RO125752B1 - Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic - Google Patents
Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic Download PDFInfo
- Publication number
- RO125752B1 RO125752B1 ROA201000396A RO201000396A RO125752B1 RO 125752 B1 RO125752 B1 RO 125752B1 RO A201000396 A ROA201000396 A RO A201000396A RO 201000396 A RO201000396 A RO 201000396A RO 125752 B1 RO125752 B1 RO 125752B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- magnetic
- polymer
- water
- ferrite
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 11
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011554 ferrofluid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 5
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- OOXMQACSWCZQLX-UHFFFAOYSA-N 3,9-bis(ethenyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1OC(C=C)OCC21COC(C=C)OC2 OOXMQACSWCZQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- -1 spiro orthoester Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Invenția se referă la un procedeu de sinteză a unui compozit magnetic, sub formă de microparticule de copolimer, pe bază de spiro ortoester și monomeri metacrilici, și cu ferită încapsulată în matricea polimerică în sinteză, care poate fi utilizat ca instrument terapeutic în detoxifierea sângelui uman, ca purtător magnetic de substanțe bioactive, pentru transportul la țintă și eliberarea controlată a medicamentelor sau ca structură responsivă pentru sisteme tip senzor.
Substanțele bioactive aplicate în diverse terapii prezintă o serie de proprietăți care induc aspecte negative, în cazul aplicării în stare pură, cum ar fi : hidrofobia care promovează precipitarea lor în apă, selectivitate scăzută pentru țesutul țintit, biodistribuireîn volum mare sau extravazare cu efecte secundare severe asupra țesuturilor sănătoase, clearance-ul rapid, degradarea in vivo ce necesită doze mari la administrare, susceptibilitatea de a crea rezistență. Din aceste motive, este preferabilă încapsularea medicamentului într-un sistem de eliberare corespunzător constituit dintr-un polimer sau copolimer care să prezinte printre caracteristici: stabilitate fizică, dimensiuni corespunzătoare tipului de aplicație, abilitatea de a încapsula cantități adecvate de medicament, fără a încărca organismul excesiv, protejare la degradare, fără pierderi de medicament, viteze de eliberare controlabile din purtător la țesutul țintit, suprafețe biocompatibile cu antigenicitate minimă, biodegradabilitate cu eliminare sau toxicitate minimă a produselor de descompunere.
în literatura de specialitate se prezintă un domeniu larg de polimeri naturali și sintetici, disponibili pentru formarea de nanoparticule, factorii principali care limitează aplicarea lor în domeniul biomedical fiind biocompatibilitatea, biodegradabilitatea, absența reacțiilor imunitare și a toxicității. De asemenea, sunt necesare hidrofilia suprafeței și dimensiuni relativ reduse, în așa fel încât să poată evada din țesutul reticuloendotelial.
Totodată, în literatura științifică, se prezintă microparticule polimerice cu caracteristici magnetice cu aplicații atât tehnice (separare, transportul fluidelor, tonere), cât și biomedicale analitice sau clinice, ca : detoxifierea sângelui uman prin îndepărtarea selectivă și rapidă a contaminanților biologici sau chimici, purificarea acizilor nucleici și a proteinelor, separarea celulară, extracția ADN-ului, imobilizarea enzimatică, transportul la o țintă specifică al medicamentelor sau ca sondă magnetică cu capacitatea de creștere a semnalului sau a contrastului în imagistica de rezonanță magnetică. Datorită caracteristicilor magnetice, pot fi manipulate de către un câmp magnetic exterior, așa cum se practică în hipotermie, separarea magnetică celulară, transportul țintit al principiilor bioactive (medicamente).
