RO125752A0 - Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic - Google Patents
Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic Download PDFInfo
- Publication number
- RO125752A0 RO125752A0 ROA201000396A RO201000396A RO125752A0 RO 125752 A0 RO125752 A0 RO 125752A0 RO A201000396 A ROA201000396 A RO A201000396A RO 201000396 A RO201000396 A RO 201000396A RO 125752 A0 RO125752 A0 RO 125752A0
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- mmol
- water
- monomers
- ferrite
- dispersed
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OOXMQACSWCZQLX-UHFFFAOYSA-N 3,9-bis(ethenyl)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1OC(C=C)OCC21COC(C=C)OC2 OOXMQACSWCZQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011554 ferrofluid Substances 0.000 claims abstract description 6
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 4
- -1 spiro orthoester Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 229940044192 2-hydroxyethyl methacrylate Drugs 0.000 abstract 2
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a unui compozit magnetic utilizat ca purtător în aplicaţii terapeutice. Procedeul conform invenţiei constă din aceea că, într-o primă fază, are loc dispersia a 3,9-divinil-2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5,5]undecanului în prezenţă de dodecilbenzensulfonat de sodiu, agent tensioactiv, şi ferită sub formă de ferofluid stabilizat, având o concentraţie de 2,8%, cu agitare la 70°C, după care, în a doua fază, se adaugă azoizobutironitril ca iniţiator radicalic, dispersat în apă cu metacrilat de 2-hidroxietil sau amestec de metacrilat de 2-hidroxietil şi metacrilat de glicidil, după care produsul rezultat este prelucrat şi liofilizat, obţinându-se un compozit magnetic având un grad de gonflare la echilibru de 149% şi o conductivitate electrică de 0,584 mS/cm.
Description
Invenția se referă la un procedeu de sinteză a unui compozit magnetic sub formă de microparticule ale unui copolimer pe bază de spiro ortoester cu monomeri metacrilici și cu ferită încapsulată în matricea polimerică în sinteză, aplicabil ca instrument terapeutic în detoxifierea sângelui uman, ca purtător magnetic de substanțe bioactive pentru transportul la țintă și eliberarea controlată a medicamentelor, sau ca structură responsivă pentru sisteme tip senzor.
Substanțele bioactive aplicate în diverse terapii prezintă o serie de proprietăți care induc aspecte negative, în cazul aplicării în stare pură, cum ar fi : hidrofobia care promovează precipitarea lor în apă, selectivitate scăzută pentru țesutul țintit, biodistribuire în volum mare sau extravazare cu efecte secundare severe asupra țesuturilor sănătoase, clearance-ul rapid, degradarea in vivo ce necesită doze mari la administrare, susceptibilitatea de a crea rezistență. Din aceste motive, este preferabilă încapsularea medicamentului într-un sistem de eliberare corespunzător constituit dintr-un polimer sau copolimer care să prezinte printre caracteristici : stabilitate fizică, dimensiuni corespunzătoare tipului de aplicație, abilitatea de a încapsula cantități adecvate de medicament fără a încărca organismul excesiv, protejare la degradare, fără pierderi de medicament, viteze de eliberare controlabile din purtător la țesutul țintit, suprafețe biocompatibile cu antigenicitate minimă, biodegradabilitate cu eliminare sau toxicitate minimă a produselor de descompunere.
In literatura de specialitate se prezintă un domeniu larg de polimeri naturali și sintetici disponibili pentru formarea de nanoparticule, factorii principali care limitează aplicarea lor în domeniul biomedical fiind biocompatibilitatea, biodegradabilitatea, absența reacțiilor imunitare și a toxicității. De asemenea, sunt necesare hidrofilia suprafeței și dimensiuni relativ reduse în așa fel încât să poată evada din țesutul reticuloendoteliaL
Totodată în literatura științifică se prezintă microparticule polimerice cu caracteristici magnetice cu aplicații atât tehnice (separare, transportul fluidelor, tonere) cât și biomedicale analitice sau clinice, ca : detoxifierea sângelui uman prin îndepărtarea selectivă și rapidă a contaminanților biologici sau chimici, purificarea acizilor nucleici și a proteinelor, separarea celulară, extracția ADN-ului, imobilizarea enzimatică, transportul la o țintă specifică al medicamentelor, sau ca sondă magnetică cu capabilitatea de creștere a semnalului sau a contrastului în imagistica de rezonanță magnetică. Datorită caracteristicilor magnetice, pot fi manipulate de către un câmp magnetic exterior așa cum se practică în hipotermie, separarea magnetică celulară, transportul țintit al principiilor bioactive (medicamente).
