KR20140033419A - 정신분열증 치료에서의 4-((1r,3s)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 및 그 염의 투여 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 주 1 회 투여 계획으로 중추신경계에서의 질환의 치료를 위한 도파민 D1 및 D2 수용체 뿐만 아니라 세로토닌 5HT2 수용체에서의 활성을 갖는 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 및 그 염에 관한 것이다.

Description

정신분열증 치료에서의 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 및 그 염의 투여 방법 {METHOD OF ADMINISTRATION OF 4-((1R,3S)-6-CHLORO-3-PHENYL-INDAN-1-YL)-1,2,2-TRIMETHYL-PIPERAZINE AND THE SALTS THEREOF IN THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 주 1 회 투여 계획으로 중추신경계에서의 질환의 치료를 위한 도파민 D1 및 D2 수용체 뿐만 아니라 세로토닌 5HT2 수용체에서 활성을 갖는 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 및 그 염에 관한 것이다.
4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 및 그 염, 이들 염을 함유하는 약학적 조성물 및 정신분열증, 또는 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환의 치료를 포함한 그의 의학적 용도가 WO2005/016900 에 개시되어 있다. 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진은 이하에서 화합물 (I) 로서 지칭된다.
Figure pct00001
화합물 (I) 은 지크로나핀 (Zicronapine) 으로도 알려져 있다.
EP 638 073 은 피페라진 고리의 2- 및/또는 3-위치에 치환된 3-아릴-1-(1-피페라지닐)인단의 트랜스 이성체 한 그룹을 포함한다. 상기 화합물은 도파민 D1 및 D2 수용체 및 5-HT2 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖는 것으로 기재되어 있으며, 정신분열증을 비롯한 중추신경계에서의 여러 질환의 치료에 유용한 것으로 제안되어 있다.
상기 화합물 (I) 은 Bøgesø 등에 의해 J. Med . Chem ., 1995, 38, 페이지 4380-4392 에서 푸마레이트 염 형태로 기재된 바 있으며, 표 5 의 화합물 (-)-38 을 참조한다. 이 간행물에서는 화합물 38 의 (-)-거울상이성질체가 시험관내에서 어느 정도의 D1 선택성을 나타내는 강력한 D1/D2 안타고니스트라고 결론짓고 있다. 상기 화합물은 또한 강력한 5-HT2 안타고니스트로서 기재되어 있다. 또한, 상기 화합물은 래트에서 강경증을 유발하지 않는 것으로 언급되고 있다.
정신분열증의 병인학은 알려져 있지 않지만, 1960 년대 초반에 세워진 정신분열증의 도파민 가설은 이러한 장애의 바탕이 되는 생물학적 메카니즘을 이해하기 위한 이론적 체계를 제공하였다 (Carlsson, Am . J. Psychiatry 1978, 135, 164-173). 가장 단순하게, 도파민 가설은 정신분열증이 도파민과활성화 상태와 연관되어 있다고 명시하고 있는데, 이러한 견해는 오늘날 시장에서 모든 항정신성 약물이 어느 정도의 도파민 D2 수용체 길항작용을 행사한다는 사실에 의해 뒷받침된다 (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). 그러나, 일반적으로 뇌의 변연계 부위에서의 도파민 D2 수용체의 길항작용이 정신분열증의 양성 증상의 치료에 있어 핵심적인 역할을 담당하고 있다고 받아들여지는데 반해, 뇌의 선조 부위에서의 D2 수용체의 봉쇄는 추체외로 증상 (EPS) 을 야기한다. EP 638 073 에 기재된 바와 같이, 혼합 도파민 D1/D2 수용체 억제 프로파일은, 정신분열증 환자의 치료에 사용되는, 소위 "비정형적" 항정신성 화합물, 구체적으로 클로자핀 (8-클로로-11-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀) 에 있어 관찰되었다.
또한, 선택적인 D1 안타고니스트는 수면 장애 및 알코올 남용의 치료와 연관되었다 (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288).
도파민은 또한 정동 장애의 병인학에서 중요한 역할을 담당할 수도 있다 (P. Willner, Brain . Res . Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 및 237-246; Bøgesø 등, J. Med . Chem ., 1985, 28, 1817-1828).
