjenje (I) ovog pronalaska može da se daje samo ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom, bilo u jednoj ili više doza. Farmaceutske kombinacije premaovom pronalasku mogu se formulisati sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima kao i bilo kojim drugim poznatim adjuvansima ili ekscipijensima u skladu sa uobičajenim tehnikama kao što su one opisane u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
[0028] U određenom primeru izvođenja farmaceutska kombinacija koja obuhvata Jedinjenje (I) rastvara se unutar 15 minuta, naročito unutar 10 minuta, kao što je 5 minuta, 4 minuta, 3 minuta, 2 minuta ili 1 minut, kako je izmereno u skladu sa procedurom opisanom u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (Ed. A. R. Genaro), 1990, pp.1640-1641.
[0029] Farmaceutske kombinacije mogu se specifično formulisati za davanje bilo kojim pogodnim putem kao što je oralni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i podjezični), i parenteralni (uključujući potkožni, intramuskularni, intratekalni, intravenozni i intradermalni) put. Podrazumeva se da će put zavisiti od opšteg stanja i starosti pacijenta koji se tretira, prirode stanja koje se tretira i aktivnog sastojka.
[0030] Jedinjenje (I) ovog pronalaska generalno se koristi kao slobodna supstanca ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so. Primeri pogodnih organskih i neorganskih kiselina opisanbi su gore.
Dozni režim
[0031] Dugo delujuće antipsihotično jedinjenje, dugo delujući pripravci, i dugo delujući pripravci antipsihotičnih jedinjenja odnose se na jedinjenja i pripravcke jedinjenja koje održava farmaceutski aktivne nivoe egzogeno datog jedinjenja toko više od jednog dana, kao što je tokon nedelje, tako da to jedinjenje ne mora da se daje na dnevnoj bazi, već polunedeljno ili nedeljno.
[0032] Ovaj pronalazak odnosi se na Jedinjenje (I) za lečenje bolesti u centralnom nervnom sistemu, uključujući psihozu, naročito šizofrenije ili drugih bolesti koje uključuju psihotične simptome, kao što je, npr. Šizofrenoformni poremećaj, Šizoafektivni poremećaj, Poremećaj zablude, Kratak psihotični poremećaj, Deljeni psihotični poremećaj kao i drugi psihotični poremećaji ili bolesti koje su predstavljene psihotičnim simptomima, npr. bipolarni poremećaj, kao što je manija kod bipolarnog poremećaja, gde se to Jedinjenje (I) daje polunedeljno ili nedeljno.
[0033] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za medicinsku upotrebu Jedinjenja (I), kao što je za lečenje bolesti u centralnom nervnom sistemu, uključujući psihozu, naročito šizofrenije ili drugih bolesti koje uključuju psihotične simptome, kao što je, npr. Šizofrenoformni poremećaj, Šizoafektivni poremećaj, Poremećaj zablude, Kratak psihotični poremećaj, Deljeni psihotični poremećaj kao i drugi psihotični poremećaji ili bolesti koje su predstavljene psihotičnim simptomima, npr. bipolarni poremećaj, kao što je manija kod bipolarnog poremećaja, gde se to Jedinjenje (I) daje polunedeljno ili nedeljno.
[0034] Nedeljno (tj. u intervalu od 7 dana) ili polunedeljno (tj. dva puta nedeljno sa 3 do 4 dnevnim intervalom) doziranje Jedinjenja (I), računato kao slobodna baza, pogodno je između 1 mg/doza i 100 mg/doza, pogodnije između 1 mg/doza i 60 mg/doza, npr. poželjno između 5 mg/doza i 55 mg/doza, kao što je između 10 mg/doza i 45 mg/doza mg, naročito između 30 mg/doza i 45 mg/doza, kao što je 40 mg/doza ili 45 mg/doza.
[0035] Shodno tome, uspecifičnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na Jedinjenje (I) za lečenje bolesti u centralnom nervnom sistemu, okarakterisano, time što se Jedinjenje (I) daje polunedeljno ili nedeljno u dozi koja odgovara onoj između 20 mg/nedelja i 50 mg/nedelja.računato kao slobodna baza Jedinjenja (I)
[0036] Nedeljno ili polunedeljno (tj. dva puta nedeljno sa 3 do 4 dnevnim intervalom) davanje Jedinjenja (I) može biti za održavajuće lečenje bolesti u centralnom nervnom sistemu, naročito psihoze, kao i za lečenje akutnog pogoršanja kod psihoze.
