RO122201B1 - Derivaţi de benzimidazol şi procedeu de preparare a acestora - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de benzimidazol, cu activitate biologică ca inhibitori de MMP, şi la un procedeu de obţinere a acestora. Derivaţii conform invenţiei au formula structurală (I)în care R1, R2 şi R3 pot fi identici sau diferiţi, şi fiecare este ales independent dintre hidrogen, alchil (C1-C4), haloalchil (C1-C4), iar R4 este o grupare hidroxil, monoaminoalchil (C1-C6), monoaminocicloalchil (C3-C6), monoaminoaril, monoaminoaril substituit, monoaminodialchil (C1-C6), monoaminodicicloalchil (C3-C6) sau o grupare cu formula -N(CH2)n, în care n este 2, 3, 4 sau 5, şi derivaţi ai acestora.

Description

Invenția se referă la obținerea unor derivați noi din clasa benzimidazolului, produși cu activitate biologică (inhibitori de MMP).

Matrix metaloproteinazele (MMP) sunt o familie de endopeptidaze care conțin zinc în situsul lor activ. Cele 24 membre ale familiei de MMP prezintă domenii structural asemănătoare, ele au specificații de substrat diferite care le permit să acționeze cu o mare specificitate.

Inițial MMP au fost descrise ca enzime care degradează proteinele de matrice extracelulară. Ulterior s-a constatat că ele sunt implicate și în proteoliza altor substraturi cum ar fi: alte proteinaze, inhibitori de proteinaze, factori de coagulare, molecule chemotactice, factori de creștere, receptori celulari, molecule de adeziune celulă-celulă și celulă-matrice extracelulară.

în afara funcțiilor fiziologice, printre care remodelarea matricei extracelulare, angiogeneza, reglarea unor procese imune, MMP au fost implicate și în unele procese patologice legate de arteroscleroză, cancer, autoimunitate, patologii care implică reacții inflamatorii cronice. Activitatea MMP este reglată de inhibitori tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP). în afara lor, au mai fost identificate și alte molecule endogene cum ar fi a/fe-2-macroglobulina. în condiții fiziologice, s-a demonstrat existența unui echilibru între MMP și inhibitorii lor naturali. în condiții patologice, această balanță este dezechilibrată în favoarea unuia dintre parteneri, cel mai frecvent în favoarea MMP. De aceea s-au inițiat studii de restabilire a echilibrului folosindu-se diverse tipuri de inhibitori ai MMP.

Inhibitorii endogeni ai MMP, TIMP-1 și TIMP-2, au fost considerați inițiali ca medicamente potențiale pentru cancer și alte boli, dar dificultățile tehnice au împiedicat dezvoltarea lor în scop terapeutic. MMP au fost ținta atractivă pentru inhibitorii cu masa moleculară mică, cum ar fi molecule cu structuri de tip hidroxamat sau nonhidroxamat, care conțin situri de legare a zincului.

Sunt cunoscuți derivații substituiți ai benzimidazolului (WO 2004/017963) cu activitate biologică (inhibitori de cuagulare a factorului X), US 2004/0162311, cu activitate biologică (inhibitori enzimatici), WO 02/060879, cu activitate biologică (inhibitori de giraze bacteriene), EP 1249450 cu activitate biologică (inhibitori enzimatici), WO 2005/021510 cu activitate biologică (inhibitori de tirozin kinaze).

Invenția lărgește gama derivaților de benzimidazol realizând compuși cu formula generală I:

H₂ (I) în care R_v R₂ și R₃ pot fi identici sau diferiți, și fiecare ales independent dintre H, alchil (CȚ-CJ, haloalchil (C_rC₄), iar R₄ este o grupare hidroxi, monoaminoalchil (CȚ-Cg), monoaminocicloalchil (C₃-C₆), monoaminodialchil (CȚ-Cg), monoaminodicicloalchil (C₃-C₆), heterociclu sau o grupare cu formula -N(CH₂)_n în care n este 2, 3, 4 sau 5 și derivații substituiți la un atom de carbon cu un alchil.