EP 638 073 에는 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 수용체 안타고니스트에 대하여 친화성을 갖는 화합물이 어떻게 여러 질환의 치료, 예를 들어 정신분열증 환자의 음성 증상을 비롯한 정신분열증, 우울증, 불안증, 수면 방해, 편두통 발작 및 신경이완제-유발 파킨슨병의 치료에 대하여 제안되었는지가 기재되어 있다. 5-HT2A 수용체 길항작용이 또한 전형적인 신경이완제에 의해 유발된 추체외로 부작용의 발생을 감소시키기 위해 제안되었다 (Balsara 등. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).
정신병 환자, 특히 정신분열증 환자는 종종 정기적으로 약을 섭취하려 하지 않거나 섭취할 수 없다; 여러 연구를 통해 투약 빈도가 적을 수록 순응 정도가 높고 따라서 결과적으로 환자의 치료를 더욱 양호하게 하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 항정신성 약물의 장시간 작용성 제제에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 특히 투여 계획, 투약 빈도 또는 투약 유형을 보다 유연하게 변경할 수 있도록 하기 위한 근육내 데포 제제 (depot formulation) 의 대안을 제시하는 비침습적 형태의 항정신성 약물의 장시간 작용성 제제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 인간에서의 화합물 (I) 의 배출 (elimination) 반감기가 약 150 시간이라는 것을 발견하였다. 도파민 D1 및 D2 수용체 둘 모두에 대한 친화성과 함께 긴 배출 반감기로 인해, 화합물 (I) 은, 예를 들어 비침습적 형태로, 예컨대 경구 투여를 위한 즉시 방출성 제제 (IR-제제), 연장된, 조절된 또는 지연된 방출성 제제로서 주 1 회, 2 주에 한 번, 또는 주 2 회 투여될 수 있는 장시간 작용성의 항정신성 화합물로 추정되는 화합물이 될 수 있다.
또한, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 인간에서의 화합물 (I) 의 주요 대사산물, 즉 트랜스-1(6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진, 화합물 (II) (이는 또한 도파민 D1 및 D2 수용체 둘 모두에 대한 친화성을 가짐) 는 약 300-400 시간의 배출 반감기를 가진다는 것을 발견하였다.
Figure pct00002
화합물 (I) 및 그의 주요 대사산물에 대한 긴 반감기와 도파민 D1 및 D2 수용체 둘 모두에 대한 친화성이라는 이러한 놀라운 조합은 본 발명의 발명자들로 하여금 화합물 (I) 이 정신병 치료에 통상 사용되는 것보다 긴 시간 간격으로 투여될 수 있다는 결론을 내리게 이끌었다. 따라서, 화합물 (I) 은 정신병의 유지 치료 뿐만 아니라 정신병의 급성 악화의 치료에 있어서 주 1 회, 1 주에 두 번 (주 2 회), 또는 2 주마다 (2 주에 한 번) 투여될 수 있는 것으로 여겨진다.
본 출원의 발명자들은 놀랍게도 화합물 (I) 을 약 30 mg/주 내지 약 45 mg/주의 투여량으로 주 1 회 투여하는 것이 PANSS 토탈 스코어 (PANSS Total Score) 를 10 mg/일의 1 일 투여량과 적어도 동일한 정도로 감소시킨다는 것을 발견하였다. 이에 의해 인간에 투여될 수 있는 투여량을 줄일 수 있으며, 예컨대 전신, 예컨대 간에 대한 부담을 줄이고, 투여 회수를 줄일 수 있다.
도 1 은 화합물 (I) 의 주 1 회 투여에 대하여 적용된 연구 설계를 나타낸다.
앞서 제시한 바와 같이, 화합물 (I) 은 도파민 D1 및 D2 수용체 둘 모두에 대하여 친화성을 갖는 항정신성 화합물로 추정되는 화합물이다. 조건 회피 반응 (CAR) 모델을 이용한 래트에서의 임상전 실험 (실험 절차는 Hertel P, Olsen CK, Arnt J., Eur . J. Pharmacol. 2002;439(1-3):107-11 에 이미 기재되어 있음) 은 화합물 (I) 이 매우 낮은 수준의 D2 수용체 점유율에서 항정신적 활성을 지님을 나타내었다.