în scopul includerii materialului magnetic în structura unui polimer, s-au dezvoltat metode de preparare multifazice prin tehnica de depunere strat cu strat sau prin procese de polimerizare în fază eterogenă (emulsie, suspensie, dispersie, micro- și miniemulsie). Materialul compozit rezultat prezintă una dintre structuri: (1) material magnetic ca miez încapsulat în coaja polimerică, (2) material magnetic dispersat în matricea polimerică după polimerizare și (3) material magnetic coajă adsorbitîn porii polimerului preformat ca miez. Polimerii sintetici din familia esterilor cum sunt poli(ortoesterii) sunt corespunzători pentru eliberarea controlată, datorită caracterului biocompatibil, bioerodabil și al profilului corespunzător, în cinetica de eliberare a principiilor active terapeutic. Sunt polimeri hidrofobi, cu catena macromoleculară cu legături chimice labile hidrolitic, în care degradarea polimerului poate fi limitată la suprafață, protejând astfel substanța activă în matrice. în catena polimerului există legături esterice în poziție orto-, relativ stabile la pH neutru, dar care hidrolizează progresiv mai rapid cu descreșterea pH-ului mediului înconjurător. Eliberarea unui principiu activ dintr-o astfel de matrice polimerică are loc prin erodare nu prin difuzie. Hidrofobia ridicată și impermeabilitatea la apă a matricei reduc penetrarea apei în masă, permițând degradarea hidrolitică la suprafață.
RO 125752 Β1
Sistemele cu eliberare bioerodabile pe bază de poli(ortoesteri) permit sterilizarea și 1 un bun control asupra vitezei de erodare și proprietăți mecanice corespunzătoare printr-o selecție a diolilor folosiți în sinteza lor. Selectarea unui derivat spiro ortoester cu o anumită 3 configurație a diolului conduce la capacitatea de a regla proprietățile termice și mecanice.
Un diol rigid va genera un material cu temperatura de tranziție sticloasă Tg mare, în timp ce 5 diolii flexibili produc materiale cu Tg scăzut, ușor prelucrabiIi la temperatura camerei. Studiile care descriu implantarea lor în șoareci cobai au arătat că polimerul se bioerodează complet 7 și nu este toxic. în cercetări clinice, acest polimer a fost testat cu succes, prezentând o mai bună eficacitate a tratamentului și o bună toleranță. 9
Proiectarea de matrice polimerice cu segmente hidrofile și hidrofobe, cu diferite funcționalități prezente de-a lungul lanțului macromolecular, constituie o premisă pentru 11 cerințele impuse de eliberarea controlată cu efect retard a principiilor active înglobate (prevenirea agregării, conservarea activității substanței înglobate, cinetica de eliberare) și 13 pentru modelarea porozității și a dimensiunii porilor.
Poli (metacrilatul de 2-hidroxietil) este un polimer neutru, hidrofob, biocompatibil, 15 nebiodegradabil, ce intră în compoziția matricelor pentru încapsularea de substanțe active cu caracter terapeutic sau responsive la schimbări de parametri fizici. Includerea sa în 17 diferite rapoarte în copolimer conduce la obținerea de materiale hemocompatibile, cu balanța hidrofilie/hidrofobie cerută de utilizare. Polimerul conține grupe laterale polare hidroxietil, care 19 se orientează pe suprafață la imersarea în apă (sau în contact cu fluidele biologice), conferindu-i hidrofilie; ulterior polimerul se umflă și devine flexibil. Suprafața hidrofilă are o 21 energie liberă interfacială joasă în contact cu fluidele din corp, ceea ce determină o tendință scăzută a proteinelor și celulelor din țesut de a adera la aceste suprafețe. Poli(metacrilatul 23 de 2-hidroxietil) nu se degradează în condiții fiziologice, degradarea realizându-se prin reticulare cu agenți degradabili de către enzime, cum ar fi dextranul. 25
Polimerii pe bază de metacrilat de glicidil prezintă aplicații multiple, datorită marii reactivități și a biocompatibilității. în domeniul biomedical, acești polimeri intră în structura 27 dispozitivelor pentru eliberarea controlată a principiilor terapeutice, cât și pentru materiale schelet în ingineria tisulară. De asemenea, copolimerii pe bază de metacrilat de glicidil pot 29 servi ca suport matrice pentru substanțe responsive la diferiți stimuli de natură fizică sau biologică. 31
Interesul în sinteza de polimeri sintetici biodegradabili pentru eliberarea controlată a agenților terapeutici este subliniat de numeroase brevete care descriu polimeri poli 33 (ortoesteri) biodegradabili sau bioerodabili, hidrofobi, care intră ca matrice în compoziția unor dispozitive pentru administrarea cu viteză controlată a medicamentului. Astfel de compuși 35 sunt prezentați în brevetele US 4093709 (1978), 4131648 (1978), 4138344 (1979) și 4180646(1979). 37
Brevetul US 6258895 (2001) prezintă sinteza de polimeri cu grupări repetabile spiro ortoesterice, cu aplicabilitate la compozitele dentare de umplutură. 39 în cererea de brevet US 2008/0033140 (2008), polimerii poli(ortoesterici), ca și compușii biodegradabili și compozițiile ce includ acești polimeri, sunt utili pentru aplicații ca 41 dispozitive medicale și compoziții farmaceutice, cu viteză apreciabilă de hidroliză (utilă în aplicațiile care necesită biodegradare și/sau bioerodare), fără a fi necesară doparea cu 43 substanțe bazice sau acide (de exemplu lactide și/sau glicolide) pentru a stimula hidroliza.
