RO131027B1 - Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic - Google Patents
Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic Download PDFInfo
- Publication number
- RO131027B1 RO131027B1 ROA201400808A RO201400808A RO131027B1 RO 131027 B1 RO131027 B1 RO 131027B1 RO A201400808 A ROA201400808 A RO A201400808A RO 201400808 A RO201400808 A RO 201400808A RO 131027 B1 RO131027 B1 RO 131027B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- magnetite
- magnetic
- temperature
- magnetic composite
- synthesis
- Prior art date
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 14
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 8
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- OOXMQACSWCZQLX-UHFFFAOYSA-N 3,9-bis(ethenyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1OC(C=C)OCC21COC(C=C)OC2 OOXMQACSWCZQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- -1 carboxy-acetal Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011554 ferrofluid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Invenția se referă la un procedeu de sinteză a unui compozit magnetic sub formă de microparticule ale unui copolimer pe bază de spiro ortoester cu anhidridă maleică și cu magnetită încapsulată în matricea polimerică, în sinteză, aplicabil ca purtător magnetic de substanțe bioactive și instrument terapeutic pentru transportul la țintă și eliberarea controlată a medicamentelor, sau ca structură responsivă pentru sisteme tip senzor.
Substanțele bioactive aplicate în diverse terapii prezintă o serie de proprietăți care induc aspecte negative, în cazul aplicării în stare pură, cum arfi: hidrofobia care promovează precipitarea lorîn apă, selectivitate scăzută pentru țesutul țintă, biodistribuireîn volum mare sau extravazare cu efecte secundare severe asupra țesuturilor sănătoase, clearance-ul rapid, degradarea in vivo ce necesită doze mari la administrare, susceptibilitatea de a crea rezistență.
Din aceste motive, este preferabilă încapsularea medicamentului într-un sistem de eliberare corespunzător, constituit dintr-un polimer sau copolimer care să prezinte printre caracteristici: stabilitate fizică, dimensiuni corespunzătoare tipului de aplicație, abilitatea de a încapsula cantități adecvate de medicament fără a încărca excesiv organismul, protejare la degradare, fără pierderi de medicament, viteze de eliberare controlabile din purtător la țesutul țintit, suprafețe biocompatibile cu antigenicitate minimă, biodegradabiiitate cu eliminare sau toxicitate minimă a produselor de descompunere (S. Einmahl, F. Behar-Cohen, F. D'Hermies, S. Rudaz, C. Tabatabay, s.a. A New Poly(Ortho Ester)-Based Drug Delivery System as an Adjunct Treatment in Filtering Surgery. Investigative Ophthalmology & Visual Science 42(2001), 695-700; JDG Durân, JLArias, V. Gallardo, AV Deigado. (2008). Magnetic colloids as drug vehicles. J. Pharm. Sci., 97,2948-2983).
în literatura de specialitate, se prezintă un domeniu larg de polimeri naturali și sintetici disponibili pentru formarea de nanoparticule. Cerințele principale pentru aplicareîn domeniul biomedical sunt biocompatibilitatea, biodegradabilitatea, absența reacțiilor imunitare și a toxicității. De asemenea, sunt necesare hidrofilia suprafeței și dimensiuni relativ reduse, în așa fel încât să poată evada din țesutul reticuloendotelial (J. Heller, J. Barr, S. Y. Ng, K. S. Abdeliauoi, R. Gurny, Poly(ortho esters): synthesis, characterization, properties and uses. Advanced Drug Delivery Reviews 54 (2002) 1015-1039).
în literatura științifică, se prezintă microparticule polimerice cu caracteristici magnetice atât cu aplicații tehnice (separare, transportul fluidelor, tonere), cât și biomedicale analitice sau clinice, ca: transportul medicamentelor la o țintă specifică, purificarea acizilor nucleici și a proteinelor, separarea celulară, extracția ADN-ului, imobilizarea enzimatică, sau ca sondă magnetică cu capabilitatea de creștere a semnalului sau a contrastului în imagistica de rezonanță magnetică. Datorită caracteristicilor magnetice, pot fi manipulate de către un câmp magnetic exterior așa cum se practică în hipotermie, separarea magnetică celulară, transportul țintit al principiilor bioactive (medicamente) (J. Heilera, J. Barr, S. Y. Nga, H. R. Shen, K. S. Abdellaouib, S. Einmmahl, A. Rothen-Weinhold, R. Gurny. Poly(ortho esters)-their development and some recent applications, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 121-128).
