PT99940A - Processo de preparacao de ligandos hexa- e heptapeptidicos do receptor da anafilatoxina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Camoo Técnico

Este invento refere-se a compostos orgânicos que modulam a actividade da anafilotoxina. Também se refere a métodos e a composições para modular a actividade da anafilotoxina em hospedeiros humanos e animais que necessitem de tal tratamento.

Antecedentes do Invento

Uma larga variedade de condições, incluindo infecção por bactérias, vírus ou fungos, infiltração de células cancerosas, desordens alérgicas ou auto-imunes e trauma induzido física ou quimicamente, provoca uma resposta inflamatória nos seres humanos. Em todas estas doenças e condições no Homem e na maioria dos mamíferos, a activação do sistema do complemento (um conjunto de proteínas, factores de regulação e enzimas proteolíticas), quer pela via clássica quer pela alternativa, resulta na produção de péptidos biologicamente activos que servem para amplificar e exacerbar a inflamação resultante. 0 péptido mais activo, a anaf ilotoxina C5a, um polipéptido com 74 aminoácidos, é produzida por clivagem da cadeia alfa da C5 nativa, num local específico, pelas convertases (enzimas proteolíticas) do sistema do complemento do sangue bem como pelas enzimas do sistema de coagulação. A C5a existe in vivo em duas formas biologicamente activas. Uma vez libertada da C5, a arginina do terminal carboxilo da C5a é rapidamente removida pela carboxipeptidase-N, deixando o derivado des-Arg. Embora a des-Arg C5a seja menos activa do que a C5a, ambas são potentes mediadores da inflamação em concentrações provavelmente produzidas in vivo (Fernandez, Η. N. ? Henson, P. M.; Otani, A.; Hugli, T. E. J. Immunol.. 1978, 120f 109). Em conjunto, estes péptidos juntamente com a C3a, C4a e seu produtos de degradação des-Arg, colectivamente descritos aqui como anafilotoxina, são capazes de despoletar diversas reacções inflamatórias.

Entre os vários tipos de células, a resposta dos

73 486 4934.PG.01 -3- neutrófilos à C5a é a melhor definida. Os receptores da superfície das células, específicos para a C5a, foram demonstrados nos neutrófilos (Chenoweth, D. E.? Hugli, T. E. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. . 1978, 75., 3943-3947. Huey, R.; Hugli, T. E. J. Immunol.. 1985, 135. 2063-2068. Rollins, T. E.; Springer, M. S. J. Biol. Chem.. 1985, 260. 7157-7160) e a interaeção receptor-ligando promove a migração do leucócito polimorfonuclear (PMN) de uma maneira directa (quimiotaxia), aderência, rebentamento oxidativo e libertação da enzima granular destas células (Hugli, T. E. Springer Semin. Immunopathol. . 1984, 2, 193-219). A interaeção da C5a com PMN e com outras células e tecidos alvo resulta num aumento da libertação de histamina, da permeabilidade vascular, da contracção do músculo liso e num influxo de células inflamatórias nos tecidos, incluindo neutrófilos, eosinófilos e basófilos (Hugli, T. E. Springer Semin. Immunopathol.. 1984, 2/ 193-219). A C5a também pode ser importante na mediação dos efeitos inflamatórios de células mononucleares fagocíticas que se acumulam nos locais cronicamente inflamados (Allison, A. c.; Ferluga, J.; Prydz, H.; Scherlemmer, H. U. Aaents and Actions. 1978, 8., 27). A C5a e a des-Arg C5a podem induzir quimiotaxia nos monócitos (Ward, P. A. J. Exp. Med.. 1968, 128. 1201.

