RO108348B1 - Monomer derivat de peptidoglican si derivatul sau, procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Monomer derivat de peptidoglican si derivatul sau, procedee pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO108348B1
RO108348B1 RO92-200368A RO92200368A RO108348B1 RO 108348 B1 RO108348 B1 RO 108348B1 RO 92200368 A RO92200368 A RO 92200368A RO 108348 B1 RO108348 B1 RO 108348B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pgm
peptidoglycan
boc
monomer
tyr
Prior art date
Application number
RO92-200368A
Other languages
English (en)
Inventor
Ljevakovic Djurdjica
Vranesic Branka
Tomashic Jelka
Hrsak Ivo
Ladesic Branko
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of RO108348B1 publication Critical patent/RO108348B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un monomer derivat de peptidoglican și derivatul său, marcat cu Ι2:Ί, și la procedee pentru obținerea acestor compuși, utilizați pentru obținerea de produse farmaceutice cu activitate imunomodulatoare și antitumorală, precum și de legare anti-PGM anticorp.
Se conoaște că monomerul peptidoglican (PGM, GlcNAc-P-(l-,4)-MurNAc-LAla-D-iGln-/(L)-mezo-A2pm-(D)-amido(L)-D-Ala-D-Ala/, care este cea mai mică unitate repetitivă a peptidoglicanului din peretele celulei de Brevibacterium divaricum, posedă proprietăți imunostimulatoare și antitumorale și proprietăți antimetastatice (Tomăsic, J. și Hrsak, I., 1988). Momomerul peptidoglican provenind din Brevibacterium divaricatum, metabolismul său și activitatea în gazdă est cunoscut din Structura de suprafață a microorganismelor și interacțiunea acestora cu mamiferul gazdă (Schrinner E., Richmond M.H., Seibert G. și Schwartz U., Eds., pag. 113-121, VCH, Verlagsgesellschaft, Weinheim).
Se cunoaște că formarea unei legături peptidice poate fi condusă cu condiția ca aminoacidul:
a) să fie mai întâi transformat într-un aminoacid N-protejat, prin introducerea de grupări protectoare;
b) să fie activat la gruparea carboxilică;
c) se realizează o reacție cu di-, tri- sau polipeptide având aminoacid protejat la Cterminal și
d) grupările protectoare ale di-, tri- sau polipeptidelor obținute sunt eliminate cu grijă cu ajutorul reacțiilor specifice (Houben-Weyl, Methoden der organishen Chemie, 4. Auflage, herausgegeben von Egon Miiller, Synthese von Peptiden I und II, Bd. 15/1 și 15/2 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974).
Apoi, în moleculele polifuncționale ale structurilor de înaltă complexitate, cum ar fi, de exemplu, monomerul de peptidoglican, constând din dizaharid pentapeptidic (porțiuni de zaharid și peptidă), este necesar;
a) să fie protejate grupările hidroxi la GlcNAc și MurNac (porțiunea de zaharid a moleculei) și
b) după realizarea reacției de formare a legăturii peptidice să se efectueze deprotecția porțiunii de zaharid.
Se conoaște, de asemenea, că metoda convențională de inserare a tirozinei în interiorul peptidei sau proteinei este „metoda esterului activ”, în care Boc-L-TyrONSu este componenta de acilare [Assoian R.K. (1980) Anal. Biochem. 103,70].
Se cunosc, de asemenea, derivați N-acil ai peptidoglicanului monomer cu formula generală:
CH..CHC0NHCHC0NHCH+C0N112
I ch2
I
CH 2 C1I3
I i 3
C0NHCHC0NHC1IC0NHCHC00H
I
Cil 2
I ch2
I CH I
R-HN-C11-CONH2 în care R reprezintă o grupare acil a unui acid alchilcarboxilic, compuși utilizabili în produse farmaceutice cu proprități imunomodulatoare (RO 105699).