Combinarea nanoparticulelor de magnetită cu polimeri pentru a obține sisteme compozite stabile prezintă avantaje, cum arfi: matricea polimerică poate fi funcționalizată prin creare de grupe funcționale active catalitic sau biologic; poate acționa ca și compatibilizator, interacționând cu mediul cu care vine în contact; reduce toxicitatea prin prevenirea contactului direct al materialului magnetic anorganic cu țesutul biologic; materialul magnetic permite manipularea nanoparticulelor de către un câmp magnetic exterior.
RO 131027 Β1
Magnetita este o variantă de material magnetic, folosită deseori în formulările biome- 1 dicale deoarece are stabilitate chimică, toxicitate redusă și nu este cancerigenă. Folosind matrici polimerice biodegradabile sau nebiodegradabile, naturale sau sintetice, magnetita 3 sub formă de nanoparticule se înglobează prin tehnici diferite, cum ar fi: polimerizare în dispersie sau în polimeri preformați. 5
Din clasa spiroortocarbonaților, 3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5] undecan este un comonomer hidrolizabil ce conține o legătură biciclică scindabilă hidrolitic. Manifestă 7 citotoxicitate și genotoxicitate acceptabile. Introducerea grupelor spiroacetalice în structura polimerilor îmbunătățește solubilitatea, proprietățile de adeziune, stabilitatea termică și 9 oxidativă, capacitatea de formare de filme, rigiditate și sensibilitate la pH acid. Este stabil la pH alcalin și are capacitatea de a reacționa la oxigenul eteric pentru a forma legături de 11 hidrogen sau coordinative cu alte grupe funcționale. Aceste proprietăți fac din 3,9-divinil2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5] undecan un component promițător în compozitul magnetic cu 13 aplicații biomedicale.
Dintre tipurile de polimeri, copolimerii pe bază de anhidridă maleică au multe aplicații 15 în domeniul biomedical și farmaceutic, prin activitatea sa proprie biologică, favorizate de biocompatibilitate, solubilitate în apă, structură bine definită, posibilitatea de a modifica 17 balanța hidrofil/hidrofobă prin alegerea corectă a comonomerului sau prin reacții ulterioare pe copolimer. Ciclul maleic este labil, permițând reacții blânde cu medicamente, proteine și 19 enzime. în mediu apos, ciclul maleic hidrolizează și se deschide cu formare de două grupe carboxilice care permit acces la funcționalizare, de exemplu grefare covalentă la acizi aminici 21 pentru conjugare cu biomolecule. în prezența unui alcool, se generează un semiester.
Interesul în sinteza de polimeri sintetici biodegradabili pentru eliberarea controlată 23 a agenților terapeutici este subliniat de numeroase brevete care descriu polimeri poli(ortoesteri) biodegradabili sau bioerodabili, hidrofobi, care intră ca matrice în compoziția 25 unor dispozitive pentru administrarea cu viteză controlată a medicamentului.
Astfel de compuși sunt prezentați în brevetele US 4093709, US 4131648, 27
US 4138344 și US 4180646. Brevetul US 6258895 prezintă sinteza de polimeri cu grupări repetabile spiro ortoesterice, cu aplicabilitate la compozitele dentare de umplutură. 29 în US 0033140 polimerii poli(ortoesterici), ca și compuși biodegradabili și compozițiile ce includ acești polimeri, sunt utili pentru aplicații ca dispozitive medicale și compoziții 31 farmaceutice, cu viteză de hidroliză apreciabilă (utilă în aplicațiile care necesită biodegradare și/sau bioerodare), fără a fi necesară doparea cu substanțe bazice sau acide (de exemplu 33 lactide și/sau glicolide) pentru a stimula hidroliza.