Astfel de materiale sunt descrise și în exemplul din brevetul US 4304767 (1981), care 45 prezintă matrice în compoziția cărora intră și poli(ortoesteri), pentru medicamente sau alți agenți bioactivi folosiți în diferite terapii, care în contact cu mediul se degradează și 47 eliberează principiile active.
RO 125752 Β1
Brevetul US 5461140 (1995) se referă la polimeri bioerodabili pe bază de polimeri ortoesterici care clivează în condițiile fiziologice, folosiți la eliberarea controlată a agenților terapeutici.
în brevetul US 4549010 (1984) se descriu copolimeri bloc sau alternanți pe bază de poli(ortoesteri), care încorporează tipuri specifice de dioli în catena principală, bioerodabili în mod predictibil, hidrofili, cu aplicații biomedicale (dispozitive de eliberare controlată a substanțelor bioactive, suturi, acoperiri bioerodabile). în brevetul US 5030457 (1991) se prezintă sinteza de polimeri dintr-un monomer ortoester și un triol, cu structură flexibilă, bioerodabili, destinați dispozitivelor moi de dozare a medicamentului.
în brevetul WO 2007/124016, care se referă la transportul magnetic și chelatizarea formulărilor terapeutice, un material magnetic de tipul magnetitelor este încorporat într-un material polimeric insolubil în apă, biocompatibil, cum ar fi un poli(ortoester). în exemplul prezentat, materialul magnetic se dispersează într-un solvent, în care polimerul și/sau agentul terapeutic este dizolvat. Faza organică se emulsionează în apă în prezența unui stabilizator și în final se elimină solventul pentru a se obține particule solide. Procedeul se realizează la temperatura de 25 - 37°C. Alternativ, agentul terapeutic poate fi atașat la suprafața particulelor preformate prin adsorbție, complexare sau legare covalentă. Procedeul prezintă dezavantajul că necesită un număr mare de faze tehnologice și presupune utilizarea de solvenți organici.
De asemenea, în cererea de brevet US 2009/0216320, se descrie un sistem de tip stent și/sau alte dispozitive implantabile pentru eliberarea locală a unui agent terapeutic. Formularea include nanoparticule de material magnetic sau magnetizabil, biocompatibil, ce poartă agentul terapeutic sau celulele responsive magnetic. Aceste particule sunt încapsulate într-un material polimeric insolubil în apă, bio/nebiodegradabil ce poate fi un poli(ortoester).
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în obținerea unui compozit magnetic cu proprietăți de hidrofilie și hidrofobie îmbunătățite, printr-un procedeu care permite un control riguros al porozității.