11C-SCH23390 및 11C-라클로프라이드를 이용한 건강한 대상체에서의 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서, 화합물 (I) 은 18 일 동안 매일 제공되는 투여량을 2 mg/일에서 10 mg/일로 증가시킬 경우 경막에서 11% 에서 43% 로의 D2 수용체 점유율을 유도한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 수준의 D2 수용체 점유율은, 일반적으로 치료 효과적이 되게 하기 위하여 50% 정도 또는 그 이상의 D2 수용체 점유율을 요하는, 현재 사용되는 항정신성 약물과 비교해 볼 때 낮은 것이다 (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Schizophr Bull. 2008 Feb 26). 동일한 PET 연구에서, 화합물 (I) 은 18 일 동안 매일 제공되는 투여량을 2 mg/일에서 10 mg/일로 증가시킬 경우 경막에서 32% 에서 69% 로 D1 수용체 점유율 증가를 유도한다. 이러한 높은 수준의 D1 점유율은 일반적으로 현재 사용되는 항정신성 약물에 의해서는 보여지지 않는 것이다 (Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49(7):538-44.). 즉, 화합물 (I) 은 독특한 비율의 D1 대 D2 수용체 점유율을 나타낸다.
이를 바탕으로, 화합물 (I) 은 오직 낮은 수준의 D2 수용체 점유율만을 유도하는 투여량 (4mg/투여 내지 60mg/투여) 으로 정신분열증 환자에 있어서 임상적으로 현저한 치료 효과를 갖는 것으로 기대된다. 이는 화합물 (I) 이 나타내는 높은 D1 수용체 점유율 및 독특한 비율의 D1 대 D2 수용체 점유율의 결과일 수 있다. 치료 효과적 투여량에서의 낮은 D2 수용체 점유율은 추체외로 부작용 및 고프로락틴혈증을 비롯한 D2 수용체 봉쇄에 의해 매개된 곤란한 부작용을 유발하는 경향이 감소된다는 점에서 유리할 것이다.
유리 염기로서 산출시 4-60 mg 의 치료 효과량의 화합물 (I) 은 경구 투여되며, 이러한 투여에 적합한 임의의 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다.
한 구현예에서, 화합물 (I) 의 염은 고형 약학체 형태로, 적합하게는 정제, 예컨대 구강내 붕해제, 또는 캡슐로서 투여된다.
약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 또한 화합물 (I) 의 염, 전형적으로는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염으로는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다. 산 부가 염으로는 무기 산 뿐만 아니라 유기 산의 염을 포함한다.
적합한 무기 산의 대표적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 대표적인 예로는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 그리고 8-할로테오필린, 예컨대 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가 염의 추가 예로는 Berge, S.M. 등의 J. Pharm . Sci. 1977, 66, 2 에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 비용매화 형태로 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해서는 비용매화 형태 보다는 용매화 형태가 고려된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화합물 (I) 은 숙시네이트 염 또는 말로네이트 염의 형태이다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 치료 효과량의 본 발명의 화합물 (I) 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 (I) 은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 단일 투여 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 종래 기법, 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 에 개시된 기법에 따라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 그리고 임의의 다른 공지의 보조제 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 (I) 을 포함하는 약학적 조성물은 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition (Ed. A. R. Genaro), 1990, pp. 1640-1641 에 기재된 절차에 따라 측정시 15 분 내에, 특히 10 분 내에, 예컨대 5 분, 4 분, 3 분, 2 분 또는 1 분 내에 붕해된다.
약학적 조성물은 특히 경구, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함) 및 비경구 (경피, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피부내 포함) 경로 등의 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 경로는 치료될 대상체의 전신 상태 및 연령, 치료될 증상의 성질 및 활성 성분에 따라 달라진다는 점이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 (I) 은 일반적으로 유리된 물질로서 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 활용된다. 적합한 유기 및 무기 산의 예는 상기에 기재되어 있다.