-2010-0039 în scopul includerii materialului magnetic în structura unui polimer s-au dezvoltat metode de preparare multifazice prin tehnica de depunere strat cu strat sau prin procese de polimerizare în fază eterogenă (emulsie, suspensie, dispersie, micro- și miniemulsie). Materialul compozit rezultat prezintă una dintre structuri: (1) material magnetic ca miez încapsulat în coaja polimerică, (2) material magnetic dispersat în matricea polimerică după polimerizare și (3) material magnetic coajă adsorbit în porii polimerului pre-format ca miez.
Polimerii sintetici din familia esterilor cum sunt poli(ortoesterii) sunt corespunzători pentru eliberarea controlată datorită caracterului biocompatibil, bioerodabil și al profilului corespunzător în cinetica de eliberare a principiilor active terapeutic. Sunt polimeri hidrofobi, cu catena macromoleculară cu legături chimice labile hidrolitic, în care degradarea polimerului poate fi limitată la suprafață, protejând astfel substanța activă în matrice. în catena polimerului există legături esterice în poziție orto- , relativ stabile la pH neutru, dar care hidrolizează progresiv mai rapid cu descreșterea pH-ului mediului înconjurător. Eliberarea unui principiu activ dintr-o astfel de matrice polimerică are loc prin erodare nu prin difuzie. Hidrofobia ridicată și impermeabilitatea la apă a matricii reduc penetrarea apei în masă, permițând degradarea hidrolitică la suprafață.
Sistemele cu eliberare bioerodabile pe bază de poli(ortoesteri) permit sterilizarea și un bun control asupra vitezei de erodare și proprietăți mecanice corespunzătoare printr-o selecție a diolilor folosiți în sinteza lor. Selectarea unui derivat spiro ortoester cu o anumită configurație a diolului conduce la capacitatea de a regla proprietățile termice și mecanice. Un diol rigid va genera un material cu temperatura de tranziție sticloasă Tg mare, în timp ce diolii flexibili produc materiale cu Tg scăzut, ușor prelucrabili la temperatura camerei. Studiile care descriu implantarea lor în șoareci cobai au arătat că polimerul se bioerodează complet și nu este toxic. In cercetări clinice, acest polimer a fost testat cu succes, prezentând o mai bună eficacitate a tratamentului și o bună toleranță.
Proiectarea de matrici polimerice cu segmente hidrofile și hidrofobe, cu diferite funcționalități prezente de-a lungul lanțului macromolecular constituie o premiză pentru cerințele impuse de eliberarea controlată cu efect retard a principiilor active înglobate (prevenirea agregării, conservarea activității substanței înglobate, cinetica de eliberare) și pentru modelarea porozității și a dimensiunii porilor .
Poli (metacrilatul de 2-hidroxietil) este un polimer neutru, hidrofob, biocompatibil, nebiodegradabil, ce intră în compoziția matricilor pentru încapsularea de substanțe active cu caracter terapeutic sau responsive la schimbări de parametri fizici. Includerea sa în diferite rapoarte în copolimer conduce la obținerea de materiale hemocompatibile, cu balanța (X- 2 Ο 1 Ο - Ο Ο 3 9 6 - Ο -Μ 2^0 hidrofilie / hidrofobie cerută de utilizare. Polimerul conține grupe laterale polare hidroxietil care se orientează pe suprafață la imersarea în apă (sau în contact cu fluidele biologice) conferindu-i hidrofilie; ulterior polimerul se umflă și devine flexibil. Suprafața hidrofilă are o energie liberă interfacială joasă în contact cu fluidele din corp, ceea ce determină o tendință scăzută a proteinelor și celulelor din țesut să adere la aceste suprafețe. Poli(metacrilatul de 2hidroxietil) nu se degradează în condiții fiziologice, degradarea realizându-se prin reticulare cu agenți degradabili de către enzime, cum ar fi dextranul.
Polimerii pe bază de metacrilat de glicidil prezintă aplicații multiple datorită marii reactivități și a biocompatibilității. In domeniul biomedical acești polimeri intră în structura dispozitivelor pentru eliberarea controlată a principiilor terapeutice cât și pentru materiale schelet în ingineria tisulară. De asemenea, copolimeri pe bază de metacrilat de glicidil pot servi ca suport matrice pentru substanțe responsive la diferiți stimuli de natură fizică sau biologică.
