RS57629B1 - Tehnologija isporuke leka - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na postupke za isporuku sildenafil mezilata PDE5 inhibitora.

Stanje tehnike

[0002] Razvoj putanje za isporuku doze leka pacijentu ostaje važan element u napredovanju farmaceutskih nauka. Kada se identifikuje aktivno jedinjenje, konstrukcija mehanizama isporuke mora da prevaziđe izazove transportovanja leka do potrebnog mesta aktivnost u telu pacijenta uz istovremeno rešavanje spornih pitanja uključujući vek upotrebe na polici, biodostupnsot, toksičnost, i prihvaćenost od strane pacijenta. Sve ove izazove je neophodno prevazići da bi se dostigao željeni terapijski efekat. Među opcijama za isporuku leka, oralna isporuka je nadaleko najčešći put, uz druge opcije koje uključuju ubrizgavanje, inhalaciju, topikalnu ili transmukozalnu isporuku.

[0003] Isporuka leka oralnim putem se suočava možda sa putanjom koja je najveći izazov za lek da dospe do krajnjeg mesta delovanja: supstanca pokazuje tendenciju gubitka od usta ili želuca (npr. pljuvanjem ili povraćanjem); supstanca mora da nadmaši kiselo i enzimski aktivo okruženje u želucu; ako se ne apsorbuje u želucu, lek mora da nadživi dejstvo žučnih soli i dalje aktivnost creva i bakterijsko enzimsku aktivnost unutar crevnog trakta, da bi mogao da pređe od lumena creva do zida creva za apsorpciju, i zatim da nadživi postupke razgradnje u jetri posle transportovanja putem prenosnog sistema jetre, što često daje kao rezultat slabu dostupnost usled dejstva prvog prolaza. Pored toga, neki pacijenti ne mogu da podnesu (ili im se ne dopada uzimanje) tableta, najčešćeg oblika za oralno doziranje. Uprkos ovim izazovima, oralna putanja za isporuku leka ostaje najčešća.

[0004] PDE5 inhibitori su inhibitori tipa 5 cGMP-fosfodiesteraze (PDE5). PDE5 se razgrađuje cGMP u specifičnim tkivima kao što je obloga krvnih sudova glatkih mišića koji snabdevaju korpus kavernosum iz penisa i oblogu krvnih sudova unutar pluća. PDE5 inhibitori se dakle koriste za lečenje erektilne disfunkcije i hipertenzije plućne arterije (PAH). Do danas, PDE5 inhibitori su isporučivani isključivo oralnim putem, i nastao je izvestan broj neželjenih dejstava. Prvo oralna isporuka obezbeđuje sasvim promenljive nivoe apsorpcije za određenu dozu PDE5 inhibitora, i unutar pacijenta (po mogućstvu zavisno od npr. želudačnog sadržaja) (posebno za sildenafil) i između pacijenta. Drugo, prijavljen je izvestan broj neželjenih dejstava, kao što su glavobolje, vrtoglavica, crvenilo toplotni talasi, neprijatnosti sa gastrointestinalnim traktom (kao što je dispepsija, dijarea i povraćanje) i oštećenja vida ( u krajnjem slučaju, daje kao rezultat gubitak vida). Upotreba nitrata sa PDE5 inhibitorima može prouzrokovati povišen krvni pritisak (nitrati se koriste za lečenje angine).Treće, potrebno je relativno dugo vreme da se klinički korisne koncentracije PDE5 inhibitora apsorbuju u krv posle oralne isporuke (specifičan problem kada se leči erektilna disfunkcija).

[0005] Jedan od ciljeva ovog pronalaska je pokušaj da se pronađe rešenje za ove probleme.

Kratak opis pronalaska

[0006] Pronalazači su neočekivano utvrdili uslove formulacije preko kojih farmaceutske supstance koje imaju PDE5 inhibitor mogu da budu uspešno isporučene pacijentima podlingvalnom transmukoznom rutom, čime se izbegnu barem neželjena gastrointestinalna nepovoljna dejstva koja nastaju sa oralnom isporukom (i po mogućstvu takođe druga neželjena dejstva npr. poremećaji vida). Čini se da podlingvalna transmukozna isporuka takođe obezbeđuje dosledniju apsorpciju (intra i inter pacijenta) nego što je oralna isporuka. Pored toga, takva podlingvalna transmukozna isporuka je korisna preko oralne putanje kod koje PDE5 inhibitor može da bude izgubljen iz usta ili želuca (npr. pljuvanjem ili povraćanjem) ili kod koje je teško ili nemoguće uzimanje tableta. Pored toga, podvlingvalna transmukozna isporuka obezbeđuje brže napredovanje do klinički korisnih koncentracija PDE5 inhibitora u krvi, obezbeđuje proizvod koji ima efikasnije dejstvo koji treba da ima specifične prednosti za lečenje erektilne disfunkcije. Ovi pronalazači su tako omogućili upotrebu PDE5 inhibitora za sprečavanje PDE5 aktivnosti in vivo, pri čemu se u pomenutoj upotrebi ta supstanca isporučuje podlingvalnom transmukoznom rutom.

[0007] Sa tim u skladu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku supstancu za transmukoznu isporuku PDE5 inhibitora, pomenuta supstanca sadrži PDE5 inhibitor i nosač u kom je pomenuti PDE5 inhibitor rastvorljiv ili formira suspenziju ili emulziju. Ovaj pronalazak posebno obezbeđuje farmaceutsku supstancu za upotrebu u postupku sprečavanja ili lečenja seksualne disfunkcije, plućne hipertenzije, stanje vaskularne ili kardijalne ili neurodegenerativne bolesti, fizičke povrede, multipla skleroza ili ograničenja rasta fetusa kod pojedinca, pri čemu je ta supstanca isporučena sublingvalno kao sprej, ili pri čemu ta supstanca sadrži:

PDE5 inhibitor; i

nosač u kom je pomenuti PDE5 inhibitor rastvorljiv ili formira suspenziju ili emulziju.

[0008] U jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska pomenuti PDE5 inhibitor jeste hidrofilni, poželjno sildenatil mezilat, ili so vardenafila pomenuti nosač sadrži vodeni rastvor, i pomenuti PDE5 inhibitor je moguće rastvoriti u pomenutom nosaču.

[0009] U alternativnom varijantnom rešenju iz ovog pronalaska pomenuti PDE5 inhibitor je hidrofobni, poželjno sildenafil, sildenafil citrat, vardenafil, ili tadalafil ili njegova so, pomenuti nosač obuhvata vodeni rastvor, i pomenuti PDE5 inhibitor je suspendovan ili emulzifikovan u pomenutom nosaču.