Astfel de materiale sunt descrise și în exemplul din brevetul US 4304767, care pre- 35 zintă matrici în compoziția cărora intră și poli(ortoesteri), pentru medicamente sau alți agenți bioactivi folosiți în diferite terapii, care se degradează în contact cu mediul și eliberează 37 principiile active.
Brevetul US 5461140 se referă la polimeri bioerodabili pe bază de polimeri ortoesterici 39 care clivează în condițiile fiziologice, folosiți la eliberarea controlată a agenților terapeutici.
în brevetul US 4549010 se descriu copolimeri bloc sau alternanți, pe bază de 41 poli(ortoesteri), care încorporează tipuri specifice de dioli în catena principală, bioerodabili în mod predictibil, hidrofili, cu aplicații biomedicale (dispozitive de eliberare controlată a sub- 43 stanțelor bioactive, suturi, acoperiri bioerodabile). în US 5030457 se prezintă sinteza de polimeri dintr-un monomer ortoesteric și un triol, cu structură flexibilă, bioerodabili, destinați 45 dispozitivelor moi de dozare a medicamentului.
RO 131027 Β1 în brevetul WO/2007/124016, care se referă la transportul magnetic și chelatizarea formulărilor terapeutice, un material magnetic de tipul magnetitelor este încorporat într-un material polimeric insolubil în apă, biocompatibil, cum ar fi un poli(ortoester). în exemplul prezentat, materialul magnetic se dispersează într-un solvent, în care polimerul și/sau agentul terapeutic este dizolvat. Faza organică se emulsionează în apă în prezența unui stabilizator și, în final, se elimină solventul pentru a se obține particule solide. Procedeul se realizează la temperatura de 25...37°C. Alternativ, agentul terapeutic poate fi atașat la suprafața particulelor preformate prin adsorbție, complexare sau legare covalentă. Procedeul prezintă dezavantajul că necesită un număr mare de faze tehnologice și presupune utilizarea de solvenți organici.
De asemenea, în US 0216320 se descrie un sistem de tip stent și/sau alte dispozitive implantabile pentru eliberarea locală a unui agent terapeutic. Formularea include nanoparticule de material magnetic sau magnetizabil, biocompatibil, ce poartă agentul terapeutic sau celulele responsive magnetic. Aceste particule sunt încapsulate într-un material polimeric insolubil în apă, bio/nebiodegradabil ce poate fi un poli(ortoester).
în US 4957998 se descriu polimeri biodegradabili sintetizați pentru dispozitive medicale cu eliberare controlată a principiilor bioactive și care conțin legături de tipul acetal, carboxi-acetal, ortoester și/sau carboxi ortoester.
US 8574311 prezintă un polimer biodegradabil reticulat și metoda de sinteză a acestuia. Compoziția polimerică include un monomer multifuncțional, un diol (de exemplu poli(etilen glicol)) și un diacid nesaturat (de exemplu acid maleic, anhidridă maleică) parțial polimerizat, pentru a forma o rețea care se fotoreticulează într-o dublă rețea.
US 7005136 este direcționat pe dispozitive medicale de înlocuire a osului, pe bază de compoziții ce conțin un polimer lichid sintetic, bioabsorbabil și biocompatibil ca produs de reacție a unui poliacid sau a unui derivat al acestuia, cum arfi anhidrida maleică, un acid gras și un poliol.
în US 7138464 se prezintă polimeri absorbabili pentru aplicații biomedicale sau farmaceutice, purtători de grupe acide sau bazice capabili să producă conjugare ionică cu agenți bioactivi bazici sau acizi, produși prin reacții de adiție a monomerilor funcționali nesaturați pe un polimer lichid absorbabil și generare ulterioară de funcționalități reactive, sau prin copolimerizare directă a unui inițiator carboxilic cu monomeri ciclici pentru a produce copoliesteri lichizi purtători de grupe carboxilice sau poliesteri carbonați.