투여 계획
장시간 작용성의 항정신성 화합물, 장시간 작용성 제제, 및 항정신성 화합물의 장시간 작용성 제제란, 1 일 초과 동안, 예컨대 1 주 동안 외부에서 투여되는 화합물의 약학적 활성 수준을 유지하여, 상기 화합물이 매일 제공될 필요가 없이 주 2 회, 주 1 회 또는 심지어 2 주에 한 번 투여되는 화합물 및 화합물의 제제를 말한다.
본 발명은 정신병, 특히 정신분열증 또는 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환, 예컨대 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 뿐만 아니라 양극성 장애에서의 조증 등의 양극성 장애와 같은 정신병적 증상을 나타내는 기타 정신병적 장애 또는 질환을 비롯한 중추신경계에서의 질환의 치료를 위한 화합물 (I) 에 관한 것으로서, 상기 화합물 (I) 은 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여된다.
본 발명은 또한 예를 들어 정신병, 특히 정신분열증 또는 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환, 예컨대 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 뿐만 아니라 양극성 장애에서의 조증 등의 양극성 장애와 같은 정신병적 증상을 나타내는 기타 정신병적 장애 또는 질환을 비롯한 중추신경계에서의 질환의 치료를 위한 화합물 (I) 의 의학적 사용 방법에 관한 것으로서, 상기 화합물 (I) 은 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여된다.
유리 염기로서 산출시 화합물 (I) 의 주 1 회 (즉, 7 일의 간격으로) 또는 주 2 회 (즉, 3 내지 4 일 기간으로 주 2 회) 또는 2 주에 한 번 (즉, 14 일의 간격으로) 투여량은 적합하게는 1 mg/투여 내지 100 mg/투여, 보다 적합하게는 1 mg/투여 내지 60 mg/투여, 예컨대 바람직하게는 5 mg/투여 내지 55 mg/투여, 예컨대 10 mg/투여 내지 45 mg/투여, 특히 30 mg/투여 내지 45 mg/투여, 예컨대 40 mg/투여 또는 45 mg/투여이다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 중추신경계에서의 질환의 치료를 위한 화합물 (I) 로서, 상기 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 20 mg/주 내지 50 mg/주에 상응하는 투여량으로 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 에 관한 것이다.
화합물 (I) 의 주 1 회, 주 2 회 (즉, 3 내지 4 일 간격으로 주 2 회) 또는 2 주에 한 번 (14 일의 간격으로) 투여는 중추신경계에서의 질환, 특히 정신병의 유지 치료 뿐만 아니라 정신병의 급성 악화의 치료를 위한 것일 수 있다.
유지 치료는 일단 환자가 본 발명의 화합물 (I) 또는 여러 항정신성 화합물에 의해 안정화되었을 때 재발을 방지하기 위한 것이다.
급성 악화는 정신병적 증상의 갑작스런 나빠짐이다.
본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌들은 각각의 참고문헌이 개별적으로 및 구체적으로 참조로 포함된다고 지시되어 있고 그 전체가 개시되어 있는 것과 동일한 정도로 (법에 의해 보호되는 최대한의 범위로) 그 전체가 참조로 포함되고 있다.
본원에서 주제목 및 부제목은 오직 편의로만 사용되며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
본 명세서 내의 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적 표현 ("예컨대", "예를 들어", "예" 및 "등" 을 포함) 의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이며 달리 지시하지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 제한을 두지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약" 은 본원에서 당해 범위의 대략적인, 대강의, 그 정도의 범위, 또는 그 범위 내를 의미하는데 사용된다. 용어 "약" 이 수치 범위와 함께 사용되는 경우에는, 그 경계를 제시된 수치값 이상 및 이하로 확장시킴으로써 해당 범위를 변경시킨다. 일반적으로, 용어 "약" 은 본원에서 수치값을 10 퍼센트의 편차만큼 위 또는 아래로 (높거나 또는 낮게) 지시 값보다 높고 낮게 변경시키는데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 수치 범위와 함께 사용되는 용어 "내지" 는 해당 범위의 하한 및 상한 (한계점들) 을 포함한다.