[0010] U još jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, pomenuti PDE5 inhibitor je lipofoban, poželjno sildenafil, vardenafil ili tadalafil, ili njegova so, pomenuti nosač obuhvata glicerid, i pomenuti PDE5 inhibitor je držan u suspenziji ili emulzifikovan u pomenutom nosaču.

[0011] Kada nosač sadrži ulje koje sadrži glicerid, pomenuto ulje poželjno obuhvata triglicerid. Poželjno, pomenuto ulje sadrži triglicerid srednjeg lanca (Ph Eur), poželjno migliol, poželjno migliol 810, migliol 812, migliol 818, migliol 829 ili migliol 840.

[0012] U poželjnijim izvođenjima bilo koje varijantno rešenje ovog pronalaska, supstanca još obuhvata konzervans i/ili antioksidans.

[0013] U poželjnijim izvođenjima iz bilo kog varijantnog rešenja iz ovog pronalaska, ta supstanca još obuhvata sredstvo za aromtizovanje i/ili zaslađivač.

[0014] Kada nosač ove supstance obuhvata vodeni rastvor, poželjno pomenuto sredstvo za aromatizovanje sadrži (i) sredstvo za aromatizovanje rastvorljivo u vodi i/ili (ii) lipofilno sredstvo za aromatizovanje koje je rastvoreno pomoću rastvarača na bazi ulja mešljivog u vodi, i/ili poželjno pomenuti zaslađivač je rastvorljiv u vodi. Poželjno pomenuto lipofilno sredstvo aromatizacije sadrži mentol, pepermint ulje, ulje limuna ili ulje semena anisa i/ili pomenuti rastvarač na bazi ulja mešljiv u vodi sadrži makrogolglicerol ricinoleat (Ph Eur). Poželjno, pomenuti zaslađivač sadrži sukralozu.

[0015] Alternativno, kada nosač te supstance sadrži ulje koje sadrži glicerid, ta supstanca poželjno sadrži lipofilno sredstvo za aromatizovanje, poželjno mentol, vanilu ili eterično ulje (poželjno ulje narandže, ulje limuna, ulje karanfilića, ulje peperminta, ulje sperminta ili ulje semena anisa).

[0016] Takođe je obezbeđena supstanca prema ovom pronalasku koja sadrži u posudi koja obuhvata uređaj za isporuku, pri čemu pomenuti uređaj za isporuku, poželjno, dozira tu supstancu kao raspršivač.

[0017] Još je data farmaceutska supstanca koja sadrži PDE5 inhibitor za upotrebu za spečavanje aktivnosti PDE5 in vivo, pri čemu je u pomenutoj upotrebi pomenuta supstanca isporučena transmukoznom putanjom, i supstancu prema ovom pronalasku za upotrebu za sprečavanje aktivnosti PDE5 in vivo, gde se u pomenutoj upotrebi pomenuta supstanca isporučuje transmukoznom putanjom, poželjno je pritom da pomenuta upotreba pomenute supstance za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja koje odgovara na dejstvo PDE5 inhibitora (kao što je erektilna disfunkcija ili plućna arterijska hipertenzija).

Kratak opis slika nacrta

[0018] Slika 1 pokazuje profil apsorpcije posle sublingvalne (pod jezik) isporuke sildenafila korišćenjem supstance iz ovog pronalaska u dozi od 25 mg (puni krugovi) i 50 mg dozi (prazni kvadrati).

Detaljan opis pronalaska

[0019] Sve reference na transmukozno davanje/isporuku leka pacijentu ovde su poželjno sublingvalna isporuka raspršivanjem.

[0020] Ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutsku supstancu za transmukoznu isporuku PDE5 inhibitora. Sildenafil mezilatni PDE5 inhibitor je bilo koji inhibitor (npr. konkurentni) koji pripada tipu 5 cGMP fosfodiesteraze (PDE5). Specifični PDE5 inhibitori koji su predviđeni su dobro poznati PDE5 inhibitori sildenafil, vardenafil i tadalafil, i njihove soli. Svi od ovih lekova imaju dobro definisane hemijske strukture koje su poprilično publikovane u izvorima referentnim za lekove (npr. Martindale).

[0021] Supstanca obuhvata nosač u kom je PDE5 inhibitor rastvorljiv ili formira suspenziju ili emulziju, poželjno pri čemu više od 50% tog PDE5 jeste rastvoreno ili suspendovano/emulzifikovano (zavisno od konkretnog slučaja) u pomenutom nosaču, poželjno pri čemu je barem 75% tog PDE5 inhibitora rastvoreno ili suspendovano/emulzifikovano, još poželjnije barem 85%, još poželjnije barem 90%, najpoželjnije barem 99% (i poželjno na temperaturi između 5°C i 40°C). Poželjno, nosač je tečnost između 5°C i 40°C, i specifično je prednost kada je nosač tečnost na temperaturi između 15°C i 40°C.

[0022] Poželjno, PDE5 inhibitor je predstavljen u nosaču u koncentraciji koja obezbeđuje neophodnu dozu u količini ne većoj od 1000 mikrolitara supstance, još poželjnije u količini ne većoj od 500 mikrolitara, još poželjnije u količini ne većoj od 200 mikrolitara supstance, i još poželjnije u količini ne većoj od 100 mikrolitara supstance. U preporučenim izvođenjima PDE5 inhibitor je prisutan u pomenutoj supstanci u koncentraciji od barem 5 mg/ml, poželjno barem 10 mg/ml, još poželjnije barem 25 mg/ml, još poželjnije barem 50 mg/ml (i opciono barem 80 mg/ml ili barem 100 mg/ml).

[0023] Još poželjna karakteristika je da je PDE5 inhibitor stabilan u toj supstanci, i u pogledu fizikohemijskih aspekata kao što je preostajanje u rastvoru ili suspenziji/emulziji (kao što je neophodno) i u smislu hemijske (uključujući biohemijsku) razgradnje u PDE5 inhibitoru tokom vremena. Posebno je poželjno, dakle, da je PDE5 inhibitor stabilan unutar supstance, do farmaceutski prihvatljivih granica, tokom perioda od barem jednog meseca, poželjno barem 2 meseca, još poželjnije barem 3 meseca, još poželjnije barem 6 meseci, još poželjnije barem 12 meseci, još poželjnije barem 18 meseci, još poželjnije barem 2 godine, još poželjnije barem 3 godine, još poželjnije barem 4 godine, i još poželjnije barem 5 godina, pri čemu se čuva na temperaturi između 4°C i 40°C i u uslovima relativne vlažnosti definisanim u relevantnim ICH smernicama (poželjno i do 25°C ili 30°C).