Invenția lărgește gama derivaților N-acil ai peptidoglicanului monomer, cu noi compuși, care prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
CHoCHCONHCHCONHCHCH 2CH 2 CONHCHCONHCHCONHCHCOOH
I III conh2. ch2 ch3 ch3 ch2 I ch2 I CHC0NH2 I NHCOCHCH2I CH.
(I) său (l25I-Boc-Tyr-PGM), și derivatul marcat cu 12Ί.
Monomerul tirosil-peptidoglican cu formula generală I ferf-butiloxicarbonil-L-
-OH se prepară prin condensarea a 1,2 echivalenți ester t<?r/-butiloxicarbonil-L-tirosil-Nsuccinimidic cu monomer peptidoglican neprotejat, în prezența a doi echivalenți de trietilamină, în dimetilformamidă, timp de 16 h, la temperatura camerei, după care se izolează prin cromatografie pe gel.
Conform invenției, o foarte mică cantitate din Boc-Tyr-PGM este marcată cu l2'I. prin adăugare de 3,7 x 107 Bq (1 mG) de Na(l25I) și un exces mare de cloramină T, timp de 45 s, la temperatura camerei și, după stoparea reacției cu bisulfit de sodiu, se izolează produsul pe coloană cromatografică.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, cu proprietăți superioare imunomodulatoare și antitumorale.
Noul monomer peptidoglican cu formula ωΝΗ, generală I este un compus cu lipofilicitate crescută, care face posibilă o penetrare cu mai multă ușurință a substanței prin pereții celulelor și un timp de ședere prelungit a 5 acesteia în organism. Acest lucru a fost realizat prin introducerea aminoacidului aromatic nativ tirozină, în molecula de peptidoglican monomer (PGM), după care din dizaharid-pentapeptidă s-a obținut 10 dizaharid-hexapeptida (Boc-Tyr-PGM), care a fost ulterior marcată cu l2SI radioactiv, astfel rezultând derivatul său ,2>I-Boc-TyrPGM (II).
Procedeul pentru prepararea noului deri15 vat PGM din prezenta invenție este ilustrat prin următoarea schemă de reacție:
Et,N dizaharid-pentapeptidă-COOH + Boc-Tyr-ONSu---> I
Conform prezentei invenții, reacția selectivă a Boc-Tyr-ONSu este realizată cu gruparea omega-amino a acidului mezo-diaminopimelic în molecula de PGM, în prezența trietilaminei, rezultând noul derivat dizaharid-hexapeptidă, care mai întâi a fost izolat prin cromatografie pe gel pe o coloană cu Sefadex G-25 și prin cromatografie pe o coloană cu silica- 25 gel, după care a fost purificat total și adaptat pentru investigații biologice cu ajutorul cromatografiei pe gel pe Biogel P-2.
H0-
-CH2-CH-C0-cjNH-PGM-C00H
Marcarea Boc-Tyr-PGM cu iod radioactiv este realizată cu ajutorul metodei cu cloramină T standard [Bolton A.E. (1985): 20 Tehnici de radioiodurare, ed. a Π-a pag. 109, Amersham Int.plc., England].
După substituirea electrofilă a inelului fenolic al tirozinei, în poziția orto față de gruparea hidroxi, se obține molecula marcată cu l25I de o înaltă activitate specifică și cu o stabilitate radiochimică suficientă.
Procedeul de preparare este reprezentat prin următoarea schemă:
NHBoc (I)
Nai1251]
NHBoc *
I
CII2-CI1 -CO-wNH-PGM--C00II (Π)
Conform prezentei invenții, sinteza Boc-Tyr-PGM marcat cu iod radioactiv este realizată cu ajutorul metodei cu cloramină standard T cu Na12'1!, rezultând produsul iodurat II, care este izolat prin cromatografie pe gel pe o coloană cu Sefadex G-25 și a fost utilizat în studiul reacției de legare antigen anticorp.