Procedeul de obținere a unui compozit magnetic, sub formă de microparticule de copolimer, pe bază de orto spiro esteri și monomeri metacrilici, și ferită încapsulată, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că, în prima etapă are loc dispersarea 3,9-divinil-2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5,5]undecanului,în prezență de dodecilbenzensulfonat de sodiu și ferită sub formă de ferofluid stabilizat de concentrație 2,8%, în proporție de 3,73% față de polimer, în apă, sub agitare la 70°C, după care, în a doua etapă, se adaugă inițiator azoizobutironutril, dispersat în metacrilat de 2-hidroxietil sau într-un amestec de metacrilat de 2-hidroxietil și metacrilat de glicidil și apă, astfel încât conținutul teoretic de substanță solidă în sistem este de maximum 8%, continuând reacția de copolimerizare timp de 6 h, după care produsul este purificat și liofilizat.
Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje:
- este un procedeu ecologic, fără emanații toxice, simplu de aplicat pe instalații existente, cu un număr redus de faze tehnologice;
- prin selectarea spiro ortoesterului cu o anumită configurație a diolului, se pot proiecta proprietățile termice și mecanice ale copolimerului, în legătură cu aplicabilitatea;
- prezența segmentelor hidrofile și hidrofobe în structura copolimerului conduce la matrice care permit o mai bună retenție a activității și a cineticii de eliberare a principiilor active înglobate, cât și la prevenirea agregării lor;
- selectarea monomerilor cu anumite funcționalități permite modelarea dimensiunii porilor și a porozității, respectiv, o capacitate de adsorbție a apei reglabilă;
RO 125752 Β1
- conținutul de oxid metalic poate fi variat, conform aplicației; 1
- stabilitate de stocare, cât și operațională, în circuitul sanguin.
Se dau în continuare două exemple nelimitative de realizare a invenției. 3
Exemplul 1. într-o instalație de laborator în sine cunoscută, compusă dintr-un vas de reacție de 100 ml, cu fund rotund și trei gâturi, echipat cu agitator, condensator de reflux 5 și termometru, plasatîn baia de apă pentru încălzire, în prima fază se alimentează 3,9-divinil2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5.5]undecan (VTOxSU) (0,07 g, corespunzător 0,33 mmoli), 0,08 g 7 agent tensioactiv dodecilbenzensulfonat de sodiu (0,23 mmoli, corespunzător 1,94% față de monomeri) și ferită sub formă de ferofluid stabilizat cu concentrația de 2,8% (5,488 g, cores- 9 punzător 3,73% față de polimer) dispersați în 30 ml apă, sub agitare de 250 rotați i/m in ut. Se încălzește sistemul la 70°C, menținând sub agitare. Când temperatura de reacție atinge 11 valoarea de 70°C, în faza a doua, se adaugă cantitatea de 0,05 g inițiator radicalic azoizobutironitril (0,305 mmoli, 1,21% față de monomeri) dispersat în metacrilatul de 2- 13 hidroxietil (HEMA) (4,05 g, corespunzător 0,31 moli) și 20 ml apă. Conținutul teoretic de substanță solidă în sistem este de maximum 8%. Se continuă reacția pentru durata totală 15 de 6 h, sub agitare de 250 rotați i/m in ut, la 70°C; în final, se răcește amestecul de reacție, menținând agitarea. Rezultă un material compozit cu ferită încapsulată, dispersat în mediul 17 de reacție, care se separă prin decantare și se spală repetat cu apă distilată în exces, pentru îndepărtarea reactanților nereacționați. Spălarea se realizează până când analiza prin 19 spectroscopie UV a apelor reziduale nu mai indică prezența monomerilor sau a auxiliarilor din reacție. Urmează evaporarea în vid de 40 mbari și la temperatură scăzută de -50°C, prin 21 liofilizare, timp de 24 h. Polimerul sintetizat se păstrează în exicator de vid, în vederea analizelor și a prelucrării ulterioare (încapsulare de substanțe bioactive, structuri responsive 23 pentru senzori).