Procedeul pentru prepararea derivaților de benzimidazol cu formula (I) cuprinde reacția unui compus având structura chimică corespunzătoare formulei (II):

RO 122201 Β1

<π) în care R_n R₂și R₃ sunt așa cum s-au definit în revendicarea 1 și un compus cu formula (III): X-CH₂-CO-R₄ (III) în care R₄ este o grupare hidroxil, monoaminoalchil (C^-Cg), monoaminocicloalchil (C^CJ, monoaminoaril, monoaminoaril-substituit, monoaminodialchil (C^Cg), monoaminodicicloalchil (C₃-C₆), heterociclu, sau un grup cu formula -N(CH)_n în care n este 2, 3,4 sau 5 și derivații acestora, unde X este halogen preferabil clor sau brom, folosind procedeul de cataliză prin transfer de fază în prezența unei sări cuaternare de amoniu de tip XNH(W)₄ în care X este un halogen preferabil clor sau brom, iar W este o grupare alchilică (C₄-C₁₀) sau fenil.

Procedeul pentru prepararea derivaților de benzimidazol cu formula (I) are loc în sistem bifazic, soluție de NaOH 18 M-benzen, la temperatura camerei în timp de 16-24 h, obținându-se compuși cu randamente 60-90% și o puritate avansată.

Prin aplicarea invenției se obțin avantaje care decurg din faptul că se obțin cu randamente bune și purități avansate, derivați de benzimidazol cu activitate de inhibare a MMP.

Așa cum s-a utilizat aici termenul alchil ca o grupare sau o parte dintr-o grupare, reprezintă o grupare alchil liniară sau ramificată. Astfel de grupări alchil prezente au 1-8 atomi de carbon cel mai preferabil 1-6 atomi și în particular includ metil, etil, propil, /-propil, butii, /-butii, hexil. Termenul haloalchil C.,-C₄ reprezintă o grupare în care unul sau mai mulți hidrogeni este (sunt) înlocuiți printr-un halogen, de preferință conțin trei atomi halogen.

Exemplul de astfel de grupări includ trifluorometil. Termenul arii, ca o gupare sau o parte a unei grupări, reprezintă fenil substituit opțional cu unul sau mai mulți substituenți. Termenul heterociclic înseamnă un nucleu saturat sau parțial saturat (nearomatic) cu 3, 4, 5 sau 6 atomi, care conține unul sau mai mulți heteroatomi, în mod independent dintre N, O sau S. Exemple de astfel de grupări includ pirolidina, piperidina etc.

Compușii cu formula III în care x este halogen, preferabil clor sau brom pot fi obținuți prin sinteză, conform procedurii după A. J. Speziale și P. C. Hamm, J. Amer. Chem. Soc. 78, 2556, (1956).

Reacția se efectuează la temperatura camerei la un timp de reacție de 16-24 h obținându-se compușii cu formula generală I cu randamente de 60-97% și o puritate avansată.

Inhibitorii testați în studiu, au ca principiu de sinteză realizarea unor compuși care să conțină o grupare ce poate complexa zincul. în scopul studierii capăcității de inhibare a MMP, compușii au fost testați analizându-se capacitatea inhibitorie directă a activității gelatinolitice a MMP. în acest scop, supernatantele culturii de THP-1 activate cu PMA au fost analizate prin zimografie în gelatină, după care gelurile incubate cu tampon de substrat sau cu tampon de substrat conținând fiecare din inhibitori. Pentru fiecare dintre compuși s-a calculat gradul de inhibare a activității MMP în raport cu activitatea enzimei din zimogramele inhibate. Astfel, s-a determinat inhibiția directă a gelatinazelor MMP-9 și MMP-2 a compușilor testați.