Snyderman, R.; Shin, H. S.; Dannenberg, A. C. J. Immunol.. 1972, 109. 896) e podem levá-los a libertar enzimas lisossómicas (McCarthy, K.; Henson, P. S. J. Immunol.. 1979, 123. 2511) de modo análogo às respostas dos neutrófilos provocadas por estes agentes. Estudos recentes sugerem que a C5a pode ter um papel imuno-regulador por melhoramento dos anticorpos, particularmente nos locais de inflamação (Morgan, E. L.; Weigle, W. O.; Hugli, T. E. J. Exp. Med.f 1982, 155f 1412. Weigle, W. 0.; Morgan, E. L.; Goodman, M. G.; Chenoweth, D. E.; Hugli, T. E. Federation Proc. . 1982, 41., 3099. Morgan, E. L.; Weigle, W. 0.; Hugli, T. E. Federation Proc.. 1984, 42/ 2543). A C5a e a des-Arg C5a desempenham importantes papéis nas defesas dos hospedeiros contra infecções bacterianas e possivelmente na mediação de algumas lesões patológicas tais como a infiltração de leucócitos observada nos pulmões durante o 73 486 4934.PG.01 -4-

síndroma da dificuldade respiratória aguda. Este mecanismo parece desempenhar um papel em diferentes situações patológicas, como dificuldade pulmonar durante a hemodiálise, leucoforese, bypass cardiopulmonar, e no infarte agudo do miocárdio. Tem-se postulado que a activação do complemento tem um papel patológico importante na artrite reumatóide, doença do soro, lúpulus eritematoso disseminado, colite ulcerosa e formas de cirrose hepática, hepatite crónica e glomerulonefrites, em certos estados de choque durante a hemodiálise e bypass cardiopulmonar, pancreatite aguda, infarto do miocárdio (o qual pode ser agravado pela leuco-embolização induzida por C5a, após a interacção do complemento com placas ateromatosas), asma, broncoconstrição, algumas doenças auto-alérgicas, rejeição de transplantes e encefalopatias pós-virais.

Servindo como antagonistas, pela ligação e bloqueamento do receptor da anafilotoxina, certos compostos do presente invento podem reduzir ou impedir a inflamação mediada pela anafilotoxina. Outros compostos do presente invento são agonistas que mimetizam a actividade da anafilotoxina e ajudam o corpo a construir os seus mecanismos de defesa contra a invasão por agentes infecciosos e malignos.

Estes compostos podem influenciar, adicionalmente, os efeitos imuno-reguladores da anafilotoxina. O envolvimento possível da anafilotoxina numa larga gama de doenças, como indicado por estes exemplos, sugere que os ligandos dos receptores da anafilotoxina poderão ter aplicações clínicas no tratamento e prevenção das situações patológicas acima mencionadas.

Sumário do invento

De acordo com a principal concretização do presente invento, proporcionam-se compostos modificadores da actividade da anafilatoxina de fórmula A-B-D-E-G-J-L-M-Q e os seus sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis. 73 486 4934.PG.01 -5-

Na fórmula genérica dada acima, os grupos A a Q têm os valores seguintes: A e Ri“R2“R3' B é seleccionado a partir de R^-Rg-Rg, R3g e R37; D é seleccionado a partir de R7-R8-R9, e R35; E é seleccionado a partir de rio“rii“r12' e R35; G é seleccionado a partir de e R35; J é seleccionado a partir de Ri6”Ri7“Ri8/ e R35'* L é seleccionado a partir de Ri9-R20“R21' e R35; M é seleccionado a partir de uma ligação de valência, R22-R23“R24' e R357 Q ® R25-R26“R27 O grupo R^ é seleccionado a partir do grupo consistindo em arilo, alquilo inferior, arilalquilo e hidrogénio. R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CRggR^oo e oxigénio, com a condição de que quando R2 é oxigénio, Rx é arilo, alquilo inferior ou arilalquilo. R3 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >C=0 ou >CH2, com a condição de que quando R3 é >CH2 então R2 não pode ser oxigénio. R4 é >NR10i em <3ue Rioi ® hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo ou alcenilo.