[0024] U jednom izvođenju vremenski peroid od pripreme supstance do njene isporuke je barem jedan mesec, barem 2 meseca, barem 6 meseci, barem 12 meseci, barem 18 meseci, barem 2 godine ili barem 3 godine.

[0025] Imajte u vidu da se pojmovi ’hidrofilni’, ’lipofilni’, ’hidrofobni’ i ’lipofobni’ kako se ovde koriste odnose na urođena hemijska svojstva opisanog entiteta.

Supstance koje rastvaraju hidrofilne PDE5 inhibitore

[0026] U jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska PDE5 inhibitor je hidrofilni, poželjno sildenafil mezilat, ili so vardenafila, i PDE5 inhibitor je rastvoren u nosaču koji obuhvata (ili se pretežno sastoji od) vodenog rastvora (uključujući samu vodu).

[0027] U poželjnim izvođenjima PDE5 inhibitor je sildenafil mezilat. Sildenafil je obično doziran oralno pri 25-100 mg. Samim tim, u ovom varijantnom rešenju supstance iz ovog pronalaska, sildenafil mezilat je poželjno u koncentraciji koja obezbeđuje koncentraciju sildenafila od barem 5 mg/ml, još poželjnije barem 50 mg/ml (omogućava npr. dozu od 25 mg koju treba isporučiti sa 500 µl aktiviranje), još poželjnije barem 100 mg/ml (omogućava npr. dozu od 25 mg koje treba isporučiti sa 250 µl aktivacije). Posebno je poželjno da takva supstanca koja sadrži sildenafil mezilat sadrži i sredstvo za aromatizovanje i/ili zaslađivač (videti dole).

[0028] U alternativnim izvođenjima PDE5 inhibitor je so vardenafila (poželjno vardenafil hidrohlorid trihidrat). Vardenafil se obično dozira oralno sa 10-20 mg. Samim tim, u ovom varijantnom rešenju supstance iz ovog pronalaska, vardenafil so je poželjno obezbeđena u koncentraciji koja obezbeđuje koncentraciju vardenafila od barem 5 mg/ml, još poželjnije barem 50 mg/ml (omogućavanje npr. doze od 25 mg da se isporuči sa 500 µl aktivacijom). Posebno je poželjno da takva supstanca koja sadrži vardenafil so još sadrži i sredstvo za aromatizovanje i/ili zaslađivač (videti dole).

[0029] Iznenađuje otkriće da se takve u suštini vodene supstance koriste da uspešno isporuče PDE5 inhibitore transmukoznom putanjom s obzirom na očekivanu sklonost takvih hidrofilnih supstanci da budu isprane u gastrointestinalnom traktu.

Sekundarni rastvarači

[0030] U izvođenjima iz gornjih supstanci iz ovog pronalaska pomenuta supstanca još sadrži sekundarni rastvarač t.j. bilo koje sredstvo koje povećava rastvorljivost PDE5 inhibitora u nosaču. Kada je PDE5 inhibitor sildenafil mezilat taj sekundarni rastvarač ne obuhvata dietilen glikol monoetil etar, glicerol ili propilen glikol. Sekundarni rastvarač je moguće koristiti između 1% i 49% w/w ili v/v, još poželjnije između 1% i 40%, još poželjnije između 5% i 35%.

[0031] Imajte u vidu da je dietilen glikol monoetil etar definisan u opisu Evropske farmakopeje (European Pharmacopoeia Monograph) 1198 kao:

2-(2-etoksietoksi) etanol, proizveden kondenzaciojm etilen oksida i alkohola, posle čega sledi destilacija.

Suspenzije/Emulzije

[0032] U drugim varijantnim rešenjima ovog pronalaska supstanca iz ovog pronalaska obuhvata PDE5 inhibitor i nosač u kom pomenuti PDE5 inhibitor formira suspenziju ili emulziju.

[0033] U specifičnim izvođenjima PDE5 inhibitor je hidrofobni, poželjno sildenafil, sildenafil citrat, vardenafil, ili tadalafil, ili njegova so, i PDE5 inhibitor je suspendovan ili emulzifikovan u nosaču koji obuhvata (ili pretežno obuhvata vodeni rastvor (uključujući samu vodu).

[0034] U alternativnim izvođenjima PDE5 inhibitor je lipofobni, poželjno sildenafil, vardenafil ili tadalafil, ili njegova so, i PDE5 inhibitor je suspendovan ili emulzifikovan u nosaču koji sadrži (ili pretežno sadrži) ulje koje sadrži (ili pretežno sadrži) glicerid.

Nosači obuhvataju ulje koje sadrži glicerid

[0035] Takvi nosači bi mogli da sadrže (ili da pretežno sadrže) ulje koje sadži monoglicerid, diglicerid i/ili (i poželjno) triglicerid. Preporučena ulja obuhvataju glicerol monooleat (Ph Eur); frakcionisano ulje palminog oraha (Ph Eur); hidrogenisano ulje semena pamuka (Ph Eur); omega-3 trigliceride morskih plodova (Ph Eur); riblje ulje, bogato omega 3 kiselinama (Ph Eur); ulje jetre bakalara (Ph Eur).

[0036] Preporučena ulja koja sadrže (ili pretežno sadrže) triglicerid obuhvataju rafinisano ulje kukuruza (Ph Eur), devičansko ricinusovo ulje (Ph Eur), rafinisano maslinovo ulje (Ph Eur), rafinisano ulje semena uljane repice (Ph Eur), biljna masna ulja (Ph Eur) i, specifično, trigliceride srednjeg lanca (Ph Eur).

[0037] Trigliceridi dužine srednjeg lanca se definišu u opisu Evropske farmakopeje 0868, kao: Mešavina triglicerida zasićenih masnih kiselina, uglavnom kaprilne kiseline (oktanoinske kiseline, C8H16O2) i kaprinske kiseline (dekanske kiseline, C10H20O2). Trigliceridi srednjeg lanca se dobiju iz ulja ekstrahovanog iz tvrde, osušene frakcije endosperma Cocos nucifera L. ili iz osušenog endosperma Elaeis guineensis Jacq. Kada se pripreme trigliceridi srednjeg lanca iz endosperma Cocos nucifera L., naziv frakcionisano ulje kokosovog oraha je moguće koristiti. Trigliceridi dužine srednjeg lanca imaju najmanje 95,0 procenta zasićenih masnih kiselina sa 8 i 10 atoma ugljenika. Više hemijskih i fizičkih osobina je dato u opisu Evropske farmakopeje 0868, i ekvivalentnim dokumentima.