[0037] Održavajuće lečenje namenjeno je da spreči povratak u trenutku kada je pacijenti stabilizovan bilo Jedinjenjem (I) ovog pronalaska ili drugim anti-psihotičnim jedinjenjem.
[0038] Akutno pogoršanje je iznenadno pogoršanje psihotičnih stanja.
[0039] Sve reference, uključujući publikacije,patentne prijave i patente, ovde su navedeni kao reference u svojoj celosti i u istoj meri kao da je svaka ta referenca pojedinačno i specifično navedena za uključivanje kao referenca i u svojoj celosti (u maksimalnoj mjeri dozvoljenoj zakonom).
[0040] Naslovi i podnaslovi su navedeni samo praktičnosti radi, i ni na koji način ne ograničavaju ovaj pronalazak.
[0041] Upotreba bilo kog ili svih primera, ili primerni jezik (uključujući "primera radi", "na primer", "npr.", i "kao što je") u ovom opisu namenjen je samo boljem osvjetljavanju ovog pronalaska, i ne predstavlja ni na koji način ograničenje obima pronalaska, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0042] Kako se ovde koristi, izraz "oko" namenjen je da označi približno, grubo, oko, ili u opsegu od. Kada se izraz "oko" koristi u konjukciji sa brojčanim opsegom, modifikuje taj opseg šireći granice iznad ili ispod navedene brojčane vrednosti. Uopšteno, izraz "oko" ovde se koristi da modifikuje brojčanu vrednost iznad i ispod navedene vrednosti sa varijacijom od 10 procenata gore ili dole (više ili niže).
[0043] Kako se ovde koristi, izraz "između" u konjukciji sa brojčanim opsegom uključuje donju i gornju vrednost (krajnje tačke) tog opsega.
[0044] Upotreba određenih i neodređenih članova "a" i "an" i "the" i sličnih pozivnih oznaka u kontekstu ovog pronalaska namenjeno je da pokrije i jedninu i množinu, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u kontradiktornosti sa kontekstom.
[0045] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve tačne vrednosti obezbeđene ovde predstavljaju približne vrednosti (npr., sve tačne primerne vrednosti obezbeđene u odnosu na određeni faktor ili meru mogu se smatrati odgovarajućom približnom merom, modifikovanom sa "oko," gde je potrebno).
[0046] Opis bilo kog aspekta ili aspekta ovog pronalaska korišćenjem izraza kao što je "koji obuhvata", "koji ima," "koji uključuje," ili "koji sadrži" u odnosu na neki element ili elemente namenjen je da obezbedi podršku sličnom aspektu ili aspektu ovog pronalaska koji se „ sastoji od", "sastoji suštinski od", ili "suštinski obuhvata" taj određeni element ili elemente, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u kontradiktornosti sa kontekstom.
[0047] Navođenje i uključivanje patentnih dokumenata izvedeno je isključivo iz praktičnih razloga, a to ni u kom pogledu ne utiče na validnost, patentabilnost i/ili izvršljivost takvih patentnih dokumenata.
[0048] Ovaj pronalazak uključuje sve modifikacije i ekvivalente predmetne teme navedene u priloženim patentnim zahtevima, u skladu sa primenjivim zakonom.
EKSPERIMENTALNI DEO
Ogledi vezivanja
Opis ogleda vezivanja humanog D2
[0049] Ovaj ogled može se izvesti kao SPA-bazirano kompeticiono vezivanje u 50 mM Tris pH 7.4 oglednom puferu koji sadrži 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 4 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EDTA.
[0050] 1.5 nM<3>H-rakloprid (Perkin Elmer, NET 975) pomešan je sa ispitnim jedinjenjem pre dodavanja 20 mikrograma homogenizovanog humanog D2receptor membranskog pripravka i 0.25 mg SPA perlica (WGA RPNQ 0001, Amersham) u ukupnoj zapremini od 90 microL. Ploče ovog ogleda uz mešanje inkubisane su tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi i naknadno prebrojane u scintilacionom brojaču (TriLux, Wallac). Ukupno vezivanje, koje obuhvata približno 15 % dodatog radioliganda, definisano je upotrebom oglednog pufera, dok je nespecifično vezivanje definisano u prisustvu 10 microM haloperidola. Ne-specifično vezivanje čini približno 10% ukupnog vezivanja.
[0051] Tačke podataka izražene su u procentima specifičnog vezivanja<3>H-Rakloprida, a IC50vrednosti (koncentracija koja izaziva 50 procentnu inhibiciju<3>H-rakloprid specifično vezivanje) određene su nelinearnom regresionom analizom upotrebom podešavanja sigmoidne varijabilne krivine krive.