8
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Prepararea monomerului terț-butiloxicarbonil-L-tirozil-peptidoglicanuhti (I)
Se dizolvă 100 g (0,1 mmoli) monomer de peptidoglican (PGM) în 2,6 ml dimetilformamidă (DMF) anhidră, cu adăugare de 30 μΐ trietilamină. în soluția răcită cu gheață se adaugă, în porțiuni mici, sub agitare , 56 mg (0,12 mmoli) Boc-TyrONSu solid. După reacționare timp de 16 h la temperatura camerei, se evaporă DMF la vid generat de o pompă mecanică. Reziduul, obținut după evaporare, de consistența unui sirop gros, se dizolvă în apă, se acidulează cu acid citric solid până la pH=3, după care se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Faza apoasă se concentrează până la 2 ml și se încarcă pe o coloană cu Sefadex G-25 (90 x 2,5 cm) în apă. Fracțiunile, în cantitate de 3 ml, sunt examinate privind absorbția la 230 nm și cele corespunzând unui compus cu masă moleculară mai înaltă sunt reunite și evaporate. Reziduul sticlos obținut, în cantitate de 110 mg, se dizolvă într-un amestec 5:3:2:2 de n-butanol, etanol, soluție 25% NH, și apă, după care se cromatografiază pe o coloană cu silicagel cu același element. Neutralizarea cu acid acetic și evaporarea fracțiunilor duce la obținerea produsului, care, în final, este purificat cu ajutorul gel-cromatografiei pe o coloană cu Biogel P-2 (70 35 x 2,5 cm), eluentul utilizat fiind apa. Fracțiunile cele mai mobile se reunesc, se concentrează și se liofilizează. Se obțin 58 mg (46%) Boc-Tyr-PGM (I) pur.
Analiza aminoacizilor: GlcNH,:0,82;40
MurNH;:0,57; Ala, 3; Glu, 1; A,pm, 0,98; Tyr, 0,80
Spectrul ’H-RMN (D2O):1,29(s,
Me,C), 1,34 - 1,70 (m, parțial suprapus cu Me?c, 21H, 3 x Me - Ala + lactoil -45
Me);
1,89 și 1,98 (2 s, 6 H, 2 x NAc), 6,77 și 7,07 (2d, 2H fiecare, IH H 8,55 Hz, - C6H4-).
Cromatografie în strat subțire: n-butanol
- etanol - NH, (25%) -apă (5:3:2:2), se face detecția cu vapori de iod și reactant de peptidă, R, - 0,5.
Exemplul 2. Prepararea monomerului terț-butoxicarbonil- l2T-L-tirozil-peptidoglicamdui (II) într-o soluție de 5 pg Boc-Tyr-PGM în 25 μΐ (0.5 M) tampon fosfat pH=7,5, se adaugă 10 μΐ (3,70 x 10 Bg 1 mCi) de Na12'! și 50 pg cloramină T în 25 μΐ (0,25 M) tampon fostaf /?H=7,5 și după 45 sec se 15 oprește reacția, prin adăugare de 50 pg metabisulfit de sodiu în 25 pl apă. Amestecul de reacție este încărcat imediat pe o coloană cu Sefadex G-25 (30 x 1,5 cm), care este spălată în prealabil cu o soluție 20 de albumină umană și este echilibrată cu tampon fosfat 0,025 M de pH=7,5, care se utilizează în eluare. Fracțiunile, în volum de 2 ml, se testează din punctul de vedere al radioactivității și cele corespunzând 25 pentru Boc-l25I-L-Tyr-PGM se reunesc.
Activitatea specifică a derivatului II obținut: aproximativ: 3,12 MBc/pg (0,087 mCi/pg).
Noul derivat de PGM dizaharid hexapep30 tidic poate fi utilizat în obținerea produselor farmaceutice posedând activitatea imunomodulatoare și antitumorală, pe când noul derivat marcat cu l25I poate fi utilizat pentru obținerea produselor farmaceutice, caracterizate prin proprietățile de legare anti-PGM anticorp.
Activitatea imunostimulatoare a monomerului Z<?/7-butoxicarbonil-L-tirozil-peptidoglican (Boc-Tyr-PGM) a fost testată prin imunizarea șoarecilor cu eritrocite de oaie (celule roșii de sânge de oaie SRBC).