De asemenea, în brevetul RO 125752 B1 se prezintă un procedeu de sinteză a unui compozit magnetic utilizat ca purtător în aplicații terapeutice, în care, într-o primă fază, are loc dispersia a 3,9-divinil-2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5,5] undecanului în prezență de dodecilbenzensulfonat de sodiu, agent tensioactiv, și ferită sub formă de ferofluid stabilizat, având o concentrație de 2,8%, cu agitare la 70°C, după care, în a doua fază, se adaugă azoizobutironitril ca inițiator radicalic, dispersat în apă cu metacrilat de 2-hidroxietil sau amestec de metacrilat de 2-hidroxietil și metacrilat de glicidil, după care produsul rezultat este prelucrat și liofilizat, obținându-se un compozit magnetic având un grad degonflare la echilibru de 149% și o conductivitate electrică de 0,584 mS/cm.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în realizarea unei reacții de sinteză a unui compozit magnetic sub formă de microparticule cu magnetită încapsulată in situ.
Procedeul de sinteză a unui compozit magnetic sub formă de microparticule de copolimer pe bază de spiro ortoester cu anhidridă maleică și cu magnetită încapsulată în matricea polimerică, în sinteză, conform invenției, constă dintr-o primă etapă în care se sintetizează matricea polimerică prin amestecarea într-un raport molar de 1:2 a 3,9-divinil-2,4,8,10tetraoxaspiro[5.5] undecan cu anhidrida maleică, în soluție de 22,5% dioxan, în prezență de
RO 131027 Β1
2,92 χ 104 M 2,2'-azobis(2-metilpropionitril), la o temperatură de 75°C, în atmosferă de azot, 1 cu agitare de 250 rot/min, timp de 24 h, precipitare și spălare cu dietileter, filtrare și uscare în etuva de vid, după care, în etapa a doua, se amestecă într-un raport gravimetric de 1:3 3 de copolimer sintetizat în prima etapă cu eritritol, în 11 ml dioxan, la o temperatură de 80°C, cu agitare, timp de 4 h, apoi în etapa a treia se prepară in situ compozitul magnetic, prin 5 adaosul de 5% magnetită față de cantitatea de copolimer, menținând amestecul de reacție la o temperatură de 80°C, cu agitare de 250 rot/min, timp de 6 h, urmat de răcire, colectarea 7 compozitului preparat pe un magnet permanent, spălare intensă cu alcool etilic și, la final, uscare în etuva de vid la o temperatură de 25°C, timp de 24 h. 9
Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje:
- este un procedeu ecologic, fără emanații toxice, simplu de aplicat pe instalații 11 existente, cu un număr redus de faze tehnologice;
- conținutul de oxid metalic poate fi modificat conform aplicației; 13
- capacitate de cuplare prin legături de natură fizică a nanoparticulelor magnetice cu compuși anorganici sau bioactivi, lărgind gama de aplicații biomedicale; 15
- stabilitate la stocare, cât și operațională, în decursul unei potențiale utilizări.
Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a invenției: 17
Procesul de sinteză a compozitului magnetic hibrid implică trei faze: sinteza matricei polimerice (I), funcționalizarea suplimentară a matricei polimerice prin desfacerea ciclului 19 maleic din anhidridă cu meso-eritritol (II) și prepararea compozitului magnetic (III).
în prima fază, monomerii 3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5] undecan (U) și anhi- 21 drida maleică (AM), în raport molar: U:AM = 1:2, în soluție de 22,5% în dioxan, se introduc într-un vas de reacție în sine cunoscut, cu fund rotund, prevăzut cu agitator mecanic, termo- 23 metru în circuitul de vapori, racord de alimentare cu azot și refrigerent răcit cu apă, plasat într-o baie de ulei termostatată. Amestecul este sub agitare și se încălzește gradat până la 25 40°C pentru dizolvarea completă a reactanților. Inițiatorul radicalic2,2'-azobis(2-metilpropionitril), în proporție de 2,92 χ 104 M, se adaugă treptat. Se încălzește, în continuare, ames- 27 tecul de reacție până la 75°C, în atmosferă de azot, sub agitare (250 rot/min), și se menține timp de 24 h. După răcire, amestecul copolimer - mediu de reacție este adăugat treptat în 29 dietileter pentru precipitarea și purificarea copolimerului. Se spală de două ori cu dietileter, se izolează prin filtrare și se usucă în etuvă de vid la temperatura camerei și 600 mm Hg timp 31 de 24 h, rezultând copolimerul [P(MA-co-U)] sub formă de pudră albă.