Konstanta disocijacije (Ki) izračunata je upotrebom Cheng Prusoff-e jednačine (Ki= IC50/(1+(L/KD)), u kojoj je koncentracija slobodnog radioliganda L približna koncentraciji dodatog<3>H-rakloprida u ovom ogledu. KD<3>H-rakloprida određena je kao 1.5 nM iz dva odvojena ispitivanja zasićenosti od kojih je svaki izveden sa trostrukim određivanjima.
Opis ogleda vezivanja humanog D1
[0052] Ovaj ogled izveden je kao SPA-bazirano kompeticiono vezivanje u 50 mM Tris pH 7.4 oglednom puferu koji sadrži 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 4 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EDTA. Približno 1 nM<3>H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) pomešano je sa ispitnim jedinjenjem pre dodavanja 2.5 mikrograma homogenizovanog humanog D1receptor membranskog pripravka i 0.25 mg SPA perlica (WGA RPNQ 0001, Amersham) u ukupnoj zapremini od 60 microL.
[0053] Ploče ovog ogleda uz mešanje inkubisane su tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što su te ploče centrifugirane i naknadno prebrojane u scintilacionom brojaču (TriLux, Wallac). Ukupno vezivanje, koje obuhvata približno 15 % dodatog radioliganda, definisano je upotrebom oglednog pufera dok je nespecifično vezivanje definisano u prisustvu 10 microM haloperidola.
[0054] Tačke podataka izražene su u procentima specifičnog vezivanja, a IC50vrednosti (koncentracija koja izaziva 50 procentnu inhibiciju specifično vezivanje) su određene nelinearnom regresionom analizom upotrebom podešavanja sigmoidne varijabilne krivine krive. Konstanta disocijacije (Ki) izračunata je upotrebom Cheng Prusoff-e jednačine (Ki= IC50/(1+(L/KD)), u kojoj je koncentracija slobodnog radioliganda L približna koncentraciji dodatog radio-liganda u ovom ogledu.
Opis vezivanja humanog 5-HT2A
[0055] Ovaj eksperiment izveden je u Cerep Contract Laboratorijama (Kat. ref. # 471).
Opis in vivo vezivanja za D2receptore u mozgu pacova
1
[0056] In vivo vezivanje izvedeno je u skladu sa Andersen et al (Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6) uz nekoliko modifikacija (Kapur S. et al, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625 - 631). Ukratko, 6 pacova (mužijaci Wistar, 180-200 g) tretirani su sa 20 mg/kg ispitnog jedinjenje subkutano 30 minuta pre primanja 9.4 mikro Ci [<3>H]-rakloprida intravenozno putem repne vene.
[0057] 15 minuta nakon injektovanja radio liganda, životinje su ubijene dislokacijom cerviksa, mozak je brzo ukonjen, a striatum i cerebelum su disecirani i homogenizovani u 5 mL (cerebelum u 20 mL) ledeno hladnog pufera (50 mM K2PO4, pH 7.4).1.0 mL homogenata je filtrirano kroz 0.1% PEI - natopljene Whatman GF/C filtere. Ovo je izvedeno unutar 60 sekundi nakon odsecanja glave. Filteri su oprani 2 puta sa 5 mL ledeno hladnog pufera i izbrojani u scintilacionom brojaču. Grupa životinja tretirana vozilom upotrebljena je za određivanje ukupnog vezivanja [<3>H]-rakloprida u striatumu i ne-specifičnog vezivanja u cerebelumu. Homogenat je izmeren na proteinski sadržaj ogledom za određivanje BCA proteina (Smith P.K. et al (1985) Anal. Biochem., 150: 6-85).
Primer 1: Afinitet vezivanja Jedinjenja (I)
[0058] Prethodno izvedeno ispitivanje in vitro vezivanja pokazalo je da se Jedinjenje (I) vezuje za D1, D2i 5-HT2A receptore sa sledećim afinitetima:
Vzivanje humanog D1: Ki= 19 nM
5-HT2Ahumanog vezivanja: Ki= 4.2 nM
In vivo vezivanje za D2receptore u mozgu: ED50= 4.1 mg/kg
Primer 2: Dizajn ispitivanja
[0059] Dizajn ispitivanja koje je izvedeno radi evaluacije izvodljivosti jedno nedeljnog doziranja Jedinjenja (I), datog u obliku vodonične sukcinatne soli Jedinjenja (I), izložen je na FIG.1. Ovo ispitivanje je randomizovano, dvostruko-slepo, paralelno-grupisano, istraživačko ispitivanje bezbednosti, tolerabilnosti i PK dnevnog doziranja naspram nedeljnog doziranja Jedinjenja (I) kod šizofrenih pacijenata.