Interesul în sinteza de polimeri sintetici biodegradabili pentru eliberarea controlată a agenților terapeutici este subliniat de numeroase brevete care descriu polimeri poli(ortoesteri) biodegradabili sau bioerodabili, hidrofobi, care intră ca matrice în compoziția unor dispozitive pentru administrarea cu viteză controlată a medicamentului. Astfel de compuși sunt prezentați în brevetele U.S. Pat. 4.093.709 (1978), 4.131.648 (1978), 4.138.344 (1979) și 4.180.646 (1979).
Brevetul US Pat 6.258.895 (2001) prezintă sinteza de polimeri cu grupări repetabile spiro ortoesterice, cu aplicabilitate la compozitele dentare de umplutură.
în US Pat Application 2008 / 0033140 (2008) polimerii poli(ortoesterici) ca și compuși biodegradabili și compozițiile ce includ acești polimeri sunt utili pentru aplicații ca dispozitive medicale și compoziții farmaceutice, cu viteză apreciabilă de hidroliză (utilă în aplicațiile care necesită biodegradare și/sau bioerodare), Iară a fi necesară doparea cu substanțe bazice sau acide (ex. lactide și/sau glicolide) pentru a stimula hidroliză.
Astfel de materiale sunt descrise și în exemplul din brevetul US Pat. 4.304.767 din 1981, care prezintă matrici în compoziția cărora intră și poli(ortoesteri), pentru medicamente sau alți agenți bioactivi folosiți în diferite terapii, care în contact cu mediul se degradează și eliberează principiile active.
Brevetul U.S. Pat. 5.461.140 din 1995 se referă la polimeri bioerodabili pe bază de polimeri ortoesterici care clivează în condițiile fiziologice, folosiți la eliberarea controlată a agenților terapeutici.
¢^- 2 0 1 0 - 0 0 3 9 6-C ‘ +;- 2Χϋ
In brevetul US Pat 4.549.010 (1984) se descriu copolimeri bloc sau altemanți pe bază de poli(ortoesteri) care încorporează tipuri specifice de dioli în catena principală, bioerodabili în mod predictibil, hidrofili, cu aplicații biomedicale (dispozitive de eliberare controlată a substanțelor bioactive, suturi, acoperiri bioerodabile). In US Pat 5.030.457 din 1991 se prezintă sinteza de polimeri dintr-un monomer ortoester și un triol, cu structură flexibilă, bioerodabili, destinați dispozitivelor moi de dozare a medicamentului.
In brevetul WO/2007/124016 care se referă la transportul magnetic și chelatizarea formulărilor terapeutice, un material magnetic de tipul magnetitelor este încorporat într-un material polimeric insolubil în apă, biocompatibil, cum ar fi un poli(ortoester). In exemplul prezentat, materialul magnetic se dispersează într-un solvent, în care polimerul și/sau agentul terapeutic este dizolvat. Faza organică se emulsionează în apă în prezența unui stabilizator și în final se elimină solventul pentru a se obține particule solide. Procedeul se realizează la temperatura de 25 - 37°C. Alternativ, agentul terapeutic poate fi atașat la suprafața particulelor preformate prin adsorbție, complexare sau legare covalentă. Procedeul prezintă dezavantajul că necesită un număr mare de faze tehnologice și presupune utilizarea de solvenți organici.
De asemenea în US Pat Application 2009/0216320 se descrie un sistem de tip stent și/sau alte dispozitive implantabile pentru eliberarea locală a unui agent terapeutic. Formularea include nanoparticule de material magnetic sau magnetizabil, biocompatibil, ce poartă agentul terapeutic sau celulele responsive magnetic. Aceste particule sunt încapsulate într-un material polimeric insolubil în apă, bio/nebiodegradabil ce poate fi un poli(ortoester).
Problema pe care o rezolvă invenția este realizarea unei reacții de sinteză a unui compozit magnetic sub formă de microparticule în dispersie apoasă prin copolimerizarea unui sistem de comonomeri : un spiro ortoester și monomeri metacrilici, care extinde gama de compozite magnetice cu matrici polimerice pentru biomateriale și senzori.