Șoareci (CBA sau AKR), câte 5 în grup, se imunizează i.p. cu eritrocite de oaie (1 x IO8 SRBC) în soluția lui Hanks. O zi mai târziu (o zi + 1), grupului de șoareci de control i s-a administrat i.v. exclusiv solu108348 ția lui Hanks, pe când grupului test de șoareci i s-a dat i.v. 200 pg de Boc-TyrPGM în soluția lui Hanks; drept control pozitiv s-a utilizat un grup de șoareci căruia i s-a administrat i.v. 200 pg de 5 monomer peptidoglican (PGM) în soluția lui Hanks. După 4 zile (o zi + 4) s-a determinat în splină, prin metoda lui Jerne, numărul de celule foratoare de anticorpi (celule formatoare de plăci, PFC) [Jerne N.K., Nordin A.A. și Henry C. (1963) Anticorpi legați de celulă, pag. 109, Wistar Institute Press, Philadelphia - Tehnica plăcii de agar pentru recunoașterea celulelor care produc anticorpi].
Rezultatele testelor sunt prezentate în tabelul 1 care urmează.
Tabelul 1
Specie șoarece Tratament PFC Domeniul de valori individuale X %
Hanks 95.200 4- 238.000 188.906 100
CBA Boc-Tyr-PGM 257.600 4- 304.266 295.966 157
PGM 198.800 4- 449.866 313.413 166
Hanks 20.000 4- 55.200 37.388 100
AKR Boc-Tyr-PGM 37.730 4- 68.670 55.974 150
PGM 27.200 61.070 48.668 130
Boc-Tyr-PGM demonstrează o activi- 10 tate imunostimulatoare (adjuvantă) la ambele specii de șoareci, la care s-a detectat un număr de PFC crescut cu aproximativ 50%, în comparație cu grupul de control. Eficacitatea Boc-Tyr-PGM a fost 15 în ambele teste comparabilă cu efectul controlului pozitiv, adică a monomerului peptidoglican.
Activitatea antitumorală (antimetastatică) a monomerului de rer/-butiloxicar- 20 bonil-L-tirozil-peptidoglican (Boc-TyrPGM) a fost investigată la șoareci inoculați cu melanom B-16.
Șoarecilor (CS 7 BL/6. masculi, în vârstă de 4 luni), câte 5 de grup, li s-a 25 administrat i.v. celule de melanom B-16, fiecăruia 1 x 10’ celule, în ziua 0.
Un grup de șoareci a fost ales drept control și nu a fost tratat suplimentar în nici un fel. Șoarecilor din grupul experimental li s-a administrat i.v. fiecăruia 1 mg de Boc-Tyr-PGM, conform următorului protocol:·
- primul grup - ziua 3;
- al doilea grup - ziua 7;
- al treilea grup - ziua 3 și 7 (total 2 mg Boc-Tyr-PGM)
Trei grupe de șoareci, care au primit PGM i.v., conform aceluiași protocol, au fost aleși drept control pozitiv.
Metastazele din ficat detectabile macroscopic au fost numărate după omorâre în ziua a 23-a. Rezultatele sunt reprezentate în tabelul 2.
Tabelul 2
Tratament Ziua Număr X Metastaze % Inhibare %
Hanks - 12,4 6,1 100
3 7,6 1,9 61 ,3 38,7
Boc-Tyr-PGM 7 7,2 ± 4,0 58 ,1 41,9
3+7 7,0 ± 2,7 56 ,4 43,6
3 6,2 ± 4,4 50 ,0 50,0
PGM (PLIVA) 7 5,4 L7 43 ,5 66,5
3+7 5,3 1,7 42 ,7 67,3
Tratamentul cu Boc-Tyr-PGM a produs un efect antimetastatic, având drept consecință diminuarea numărului de metastaze la toate grupurile de șoareci tratați (procentul de inhibare 37,8% + 43,6%). Nu sa observat o diferență semnificativă în gradul de inhibare la șoareci tratați în perioade diferite (în ziua 3 sau 7) și cu o doză totală administrată diferită (1 mg de fiecare, în ziua 3 sau 7 sau în total 2
Efectul Boc-Tyr-PGM este comparabil cu efectul PGM (PLIVA) utilizat drept control pozitiv.