[0060] Period otvorenog-obeležavanja (OL_Period) je period od početka lečenja otvorenogobeležavanja (osnovna linija) do prestanka lečenja otvorenog-obeležavanja (na OL-povlačenje ili randomizaciju na dvostruko-slepo lečenje, šta god je prvo).
[0061] Placebo period (PBO_Period) je prva nedelja dvostruko spelog lečenja u kojem pacijenti koji su randomizovani u nedeljno doziranje primaju placebo tretman, dok pacijenti koji su randomizovani u dnevno doziranje nastvaljaju da primaju tretman od 10 mg/dan Jedinjenje (I).
[0062] Dvostruko-slep period (DB_Period) je period koji počinje od dvostruko-slepog lečenja (randomizacija) do prestanka dvostruko-slepog lečenja (na DB-povlačenje ili završetak, šta god je prvo), to jest, ukupan dvostruko-slep period uključujući PBO_Period.
[0063] IMP period doziranja (IMP_Period) je period koji počinje od lečenja otvorenog-obeležavanja (osnovna linija) do prestanka dvostruko-slepog lečenja (na povlačenje ili završetak, šta god je prvo), to jest, OL_Period plus DB_Period.
Primer 3: Promene iz randomizacije u PANSS Ukupnoj oceni
[0064] Ispitivanje je sprovedeno sa dizajnom ispitivanja kakav je opisan u Primeru 2.
[0065] Rezultati kao promene iz randomizacije u PANSS Ukupnoj oceni, dati su u tabeli 1:
Tabela 1: PANSS Ukupna ocena
[0066] Gornji podaci pokazuju da je jedno nedeljno doziranje u opsegu od 20 mg/nedelja do 45 mg/nedelja, naročito 30 mg/nedelja i 45 mg/nedelja, efektivno u snižavanju PANSS Ukupne ocene u istoj meri kao i dnevna doza od 10 mg/dan.
1

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje (I)
    za upotrebu u lečenju bolesti u centralnom nervnom sistemu, n a z n a č e n o t i m e, što se to Jedinjenje (I) daje polunedeljno ili nedeljno u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem (IR-formulacija), formulaciji sa produženim, kontrolisanim ili odloženim oslobađanjem za oralno davanje u dozi koja odgovara onoj između 20 mg/nedelja i 50 mg/nedelja, računato kao slobodna baza Jedinjenja (I).
  2. 2. Jedinjenje (I)
    prema zahtevu 1 za upotrebu prema zahtevu 1, gde se to Jedinjenje (I) daje nedeljno u dozi, računato kao slobodna baza Jedinjenja (I), između 20 mg/doza i 50 mg/doza.
  3. 3. Jedinjenje (I)
    prema zahtevu 1 ili 2 za upotrebu prema zahtevu 1, gde se to Jedinjenje (I) daje nedeljno u dozi, računato kao slobodna baza Jedinjenja (I), između oko 30 mg/doza i oko 45 mg/doza.
  4. 4. Jedinjenje (I)
    prema zahtevu 1, 2 ili 3 za upotrebu prema zahtevu 1, gde se to Jedinjenje (I) daje nedeljno u dozi, računato kao slobodna baza Jedinjenja (I), od oko 30 mg/doza. Jedinjenje (I)
  5. 5. Jedinjenje (I)
    prema zahtevu 1, 2 ili 3 za upotrebu prema zahtevu 1, gde se to Jedinjenje (I) daje nedeljno u dozi, računato kao slobodna baza Jedinjenja (I), od oko 45 mg/doza.
  6. 6. Jedinjenje (I)
    za upotrebu u lečenju prema zahtevu 1 gde je bolest odabrana iz grupe bolesti koju čine psihoza, naročito šizofrenija ili druge bolesti koje uključuju psihotične simptome, kao što je, npr., šizofrenija, šizofrenoformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, poremećaj zablude, kratak psihotični poremećaj, deljeni psihotični poremećaj kao i drugi psihotični poremećaji ili bolesti koje su predstavljene psihotičnim simptomima, npr. bipolarni poremećaj, kao što je manija kod bipolarnog poremećaja, i za tretiranje psihoze kod Parkinsonove bolesti. 1
  7. 7. Jedinjenje (I)
    prema zahtevu 1 za upotrebu prema zahtevu 1 i dalje jedinjenje odabrano iz grupe koju čine sertindol, olanzapin, risperidon, kvetiapin, aripiprazol, haloperidol, klozapin, ziprasidon i osanetant za upotrebu u lečenju psihoze, naročito šizofrenije ili drugih bolesti koje uključuju psihotične simptome, kao što je, npr., šizofrenoformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, poremećaj zablude, kratak psihotični poremećaj, deljeni psihotični poremećaj kao i drugi psihotični poremećaji ili bolesti koje su predstavljene psihotičnim simptomima, npr. bipolarni poremećaj, kao što je manija kod bipolarnog poremećaja, i za tretiranje psihoze kod Parkinsonove bolesti, gde se to Jedinjenje (I) daje polunedeljno ili nedeljno u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem (IR-formulacija), formulaciji sa produženim, kontrolisanim ili odloženim oslobađanjem za oralno davanje u dozi koja odgovara onoj između 20 mg/nedelja i 50 mg/nedelja računato kao slobodna baza Jedinjenja (I).