în continuare, se dau 21 exemple de aplicare a procedeului, conform invenției.

Exemplul 1. 2-benzimidazol-1-il-N-(2,3 dimetil-fenil)-acetamidă

Amestecul format din 1,20 g (10 mM) benzimidazol, 50 ml benzen, 2,0 g (10 mM) 2cloro-N-(2,3-dimetilfenil)-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură

RO 122201 Β1 de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 10 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din metanol. Se obțin 1,0 g (36%) 2-benzimidazol-1-il-N-(2,3dimetilfenil)-acetamidă cu p.t.=240-241°C;

IR (KBr): 1650 cm¹ (CO) bandă amidă

Analiza pentru: C₁₇H₁₇N₃O (279,34):

- Calculat C%: 73,10 H%: 6,13 N%: 15,04;

- Găsit C%: 73,54 H%: 6,34 N%: 15,40.

Exemplul 2. 2-benzimidazol-1-il-N-(3,4 dimetil-fenil)-acetamidă

Amestecul format din 1,20 g (10 mM) benzimidazol, 20 ml benzen, 2,0 g (10 mM) 2cloro-N-(3,4-dimetilfenil)-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 12 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din metanol. Se obțin 1,8 g (64%) 2-benzimidazol-1-il-N-(3,4dimetilfenil)-acetamidă cu p.t.=219-221°C;

IR (KBr): 1670 cm¹ (CO) bandă amidă

Analiza pentru: C₁₇H₁₇N₃O (279,34):

- Calculat C%: 73,10 H%: 6,13 N%: 15,04;

- Găsit C%: 73,41 H%: 6,25 N%: 15,20.

Exemplul 3. 2-benzimidazol-1-il-N-ciclohexil-acetamidă

Amestecul format din 1,2 g (10 mM) benzimidazol, 25 ml benzen, 1,9 g (10 mM) 2cloro-N-ciclohexil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 6 h.Se adaugă 90 ml apă, se agită timp de 1 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până lapH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 2,21 g (86%) 2-benzimidazol-1-il-N-ciclohexil-acetamidă cu p.t.=210-211°C;

IR (KBr): 1633 cm¹ (CO) bandă amidă, 1430 cm¹ (CH₂) ciclohexil

Analiza pentru: C₁₅H₁₉N₃O (257,15):

- Calculat C%: 70,01 H%: 7,44 N%: 16,33;

- Găsit C%: 70,17 H%: 7,38 N%: 16,78.

Exemplul 4. 2-(benzimidazol-1-il)-N-butil-acetamidă

Amestecul format din 1,20 g (10 mM) benzimidazol, 50 ml benzen, 1,49 g (10 mM)2cloro-N-butilacetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v).

Se obțin 1,6 g (69%) 2-(benzimidazol-1-il)-N-butil-acetamidă cu p.t.=135-136’C; IR (KBr): 1660 cm'¹ (CO) bandă amidă

Analiza pentru: C₁₃H₁₇N₃O (231,30):

- Calculat C%:67,5; H%: 7,41 N%: 18,17;

- Găsit C%: 67,63 H%: 7,33 N%: 18,23.

Exemplul 5. 2-(benzimidazol-1-il-)-1-(4-metilpiperidin-1-il)-etanonă

Amestecul format din 1,20 g (10 mM) benzimidazol, 50 ml benzen, 1,75 g (10 mM)2cloro-N-(4-metilpiperidin-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium se agită energic la temperatura camerei timp de 18 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 1,8 g (70%) 2-(benzimidazol-1 il)-1-(4-metilpiperidin-1-il)etanonă cu p.t=125-127°C;

RO 122201 Β1

IR (KBr): 1626 cm'¹ (CO) bandă amidă, 1430 cm'¹ (CH₂) piperidil 1

Analiza pentru: C₁₅H₁₉N₃O (257,33):

- Calculat C%: 70,01 H%: 7,44 N%: 16,33; 3

- Găsit C%: 70,18 H%: 7,55 N%: 16,47.