[0038] U preporučenim izvođenjima ulje obuhvata migliol, poželjno migliol 810, migliol 812, migliol 818, migliol 829 ili migliol 840.

Dalje opcione komponente

[0039] U preporučenim izvođenjima iz bilo kog od pomenutih supstanci ta supstanca još obuhvata konzervans (t.j. bilo koji agens koji ubija ili sprečava rast mikroorganizma), kao što je asetanol ili benzalkonijum hlorid. Kalijum sorbat je pogodan tamo gde je PDE5 inhibitor vardenafil, ali konzervans poželjno ne obuhvata kalijum sorbat ili metil parahidroksibenzoat (ili njegovu so natrijuma) ako je PDE5 inhibitor sildenafil mezilat. U preporučenim izvođenjima ta supstanca alternativno ili dodatno sadrži antioksidans. Poželjno, pomenuti konzervans i/ili pomenuti antioksidans je prisutan u delotvornoj koncentraciji, poželjno u koncentraciji od barem 0,1% w/w ili v/v, poželjno od 0,5%, i poželjno u koncentraciji unutar objavljenih bezbednosnih ograničenja.

[0040] U poželjnim izvođenjima bilo koje od pomenutih supstanci, supstanca još obuhvata sredstvo za aromatizovanje i/ili zaslađivač.

[0041] U jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, gde nosač supstance sadrži vodeni rastvor, ta supstanca sadrži sredstvo za aromatizovanje koje sadrži (ili pretežno sadrži) sredstvo za aromatizovanje rastvorljivo u vodi/ili lipofilno sredstvo za aromatizovanje koje je rastvoreno pomoću rastvarača na bazi ulja rastvorljivog u vodi. Takva supstanca bi mogla alternativno ili dodatno da sadrži zaslađivač rastvorljiv u vodi. U poželjnim izvođenjima lipofilno sredstvo za aromatizovanje sadrži (ili pretežno sadrži) mentol, ulje peperminta, ulje limuna ili ulje semena anisa - neočekivano je utvrđeno da ove specifične arome mogu da budu rastvorene u vodenom rastvoru kada se koristi u vodi mešljiv rastvarač na bazi ulja. Sredstvo za aromatizovanje je poželjno prisutno u koncentraciji od barem 0,1% w/w, poželjno barem 0,5% i opciono i do 2%. U vodi mešljiv rastvarač na bazi ulja je poželjno prisutan u koncentraciji od barem 1% w/w, poželjno barem 5% i opciono i do 10% ili i do 25%. Posebno delotvoran u vodi mešljiv rastvarač na bazi ulja sadrži (ili pretežno sadrži) makrogolglicerol ricinoleat (Ph Eur). Poželjno takav rastvarač se ne koristi iznad 17% w/w. Makrogolglicerol ricinoleat je definisan u opisu Evropske farmakopeje 1082, kao:

Sadrži uglavnom ricinoleil glicerol etoksilisan sa 30 do 50 molekula etilen oksida (nominalna vrednost), sa malim količinama makrogol ricinoleata i odgovarajućih slobodnih glikola. To nastaje kao rezultat iz reakcije ricinusovog ulja sa etilen oksidom.

[0042] U vodi rastvorljiv zaslađivač poželjno sadrži (ili pretežno sadrži) sukralozu, i poželjno je prisutan u koncentraciji od barem 0,05% w/w, poželjno barem 0,1%. Kada je PDE5 inhibitor sildenafil mezilat zaslađivač rastvorljiv u vodi poželjno ne sadrži glicerol, saharin ili natrijum saharin.

[0043] Specifično dobro poboljšanje ukusa je postignuto korišćenjem kombinacije sredstva za aromatizovanje (poželjno voćnog ili mentog ukusa i/ili lipofilni [rastvorljiv u vodi pomoću mešljivog rastvarača na bazi ulja]) i zaslađivač (poželjno rastvorljiv u vodi, poželjno sukraloza).

[0044] U alternativnom varijantnom rešenju ovog pronalaska, gde je nosač supstanca koja sadži ulje koje sadrži glicerid, ta supstanca sadrži lipofilno sredstvo za aromatizovanje, kao što je mentol, vanila ili eterično ulje (npr. ulje pomorandže, ulje limuna, ulje belog luka, ulje peperminta, ulje sperminta, ili ulje anisovog semena), poželjno u koncentraciji od barem 0,1% v/v, poželjno barem 0,5%.

[0045] U jednom izvođenju supstanca može takođe da sadrži selektivni inhibitor ponovne apsorpcije serotonina (SSRI), kao što je dapoksetin. Takve supstance se poželjno koriste da spreče preuranjenu ejakulaciju. Supstanca može da sadrži još jedno sredstvo (koje nije SSRI) koje sprečava ili leči preuranjenu ejakulaciju.

Potencijalno isključene komponente

[0046] Mogu postojati razlozi da se opciono isključi etanol, na primer gde je supstanca koju treba koristiti u kulturnom ili religioznom kontekstu pri čemu unos etanola nije dozvoljen. Zato je u nekim poželjnim izvođenjima ta supstanca pretežno bez etanola npr. sadrži <1% w/w ili v/v etanol, još poželjnije manje od 0,5% etanol, i najpoželjnije manje od 0,1% etanola.

[0047] Pored toga, moguće je isključiti propelante jer oni mogu da iritiraju mukozu. U opcionim izvođenjima, dakle, supstanca iz ovog pronalaska je pretežno bez propelanta npr. sadrži <1% w/w ili v/v propelant (pospešivač), poželjno manje od 0,5% propelanta, i najpoželjnije manje od 0,1% propelanta.

Uređaji za isporuku

[0048] Poželjno te supstance iz ovog pronalaska su sadržane u posudi koja sadrži uređaj za isprouku; taj uređaj može da rasprši supstancu kao višestruko pražnjenje, ili, poželjno, kao jednostruko pražnjenje (da bi se rizik od ozbiljne neželjene propratne pojave sveo na minimum t.j. postoji rizik od prekomerne doze ako je previše aktivacija uzeto iz uređaja za više doza). Poželjno uređaj nije pod pritiskom.