  8. 8. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata Jedinjenje (I)
    ili so Jedinjenja (I) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa za upotrebu u lečenju bolesti u centralnom nervnom sistemu, naročito psihoze, kao što je šizofrenija, n a z n a č e n a t i m e, što se ta farmaceutska kombinacija koja obuhvata Jedinjenje (I) daje polunedeljno ili nedeljno u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem (IR-formulacija), formulaciji sa produženim, kontrolisanim ili odloženim oslobađanjem za oralno davanje.
  9. 9. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 8 za upotrebu prema zahtevu 8 koja dalje obuhvata jedan ili više neuroleptičkih agenasa koji se biraju između sertindola, olanzapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola, haloperidola, klozapina, ziprasidona i osanetanta. 1
RS20181311A 2011-06-20 2012-06-20 Postupak davanja 4-((1r,3s)-6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina i njegovih soli u lečenju šizofrenije RS57944B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498653P 2011-06-20 2011-06-20
DKPA201100465 2011-06-20
PCT/EP2012/061779 WO2012175531A1 (en) 2011-06-20 2012-06-20 Method of administration of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and the salts thereof in the treatment of schizophrenia
EP12729555.8A EP2720698B1 (en) 2011-06-20 2012-06-20 Method of administration of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and the salts thereof in the treatment of schizophrenia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57944B1 true RS57944B1 (sr) 2019-01-31

Family

ID=58794324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181311A RS57944B1 (sr) 2011-06-20 2012-06-20 Postupak davanja 4-((1r,3s)-6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina i njegovih soli u lečenju šizofrenije

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9610287B2 (sr)
EP (1) EP2720698B1 (sr)
JP (1) JP6140151B2 (sr)
KR (1) KR101900989B1 (sr)
CN (1) CN103608015A (sr)
AU (1) AU2012274150B2 (sr)
BR (1) BR112013032178A2 (sr)
CA (1) CA2838055C (sr)
DK (1) DK2720698T3 (sr)
ES (1) ES2694298T3 (sr)
HR (1) HRP20181684T1 (sr)
IL (1) IL230060A (sr)
JO (1) JO3421B1 (sr)
LT (1) LT2720698T (sr)
MX (1) MX349754B (sr)
PL (1) PL2720698T3 (sr)
RS (1) RS57944B1 (sr)
RU (1) RU2613177C2 (sr)
SI (1) SI2720698T1 (sr)
SM (1) SMT201800567T1 (sr)
TW (1) TWI552751B (sr)
WO (1) WO2012175531A1 (sr)
ZA (1) ZA201309617B (sr)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7402400B2 (en) 2001-07-03 2008-07-22 Regents Of The University Of California Mammalian sweet taste receptors
CA2390597A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Mendel Biotechnology, Inc. Pathogen tolerance genes
US6458538B1 (en) 1999-12-14 2002-10-01 Ptc Therapeutics, Inc. Methods of assaying for compounds that inhibit premature translation termination and nonsense-mediated RNA decay
TW201006846A (en) 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
AU2001286617A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Luc Adam Genes for modifying plant traits iv
US7045283B2 (en) 2000-10-18 2006-05-16 The Regents Of The University Of California Methods of high-throughput screening for internalizing antibodies
US7883856B2 (en) 2001-04-05 2011-02-08 Senomyx Inc. Identification of bitter ligands that specifically activate human T2R receptors and related assays for identifying human bitter taste modulators
CN100489102C (zh) 2001-06-26 2009-05-20 塞诺米克斯公司 T1r异源寡聚的味觉受体和表达所述受体的细胞系及其在鉴定味觉化合物中的用途
US7871619B2 (en) 2001-11-30 2011-01-18 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for detecting and treating diseases and conditions related to chemokine receptors
ATE541047T1 (de) 2002-08-01 2012-01-15 Univ California Therapeutische monoklonale antikörper zur neutralisierung von botulinum neurotoxinen
US20040081653A1 (en) 2002-08-16 2004-04-29 Raitano Arthur B. Nucleic acids and corresponding proteins entitled 251P5G2 useful in treatment and detection of cancer
EP2270167A3 (en) 2002-09-18 2011-04-20 Mendel Biotechnology, Inc. Polynucleotides and polypeptides in plants
CA2526274C (en) 2003-05-30 2015-12-01 Agensys, Inc. Prostate stem cell antigen (psca) variants and subsequences thereof
EP1694816B1 (en) 2003-11-07 2013-08-28 Ciphergen Biosystems, Inc. Biomarkers for alzheimer's disease
AU2004304665B2 (en) 2003-12-24 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Transgenic non-human mammal comprising a polynucleotide encoding human or humanized C5aR