Exemplul 6. 2-(2-metilbenzimidazol-1-il)-N-butil-acetamidă 5

Amestecul format din 1,32 g (10 mM) 2-metilbenzimidazol, 50 ml benzen, 1,49 g (10 mM) 2-cloro-N-butilacetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de 7 tetraoctilamonium se agită energic la temperatura camerei timp de 18 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care 9 se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 1,8 g (73%) 2-(2-metilbenzimidazol1- il)-N-butil-acetamidă cu p.t.=162-164°C; 11

IR (KBr): 1613 cm'¹ (CO) bandă amidă

Analiza pentru: C₁₄H₁₉N₃O (245,32): 13

- Calculat C%: 68,54 H%: 7,81 N%: 17,13;

- Găsit C%: 68,71 H%: 7,69 N%: 17,23. 15

Exemplul 7. 2-(2metilbenzimidazol-1-il)-N-ciclohexil-acetamidă

Amestecul format din 1,32 g (10 mM) 2-metilbenzimidazol, 50 ml benzen, 1,9 g 17 (10 mM) 2-cloro-N-ciclohexil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. 19 Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 2,38 g (88%) 21

2- (2-metilbenzimidazol-1 -il)-N-ciclohexil-acetamidă cu p.t.=260-261 °C;

IR (KBr): 1633 cm'¹ (CO) bandă amidă, 1430 cm'¹ (CHJ ciclohexil 23

Analiza pentru: C₁₆H₂₁N₃O (271,36):

- Calculat C%: 70,82 H%: 7,80 N%: 15,49; 25

- Găsit C%: 71,02 H%: 7,88 N%: 15,54.

Exemplul 8. 2-(2-metilbenzimidazol-1-il-)-1-piperidin-1-il-etanonă 27

Amestecul format din 1,32 g (10 mM) 2-metil-benzimidazol, 50 ml benzen,1,61 g (10 mM) 2-cloro-N-piperidin-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) 29 bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 18 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la 31 pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 1,56 g (60%) 2-(2-metilbenzimidazol-1-il)-1-piperidin-1-il-etanonă cu p.t.=86-87°C; 33

IR (KBr): 1626 cm¹ (CO) bandă amidă, 1425 cm'¹ (CHJ piperidil

Analiza pentru: C₁₅H₁₉N₃O (257,33): 35

- Calculat C%: 70,01 H%: 7,44 N%: 16,33;

- Găsit C%: 70,10 H%: 7,33 N%: 16,45. 37

Exem pl u I 9. 2-(2-metilbenzimidazol-1 -il-)-1 -(4-metil-piperidin-1 -il) -etanonă

Amestecul format din 1,32 g (10 mM) 2-metil-benzimidazol, 50 ml benzen, 1,61 g(10mM) 39

2-cloro-N-4-metil-piperidin-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Se adaugă 25 ml 41 apă și se agită 15 min. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se 43 obțin 1,62 g (60%) 2-(2-metilbenzimidazol-1 -il)-1 -(4-metil-piperid in-1 -il)-etanonă cu p.t.=95-97°C;

IR (KBr): 1637 cm'¹ (CO) bandă amidă, 1453 cm'¹ (CHJ piperidil 45

Analiza pentru: C₁₆H₂₁N₃O (271,36)

- Calculat C%: 70,82 H%: 7,80 N%: 15,49; 47

- Găsit C%: 71,06 H%: 7,97 N%: 15,65.