[0049] Supstance iz ovog pronalaska je moguće isporučiti kao tečni bolus ili, poželjno, kao raspršivač. Poželjno, pomenuti raspršivač sadrži tečne kapljice koje imaju srednji prečnik od barem oko 10 mikrona, poželjno barem 20 mikrona, još poželjnije od oko 20 do oko 200 mikrona, i najpoželjniej od oko 20 do oko 100 mikrona. Poželjno te supstance se isproučuju kao tečne kapljice koje imaju veličinu u opsegu od oko 5 mikrona do oko 500 mikrona, poželjno od oko 10 mikrona do oko 200 mikrona, još poželjnije od oko 20 mikrona do oko 100 mikrona. Izbor ovih (većih) veličina kapljica znači da kapljice koje imaju veću težinu a to je poželjno u ovom pronalasku jer veća težina povećava verovatnoću da kapljica, i samim tim PDE5 inhibitor, pada brzo na mukozu čime se smanjuje mogućnost da se kapljice povuku pri udahu i izbace iz usta, ili unesu u pluća.

[0050] Posebno je poželjno da svaki pojedinac ili sukcesivna doza ima količinu manju od 1000 mikrolitara. Upotreba malih količina doza smanjuje verovatnoću da će pacijent supstancu progutati, ili ispljunuti. Verovatnoća je smanjena još više upotrebom malih količina (posebno u kontekstu upotrebe za decu) i tako dalje u daljim poželjnim izvođenjima, svaka doza ima količinu od manje od 600 mikrolitara; manje od 500 mikrolitara; manje od 400 mikrolitara; manje od 300 mikrolitara; manje od 200 mikrolitara; ili čak manje od 100 mikrolitara. Manje količine su posebno poželjne za pedijatrijsku upotrebu.

[0051] Poželjno, uređaj za isporuku prema ovim varijantnim rešenjima sadrži uređaj za raspršivanje, poželjno uređaj za raspršivanje koji nije pod pritiskom, i posebno uređaj za raspršivanje sa pumpom. Upotreba uređaja za raspršivanje sa pumpom povećava područje mukoze na koje će supstanca biti naneta čime se povećava apsorpcija i smanjuje se verovatnoća da će lek biti progutan.

Dobijeni rezultati

[0052] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja sadrži PDE5 inhibitor (kao što je bilo koja od supstanci iz ovog pronalaska) za upotrebu za suzbijanje aktivnosti PDE5 in vivo, pri čemu se pri pomenutoj upotrebi pomenuta supstanca isporučuje transmukoznom putanjom (kao što je preko nazalne, bukalne ili sublingvalne putanje, poželjno sublingvalnom putanjom). Suzbijanjem PDE5 aktivnosti, PDE5 inhibitori deluju tako da leče bolest ili stanje koje odgovara na PDE5 inhibitor, kao što je erektilna disfunkcija, hipertenzija plućne arterije ili bilo koje stanje pomenuto ovde; i ovaj pronalazak tako obezbeđuje pomenutu supstancu za bilo koje od ovih specifičnih dejstava.

[0053] Ovaj pronalazak dakle takođe obezbeđuje postupak za lečenje čoveka ili životinje (poželjno sisara) pacijenta kom je potreban PDE5 inhibitor, obuhvata isporuku leka pomenutom pacijentu u terapijski delotvornoj količini supstance koja obuhvata PDE5 inhibitor (kao što je supstanca iz ovog pronalaska), pri čemu je isporuka transmukoznom rutom (kao što je preko nazalne, bukalne ili sublingvalne rute). Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje takav postupak za lečenje bolesti ili stanja koje odgovara na dejstvo PDE5 inhibitora, kao što je erektilna disfunkcija, hipertenzija plućne arterije ili bilo koje ovde pomenuto stanje.

Farmakokinetici kojima se daje prednost

[0054] Farmakokinetike kojima se daje prednost su otkrili ovi pronalazači znači da su za isporuku prema ovom pronalasku posebno pogodna za izvesne grupe pacijenata. Zato se poželjna izvođenja ovog pronalaska odnose na lečenje pacijenata za koje je važno da izbegnu promenljivost u dozi i/ili koja su podložna izvesnim uslovima ili neželjenim dejstvima.

[0055] Ovaj se pronalazak tiče sprečavanja ili lečenja muške ili ženske seksualne disfunkcije, hipertenzije pluća, vaskularnog ili kardijalnog ili neurodegenerativnog stanja, fizičke povrede, višestruke skleroze ili ograničenja rasta fetusa. Specifično ovaj pronalazak se odnosi na sprečavanje ili lečenje erektilne disfunkcije, preuranjene ejakulacije, ishemije/reperfuzione povrede, infarkta miokarda, disfunkcije endotela krvnih sudova, kardijalne hipertrofije, zatajenje srca, kardiomiopatija, Rejnodova (Raynaud) cerebrovaskularna bolest, Alchajmerova bolest, lekom indukovana seksualna disfunkcija (poželjno antidepresivom indukovana seksualna disfunkcija), povreda testisa posle torzije/detorzije ili seksualna disfunkcija kod žena.

[0056] Poželjni pojedinci koje treba lečiti obuhvataju one koji ne mogu, ili ne žele da, progutaju tablete. Pojedinac može da ima gastrointestinalno stanje, na primer disfagiju (teškoću kod gutanja) ili može da pati od mučnine i/ili gorušice kada dobije tablete. Pacijent može da ima opstrukciju gastrointestinalnog trakta, kao što je gornji deo gastrointestinalnog trakta. Pacijent može da bude dete (staro 10 godina ili manje, kao što je straro 5 godina ili manje, ili staro 3 godine ili manje), i zato da bude manje u mogućnosti da uzme tabletu. Pacijent može da bude naklonjeniji sublingvalnom spreju ili može da ima smanjenu svest ili da bude bez svesti.

[0057] U još jednom izvođenju pojedinac nije u bolnici i/ili nije pod okriljem nege lekara. Pojedinac može zato sam sebi da da supstancu. Prednost farmakokinetika znači da je pronalazak posebno pogodan za lečenje seksualnih disfunkcija, kao što je erektilna disfunkcija, pri čemu ta isporuka može da se izvede kratko pre seksualne aktivnosti. U jednom izvođenju isporuka je manje od 2 sata, poželjno manje od 1 sat pre seksualne aktivnosti.