HRP20130782T1 (en) 2004-04-02 2013-09-30 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alpha v beta 5 integrin
US7939251B2 (en) 2004-05-06 2011-05-10 Roche Molecular Systems, Inc. SENP1 as a marker for cancer
EP1753871B1 (en) 2004-05-28 2015-07-15 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to psca proteins
US8415298B2 (en) 2004-06-21 2013-04-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Of Stanford Administration of FGF2 for treamtent of anxiety
US7850960B2 (en) 2004-12-30 2010-12-14 University Of Washington Methods for regulation of stem cells
AU2006332045A1 (en) 2005-01-27 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
EP3300739A3 (en) 2005-03-31 2018-07-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
CA2615491C (en) 2005-07-19 2016-11-29 Stemgen S.P.A. Inhibition of the tumorigenic potential of tumor stem cells by lif and bmps
CN101605810B (zh) 2005-10-20 2013-07-17 塞诺米克斯公司 嵌合的人甜味-鲜味和鲜味-甜味受体
EP1945261A4 (en) 2005-11-07 2010-05-12 Scripps Research Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING THE SPECIFICITY OF TISSUE FACTOR SIGNALING
DK2564864T3 (en) 2005-11-12 2015-04-07 Trustees Of The Leland Board Of FGF-2 related methods for the diagnosis and treatment of depression
CN103301475B (zh) 2005-12-28 2016-08-03 斯克里普斯研究所 药物组合物和表达载体以及调节基因表达的方法和核酸分子的应用
EP2004230A4 (en) 2006-03-21 2009-05-20 Univ California N-CADHERINE AND LY6 E: OBJECTIVES FOR CANCER DIAGNOSIS AND THERAPY
US20100278821A1 (en) 2006-03-21 2010-11-04 The Regents Of The University Of California N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
EP2061900A2 (en) 2006-08-25 2009-05-27 Oncotherapy Science, Inc. Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer
CA2661633A1 (en) 2006-09-06 2008-03-13 The Regents Of The University Of California Molecular diagnosis and classification of malignant melanoma
US8575663B2 (en) 2006-11-22 2013-11-05 President And Fellows Of Harvard College High-sensitivity nanoscale wire sensors
KR20100031528A (ko) 2007-06-01 2010-03-22 더 트러스티즈 오브 프린스턴 유니버시티 숙주세포 대사경로의 조절을 통한 바이러스 감염 치료
ES2416719T3 (es) 2007-08-13 2013-08-02 Baxter International Inc. Modulación por IVIG de quimioquinas para el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson
RU2522456C2 (ru) 2007-08-21 2014-07-10 Синомикс, Инк. Соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения
JP5496897B2 (ja) 2007-10-04 2014-05-21 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｂ７ファミリーメンバーのｚＢ７Ｈ６ならびに関連する組成物および方法
US8609347B2 (en) 2007-10-22 2013-12-17 The Regents Of The University Of California Biomarkers for prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus
US8415361B2 (en) 2007-11-09 2013-04-09 The Salk Institute For Biological Studies Use of TAM receptor inhibitors as antimicrobials
WO2009117439A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 The Scripps Research Institute Combined chemical and genetic approaches for generation of induced pluripotent stem cells
JP5623384B2 (ja) 2008-04-21 2014-11-12 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 選択的高親和性リガンドおよびこれらを作製する方法
EP2324044A4 (en) 2008-08-04 2012-04-25 Univ Miami STING (STIMULATOR OF INTERFERON GENES) AS A REGULATOR OF BORROWING IMMUNE REACTIONS
WO2010039536A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 President And Fellows Of Harvard College Sirt4 and uses thereof
EP2352503B1 (en) 2008-11-06 2017-07-19 University of Miami Role of soluble upar in the pathogenesis of proteinuric kidney disease
EP2687609B1 (en) 2008-11-10 2017-01-04 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method for treating solid tumor
EP3936508B1 (en) 2008-12-03 2023-12-06 The Scripps Research Institute A composition comprising stem cell cultures
JP6093110B2 (ja) 2008-12-17 2017-03-08 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 幹細胞の作製と維持
KR20110140128A (ko) 2009-03-27 2011-12-30 고조 인더스트리즈, 인크 포자-표면 상호작용을 길항하는 화합물을 스크리닝 및 사용하기 위한 조성물 및 방법
CA2767409C (en) 2009-07-24 2018-10-30 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating and preventing disease associated with .alpha.v.beta.5 integrin
EP3444613B1 (en) 2009-08-14 2021-05-19 The Regents of The University of California Methods of diagnosing and treating autism
US20120148604A1 (en) 2009-08-20 2012-06-14 Transposagen Biopharmaceuticals, Inc. Trp inhibitors and uses thereof
WO2011038228A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 President And Fellows Of Harvard College Bent nanowires and related probing of species
ES2365343B1 (es) 2009-11-19 2012-07-10 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de cd98 como marcador de receptividad endometrial.