본 발명을 설명하는 맥락에서 용어 단수형 및 유사한 표현은 본원에서 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 모순되지 않는 한 단수형과 복수형을 모두 포함하는 것으로 간주된다.
달리 지시하지 않는 한, 본원에 제시된 모든 정확한 수치는 상응하는 근사치의 대표예이다 (예를 들어, 특정 요소 또는 측정치와 관련하여 제시된 모든 정확한 예시 값은 경우에 따라 "약" 에 의해 변형된 상응하는 대략적인 수치도 또한 제공하는 것으로 고려될 수 있다).
본원에서 "포함하는", "갖는", "비롯한", 또는 "함유하는" 등의 용어를 이용한 임의의 양태 또는 본 발명의 양태의 설명은 달리 지시하지 않거나 내용상 명백히 모순되지 않는 한 특정 요소 또는 요소들로 "이루어지는", "본질적으로 이루어지는", 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 양태 또는 유사 양태를 뒷받침하는 것으로 의도된다.
본원에서 특허 문헌의 인용 및 포함은 단지 편의상 이루어지는 것일 뿐 이러한 특허 문헌의 가치, 특허성 및/또는 실시가능성의 측면을 반영하지는 않는다.
본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에서 언급된 대상의 모든 변형물 및 균등물을 포함한다.
실험
결합 검정
인간 D 2 결합 검정의 설명
상기 검정은 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 4 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EDTA 를 함유하는 50 mM Tris pH 7.4 검정 완충액 중에서 SPA-계 경쟁-결합으로서 수행할 수 있다.
1.5 nM 3H-라클로프라이드 (Perkin Elmer, NET 975) 를 시험 화합물과 혼합한 후, 20 μg 의 균질화시킨 인간 D2 수용체 멤브레인-제제 및 0.25 mg SPA 비드 (WGA RPNQ 0001, Amersham) 를 총 부피 90 μL 로 첨가한다. 검정 플레이트를 실온에서 60 분 동안 진탕 하에 인큐베이션하고, 이후 신틸레이션 카운터 (TriLux, Wallac) 에서 카운팅한다. 총 결합 (이는 대략 15% 의 첨가된 방사성리간드를 포함함) 을 검정 완충액을 이용하여 구하고, 한편 비-특이적 결합은 10 μM 할로페리돌의 존재 하에 구한다. 비-특이적 결합은 총 결합의 대략 10% 가 되었다.
데이터 점들을 3H-라클로프라이드의 특이적 결합의 백분율로서 나타내고, IC50 값 (3H-라클로프라이드 특이적 결합의 50% 억제를 유발하는 농도) 을 S 자형 가변성 슬로프 곡선 피팅을 이용한 비-선형 회귀 분석에 의해 구한다. 해리 상수 (Ki) 를 Cheng Prusoff 식 (Ki = IC50/(1+(L/KD)) 으로부터 산출하며, 여기서 유리 방사성리간드 L 의 농도는 검정에서 첨가된 3H-라클로프라이드의 농도에 근접한다. 3H-라클로프라이드의 KD 는 각각 3 회 측정을 실시한 2 개의 독립적인 포화 검정으로부터 1.5 nM 로 측정된다.
인간 D 1 결합 검정의 설명
상기 검정은 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 4 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EDTA 를 함유하는 50 mM Tris pH 7.4 검정 완충액 중에서 SPA-계 경쟁-결합으로서 수행한다. 대략 1 nM 3H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) 를 시험 화합물과 혼합한 후, 2.5 μg 의 균질화시킨 인간 D1 수용체 멤브레인-제제 및 0.25 mg SPA 비드 (WGA RPNQ 0001, Amersham) 를 총 부피 60 μL 로 첨가한다.
상기 검정 플레이트를 실온에서 60 분 동안 진탕 하에 인큐베이션한 후, 상기 플레이트를 원심 분리한 다음, 신틸레이션 카운터 (TriLux, Wallac) 에서 카운팅하였다. 총 결합 (이는 대략 15% 의 첨가된 방사성리간드를 포함함) 을 검정 완충액을 이용하여 구하고, 한편 비-특이적 결합은 10 μM 할로페리돌의 존재 하에 구한다.