în faza a doua, într-o instalație similară cu prima fază, 0,2 g copolimer se reacțio- 33 nează cu 0,6 g eritritol (E) pentru un raport gravimetric [P(MA-co-U)]:E = 1:3, în 11 ml dioxan.
Se încălzește amestecul de reacție la 80°C pentru 4 h sub agitare, timp în care se realizează 35 desfacerea ciclului maleic din anhidridă.
în faza a treia, se prepară compozitul magnetic [P(MA-co-U)/E/Magnetităj. Se folo- 37 sesc două variante de magnetită: sub formă de pulbere (D), sau în dispersie apoasă stabilizată, de concentrație 3,9% (A). în același vas de reacție, peste amestecul de reacție din faza 39 a doua, se adaugă 0,04 g magnetită pulbere D sau 1 ml dispersie apoasă A stabilizată, pentru un conținut teoretic de magnetită în matricea polimerică de 5% în greutate. Se 41 menține amestecul la 80°C, sub agitare (250 rot/min), pentru încă 6 h.
Nanoparticulele de compozit magnetic rezultate sunt colectate pe un magnet per- 43 manent, spălate intens cu alcool etilic și apoi uscate pentru 24 h la 25°C și 600 mm Hg în etuva de vid. Se păstrează în exicator de vid în vederea analizelor și a prelucrării ulterioare 45 în scopul cuplării cu substanțe antioxidante sau alte substanțe bioactive.
RO 131027 Β1 în legătură cu capacitatea de aplicare ca purtător magnetic de substanțe bioactive și instrument terapeutic pentru transportul la țintă și eliberarea controlată a medicamentelor, sau ca structură responsivă pentru sisteme tip senzor, compozitul magnetic este testat din punct de vedere al distribuției dimensiunilor prin difuzia luminii laser, potențialului zeta în dispersie apoasă, a magnetizării și a stabilității termice.
Tabelul 1 prezintă dimensiunile particulelor, potențialul zeta, conductivitatea electrică și magnetizația pentru compozitele magnetice sintetizate cu magnetită D și cu magnetită A.
Tabelul 1
Diametrul hidrodinamic, potențialul zeta ζ§ί conductivitatea electrică pentru probele de nanocompozit magnetic
| Caractristica/Proba | P(MA-co-U)/E/Magnetită D | P(MA-co-U)/E/Magnetită A |
| Diametru hidrodinamic mediu x), nm | 295 | 342 |
| Potențial zeta ζχ), mV | -343 | -350 |
| Conductivitate electricăx), mS/cm | 243 | 297 |
| Magnetizație la saturațiexx), emu/g | 21593 | 30841 |
x) - Se măsoară folosind tehnica de difracție dinamică a razei laser pe dispozitivul Malvern Nano ZS ZetaSizer device (Malvern Instruments, UK).
xx) - Se utilizează un magnetometru Lakeshore VSM 7410 System pentru un câmp magnetic cuprins între - 20000 și 20000 Oe la temperatura camerei (25°C).
Diferențele care apar sunt o măsură a interacțiunii stabilite între polimer și magnetită, respectiv încapsularea acesteia în matricea polimerică. Valorile potențialului zeta reflectă stabilitatea și dispersabilitatea în dispersie apoasă, cu floculare mică în procesul de stocare.
Din curbele de magnetizație rezultate se observă că nu prezintă histerezis magnetic, iar cu creșterea intensității câmpului magnetic se înregistrează mărirea magnetizației de saturație. Valorile magnetizației reflectă o comportare caracteristică particulelor slab magnetice.
Caracterul termosenzitiv al compozitului magnetic sintetizat se evidențiază prin evaluarea comportării în regim de creștere a temperaturii. Prin urmărirea modificării diametrului hidrodinamic cu temperatura, se stabilește acest caracter al particulelor compozite hibride preparate pentru potențial uz biomedical. în tabelul 2 se prezintă variația diametrului hidrodinamic în intervalul 25...39°C, în domeniul temperaturii fiziologice.