WO2011094759A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 The Regents Of The University Of California Novel diagnostic and therapeutic targets associated with or regulated by n-cadherin expression and/or epithelial to mesenchymal transition (emt) in prostate cancer and other malignancies
WO2012052391A1 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Glaxo Group Limited Polypeptide with jmjd3 catalytic activity
WO2012109495A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc Cellular targets of thiazolidinediones
WO2012119989A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Oryzon Genomics, S.A. Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer
US20120301904A1 (en) 2011-04-26 2012-11-29 Prosetta Antiviral, Inc Multiprotein assemblies
WO2013138456A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Lim kinasemodulating agents for neurofibromatoses therapy and methods for screening for same
CN104379563B (zh) 2012-04-10 2018-12-21 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
KR20150023287A (ko) 2012-04-24 2015-03-05 더 유니버시티 오브 마이애미 침습성 및 다중약물 내성 병원체에 대한 퍼포린 2 방어
CA2879542A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Salk Institute For Biological Studies Regulating the interaction between tam ligands and lipid membranes with exposed phosphatidylserine
CA2922849A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Ixchel Pharma, Llc Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
AU2013204200B2 (en) 2012-10-11 2016-10-20 Brandeis University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US20140120116A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The Chinese University Of Hong Kong Treatment of cancer using smad3 inhibitor
US20140243356A1 (en) 2013-02-07 2014-08-28 The Regents Of The University Of California Use of translational profiling to identify target molecules for therapeutic treatment
WO2014144844A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University tRNA DERIVED SMALL RNAs (tsRNAs) INVOLVED IN CELL VIABILITY
WO2015089338A2 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Glucocorticoid inhibitors for treatment of prostate cancer
EP3080122B1 (en) 2013-12-11 2018-10-31 Biogen MA Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
WO2015136509A2 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Genesis Theranostix Korlatolt Felelossegu Tarsasag Diagnostic and therapeutic targets for preeclampsia and closely related complications of pregnancy
WO2016195982A2 (en) 2015-06-01 2016-12-08 The Penn State Research Foundation Hepatitis b virus capsid assembly
US10782304B2 (en) 2015-06-24 2020-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for detecting protein-protein interactions
WO2018036503A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 The Chinese University Of Hong Kong Fecal bacterial markers for colorectal cancer
WO2018112420A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
US11555031B2 (en) 2017-03-20 2023-01-17 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for regulating insulin secretion
AU2018248423A1 (en) 2017-04-04 2019-10-17 Loma Linda University Biologic for the treatment of cancer
WO2019207587A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Technion Research & Development Foundation Limited A device and a method for determining cell indentation activity
AU2019373090B2 (en) 2018-10-31 2023-05-25 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
US11325978B2 (en) 2018-11-06 2022-05-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating beta-globinopathies
WO2022105835A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 The Chinese University Of Hong Kong Assessing risk for colorectal adenoma recurrence by noninvasive means
WO2023081167A2 (en) 2021-11-02 2023-05-11 The Regents Of The University Of California P-selectin mutants and modulation of integrin-mediated signaling
US20250092106A1 (en) 2022-01-25 2025-03-20 The Regents Of The University Of California Vegf mutants and modulation of integrin-mediated signaling
WO2024197185A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for dissecting organelle physiology

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
JP5144930B2 (ja) 2003-08-18 2013-02-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット トランス−１−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン
MXPA06012059A (es) * 2004-04-22 2007-01-25 Boehringer Ingelheim Int Nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de los trastornos sexuales ii.