RO 122201 Β1

Exemplul 10. 2-(2-metilbenzimidazol-1-il-)-1-pirolidin-1-il-etanonă

Amestecul format din 1,32 g (10 mM) 2-metil-benzimidazol, 50 ml benzen, 1,61 g (10 mM)

2-cloro-N-pirolidin-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Se adaugă 25 ml apă și se agită 15 min. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Seobțin 1,56g (64%)2-(2-metilbenzimidazol-1-il)-1-pirolidin-1-il-etanonă cu p.t.=139-141 °C;

IR (KBr): 1633 cm'¹ (CO) bandă amidă, 1423 cm’¹ (CH₂) pirolidil Analiza pentru: C₁₄H₁₇N₃O (243,30):

- Calculat C%: 69,11 H%: 7,04 N%: 17,27;

- Găsit C%: 69,40 H%: 7,13 N%: 17,45.

Exemplul 11. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N-butil-acetamidă

Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 80 ml benzen 2,0 g (13 mM) 2-cloro-N-butil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,25 g (0,84 mM) clorură de tetrabutilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 2,0 (77%) 2-(5,6dimetilbenzimidazol-1-il)-N-butil-acetamidă cu p.t=144-145°C;

IR (KBr): 1636 cm'¹ (CO) bandă amidă Analiza pentru: C₁₅H₂₁N₃O (259,36):

- Calculat C%: 69,47 H%: 8,16 N%: 16,20;

- Găsit C%: 69,32 H%: 8,35 N%: 16,37.

Exemplul 12. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N-ciclohexil-acetamidă Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,8 g (10 mM) 2-cloro-N-ciclohexil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,25 g (0,84 mM) clorură de tetrabutilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x10 ml benzen și apoi cu apă până la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 2,0 (70%) 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N-ciclohexil-acetamidă cu p.t.=204-202°C;

IR (KBr): 1626 cm¹ (CO) bandă amidă, 1450 cm¹ (CH₂) ciclohexil Analiza pentru: C₁₇H₂₃N₃O (285,38):

- Calculat C%: 71,55 H%: 8,12 N%: 14,72;

- Găsit C%: 71,32 H%: 8,21 N%: 14,54.

Exemplul 13. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-1-(2-etilpiperidin-1-il)-etanona Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,89 g (10 mM) 2-cloro-N-(2-etilpiperidin)-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,25g (0,84 mM) clorură de tetrabutilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 18 h. Soluția benzenică se filtrează, se spală cu apă până la pH 6,5 și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. După îndepărtarea benzenului în vid la sec se obține un ulei care cristalizează. Se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 2,0 (66,8%) 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-1-(2etilpiperidin-1-il)-etanonă cu p.t.=165-167°C;

IR (KBr): 1626 cm¹ (CO) bandă amidă, 1430 cm'¹ (CH₂) piperidil Analiza pentru: C₁₈H₂₅N₃O (299,41):

- Calculat C%: 72,21 H%: 8,42 N%: 14,02;

- Găsit C%: 72,32 H%: 8,49 N%: 14,25.

Exemplul 14. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamidă Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,21 g (10 mM) 2-cloro-N-dimetil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură

RO 122201 Β1 de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Soluția obținută 1 se decantează și se spală cu 3x10 ml apă până la pH 6,5, după care se usucă pe sulfat de sodiu anhidră. Se distilează în vid benzenul, iar reziduul se recristalizează din apă. Se obțin 3 1,85 (80%) 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamidă cu p.t.=185-187°C;

IR (KBr): 1636 cm'¹ (CO) bandă amidă, 1180 cm'¹ (C-N)dimetiamină 5

Analiza pentru: C₁₃H₁₇N₃O (231,29):

- Calculat C%: 67,51 H%: 7,41 N%: 18,17 7

- Găsit C%: 67,43 H%: 7,35 N%: 18,24

Exemplul 15. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,N-dietil-acetamidă 9

Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,35 g (10 mM) 2-cloro-N-dietil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură 11 de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x5 ml benzen și apoi cu apă la pH 6,5, după care se 13 usucă. Se recristalizează din apă. Se obțin 1,83 (70,7%)2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,Ndietil-acetamidă cu p.t=154-156°C; 15