Procedeul de sinteză a compozitului magnetic conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că se copolimerizează la 70 0 C, timp de 6 ore, cu agent tensioactiv dodecilbenzensulfonat de sodiu 1,94 % față de monomeri, inițiator radicalic azoizobutironitril 1,21 % fată de monomeri și ferita sub formă de ferofluid stabilizat în proporție de 3,73 % față de monomeri, un amestec de monomeri : 3,9-divinil-2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5.5] undecan 0,33 mmoli și metacrilat de 2-hidroxietil 0,31 moli, sau 3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5] undecan 0.165 mmoli, metacrilat de 2-hidroxietil 0,31 moli și metacrilat de glicidil 0,25 mmoli, în dispersie apoasă pentru un conținut teoretic în substanță solidă de maxim 8%.
(X - 2 Ο 1 0 - Ο Ο 3 9 6 - C -<'? 273
Procedeul conform invenției prezintă următoarele avantaje :
• Este un procedeu ecologic, fără emanații toxice, simplu de aplicat pe instalații existente, cu un număr redus de faze tehnologice.
• Prin selectarea spiro ortoesterului cu o anumită configurație a diolului se pot proiecta proprietățile termice și mecanice ale copolimerului, în legătură cu aplicabilitatea.
• Prezența segmentelor hidrofile și hidrofobe în structura copolimerului conduce la matrici care permit o mai bună retenție a activității și a cineticii de eliberare a principiilor active înglobate, cât și la prevenirea agregării lor.
• Selectarea monomerilor cu anumite funcționalități permite modelarea dimensiunii porilor și a porozității, respectiv o capacitate de adsorbție a apei reglabilă.
• Conținutul dc oxid metalic poate fi variat conform aplicației.
• Stabilitate de stocare cât și operațională în circuitul sanguin.
Se dau în continuare două exemple de realizare a invenției.
EXEMPLUL 1
Intr-o instalație de laborator în sine cunoscută, compusă dintr-un vas de reacție de 100 ml cu fund rotund și trei gâturi, echipat cu agitator, condensator de reflux și termometru, plasat în baia de apă pentru încălzire, în prima fază se alimentează 3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5] undecan (VTOxSU) (0,07g, corespunzător 0.33 mmoli), 0,08 g agent tensioactiv dodecilbenzensulfonat de sodiu (0,23 mmoli, corespunzător 1,94 % față de monomeri) și ferita sub formă de ferofluid stabilizat cu concentrația de 2,8 % (5,488g, corespunzător 3,73 % față de polimer) dispersați în 30 ml apă, sub agitare de 250 rotații/minut. Se încălzește sistemul la 70 0 C menținând sub agitare. Când temperatura de reacție atinge valoarea de 70 ° C, în faza a doua se adaugă cantitatea de 0,05 g inițiator radicalic azoizobutironitril (0,305mmoli, 1,21 % față de monomeri) dispersat în metacrilatul de 2-hidroxietil (HEMA) (4,05 g, corespunzător 0,31 moli) și 20 ml apă. Conținutul teoretic de substanță solidă în sistem este de maxim 8%. Se continuă reacția pentru durata totală de 6 ore, sub agitare de 250 rotații/minut, la 70 0 C; în final se răcește amestecul de reacție menținând agitarea. Rezultă un material compozit cu ferita încapsulată dispersat în mediul de reacție care se separă prin decantare și se spală repetat cu apă distilată în exces pentru îndepărtarea reactanților nereacționați. Spălarea se realizează până când analiza prin spectroscopie UV a apelor reziduale nu indică prezența monomerilor sau a auxiliarilor din
- 2 Ο 1 Ο - Ο Ο 3 9 6 - ο <·reacție. Urmează evaporarea în vid de 40mbar și la temperatură scăzută de -50 0 C prin liofilizare, timp de 24 ore. Polimerul sintetizat se păstrează în exicator de vid în vederea analizelor și a prelucrării ulterioare (încapsulare de substanțe bioactive, structuri responsive pentru senzori).
Copolimerul P(VTOxSU-HEMA) cu ferită încapsulată sintetizat sub formă de microparticule în dispersie apoasă, sintetizat ca instrument terapeutic în detoxifierea sângelui uman, ca purtător magnetic de substanțe bioactive pentru transportul la țintă și eliberarea controlată a medicamentelor, sau ca structură responsivă pentru senzori a fost caracterizat din punct de vedere al stabilității termice, al capacității de adsorbție / încapsulare de substanțe active, dimensiuni medii, caracteristici electrice și magnetizare. In Tabelul I sunt înregistrate datele de analiza termogravimetrică (intervale de descompunere, temperatura inițială de descompunere, temperatura medie de descompunere, temperatura finală de descompunere, pierderi în greutate), gradul de umflare la echilibru, diametrul hidrodinamic mediu, indicele de polidispersitate, potențialul zeta, conductivitatea electrică și susceptibilitatea magnetică determinată pentru o anumită intensitate a câmpului magnetic.