데이터 점들을 특이적 결합의 백분율로서 나타내고, IC50 값 (특이적 결합의 50% 억제를 유발하는 농도) 을 S 자형 가변성 슬로프 곡선 피팅을 이용한 비-선형 회귀 분석에 의해 구한다. 해리 상수 (Ki) 를 Cheng Prusoff 식 (Ki = IC50/(1+(L/KD)) 으로부터 산출하며, 여기서 유리 방사성리간드 L 의 농도는 검정에서 첨가된 방사성리간드의 농도에 근접한다.
인간 5- HT2 A 결합의 설명
상기 실험은 Cerep Contract Laboratories (Cat. ref. # 471) 에서 실시한다.
래트 뇌에서의 D 2 수용체에의 생체내 결합의 설명
생체내 결합은 Andersen 등 (Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6) 에 따르며 일부 변경을 가하여 (Kapur S. et al, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625 - 631) 실시한다. 간략히, 6 마리의 래트 (수컷 Wistar, 180-200 g) 를 20 mg/kg 시험 화합물로 피하 30 분 처리한 후, 꼬리 정맥을 통해 9.4 마이크로 Ci [3H]-라클로프라이드 정맥 주사를 놓는다.
방사성 리간드 주사 15 분 후 상기 동물들을 경추 탈골에 의해 사멸시키고, 뇌를 빠르게 제거하여 선조체 및 소뇌를 절개해 내어 5 mL (소뇌, 20 mL) 의 빙냉 완충액 (50 mM K2PO4, pH 7.4) 중에서 균질화하였다. 0.1% PEI 로 적신 와트만 GF/C 필터를 통해 1.0 mL 의 균질물을 여과한다. 이는 참수 이후 60 분 이내에 완료한다. 필터를 5 mL 빙냉 완충액으로 2 회 세정하고 신틸레이션 카운터로 카운팅한다. 한 그룹의 비이클 처리 동물들을 이용하여 선조체 내의 [3H]-라클로프라이드 총 결합 및 소뇌 내의 비특이적 결합을 측정한다. 균질물의 단백질 함량을 BCA 단백질 측정 검정 (Smith P.K. et al (1985) Anal. Biochem., 150: 6-85) 에 의해 측정한다.
실시예 1: 화합물 (I) 의 결합 친화도
이전에 실시된 시험관내 결합 연구를 통해 화합물 (I) 이 이하의 친화도로 D1, D2 및 5-HT2A 수용체에 결합한다는 것이 밝혀졌다.
인간 D1 결합: Ki = 19 nM
인간 5-HT2A 결합: Ki = 4.2 nM
뇌에서의 D2 수용체에 대한 생체내 결합: ED50 = 4.1 mg/kg
실시예 2: 연구 설계
화합물 (I) 의 수소 숙시네이트 염 형태로 투여된, 화합물 (I) 의 주 1 회 투여의 실현가능성을 평가하기 위해 실시한 연구의 설계를 도 1 에 나타낸다. 상기 연구는 정신분열증 환자에 있어서 매일 투여 대비 주 1 회 투여의 안정성, 내성 및 PK 의 무작위 이중 맹검 병행 그룹 간 외삽 연구이다.
오픈-라벨 기간 ( OL _기간) 은 오픈-라벨 처리의 시작 (기준점) 부터 오픈-라벨 처리의 중단 (어느 것이 먼저 일어나든, OL-철수 또는 이중 맹검 처리에 대한 무작위 추출 시점) 까지의 기간이다.
플라시보 기간 ( PBO _기간) 은 주 1 회 투여에 대하여 무작위 추출된 환자들은 플라시보 처리를 받으면서 매일 투여에 대하여 무작위 추출된 환자들은 10 mg/일 화합물 (I) 로의 처리를 지속하는 이중 맹검 처리의 첫주이다.
이중 맹검 기간 ( DB _기간) 은 이중 맹검 처리의 시작 (무작위 추출) 부터 이중 맹검 처리의 중단 (어느 것이 먼저 일어나든, DB-철수 또는 완료 시점) 까지의 기간, 즉 PBO_기간을 포함하는 전체 이중 맹검 기간이다.