IR (KBr): 1626 (CO) bandă amidă, 1180 cm'¹ (C-N)dietilamină

Analiza pentru: C₁₅H₂₁N₃O (259,35): 17

- Calculat C%: 69,47 H%: 8,16 N%: 16,20;

- Găsit C%: 69,54 H%: 8,25 N%: 16,32. 19

Exemplul 16. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,N-dipropil-acetamidă

Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,77 g 21 (10 mM) 2-cloro-N-dipropil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Soluția obținută 23 se decantează și se spală cu 3x10 ml apă până la pH 6,5 după care se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Se distilează în vid benzenul, iar reziduul se recristalizează din apă-etanol 25 (1:1 v/v). Se obțin 2,4 (83,62%) 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,N-dipropil-acetamidă cu p.t.=123-124°C; 27

IR (KBr): 1633 cm'¹ (CO) bandă amidă, 1185 cm¹ (C-N)dipropilamină

Analiza pentru: C₁₇H₂₅N₃O (287,40): 29

- Calculat C%: 71,04 H%: 8,77 N%: 14,62;

- Găsit C%: 71,15 H%: 8,90 N%: 14,73. 31

Exempl u,17. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1 -il)-N, N-dibutil-acetamidă

Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,35 g 33 (10 mM) 2-cloro-N-dibutil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 18 h. Produsul separat 35 se filtrează și se spală pe filtru cu 3x5 ml benzen și apoi cu apă la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-metanol (1:8 v/v). Se obțin 2,4 (76%) 2-(5,6-dimetilbenz- 37 imidazol-1-il)-N,N-dibutil-acetamidă cu p.t.=125-127°C;

IR (KBr): 1626 cm'¹ (CO) bandă amidă, 1190 cm'¹ (C-N)dibutilamină 39

Analiza pentru: C₁₉H₂₉N₃O (315,45):

- Calculat C%: 72,34 H%: 9,27 N%: 13,32; 41

- Găsit C%: 72,45 H%: 9,35 N%: 13,55.

Exemplul 18. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,N-dihexil-acetamidă 43

Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 2,88 g (10 mM) 2-cloro-N-dihexil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură 45 de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Soluția obținută

RO 122201 Β1 se decantează și se spală cu 3x25 ml apă până la pH 7,0, după care se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Se distilează în vid benzenul, iar reziduul se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 3,12 (91%) 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-N,N-hexil-acetamidă cu p.t.=90-92°C;

IR (KBr): 1686 cm¹ (CO) bandă amidă, 1180 cm'¹ (C-N)dihexilamină

Analiza pentru: C₂₃H₃₇N₃O (371,56):

- Calculat C%: 74,35 H%: 10,04 N%: 11,32;

- Găsit C%: 74,55 H%: 10,18 N%: 11,67.

Exem p I u 119. 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1 -il) -N, N-diciclohexil-acetamidă

Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,35 g (10 mM) 2-cloro-N-diciclohexil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Produsul separat se filtrează și se spală pe filtru cu 3x5 ml benzen și apoi cu apă la pH 6,5, după care se usucă. Se recristalizează din apă-etanol (2:1 v/v). Se obțin 2,89 (76,%) 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1 -il)N,N-diciclohexil-acetamidă cu p.t.=191-193°C;

IR (KBr): 1666 cm¹ (CO) bandă amidă, 1450 cm¹ (CH₂)ciclohexil

Analiza pentru: C₂₃H₃₃N₃O (367,53):

- Calculat C%: 75,16 H%: 9,04 N%: 11,43

- Găsit C%: 75,35 H%: 9,18 N%: 11,67

Exemplul 20. (5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-acetic acid

Amestecul format din 1,46 g (10 mM) 5,6-dimetilbenzimidazol, 50 ml benzen, 1,80 g (11 mM) 2-bromacetat de metil, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,25 g (0,8 mM) clorură de tetrabutilamoniu se agită energic la temperatura camerei timp de 18 h. Precipitatul se filtrează și se dizolvă în 10 ml apă. Soluția apoasă se filtrează și se aduce la pH 3 cu acid clorhidric concentrat. Se răcește la 4°C peste noapte. Precipitatul se filtrează și se recristalizează din apă-alcool (2:1 v/v). Se obțin 1,42 g (70%) (5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-acetic acid cu p.t.=294-296°C;