Copolimerul P(VTOxSU-HEMA) cu ferită încapsulată, sintetizat sub formă de 25 microparticule în dispersie apoasă, sintetizat ca instrument terapeuticîn detoxifierea sângelui uman, ca purtător magnetic de substanțe bioactive, pentru transportul la țintă și eliberarea 27 controlată a medicamentelor, sau ca structură responsivă pentru senzori, a fost caracterizat din punct de vedere al stabilității termice, al capacității de adsorbție/încapsulare de substanțe 29 active, dimensiuni medii, caracteristici electrice și magnetizare. în tabelul 1 sunt înregistrate datele de analiză termogravimetrică (intervale de descompunere, temperatura inițială de 31 descompunere, temperatura medie de descompunere, temperatura finală de descompunere, pierderi în greutate), gradul de umflare la echilibru, diametrul hidrodinamic mediu, indicele 33 de polidispersitate, potențialul zeta, conductivitatea electrică și susceptibilitatea magnetică, determinată pentru o anumită intensitate a câmpului magnetic. 35
Tabelul 1 37
Unele proprietăți fizice ale copolimerului sintetizat P(VTOxSU-HEMA) cu ferită încapsulată 39
| Analiza termogravimetrică a) | Temperaturi caracteristicex) | AW,% | |
| Ț (°C) | Tm CC) | T CC) | |
| 2175 | 3997 | 4525 | 92,12 |
| Grad umflare la echilibru,% b) | 149 | ||
| Diametru hidrodinamic mediu, pm | 2620 | ||
| Indice de polidispersitate PDIc) | 1 |
RO 125752 Β1
Tabelul 1 (continuare)
| Analiza termogravimetrică a) | Temperaturi caracteristicex) | AW,% | ||
| T (°C) | Tm CC) | Tf CC) | ||
| 2175 | 3997 | 4525 | 92,12 | |
| Potențial zeta, mVd) | -272 | |||
| Conductivitate electrică, mS/cm | 584 | |||
| Magnetizare e) Susceptibilitate magnetică δ, | 332 | |||
| uem/g | ||||
| Intensitate a câmpului | 5950 | |||
| magnetic H, Oe |
a) Analiza TGA s-a realizat în intervalul de temperatură 30 - 580°C, în azot, cu o viteză de încălzire de 107min; Ț, Tm, Tf - temperatura inițială, temperatura vitezei maxime de pierdere în greutate și temperatura finală a proceselor principale de descompunere termică; AW - pierderi în greutate pe intervalul T, - Tf.
b) Gradul de umflare la echilibru s-a determinat gravimetric prin imersarea probei în soluție apoasă tampon fosfat disodic/acid citric 0,2 M; pH=7,2; 25°C; 48 h.
c) Reflectă caracterul monodispers ca dimensiune al probei.
d) Determinat la pH 5,5 și 25°C.
e) Determinată pe un magnetometru cu vibrație, proba fiind înglobată în ceară, pentru a se evita vibrațiile.
Analizând rezultatele, se observă că în intervalul de descompunere termică, copolimerul sintetizat P(VTOxSU-HEMA) cu ferită încapsulată prezintă o treaptă de descompunere termică cu pierdere în greutate mare. Magnetizarea la saturare măsurată pe microparticule polimerice cu ferită încapsulată este de aproximativ 3,32 uem/g, pentru o intensitate a câmpului magnetic de 5950 Oe.
Exemplul 2. Folosind aceeași instalație, aceleași condiții de reacție și mod de lucru prezentate în exemplul 1, cu deosebirea că, în prima fază, se alimentează 3,9-divinil2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5.5]undecan (VTOxSU) (0,035 g, corespunzător 0,165 mmoli), 0,08 g agent tensioactiv dodecilbenzensulfonat de sodiu (0,23 mmoli, corespunzător 1,94% față de monomeri) și ferită sub formă de ferofluid stabilizat cu concentrația de 2,8% (5,488 g, corespunzător 3,73% față de polimer), dispersați în 30 ml apă, iarîn faza a doua se adaugă cantitatea de 0,05 g inițiator radicalic azoizobutironitril (0,305 mmoli, 1,21% față de monomeri) dispersat în metacrilatul de 2-hidroxietil (HEMA) (4,05 g, corespunzător 0,31 moli), metacrilat de glicidil (GMA) (0,035 g, corespunzător 0,25 mmoli) și 20 ml apă. Conținutul teoretic de substanță solidă în sistem este de maximum 8%.