Rg é seleccionado a partir do grupo consistindo em >cr201r202' >nr203' >c=cr205r206' existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

'202

R6 / Rg / R127 R157 R187 R21 e R24 são >C—O r7, R10, r13/ Ri6/ Rig e r22 s^°

Rg é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR2jqR22i, >NR2i3, >C=CR2^gR2^g / existindo quer na configuração -6- 4934.PG.01

Ru é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR22oR22l' >nr223 ' >C==CR225R226 ^ existindo quer na configuração

n2H . Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula R14 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR23qr231> >NR233 / >C==CR235R236 ^ existindo quer na configuração

Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula R17 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR3qiR302/ >NR303, >C=CR305R3Qg, existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

R20 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR310R311, >C=CR315R316, existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

R23 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR32qR32i, >C=CR325R326, existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

R25 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >0, e >NR10g em que R10g é seleccionado de hidrogénio, alquilo inferior e arilalquilo. R26 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo e >NR110 em que R110 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilalquilo com as condições de que (i) quando R25 é >0, então R2g é alquilo inferior, e (ii) quando R26 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo, então R27 está ausente.

73 486 4934.PG.01 -7- R27 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior ou arilo. R35 é um grupo tendo a estrutura R 4

(CHjJf \ «ΛΛΛΛ em que f é um número inteiro de 0 a 3, X é >C=0. R é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior, com as condições de que (i) quando f é 0, X está em C-2 e R está em C-3 ou C-4; (ii) quando f é 1, X está em C-2 e R está em C-3, C-4 ou C-5 e C-3,4 estão saturados ou insaturados; (iii) quando f é 2, X está em C-2, C-3 ou C-4 e R está em C-2, C-3, C-4, C-5 ou C-6, quando a posição não está ocupada por X e C-3,4 ou C-4,5 estão saturados ou insaturados e (iv) quando f é 3, X está em C-2, C-3 ou C-4 e R está em C-2, C-3, C-4, C-5, C-6 ou C-7, quando a posição não está ocupada por X e C-3,4 ou C-4,5 ou C-5,6 estão saturados ou insaturados. R37 é um grupo tendo a estrutura

O

em que héOoulej éOoul, com a condição de h ou j ter de ser 1. R^ e R2/ tomados em conjunto, podem representar, opcionalmente, um grupo seleccionado a partir de arilo ou hidrogénio.

73 486 4934.PG.01 -8- r26 e R27' tomados em conjunto, representam, opcionalmente, um grupo seleccionado a partir de hidrogénio, com a condição de que quando R25 é >0 então R26 e R27, tomados em conjunto, representam hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo. R-L, R2 e R3 , tomados em conjunto, representam, opcionalmente, um grupo seleccionado a partir de alquilo inferior, arilalquilo, alcenilo, hidrogénio ou um grupo protector do terminal N. R205' R206' R215' R216' R225' R226' R235' R236' R305 e R306 são seleccionados independentemente uns dos outros a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo (arilalquilo está excluído de R305 e R306' 9uan<i0 r19“r20“r21 representa um resíduo L-arginil), (cicloalquil)alquilo, amidoalquilo (as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas, para R305 e R306' quando Ri9_R20“R21 representa um resíduo L-arginil), (carboxiamido)alquilo, (as anilina-amidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas, para R305 e ^306' 9uand° r19-r20“r21 representa um resíduo L-arginil); ureídoalquilo e (heterocíclico)alquilo (quando Ri9-R20-R21 representa um resíduo L-arginil para R3Q5 e R306' então o heterociclo só pode estar separado por uma unidade metileno do carbono alfa). r315 e r316 sao seleccionados independentemente um do outro a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo (em que o arilalquilo está excluído quando r2 2”r2 3 _r2 4 representa um resíduo L-arginil) e (cicloalquil)-alquilo. R9 9 > R2 0 2' R211' R2 211 R231' R302' R311 e R321 são seleccionados, independentemente uns dos outros, a partir de hidrogénio, alquilo inferior e arilalquilo. Para R302 e R3il' 0 arilalquilo está limitado ao benzilo quando Ri9”R20“R2l ou R22"R23"R24 representam respectivamente um resíduo L-arginil. r10q é hidrogénio ou alquilo inferior.