Tabelul 1. Unele proprietăți fizice ale copolimerului sintetizat
P(VTOxSU-HEMA) cu ferită încapsulată
| Analiza termogravimetrică a) | Temperaturi caracteristice 7 | Δ W, % |
| Tî(°c) Tm(°c) Tf(°c) | ||
| 217,5 399,7 452,5 | 92,12 | |
| Grad umflare la echilibru, % b) | 149 | |
| Diametru hidrodinamic mediu, pm | 2620 | |
| Indice de polidispersitate PDIc) | 1 | |
| Potențial zeta, mVd) | -27,2 | |
| Conductivitate electrică, mS/cm | 0,584 | |
| Magneți e) - zare | Susceptibi litate magnetică σ, uem/g | 3,32 |
| Intensitate a câmpului magnetic H, Oe | 5950 |
L : . . . J : - - “
A .· ' ? Γ
a) - Analiza TGA s-a realizat în intervalul de temperatură 30 - 580 °C, in azot, cu o viteză de încălzire de 10 grade /minut. Ti, Tm, Tf - temperatura inițială., temperatura vitezei maxime de pierdere în greutate și temperatura finală a proceselor principale de descompunere termică; AW - pierderi în greutate pe intervalul Ti - Tf
b) - Gradul de umflare la echilibru s-a determinat gravimetric prin imersarea probei în soluție apoasă tampon fosfat disodic/acid citric 0,2 M; pH=7,2; 25 ° C; 48 ore.
c) - Reflectă caracterul monodispers ca dimensiune al probei
d) - Determinat la pH 5,5 și 25 0 C
e) - Determinată pe un magnetometru cu vibrație, proba fiind înglobată în ceară pentru a se evita vibrațiile
Analizând rezultatele, se observă că în intervalul de descompunere termică, copolimerul sintetizat P(VTOxSU-HEMA) cu ferită încapsulată prezintă o treaptă de descompunere termică cu pierdere în greutate mare. Magnetizarea la saturare măsurată pe microparticule polimerice cu ferită încapsulată este de aproximativ 3,32 uem/g pentru o intensitate a câmpului magnetic de 5950 Oe.
EXEMPLUL 2
Folosind aceiași instalație, aceleași condiții de reacție și mod de lucru prezentate în exemplul 1, cu deosebirea că în prima fază se alimentează 3,9-divinil-2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5.5] undecan (VTOxSU) (0,035 g, corespunzător 0.165 mmoli), 0,08 g agent tensioactiv dodecilbenzensulfonat de sodiu (0,23 mmoli, corespunzător 1,94 % față de monomeri) și ferita sub formă de ferofluid stabilizat cu concentrația de 2,8 % (5,488g, corespunzător 3,73 % față de polimer), dispersați în 30 ml apă, iar în faza a doua se adaugă cantitatea de 0,05 g inițiator radicalic azoizobutironitrii (0,305mmoli, 1,21 % fată de monomeri) dispersat în metacrilatul de 2-hidroxietil (HEMA) (4,05 g, corespunzător 0,31 moli), metacrilat de glicidil (GMA) (0,035 g, corespunzător 0,25 mmoli) și 20 ml apă. Conținutul teoretic de substanță solidă în sistem este de maxim 8%.
Copolimerul P(VTOxSU-HEMA-GMA) cu ferită încapsulată sintetizat sub formă de microparticule în dispersie apoasă, a fost testat din punct de vedere al stabilității termice, al capacității de adsorbție / încapsulare de substanțe active, dimensiuni medii, caracteristici electrice și magnetizare. In Tabelul 2 sunt înregistrate datele de analiza termogravimetrică (intervale de descompunere, temperatura inițială de descompunere, temperatura medie de descompunere, temperatura finală de descompunere, pierderi în greutate), gradul de umflare la echilibru, diametrul hidrodinamic mediu, indicele de polidispersitate, potențialul zeta, (\-2 Ο 1 Ο - Ο Ο 3 9 6 - ϋ 7 -Μ- ίΑ'ΪΙ conductivitatea electrică și susceptibilitatea magnetică determinată pentru o anumită intensitate a câmpului magnetic.