[0058] Za izvođenja koja se odnose na lečenje erektilne disfunkcije, lečenje je poželjno usmereno na pojedinca koji ne može da dostigne ili zadrži erekciju penisa dovoljnu za zadovoljavajući seksualni učinak. U takvim izvođenjima pojedinac je poželjno barem 50 godina star, kao što je barem 60 ili barem 70 godina star.

[0059] U jednom izvođenju pojedinac je na dugoročnoj terapiji PDE5 inhibitorom, na primer ima barem jednu isporuku PDE5 inhibitora svakih 15 ili 30 dana tokom duže od 200, 300 ili 500 dana.

[0060] U jednom izvođenju pojedincu je dato 2, 3, 4, 5 ili 6 do 10 isporuka u skladu sa ovim pronalaskom, i sve ove isporuke imaju delotvornu dozu koja se razlikuje od prve isporuke za manje od 15% od deltovorne doze od prve isporuke.

[0061] U poželjnom izvođenju Tmaks (vreme do maksimalne koncentracije plazme) je manje od 2 sata od isporuke, poželjno manje od 1 sat ili manje od 0,5 sati. U jednom izvođenju vreme do delotvorne koncentracije u krvi je manje od 2 sata od isporuke, poželjno manje od 1 sat ili manje od 0,5 sati.

Primeri

Primer 1 - kratak prikaz formulacije sildenafila

[0062] Ni za sildenafil (baza) ni za sildenafil citrat nije utvrđeno da su rastvorljivi u Migliolu 810 (trigliceridi srednjeg lanca Ph Eur) ili vodi u korisnoj koncentraciji i dodavanje etanola nije poboljšalo rastvorljivost. Međutim, mezilatna so sildenafila se pokazala rastvorljvom u vodenim formulacijama, sve do 100 mg/ml.

[0063] GMP šarža (11-089) napravljena sa sildenafil mezilatom je data kao 75 mg/ml (62,5 mg/ml baze):

Sildenafil 6,25 mg (baza) po 0,1 ml aktivacije (Veličina šarže 2000 ml).

Materijal Težina (g)

Mezilat sildenafila 150,0

Etanol, anhidrovani Ph Eur 400,0

Prečišćena voda Ph Eur Prema vol

[0065] Rastvorljivost i stabilnost su bili prihvatljivi posle barem 2 meseca (5°C i 25°C). U nastavku ovih eksperimenata rastvorljivost i stabilnost su se pokazale prihvatljivim posle barem 6 meseci na 5°C, 25°, 30°C i 40°C pri uslovima relativne vlažnosti koje je dao Međunarodni savet za harmonizaciju tehničkih zahteva za humanu upotrebu lekova (ICH). Ova šarža je testirana na klinici (videti kasniji odeljak).

[0066] Utvrđeno je da je sildenafil mezila bio rastvorljiv sve do 100 mg/ml u vodi i da je ovo bilo nepromenjeno pri upotrebi 20% w/w etanola (iako etanol može takođe da deluje kao konzervans). Upotreba alternativnih sekundarnih rastvarača (20% w/w) smanjene rastvorljivosti, do 80 mg/ml (propilen glikol) ili 60 mg/ml (Transkutol HP [dietilen glikol monoetil etar Ph Eur] ili glicerol). Uključivanje kafeina i natrijum dihidrogen fosfata nije pokazalo da značajno poboljšava rastvorljivost sildenafil mezilata. U odsustvu etanola bi bilo moguće koristiti alternativni konzervans, mada su se metil parabeni i kalijum sorbat nataložili iz rastvora.

[0067] Rastvori sildenafil mezilata imaju blago neprijatan ukus; ovo je bilo dovoljno maskirano aromom jagode na 0. 1% i sukraloze od 0,05%, mada je utvrđeno da su i saharin i natrijum saharin verovatno nepodobni kao zaslađivači.

Primer 2 - Kratak prikaz formulacije vardenafila

[0068] Utvrđeno je da je vardenafil (hidrohlorid trihidrat) nerastvorljiv u Migliolu 810 (sa ili bez etanola) ali je bio lako rastvorljiv u vodi, sve do barem 50 mg/ml.

Utvrđeno je da je kalijum sorbat (0,2%) pogodan kao konzervans. Pogodni zaslađivači su bili sukraloza (0,05%) i pogodne arome su bile aroma jagode 501094 (0,5%) i aroma soka pomorandže 506304 (0,5%).

Primer 3 - Izrada sledeće formulacije za poboljšanje ukusa

[0069] Posebno dobra poboljšanja ukusa su dobijena korišćenjem lipofilnih aroma, pošto su utvrđeni uslovi u kojima je izabrane primere moguće rastvoriti u vodenom nosaču. Cremofor EL (makrogolglicerol ricinoleat Ph Eur) je prepoznat kao komponenta koja je mogla da održi mentol, pepermint ulje, ulje semena anisa i ulje limuna u rastvoru. Ove arome su prvo pomešane na 10% w/w sa Cremophor EL, i kombinacija dobijena kao rezutlat je zatim pomešana sa vodom (10% w/w u prečišćenoj vodi). Nasuprot tome, vanila, ulje naradže i ulje belog luka (posle kombinovanja sa Cremophor EL) nisu ostali mešljivi kada su mešani sa vodom. Treba imati u vidu da je vanila takođe razgrađena u Cremophor EL, učinivši ga neupotrebljivim. Treba imati u vidu da se Cremophor EL nije mešao dobro sa vodom iznad ~17% i zato ne treba da bude korišćen iznad ove koncentracije. Dejstvo koje ovde ima Cremophor EL je da je u vodi mešljiv rastvarač na bazi ulja. Sildenafil i vardenafil su ostali u rastvoru u koncentraciji od barem 60 mg/ml i 30 mg/ml, respektivno, u prisustvu 10% Cremophor EL.

Primer 4 - Sažet prikaz formulacije tadalafila

[0070] Tadalafil (baza) je pokazala da je nerastvorljiva u vodi, Migliol 810, i izvestan broj drugih potencijalnih rastvarača npr. PEG (čak korišćenjem etanola kao sekundarni rastvarač).

Primer 5 - Farmakokinetičke studije

[0071] Poverljiva faza 1, jedan centar, otvorena nalepnica, ispitivanje nasumičnog prelaska je izvedeno da se proceni brzina i nivo apsorpcije sublingvalne formulacije sildenafil mezilata kod zdravih muških pacijenata.