IMP 투여 기간 ( IMP _기간) 은 오픈-라벨 처리의 시작 (기준점) 부터 이중 맹검 처리의 중단 (어느 것이 먼저 일어나든, 철수 또는 완료 시점) 까지의 기간, 즉 OL_기간에 DB_기간을 더한 것이다.
실시예 3: PANSS 토탈 스코어의 무작위 추출에서부터의 변화량
실시예 2 에 기재된 바와 같은 연구 설계를 이용해 연구를 실시하였다.
PANSS 토탈 스코어의 무작위 추출에서부터의 변화량으로서의 결과를 표 1 에 제시한다:
[표 1] PANSS 토탈 스코어
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 데이터는 20 mg/주 내지 45 mg/주의 범위, 특히 30 mg/주 및 45 mg/주의 주 1 회 투여가 PANSS 토탈 스코어의 저감에 있어서 10 mg/일의 매일 투여 만큼 유효하다는 것을 입증해 준다.

Claims (11)

  1. 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 20 mg/주 내지 50 mg/주에 상응하는 투여량으로 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는, 중추신경계에서의 질환의 치료를 위한 화합물 (I).
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 20 mg/투여 내지 50 mg/투여의 투여량으로 주 1 회 투여되는 화합물 (I).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 약 30 mg/투여 내지 약 45 mg/투여의 투여량으로 주 1 회 투여되는 화합물 (I).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 약 30 mg/투여의 투여량으로 주 1 회 투여되는 화합물 (I).
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 약 45 mg/투여의 투여량으로 주 1 회 투여되는 화합물 (I).
  6. 제 1 항에 있어서, 정신병, 특히 정신분열증, 또는 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 뿐만 아니라 양극성 장애에서의 조증 등의 양극성 장애와 같은 정신병적 증상을 나타내는 기타 정신병적 장애 또는 질환과 같이 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환으로 이루어진 질환의 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한, 및 파킨슨병에서의 정신병의 치료를 위한 화합물 (I).
  7. 정신병, 특히 정신분열증, 또는 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 뿐만 아니라 양극성 장애에서의 조증 등의 양극성 장애와 같은 정신병적 증상을 나타내는 기타 정신병적 장애 또는 질환과 같이 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환의 치료를 위한, 및 파킨슨병에서의 정신병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 (I) 의 용도로서, 상기 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 20 mg/주 내지 50 mg/주에 상응하는 투여량으로 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여되는 용도.
  8. 정신병, 특히 정신분열증, 또는 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 뿐만 아니라 양극성 장애에서의 조증 등의 양극성 장애와 같은 정신병적 증상을 나타내는 기타 정신병적 장애 또는 질환과 같이 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환의 치료를 위한, 및 파킨슨병에서의 정신병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 (I) 또는 제 7 항에 따른 화합물 (I) 및 또는 및 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 화합물의 용도로서, 상기 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 20 mg/주 내지 50 mg/주에 상응하는 투여량으로 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여되는 화합물 (I) 또는 용도.
  9. 정신병, 특히 정신분열증, 또는 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 뿐만 아니라 양극성 장애에서의 조증 등의 양극성 장애와 같은 정신병적 증상을 나타내는 기타 정신병적 장애 또는 질환과 같이 정신병적 증상을 수반하는 기타 질환, 및 파킨슨병에서의 정신병을 앓고 있는 환자의 치료 방법으로서; 상기 방법이 유효량의 화합물 (I) 을 단독으로 또는 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트로부터 선택된 신경이완제 하나 이상과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물 (I) 이, 화합물 (I) 의 유리 염기로서 산출시, 20 mg/주 내지 50 mg/주에 상응하는 투여량으로 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여되는 치료 방법.
  10. 중추신경계에서의 질환, 특히 정신분열증과 같은 정신병의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 화합물 (I) 의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 화합물 (I) 을 포함하는 약학적 조성물이 주 2 회, 주 1 회 또는 2 주에 한 번 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트로부터 선택된 신경이완제 하나 이상을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
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