Tabelul 2. Unele proprietăți fizice ale copolimerului sintetizat P(VTOxSU-HEMA-GMA) cu ferită încapsulată
| Analiza termogravimetricăa) | Temperaturi caracteristice 1 | Δ W. % | |
| T, (°C) | Tm(°C) | Tf(°C) | |
| 232 | 391,8 | 443 | 90,06 |
| Grad umflare la echilibru, % b) | 179 | ||
| Diametru hidrodinamic mediu, pm | 1320 | ||
| Indice de polidispersitate PDIc) | 0,873 | ||
| Potențial zeta, mVd) | -28,2 | ||
| Conductivitate electrică, mS/cm | 0,602 | ||
| Magneți - zare e) | Susceptibilitat e magnetică σ, uem/g | 3,29 | |
| Intensitatea câmpului magnetic H, Oe | 5260 |
a) - Analiza TGA s-a realizat în intervalul de temperatură 30 - 580 °C, în azot, cu o viteză de încălzire de 10 grade /minut. Ti, Tm, Tf - temperatura inițială, temperatura vitezei maxime de pierdere în greutate și temperatura finală a proceselor principale de descompunere termică; AW - pierderi în greutate pe intervalul Ti - Tf
b) - Gradul de umflare la echilibru s-a determinat gravimetric prin imersarea probei în soluție apoasă tampon fosfat disodic/acid citric 0,2 M; pH=7,2; 25 0 C; 48 ore.
c) - Reflectă caracterul monodispers ca dimensiune al probei
d) - Determinat la pH 5,5 și 25 0 C
e) - Determinată pe un magnetometru cu vibrație, proba fiind înglobată în ceară pentru a se evita vibrațiile
Din analiza rezultatelor se observă că descompunerea termică a copolimerului sintetizat P(VTOxSU-HEMA-GMA) cu ferită încapsulată se realizează intr-o singură treaptă, cu temperatura inițială a procesului cu aproximativ 7% mai mare comparativ cu varianta de copolimer sintetizat conform exemplului 1, temperatura vitezei maxime și temperatura finală neprezentând diferențe semnificative între valori cu varianta de la exemplul 1.
Gradul de umflare la echilibru ca măsură a capacității de înglobare de substanțe active (senzor responsive și bioactive) manifestă o creștere cu aproximativ 20 % comparativ cu varianta de la exemplul 1, ceeea ce reflectă formarea unei structuri polimerice cu porozitate mai mare.
Celelalte caracteristici (diametrul hidrodinamic mediu, indicele de polidispersitate, potențialul zeta, conductivitatea electrică, susceptibilitatea magnetică pentru o anumită intensitate a câmpului magnetic) se mențin în domeniul de valori Înregistrate pentru varianta din exemplul 1.
CN-2 Ο 1 Ο - Ο Ο 3 9 6 - REVENDICĂRI
Claims (2)
1. Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic sub formă de microparticule ale unui copolimer pe bază de spiro ortoester cu monomeri metacrilici și cu ferită încapsulată în matricea polimerică în sinteză, caracterizat prin aceea că se realizează reacția de copolimerizare prin alimentare în vasul de reacție în prima fază, a 3,9-divinil-2,4,8,10tetra-oxaspiro[5.5] undecanului (0,07g, corespunzător 0.33 mmoli), 0,08 g agent tensioactiv dodecilbenzensulfonat de sodiu (0,23 mmoli, corespunzător 1,94 % față de monomeri) și ferita sub formă de ferofluid stabilizat cu concentrația de 2,8 % (5,488g, corespunzător 3,73 % față de polimer) dispersați în 30 ml apă, sub agitare și încălzire la 70 0 C, iar în faza a doua se adaugă cantitatea de 0,05 g inițiator radicalic azoizobutironitril (0,305 mmoli, 1,21 % fată de monomeri) dispersat în metacrilat de 2-hidroxietil (4,05 g, corespunzător 0,31 moli) și 20 ml apă, pentru un conținut teoretic în substanță solidă de maxim 8%, continuând reacția timp de 6 ore, cu răcire, decantare, spălare cu apă distilată în exces, liofilizare la final.