MX362908B (es) * 2005-07-18 2019-02-21 Univ Pennsylvania Implantes que contienen fármacos y métodos de uso de los mismos.
WO2009135495A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 H. Lundbeck A/S Method for treating cognitive deficits
JP2012504560A (ja) * 2008-10-03 2012-02-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 経口製剤
BRPI1011453A2 (pt) 2009-06-24 2016-03-15 Msd Oss Bv formulacao, forma de dosagem de um medicamento, e, sal de hemipamoato de asenapina

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014101482A (ru) 2015-07-27
JP6140151B2 (ja) 2017-05-31
MX2013014978A (es) 2014-04-10
EP2720698B1 (en) 2018-10-03
TW201306840A (zh) 2013-02-16
BR112013032178A2 (pt) 2016-12-20
JO3421B1 (ar) 2019-10-20
AU2012274150B2 (en) 2016-10-06
AU2012274150A1 (en) 2014-01-09
EP2720698A1 (en) 2014-04-23
WO2012175531A1 (en) 2012-12-27
HRP20181684T1 (hr) 2018-12-14
SMT201800567T1 (it) 2018-11-09
DK2720698T3 (en) 2018-11-26
CA2838055A1 (en) 2012-12-27
ZA201309617B (en) 2015-04-29
KR101900989B1 (ko) 2018-09-20
ES2694298T3 (es) 2018-12-19
MX349754B (es) 2017-08-11
US20140194409A1 (en) 2014-07-10
CN103608015A (zh) 2014-02-26
SI2720698T1 (sl) 2018-12-31
RU2613177C2 (ru) 2017-03-15
CA2838055C (en) 2021-01-26
JP2014517050A (ja) 2014-07-17
IL230060A (en) 2017-10-31
LT2720698T (lt) 2018-11-12
TWI552751B (zh) 2016-10-11
PL2720698T3 (pl) 2019-01-31
US9610287B2 (en) 2017-04-04
KR20140033419A (ko) 2014-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57944B1 (sr) Postupak davanja 4-((1r,3s)-6-hloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina i njegovih soli u lečenju šizofrenije
KR102133073B1 (ko) 수면 장애 및 다른 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물
Yatham et al. Atypical antipsychotics in bipolar depression: potential mechanisms of action
JP2023159345A (ja) 新規組成物および方法
JP2019510039A (ja) 新規組成物および方法
Teegarden et al. 5-HT2A inverse-agonists for the treatment of insomnia
JP2008513506A5 (sr)
HRP20000797A2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
IL268125B2 (en) Pridopidine for the treatment of fragile x syndrome
US20030212060A1 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
JP2022511266A (ja) 陰性症状および障害を処置するため、神経可塑性を増大するため、ならびに神経保護を促進するためのロルペリドンの使用
HK1196083A (en) Method of administration of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and the salts thereof in the treatment of schizophrenia
HK1196083B (en) Method of administration of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and the salts thereof in the treatment of schizophrenia
Wilianto Side Effects of Antipsychotics on Schizophrenia Patient: A Literature Review
Di Martino et al. Dopamine D3 receptor ligands: a patent review (2014–2020)
Canan Novel Antipsychotic Drugs Approved in 2015: Brexpiprazole, Cariprazine, Aripiprazole Lauroxil
Cetin Asenapine: A Novel Hope in the Treatment of Schizophrenia and Manic and Mixed Episodes of Bipolar I Disorder
TR201816155T4 (tr) Şizofreni tedavisinde 4-((1r,3s)-6-kloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazin ve bunların tuzlarının uygulanmasına yönelik yöntem.
Class et al. Patent application title: USE OF PRIDOPIDINE FOR THE TREATMENT OF FRAGILE X SYNDROME Inventors: Michael Hayden (Herzliya, IL) Mahmoud Abdulhossein Pouladi (Singapore, SG) Assignees: PRILENIA NEUROTHERAPEUTICS LTD. NATIONAL UNIVERSITY OF SINGAPORE Agency For Science, Technology and Research
Zaharia Phenothiazine‐Based Dopamine D2 Antagonists for the Treatment of Schizophrenia
Canu Action of atypical antipsychotics on body weight and associated metabolic factors
Edwards Psychoactive Drug Use in Children: Basic Concepts in Clinical Pharmacology