Tabelul 2
Variația diametrului hidrodinamic în intervalul de temperatură 25...39°C
| Proba | Diametru hidrodinamic, nm | |||||||
| Temperatura, °C | ||||||||
| 25 | 27 | 29 | 31 | 33 | 35 | 37 | 39 | |
| P(MA-co-U)/E/Magnetită D | 300 | 285 | 265 | 243 | 224 | 250 | 300 | 250 |
| P(MA-co-U)/E / Magnetită A | 364 | 434 | 380 | 416 | 380 | 376 | 412 | 370 |
RO 131027 Β1
Diametrul hidrodinamic înregistrează deviații slabe pe domeniul de temperatură 1 studiat, susținând afirmația asupra interacțiunii dintre matricea polimerică și magnetită care ar preveni expansiunea matricei polimerice, făcând-o mai compactă, cu afinitate mai mică 3 față de apă și capabilă să realizeze legături mai puternice între molecule.
în tabelul 3 sunt înregistrate principalele caracteristici deduse din analiza termogravi- 5 metrică realizată pe variantele de compozit magnetic cu magnetită D și magnetită A.
Tabelul 3
Analiza termogravimetricăx) a probelor de compozit magnetic cu cele 9 două variante de magnetită
| Proba | Stadiu de degradare | T1 °C | Tm °C | Tf °C | AW % | T10 °C | T50 °C |
| P(MA-co-U)/E/ Magnetita A | I II rezidiu | 110250 | 1e+05 | 1e+05 | 1e+10 | 237 | 290 |
| P(MA-co-U)/E/Magnetita D | I II rezidiu | 113204 | 1e+05 | 1e+05 | 9e+08 | 231 | 285 |
x) - Analiza termogravimetrică s-a realizat pe intervalul de temperatură 30...600°C, în azot, cu o viteză de încălzire 19 de 107min Ti, Tm, Tf - temperatura inițială, temperatura vitezei maxime de pierdere în greutate și temperatura finală a proceselor principale de descompunere termică; AW - pierderi în greutate pe intervalul Ț - Tf; T10 și T50 - 21 temperatura corespunzătoare pierderilor în greutate de 10%, respectiv 50%.
Fiecare compozit magnetic prezintă un proces principal (II) de degradare termică între 200...320°C, cu importante pierderi în greutate de 85,42% pentru P(MA-co- 25 U)/E/Magnetita A, și 92,80% pentru P(MA-co-U)/E/Magnetita D. Primul proces de degradare termică (I) plasat sub 130°C este nesemnificativ, cu pierderi în greutate sub 1,5% și legat de 27 eliberarea cantității de apă absorbită pe suprafața particulei de compozit magnetic. Analizând stabilitatea termică în funcție de temperatură pentru 10% pierderi în greutate (Ti) și 50% 29 pierderi în greutate (T50) se observă o diferență nesemnificativă între cele două probe de compozit magnetic. 31
Claims (6)
- 3 Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic sub formă de microparticule de copolimer pe bază de spiro ortoester cu anhidridă maleică și cu magnetită încapsulată în
- 5 matricea polimerică, în sinteză, caracterizat prin aceea că, în prima etapă, se sintetizează matricea polimerică prin amestecarea într-un raport molar de 1:2 a 3,9-divinil-2,4,8,107 tetraoxaspiro [5.5] undecan cu anhidrida maleică, în soluție de 22,5% dioxan, în prezență de 2,92 x 104 M 2,2'-azobis(2-metilpropionitril), la o temperatură de 75°C, în atmosferă de azot,
- 9 cu agitare de 250 rot/min, timp de 24 h, precipitare și spălare cu dietileter, filtrare și uscare în etuva de vid, după care, în etapa a doua, se amestecă într-un raport gravimetric de 1:3
- 11 de copolimer sintetizat în prima etapă cu eritritol, în 11 ml dioxan, la o temperatură de 80°C, cu agitare, timp de 4 h, apoi, în etapa a treia, se prepară in situ compozitul magnetic prin
- 13 adaosul de 5% magnetită față de cantitatea de copolimer, menținând amestecul de reacție la o temperatură de 80°C, cu agitare de 250 rot/min, timp de 6 h, urmat de răcire, colectarea