Copolimerul P(VTOxSU-HEMA-GMA) cu ferită încapsulată, sintetizat sub formă de microparticule în dispersie apoasă, a fost testat din punct de vedere al stabilității termice, al capacității de adsorbție/încapsulare de substanțe active, dimensiuni medii, caracteristici electrice și magnetizare. în tabelul 2, sunt înregistrate datele de analiză termogravimetrică (intervale de descompunere, temperatura inițială de descompunere, temperatura medie de descompunere, temperatura finală de descompunere, pierderi în greutate), gradul de umflare la echilibru, diametrul hidrodinamic mediu, indicele de polidispersitate, potențialul zeta, conductivitatea electrică și susceptibilitatea magnetică, determinată pentru o anumită intensitate a câmpului magnetic.
RO 125752 Β1
Tabelul 2
Unele proprietăți fizice ale copolimerului sintetizat P(VTOxSU-HEMA-GMA) cu ferită încapsulată
| Analiza termogravimetrică a) | Temperaturi caracteristice x) | AW,% | ||
| T (°C) | Tm CC) | T CC) | ||
| 232 | 3918 | 443 | 9006 | |
| Grad de umflare la echilibru,% b) | 179 | |||
| Diametru hidrodinamic mediu, pm | 1320 | |||
| Indice de polidispersitate PDIc) | 873 | |||
| Potențial zeta, mVd) | -282 | |||
| Conductivitate electrică, mS/cm | 602 | |||
| Magnetizare e) Susceptibilitate magnetică δ, | 329 | |||
| uem/g | ||||
| Intensitate a câmpului | 5260 | |||
| magnetic H, Oe |
a) Analiza TGA s-a realizat în intervalul de temperatură 30 - 580°C, în azot, cu o viteză de încălzire de 107min; Th Tm, Tf - temperatura inițială, temperatura vitezei maxime de pierdere în greutate și temperatura finală a proceselor principale de descompunere termică; AW - pierderi în greutate pe intervalul T, - Tf.
b) Gradul de umflare la echilibru s-a determinat gravimetric prin imersarea probei în soluție apoasă tampon fosfat disodic/acid citric 0,2 M; pH=7,2; 25°C; 48 h.
c) Reflectă caracterul monodispers ca dimensiune al probei.
d) Determinat la pH 5,5 și 25°C.
e) Determinată pe un magnetometru cu vibrație, proba fiind înglobată în ceară, pentru a se evita vibrațiile.
Din analiza rezultatelor, se observă că descompunerea termică a copolimerului sintetizat 27
P(VTOxSU-HEMA-GMA) cu ferită încapsulată se realizează într-o singură treaptă, cu temperatura inițială a procesului cu aproximativ 7% mai mare, comparativ cu varianta de 29 copolimer sintetizat conform exemplului 1, temperatura vitezei maxime și temperatura finală neprezentând diferențe semnificative între valori cu varianta de la exemplul 1. Gradul de umflare 31 la echilibru ca măsură a capacității de înglobare de substanțe active (senzor responsive și bioactive) manifestă o creștere cu aproximativ 20%, comparativ cu varianta de la exemplul 1, 33 ceea ce reflectă formarea unei structuri polimerice cu porozitate mai mare. Celelalte caracteristici (diametrul hidrodinamic mediu, indicele de polidispersitate, potențialul zeta, 35 conductivitatea electrică, susceptibilitatea magnetică pentru o anumită intensitate a câmpului magnetic) se mențin în domeniul de valori înregistrate pentru varianta din exemplul 1. 37
Claims (6)
- 3 Procedeu de obținere a unui compozit magnetic, sub formă de microparticule de copolimer, pe bază de orto spiro esteri și monomeri metacrilici și ferită încapsulată,
- 5 caracterizat prin aceea că, în prima etapă, are loc dispersarea 3,9-divinil-2,4,8,1O-tetraoxaspiro[5,5]undecanului în prezența de dodecilbenzensulfonat de sodiu și ferită sub formă
- 7 de ferofluid stabilizat de concentrație 2,