Ciljevi

[0072] Primarni ciljevi ove studije su bili:

• procena podlingvalne apsorpcije proporcionalnosti utvrđene doze leka koji se ispituje između različitih doza isporučenih

<•>utvrđene doze leka koji se ispituje između različitih isporučenih doza

[0073] Sekundarni ciljevi ove studije su bili:

<•>da se utvrdi bezbednost, tolerancija, lokalna tolerancija i prihvaćenost ukusa leka koji je predemet ispitivanja

Metodologija/struktura studije

[0074] Od pacijenata se zahtevalo da daju svoj pisani informisani pristanak pre bilo koje studije koja se odnosi na procedure koje se zaključuju. Ispitanici su prošli skrining u pogledu kvalifikovanost za učešće u studiji u roku od 28 dana od prvog prijema u studiju na Dan-1. Od kvalifikovanih ispitanika se zahtevalo da učestvuju u dva studijska perioda terapije, svaki sa različitim nivoom doze sa periodom ispiranja od barem 24 sata između perioda studije. Za svaki period lečenja, pacijenti su primljeni u jedinicu za kliničko istraživanje (CRU) veče pre doziranja. Pacijenti su dobili svoje terapije nasumično. Pacijenti su vrlo pažljivo praćeni na klinici tokom barem 8 sati posle doziranja. Posle poslednjeg perioda lečenja, pacijetni su se vratili u posetu po završetku studije.

Broj ispitanika

[0075] Ukupno 8 zdravih muških pacijenata je primljeno u studiju.

Broj analiziranih pacijenata

[0076] Svih 8 pacijenata je ušlo i završilo studijsko ispitivanje i bili su uključeni u bezbednosne i farmakokinetičke populacije.

Dijagnoza i glavni kriterijumi za uključivanje

[0077] Zdravi muški pacijenti starosti 18-55 bilo kog etničkog porekla, sa indeksom telesne mase (BMI) u starosnom opsegu od 18 - 25 godina, i minimalnom telesnom težinom od barem 55 kg su se kvalifikovali za ispitivanje. Pacijenti su morali da budu dobrog zdravstvenog stanja kako je utvrdila medicinska istorija, medicinsko ispitivanje, elektrokardiogram, laboratorijski testovi, i serologija. Pacijenti su morali da budu voljni da popune sve neophodne procene. Pre bilo kojih procedura studije, od pacijenata se zahtevalo da razumeju kao i da potpišu formular o informisanom pristanku (ICF).

Poizvod koji se testira, doza, i brojevi šarži režima isporuke

[0078] Sublingvalni sprej sildenafil mezilata 6,25 mg (baza) po 100 µl aktivacije, doziran na 25 mg ili 50 mg; broj šarže 11-089.

Trajanje terapije

[0079] Trajanje studije je bilo približno 6 nedelja za svakog ispitanika uključujući skrining i period praćenja. Ispitanici su imali 2 perioda lečenja pacijenata na klinici sa periodom čišćenja od barem 24 sata između terapija.

Kriterijumi za procenu

Farmakokinetičke promenljive -

[0080] Uzorci krvi su uzeti za farmakokinetičku (PK) analizu u sledećim periodima vremena: prethodna doza (u okviru 60 minuta), i 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 i 8 sati posle doziranja.

[0081] Sledeći farmakokinetički parametri su izračunati standardnim nekompartmentalnim postupcima za tradicionalnu analizu iz dva stadijuma korišćenjem WinNonlin Ver 5.0.1: AUC 0-t, AUC 0- ∞, Cmaks, Tmaks, λz, t1/2, CL/F, i V/F. SPSS Ver 17.0 je korišćena za statističku analizu.

Bezbednosne promenljive -

[0082] Bezbednost je procenjena nadgledanjem neželjene pojave (AE), procenom bilo kakvih medicinski značajnih promena, na osnovu bilo kojih saznanja dobijenih medicinskim ispitivanjem, vitalnih znakova, i elektrokardiogramskih procena (EKG), kliničko laboratorijsko testiranje, lokalna tolerancija i prihvatanje ukusa.

Statističke metode

[0083] Sve statističke analize su bile odgovarajuće za prirodu i raspodelu prikupljenih podataka. Ovi su detaljno dati u planu farmakokinetičke analzie (PAP).

Farmakokinetika

[0084] Farmakokinetički uzorci iz svih perioda terapija su analizirani samo za koncentracije aktivnih sastojaka. Statističke analize su zasnovane na podacima iz svih perioda terapija za sve pacijente u studiji. Proizvedeni su individualni profili pacijenata i srednji profili koncentracije plazme za svaku aktivnu terapiju.

[0085] PK parametri AUC0-t, AUC0- ∞, Cmaks, Tmaks, λz, t1/2, CL/F, i V/F su u spisku terapije za svakog pacijenta, i gde su urađena odgovarajuća pogodna statistička poređenja. Opisni sažeci su prikazani za svaki nivo doze uključujući n, aritmetičku sredinu, SD, CV (%), geometrijsku sredinu, 95% Cl za aritmetičku sredinu, srednje, minimalno i maksimalno su prikazani za svaki nivo doze. Tmaks su svaki sažeto prikazani korišćenjem n, srednjih, minimalnih i maksimalnih vrednosti.

Bezbednosne analize

[0086] Bezbednosni podaci su sažeto prikazani opisnim postupcima; kontinualno promenljive pomoću sažetih statističkih podataka i kategoričkih podataka za apsolutne i relativne frekvencije.

Sažetak farmakokinetičkih rezultata i zaključaka

[0087] Slika 1 pokazuje profil apsorpcije dobijen kao rezutlat (grafikon srednje koncentracije plazme naspram vremena, sa standardnim odstupanjem) posle čega je usledila sublingvalna isporuka sildenafila u dozi od 25 mg doze (puni krugovi) i 50 mg doze (prazni kvadratići), sa isključenim prekomernim uzorkom.