- 15 compozitului preparat pe un magnet permanent, spălare intensă cu alcool etilic și la final uscare în etuva de vid la o temperatură de 25°C, timp de 24 h.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201400808A RO131027B1 (ro) | 2014-10-29 | 2014-10-29 | Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201400808A RO131027B1 (ro) | 2014-10-29 | 2014-10-29 | Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO131027A2 RO131027A2 (ro) | 2016-04-29 |
| RO131027B1 true RO131027B1 (ro) | 2017-11-29 |
Family
ID=55801954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201400808A RO131027B1 (ro) | 2014-10-29 | 2014-10-29 | Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO131027B1 (ro) |
-
2014
- 2014-10-29 RO ROA201400808A patent/RO131027B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO131027A2 (ro) | 2016-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wen et al. | Poly (d, llactide–co-ethyl ethylene phosphate) s as new drug carriers | |
| Xu et al. | Biodegradable pH-responsive hydrogels for controlled dual-drug release | |
| Na et al. | Reactive oxygen species (ROS)-responsive ferrocene-polymer-based nanoparticles for controlled release of drugs | |
| Perez et al. | Silica-based multifunctional nanodelivery systems toward regenerative medicine | |
| TWI306869B (en) | Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same | |
| Zhao et al. | Boronic acid shell‐crosslinked dextran‐b‐PLA micelles for acid‐responsive drug delivery | |
| Momtazi et al. | Synthesis, characterization, and cellular uptake of magnetic nanocarriers for cancer drug delivery | |
| Li et al. | Ultrasonically assisted preparation of poly (acrylic acid)/calcium phosphate hybrid nanogels as pH-responsive drug carriers | |
| Jäger et al. | Novel “soft” biodegradable nanoparticles prepared from aliphatic based monomers as a potential drug delivery system | |
| KR20190081507A (ko) | 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 하이드로겔 | |
| Papaneophytou et al. | Polyhydroxyalkanoates applications in drug carriers | |
| KR101249389B1 (ko) | 자극반응성 수화젤 | |
| He et al. | A reduction-sensitive carrier system using mesoporous silica nanospheres with biodegradable polyester as caps | |
| Hemmati et al. | Synthesis and characterization of controlled drug release carriers based on functionalized amphiphilic block copolymers and super‐paramagnetic iron oxide nanoparticles | |
| Pantshwa et al. | Synthesis of novel amphiphilic poly (N-isopropylacrylamide)-b-poly (aspartic acid) nanomicelles for potential targeted chemotherapy in ovarian cancer | |
| Bharatiya et al. | Morphology biased pharmacological and mechanical properties of nanosized block copolymers of PNIPAM with polyethylene oxide and polyaminoacids in presence of polycaprolactone | |
| KR101086055B1 (ko) | 온도 민감성 풀루란-락타이드 공중합체, 이로부터 형성된 나노입자, 및 그 제조방법 | |
| RO131027B1 (ro) | Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic | |
| Zhuang et al. | Constructing an on-demand drug release system composed of thermosensitive PPP hydrogel and drug-laden alginate/graphene microspheres to treat tumorous defect | |
| Shah et al. | Synthesis and characterization of PHV-block-mPEG diblock copolymer and its formation of amphiphilic nanoparticles for drug delivery | |
| Baghali et al. | Novel sustainable and thermal-responsive composite hydrogel based on poly (vinyl alcohol)-glycerin-xanthan gum as a drug carrier for metronidazole | |
| CN113101278B (zh) | 具有gsh和酯酶肿瘤微环境双响应的靶向纳米粒及其制备方法和应用 | |
| Vladimirova et al. | Biocompatible Systems for Controlled Delivery of Antiseptics for Topical Application | |
| Chan et al. | Regulation of particle morphology of pH-dependent poly (ε-caprolactone)-poly (γ-glutamic acid) micellar nanoparticles to combat breast cancer cells | |
| Fang et al. | Preparation and characterization of N-phthaloyl-chitosan-g-(PEO–PLA–PEO) as a potential drug carrier |