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în prima fază se alimentează 3,9-divinil-2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5.5] undecan (0,035 g, corespunzător 0.165 mmoli), 0,08 g agent tensioactiv dodecilbenzensulfonat de sodiu (0,23 mmoli, corespunzător 1,94 % față de monomeri) și ferita sub formă de ferofluid stabilizat cu concentrația de 2,8 % (5,488g, corespunzător 3,73 % față de polimer) dispersați în 30 ml apă, iar în faza a doua se adaugă cantitatea de 0,05 g inițiator radicalic azoizobutironitril (0,305mmoli, 1,21 % fată de monomeri) dispersat în metacrilatul de 2-hidroxietil (4,05 g, corespunzător 0,31 moli), metacrilat de glicidil (0,035 g, corespunzător 0,25 mmoli) și 20 ml apă, pentru un conținut teoretic în substanță solidă de maxim 8%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201000396A RO125752B1 (ro) | 2010-05-07 | 2010-05-07 | Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201000396A RO125752B1 (ro) | 2010-05-07 | 2010-05-07 | Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO125752A0 true RO125752A0 (ro) | 2010-10-29 |
| RO125752B1 RO125752B1 (ro) | 2012-06-29 |
Family
ID=46319457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201000396A RO125752B1 (ro) | 2010-05-07 | 2010-05-07 | Procedeu de sinteza a unui compozit magnetic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO125752B1 (ro) |
-
2010
- 2010-05-07 RO ROA201000396A patent/RO125752B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO125752B1 (ro) | 2012-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sung et al. | Magnetic microgels and nanogels: Physical mechanisms and biomedical applications | |
| Frachini et al. | Magneto-responsive hydrogels: preparation, characterization, biotechnological and environmental applications | |
| Zhang et al. | Electrospun PEGylated PLGA nanofibers for drug encapsulation and release | |
| Chandran et al. | An electric field responsive drug delivery system based on chitosan–gold nanocomposites for site specific and controlled delivery of 5-fluorouracil | |
| KR101068499B1 (ko) | 온도 및 ｐＨ 감응형 하이드로젤의 제조방법 | |
| JP2008517878A (ja) | ゲル粒子の形状保持凝集塊の形成の方法とその使用 | |
| JP2015040276A (ja) | 生分解性ポリマーと粘土鉱物とを複合してなるヒドロゲル化剤 | |
| KR20180046962A (ko) | 고분자 코팅 기반의 산화질소 전달용 복합체 제작 방법 및 이의 응용 | |
| Merati et al. | Preparation, classification, and applications of smart hydrogels | |
| Gu et al. | Recent Advances in Biomacromolecule‐Reinforced 2D Material (2DM) Hydrogels: From Interactions, Synthesis, and Functionalization to Biomedical Applications | |
| Khan et al. | Biomedical applications of interpenetrating polymer network gels | |
| Wang et al. | The effect of magnetic poly (lactic-co-glycolic acid) microsphere-gelatin hydrogel on the growth of pre-osteoblasts under static magnetic field | |
| CN102133430A (zh) | 一种温度敏感牙周组织再生诱导剂及其制备方法 | |
| Ojha et al. | Hydrogels as potential controlled drug delivery system: drug release mechanism and applications | |
| RO125752A0 (ro) | Procedeu de sinteză a unui compozit magnetic | |
| Ma et al. | Construction and assessment of carboxymethyl Bletilla striata polysaccharide/Polyvinyl alcohol wet-spun fibers load with Polydopamine@ Metformin microcapsules | |
| Baghali et al. | Novel sustainable and thermal-responsive composite hydrogel based on poly (vinyl alcohol)-glycerin-xanthan gum as a drug carrier for metronidazole | |
| CN115998713B (zh) | 工程化改造肿瘤细胞来源微颗粒载药制剂及其制备方法 | |
| Sharma et al. | Biodegradable Materials for Customized Medical Devices Improve Personalized Medicine | |
| Vladimirova et al. | Biocompatible Systems for Controlled Delivery of Antiseptics for Topical Application | |
| Ajaz et al. | Usra; Hussain, G.; Shahzad, Y.; et al | |
| KR100925188B1 (ko) | 기능성 화장품 소재의 안정화를 위한 ｐＨ 감응성 나노 입자 | |
| RO125751B1 (ro) | Procedeu de sinteza a unui copolimer in dispersie apoasă | |
| Xu et al. | Multifunctional hydrogels | |
| Joshi et al. | Nanofillers in the Biomedical Industry |