73 486 4934.PG.01 -9- r201 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, hidroxial-quilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiamido)alquilo, (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico)alquilo, (tioalcoxi)alquilo e sulfidrilalquilo. 1*2o3 / R213 / R223 7 ^233 ® R 3 0 3 sao seleccionados independentemente uns dos outros a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilalquilo (no qual o arilalquilo está limitado ao benzilo em R303/ quando R19~R20_R21 representa um resíduo L-arginil), (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo (em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas de R303 quando Rig"R20“R21 representa um resíduo L-arginil), amidoalquilo (em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas de R303 quando Rig“R20"R21 apresenta um resíduo L-arginil), hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiami-do)alquilo (em que as anilina-amidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas de R303 quando Rig“R20“R21 representa um resíduo L-arginil), (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico)alquilo (em que quando Ri9“R20”R21 representa um resíduo L-arginil, então o heterociclo em R303 só pode estar separado do carbono alfa por uma unidade metileno), (tioalcoxi)alquilo, e sulfidrilalquilo, com a condição de que nenhum dos grupos R203/ R213' R223/ R233 e R303 Possa ser um grupo vinilo ou ter um heteroátomo directamente ligado ao azoto ou separado dele por uma unidade metileno. r210 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidinoalquilo, amidoalquilo, hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiamido)alquilo, ureído-alquilo, (carboxi-hidrazino)alquilo, (heterocíclico)alquilo, (tioalcoxi)alquilo e sulfidrilalquilo. R220 ® seleccionado independentemente a partir do grupo

73 486 4934.PG.01 -10-consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiami-do)alquilo, (carboxi-hidrazino)alquilo , ureídoalquilo , (heterocíclico)alquilo, (tioalcoxi)alquilo e sulfidrilalquilo. r230 ® seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxi-amido)alquilo, (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico) alquilo, (tioalcoxi)alquilo e sulfidrilalquilo. r301 ® seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo (no qual o arilalquilo está limitado ao benzilo quando Ri9"R2o~R21 representa um resíduo L-arginil), (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo (em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas quando Rlg-R2o”R2i representa um resíduo L-arginil), amidoalquilo (em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas quando Ri9”R20“R21 representa um resíduo L-arginil), hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiamido)alquilo (em que as anilina-amidas de resíduos aspartil e variantes heterocíclicas estão excluídas quando Ri9"R20“R21 representa um resíduo L-arginil), (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (hetero- cíclico)alquilo (em que quando Ri9_R20”R21 representa um resíduo L-arginil, então o heterociclo só pode estar separado do carbono alfa por uma unidade metileno), (tioalcoxi)alquilo, e sulfidrilalquilo. R304 é seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo (no qual o arilalquilo está excluído quando r19“r20"r21 representa um resíduo L-arginil), (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo (em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas quando Ri9“R2o"R2l representa um resíduo L-arginil), amidoalquilo (em que as benzoilamidas e