Claims (4)

  1. 5 Revendicări
    1. Monomer derivat de peptidoglican, caracterizat prin aceea că este monomer ferj-butiloxicarbonil-L-tirozil-peptidoglican 10 cu formula I:
    mg în ziua 3 și 7).
    ch3chconhchconhchch 2ch ch3 conh2 (I)
    -OH și derivatul său (12? Ι-Boc-Tyr-PGM), marcat cu l2T.
    13 14
  2. 2. Procedeu pentru prepararea terțbutiloxicarbonil-L-tirozil-peptidoglican, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că se condensează 1,2 echivalenți ester fer/-butiloxicarbonil-L-tirozil-Nhidroxid-succinimidic cu monomer peptidoglican neprotejat, în prezența a 2 echivalenți de trietilamină, în dimetilformamidă, timp de 16 h, la temperatura camerei, și, după stoparea reacției cu bisulfit de sodiu, se izolează produsul pe coloană cromatografică.
  3. 3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că o foarte mică cantitate din Boc-Tyr-PGM este marcată cu l2T, prin adăugare de 3,7 x 107 Bq (1 mG) de Na(l25I) și un exces mare de cloramină T, timp de 45 sec, la temperatura camerei, și, după stoparea reacției cu bisul5 fit de sodiu, se izolează produsul pe coloană cromatografică.
  4. 4. Monomer derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în cantitate eficientă, care, în cazul șoarecilor.
    10 este de 200 pg/șoarece, împreună cu materiale de suport conoscute, formează compoziții cu acțiune imunostimulatoare și în cantitate de 1...2 mg/șoarece, alături de materiale de suport cunoscute formează
    15 compoziții cu acțiune antimetastatică.
RO92-200368A 1990-12-21 1992-03-19 Monomer derivat de peptidoglican si derivatul sau, procedee pentru prepararea acestora RO108348B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU242490 1990-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO108348B1 true RO108348B1 (ro) 1994-04-28

Family

ID=25557920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200368A RO108348B1 (ro) 1990-12-21 1992-03-19 Monomer derivat de peptidoglican si derivatul sau, procedee pentru prepararea acestora

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5290576A (ro)
EP (1) EP0492478B1 (ro)
JP (1) JPH05194596A (ro)
CN (1) CN1062735A (ro)
AT (1) ATE125270T1 (ro)
CA (1) CA2058247A1 (ro)
CZ (1) CZ394791A3 (ro)
DE (1) DE69111401T2 (ro)
ES (1) ES2077785T3 (ro)
GR (1) GR3017349T3 (ro)
HU (1) HU208160B (ro)
PL (2) PL167068B1 (ro)
RO (1) RO108348B1 (ro)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6558669B1 (en) 1996-08-28 2003-05-06 Immunomedics, Inc. Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis
US7521531B2 (en) 1996-08-28 2009-04-21 Immunomedics, Inc. Methods for the purification of stable radioiodine conjugates
CA2263985A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Immunomedics, Inc. Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis
US6663866B1 (en) 1996-08-28 2003-12-16 Immunomedics, Inc. Stable radioiodine conjugates and methods for their synthesis
CZ301451B6 (cs) * 2005-10-18 2010-03-03 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie ved CR Deriváty kyseliny glukosaminylmuramové
CN105132372B (zh) * 2015-08-28 2019-04-30 淄博金砖生物科技有限公司 一种诱导dc-cik细胞的化合物在肿瘤细胞免疫治疗中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4310514A (en) * 1980-05-05 1982-01-12 Merck & Co., Inc. Immunologically active dipeptidyl 5-0,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucofuranose derivatives and methods of preparation