IR(KBr) 1666 cm¹ (C=0)

Analiza pentru: C^H^NgO (204,33):

- Calculat C%: 64,69 H%: 5,92 N%: 13,72;

- Găsit C%: 64,75 H%: 6,18 N%: 13,65.

Exemplul 21. 2-(2-trifluorometil-benzimidazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamidă

Amestecul format din 1,86 g (10 mM)2-trifluoromtilbenzimidazol, 50 ml benzen 1,21 g (10 mM) 2-cloro-N-dimetil-acetamidă, 3 ml 18 M hidroxid de sodiu și 0,22 g (0,4 mM) bromură de tetraoctilamonium, se agită energic la temperatura camerei timp de 16 h. Soluția obținută se decantează și se spală cu 3x10 ml apă până la pH 6,5, după care se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Se distilează în vid benzenul, iar reziduul se recristalizează din apă-etanol (1:1 v/v). Se obțin 2,0 (74%) 2-(2-trifluorometil-benzimidazol-1-il)-N,N-dimetil-acetamidă cu p.t.=202-205°C;

IR (KBr): 1636 cm¹ (CO) bandă amidă, 1050 cm¹ (C-F)

Analiza pentru: C₁₂H₁₂N₃OF₃ (271,24):

- Calculat C%: 53,14 H%: 4,46 N%: 15,49;

- Găsit C%: 53,27 H%: 4,57 N%: 15,59.

Claims (3)

1. Revendicări

   1. Derivați de benzimidazol având structura chimică corespunzătoare formulei (I):

   (I) caracterizați prin acea că R₁₍ R₂ și R₃ pot fi identici sau diferiți, și fiecare ales independent dintre hidrogen, alchil (C^CJ, haloalchil (C₁-C₄), iar R₄ este o grupare hidroxil, monoaminoalchil (C^-Cg), monoaminocicloalchil (C₃-C₆), monoaminoaril, monaminoaril-subsituit, monoaminodialchil (C₄-C₆), monoaminodicicloalchil (C₃-C₆) sau un grup cu formula -N(CH₂)_n în care n este 2,3, 4 sau 5 și derivați ai acestora.
2. 2. Procedeu pentru prepararea derivați lor de benzimidazol cu formula (I) caracterizat prin acea că el cuprinde reacția unui compus având structura chimică corespunzătoare formulei (II):

   R3 în care R_n R₂și R₃ sunt așa cum s-au definit în revendicarea 1, și un compus cu formula (III): X-CH₂-CO-R₄ (III) în care R₄ este o grupare hidroxil, monoaminoalchil (Ο,-Cg), monoaminocicloalchil (CJ-Cg), monoaminoaril, monoaminoaril-substituit, monoaminodialchil (CJ-Cg), monoaminodicicloalchil (C₃-C₆), heterociclu, sau un grup cu formula -N(CH)_n în care n este 2, 3, 4 sau 5 și derivații acestora, unde X este halogen preferabil clor sau brom, folosind procedeul de cataliză prin transfer de fază în prezența unei sări cuaternare de amoniu de tip XNH(W)₄ în care X este un halogen preferabil clor sau brom, iar W este o grupare alchilică (C₄-C₁₀) sau fenil.
3. 3. Procedeu pentru prepararea derivațilorde benzimidazol cu formula (I) caracterizat prin acea că reacția are loc în sistem bifazic, soluție de NaOH 18 M-benzen, la temperatura camerei în timp de 16-24, obținându-se compuși cu randamente 60-90% și o puritate avansată.