[0088] Sažetak PK parameteara za sildenafil sublingvalni sprej prema nivou doze -

[0089] Sažetak statističke analize biodostupnosti i proporcionalnost doze -

Diskusija

[0090] Sildenafil je brzo i ekstenzivno apsorbovan posle sublingvalne isporuke. Ne postoji značajana razlika između Tmaks za bilo koju terapiju, bilo da je 0,94 sata i 1,31 sat posle čega je usledilo 25 mg i 50 mg sildenafil sublingvalnog spreja, prema opisanom redosledu. Za formulacije od 25 mg odnosno 50 mg, 85% i 78% vršne koncentracije je dostignut unutar prvih 30 minuta posle doziranja; ovo znači da su dobijene klinički korisne koncentracije sildenafila u krvi za do 30 minuta posle doziranja, što se upoređuje kao veoma poželjno sa ~1 satnim odlaganjem koje je nastalo kod oralne isporuke. Za 25 mg terapiju, jedan pacijent je imao abnomalnu koncentraciju plazme u vremenskoj tački koja je bila 6 puta više od Cmaks. Isključivanje prekomerne vremenske tačke, odnos srednjih vrednosti za AUC je bio 2,203 (90% CI: 1,895-2,562), označava da je 50 mg doze bilo nešto više od proporcionalne doze. Slično, odnos srednjih vrednosti za Cmaks je bio 2,218 (90% CI: 1,873-2,626), takođe indikativan za 50 mg dozu koja je nešto viša od proporcionalne doze. Što se tiče prijavljenih vrednosti t1/2, koje su bile slične za obe terapije, izgleda sa gornje slike da faza eliminacije na završetku nije bila adekvatno karakterisana. Za većinu PK parametara, interindividualna promenljivost kako je izraženo putem CV% je bila razumno niska, pošto je bila ≤ 30% u većini slučajeva (sa prekomernim uzorkom isključenim).

[0091] Sve u svemu, obe doze sildenafil sublingvalnog spreja su se pokazale bezbednim i dobro podnošljivim. Jedan ispitanik je prikazao AEs koje se odnosilo na lokalnu podnošljivost ali ove su bile blage i rešene spontano bez ikakve intervencije do kraja studije. Još jedan pacijent je prijavio iritaciju grla koja je možda bila povezana sa lekom iz studije. Nikakve druge lokalne pojave nijedan drugi pacijent nije osetio (osim ukusa). Generalno je prijavljeno zaista malo AE (8 povezanih i 1 nepovezana) i sve su imale blagu ozbiljnost i rešene su spontano bez ikakve intervencije. Što se tiče vitalnih znakova nije bilo klinički značajnih promena, EKG parametara, fizičkih ispitivanja ili procena kliničke laboratorije. Prihvatljivost ukusa je generalno bila dobra, iako je bilo izveštaja o veoma neprijatnom ukusu posle prijema jedne isporuke od 25 mg i 50 mg sildenafila sublingvalnim sprejem u ranim vremenskim tačkama ali u kasnijim vremenskim tačkama nije prijavljen nikakav ukus ni od jednog pacijenta. Može se zaključiti da su i 25 mg i sildenafil sublingvalnog spreja i 50 mg sublingvalnog spreja bili bezbedni i dobro tolerisani od stane zdravih muških pacijenata.

Ispitivanje stabilnosti

[0092] Uzorci spreja su čuvani tokom neophodnih vremenskih perioda u skladu sa uslovima koje je dao Međunarodni savet za harmonizaciju tehničkih zahteva za humanu upotrebu lekova (ICH) prikazanim u tabeli dole. Sildenafil i suvo sredstvo za razgradnju su ispitivani korišćenjem stabilnosti ukazujući na HPLC postupak. Rezultati pokazuju veoma dobru stabilnost pod uslovima testiranim (5 do 40°C) posle 6 meseci skladištenja. Ovo će ukazati da bi formulacija imala pogodno dug vek upotrebe na polici jednom pošto se potvrde studije stabilnosti sprovedene u dužem vremenskom okviru.

Podaci o stabilnosti probne šarže sildenafila

[0093]

Podaci o stabilnosti Sildenafila GMP šarža (11-089)

[0094]

(nastavak)

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska supstanca za upotrebu u postupku za sprečavanje ili lečenje seksualne disfunkcije, plućne hipertenzije, vaskularnog ili kardijalnog ili neurodegenerativnog stanja, fizičke povrede, multiple skleroze ili ograničenja rasta fetusa kod pojedinca, pri čemu je ta supstanca isporučena sublingvalnom isporukom kao sprej, pri čemu ta pomenuta supstanca obuhvata sildenafil mezilat i nosač koji sadrži vodeni rastvor, pri čemu pomenuti sildenafil mezilat jeste rastvoren u pomenutom nosaču.

2. Supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, još obuhvata konzervans i/ili antioksidans.

3. Supstanca za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu ta supstanca ne obuhvata propilen glikol.

4. Supstanca za upotrebu prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, još obuhvata sredstvo za aromatizovanje i/ili zaslađivač.

5. Supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 pri čemu:

(a) pomenuto sredstvo aromatizovanja sadrži:

(i)sredstvo aromatizovanja rastvorljivo u vodi; i/ili

(ii)lipofilno sredstvo za aromatizovanje koje je rastvoreno u vodi mešljivim rastvaračem na bazi ulja; i/ili

(b) pomenuti zaslađivač je rastvorljiv u vodi.

6. Supstanca za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 pri čemu:

(a). pomenuto liofilno aromatizujuće sredstvo obuhvata mentol, ulje peperminta, ulje limuna ili ulje semena anisa;

(b). pomenuti u vodi mešljiv rastvarač na bazi ulja obuhvata makrogolglicerol ricinoleat (Ph Eur); i/ili

(c). pomenuti zaslađivač sadrži sukralozu.

7. Supstanca za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu pojedinac:

- ne može, ili nije voljan da, proguta tablete, ili

- ima gastrointestinalno stanje ili opstrukciju gastrointestinalnog trakta, ili

- ima smanjenu svest, ili

- je 10 godina star ili manje, kao što je 5 godina star ili manje, ili 3 godine star ili manje.

8. Supstanca za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu:

- se daju višestruke isporuke leka i postoji nizak nivo promenljivosti u apsorpciji supstance od strane pojedinca za različite isporuke, ili

- Tmaks je manje od 2 sata, poželjno manje od 1 sat ili manje od 0,5 sati, ili

- vremenski period između dobijanja supstance i isporuke doze leka pojedincu je barem 6 meseci, ili

- supstanca se isporučuje za sprečavanje ili lečenje erektilne disfunkcije, preuranjene ejakulacije, ishemijske/reperfuzione povrede, infarkta miokarda, disfunkcije endotela krvnih sudova, kardijalne hipertrofije, zatajenja srca, kardiomiopatije, Rejnodove bolesti, cerebrovaskularne bolesti, Alchajmerove bolesti, lekom indukovane seksualne disfunkcije (poželjno antidepresivom indukovana seksualna disfunkcija), povrede testisa posle torzije/detorzije ili seksualne disfunkcije kod žena.