- 8%, în proporție de 3,73% față de polimer, în apă, sub agitare la 70°C, după care, în a doua etapă, se adaugă inițiator azoizobutironutril,
- 9 dispersat în metacrilat de 2-hidroxietil sau într-un amestec de metacrilat de 2-hidroxietiI și metacrilat de glicidil și apă, astfel încât conținutul teoretic de substanță solidă în sistem este
- 11 de maximum 8%, continuând reacția de copolimerizare timp de 6 h, după care produsul este purificat și liofilizat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201000396A RO125752B1 (ro) | 2010-05-07 | 2010-05-07 | Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201000396A RO125752B1 (ro) | 2010-05-07 | 2010-05-07 | Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO125752A0 RO125752A0 (ro) | 2010-10-29 |
| RO125752B1 true RO125752B1 (ro) | 2012-06-29 |
Family
ID=46319457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201000396A RO125752B1 (ro) | 2010-05-07 | 2010-05-07 | Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO125752B1 (ro) |
-
2010
- 2010-05-07 RO ROA201000396A patent/RO125752B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO125752A0 (ro) | 2010-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Popescu et al. | Biomedical applications of maleic anhydride copolymers | |
| US7811605B2 (en) | Method of formation of shape-retentive aggregates of gel particles and their uses | |
| KR101068499B1 (ko) | 온도 및 ｐＨ 감응형 하이드로젤의 제조방법 | |
| Aminabhavi et al. | Production of chitosan-based hydrogels for biomedical applications | |
| Das et al. | Recent advances in hydrogels for biomedical applications | |
| JP2015040276A (ja) | 生分解性ポリマーと粘土鉱物とを複合してなるヒドロゲル化剤 | |
| Papaneophytou et al. | Polyhydroxyalkanoates applications in drug carriers | |
| KR101249389B1 (ko) | 자극반응성 수화젤 | |
| Priya Dasan et al. | Polymer blend microspheres for controlled drug release: the techniques for preparation and characterization: a review article | |
| RO125752B1 (ro) | Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic | |
| Ojha et al. | Hydrogels as potential controlled drug delivery system: drug release mechanism and applications | |
| CN115998713B (zh) | 工程化改造肿瘤细胞来源微颗粒载药制剂及其制备方法 | |
| Baghali et al. | Novel sustainable and thermal-responsive composite hydrogel based on poly (vinyl alcohol)-glycerin-xanthan gum as a drug carrier for metronidazole | |
| KR101193606B1 (ko) | ｐＨ 감응성 나노입자 및 생체 유사 계면활성제를 함유하는 피부투과율이 개선된 화장료 조성물 | |
| Sharma et al. | Biodegradable Materials for Customized Medical Devices Improve Personalized Medicine | |
| Han et al. | Recent advances and perspectives of multifunctional nanogels in biomedical applications | |
| KR101039095B1 (ko) | ｐＨ 민감성을 갖는 약물전달용 생체적합성 나노복합체 및 이의 제조방법 | |
| Vladimirova et al. | Biocompatible Systems for Controlled Delivery of Antiseptics for Topical Application | |
| KR100925188B1 (ko) | 기능성 화장품 소재의 안정화를 위한 ｐＨ 감응성 나노 입자 | |
| Ajaz et al. | Usra; Hussain, G.; Shahzad, Y.; et al | |
| RO125751B1 (ro) | Procedeu de sinteza a unui copolimer in dispersie apoasă | |
| RO131027B1 (ro) | Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic | |
| Akhtar et al. | ROLE OF THERMORESPONSIVE MICROGELS IN RECENT ADVANCEMENT OF DRUG DELIVERY VEHICLES: A REVIEW | |
| US20050191271A1 (en) | Process for preparing alcoholic polyamide interpolymers in the form of biocompatible hydrogels | |
| An et al. | Block Ionomer Complex Micelles Based on the Self-Assembly of Poly (ethylene glycol)-block-poly (acrylic acid) and CdCl2 for Anti-tumor Drug Delivery |