YU62689A (en) * 1989-03-27 1991-02-28 Pliva Pharm & Chem Works N-acyl derivatives of peptidoglican monomer, their pharmaceutically acceptable salts, process for preparing thereof and their use as immunity modulators and immunoadjuvant

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05194596A (ja) 1993-08-03
CA2058247A1 (en) 1992-06-22
EP0492478A2 (en) 1992-07-01
HU914066D0 (en) 1992-03-30
EP0492478B1 (en) 1995-07-19
CZ394791A3 (en) 1993-02-17
EP0492478A3 (en) 1993-05-12
CN1062735A (zh) 1992-07-15
ES2077785T3 (es) 1995-12-01
DE69111401D1 (de) 1995-08-24
PL167068B1 (pl) 1995-07-31
US5290576A (en) 1994-03-01
HUT60509A (en) 1992-09-28
GR3017349T3 (en) 1995-12-31
PL292898A1 (en) 1992-09-07
DE69111401T2 (de) 1996-02-22
HU208160B (en) 1993-08-30
PL167043B1 (en) 1995-07-31
ATE125270T1 (de) 1995-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tanzer et al. Structure of two histidine-containing cross-links from collagen
Sarges et al. Gramicidin AV The structure of valine-and isoleucine-gramicidin A
AU2002210446B2 (en) Protein extracted from the intestines of vertebrates, which absorbs cholesterol, and the use of this protein for identifying inhibitors of intestinal cholesterol transport
KR950007923B1 (ko) 활성 카보닐 그룹을 갖는 시알산 유도체
Leung et al. Structural studies on the peptide moroidin from Laportea moroides
JPH02500275A (ja) 潰瘍の予防のための方法及び組成物
EA001372B1 (ru) Направленные цитотоксические аналоги антрациклина, композиция и способ лечения рака у млекопитающего
JP4082522B2 (ja) ペプチドと、その製造方法
JPS6126800B2 (ro)
TANAMOTO et al. Regions of the Lipopolysaccharide of Pseudomonas aeruginosa Essential for Antitumor and Interferon‐Inducing Activities
RO108348B1 (ro) Monomer derivat de peptidoglican si derivatul sau, procedee pentru prepararea acestora
US5114926A (en) Tetrapeptide inhibiting the entry into cycle of hemopoietic stem cells processes for its preparation, and its uses
JPH07505371A (ja) 免疫調節活性を有する新規親油性オリゴペプチド
EP0013856B1 (en) New compounds associating peptidyl or aminoacyl residues to lipophilic groups and pharmaceutical compositions containing said new compounds
EP0382251B1 (en) New adamantyl comprising tripeptides, derivatives and hydrochlorides thereof, their preparation and use
RU2046799C1 (ru) Мономер трет-бутилоксикарбонил-l-тирозил пептидогликана и его 125j -меченое производное и способ их получения
Godtfredsen et al. Cycloheptamycin, a new peptide antibiotic: Structure determination by mass spectrometry
Andruszkiewicz et al. Antimicrobial properties of N3-(iodoacetyl)-L-2, 3-diaminopropanoic acid-peptide conjugates
JPH0414120B2 (ro)
EP0503044A1 (en) PEPTIDE COMPOUNDS OF AMINO ACIDS AND LEVOGYRE CYCLIC MOLECULES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF.
EP0595743A1 (fr) Dérivés bi-haptènes liant le technétium ou le rhénium procédé de préparation, application au diagnostic et à la thérapeutique, kits et réactifs immunologiques les renfermant
CA1337731C (en) Inhibitory tetrapeptide of entry into cycle of hemopoietic stem cells, processes for its preparation and its uses
JP4927560B2 (ja) 異常な細胞の増殖の診断および治療に有効なコバラミン誘導体
EP0489220A1 (en) Cytotoxic N,N&#39;-bis (succinyl-peptide-) derivatives of 1,4-bis (aminoalkyl)-5,8-dihydroxyanthraquinones and antibody conjugates thereof
JP2001517604A (ja) ドラスタチン１５から誘導された合成アンチネオプラスチック剤とその製造方法