73 486 4934.PG.01 -lias suas variantes heterocíclicas estão excluídas Ifuando R19"R20"R21 representa um resíduo L-arginil), hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiamido)alquilo (em que as anilina-amidas e variantes heterocíclicas estão excluídas quando R19“R20“R21 representa um resíduo L-arginil), (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico)alquilo (em que quando Ri9”R20”R21 representa um resíduo L-arginil, então o heterociclo tem de estar directamente ligado ao anel ciclopropilo), (tioalcoxi)alquilo e sulfidrilalquilo. R307 e r317 são seleccionados independentemente um do outro a partir de hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilalquilo, no qual o arilalquilo está excluído de R307 e R3i7 Quando R19"R20“R2l e R22"R23“R24 representam, respectivamente, um resíduo L-arginil. r310 ® seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo (no qual o arilalquilo está limitado a benzilo quando R22”R23“R24 representa um resíduo L-arginil), (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo (em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas quando R22-R23_R24 representa um resíduo L-arginil), amidoalquilo (em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas quando R22”R23"R24 representa um resíduo L-arginil), hidroxialquilo, guanidinoalquilo, (carboxiamido)alquilo (em que as anilina-amidas de resíduos aspartil e variantes heterocíclicas estão excluídas quando R22"R23"R24 representa um resíduo L-arginil), (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico)alquilo (em que quando R22_R23“R24 representa um resíduo L-arginil então o heterociclo só pode estar separado do carbono alfa por uma unidade metileno) e sulfidrilalquilo. R312 é seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo (no qual o arilalquilo está excluído quando r2 2-R2 3-R2 4 representa um resíduo L-arginil), (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo (em que as aril e

73 486 4934.PG.01 arilalquilaminas estão excluídas quando R22“R23-R24 representa um resíduo L-arginil), amidoalquilo (em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas quando R22_R23“R24 representa um resíduo L-arginil), hidroxialquilo, guanidinoalquilo, (carboxiamido)alquilo (em que as anilina-amidas e variantes heterocíclicas estão excluídas quando r22-r23“r24 representa um resíduo L-arginil), (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico)alquilo (em que quando r22“r23“r24 representa um resíduo L-arginil, então o heterociclo tem de estar directamente ligado ao anel ciclopropilo) e sulfidrilalquilo.

Rj20 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, alcenilo, aminoalquilo, (cicloalquil)alquilo e guanidinoalquilo. r325 e r326 sao selecci°nados independentemente um do outro a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, e (cicloalquil)alquilo. R201 e R202 · R210 e R211' R220 e R221' R230 e R231' R301 e R302/ r310 e r311# r320 e r321/ cada Par tomado em conjunto, pode representar independentemente dos outros, opcionalmente, -(CH2)z-, em que z é um número inteiro de 2 a 6. R201 e R202' R210 e R211' R220 e R221' R230 e R231' R301 e R302# R3io e r3hf r320 e r321 · ca<^a Par tomado em conjunto, pode representar independentemente dos outros, opcionalmente, -CH2CgH4CH2~/ em que as duas cadeias metileno estão na configuração orto.

Todas as definições anteriores são feitas com as condições de que, nos compostos do presente invento, (i) quando está presente mais do que um sulf idrilalquilo no composto, o composto existe na forma de dissulfureto oxidado, produzindo uma molécula cíclica, ou as duas porções sulfidrilo estão ligadas entre si por uma cadeia alquileno C2 a C8 e (ii) quando o composto contém um grupo amino e um grupo carboxilo livres, podem ser ciclizados

73 486 4934.PG.01 -13- para dar a lactama correspondente. O presente invento também se refere a um processo de modulação da actividade da anafilatoxina num mamífero em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1. O invento refere-se ainda a composições moduladoras da anafilotoxina compreendendo um veículo farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.

Descricão detalhada

Tal como anteriormente discutido, a C5a é a mais activa de uma classe de péptidos biologicamente activos, que servem para amplificar e exarcebar a inflamação. Embora a C5a contenha 74 resíduos de aminoácido, verificou-se de acordo com o presente invento que os oligopéptidos contendo tão poucos como seis resíduos de aminoácido também são activamente ligados pelos receptores da C5a. Além disto, verificou-se que os compostos péptido-miméticos (i.e. compostos que mimetizam a actividade dos péptidos) nos quais certos grupos substituem o carbono a em oligopéptidos também são activamente ligados pelos receptores da C5a.

As estruturas químicas dos compostos do presente invento são melhor compreendidas fazendo referência às seguintes fórmulas estruturais nas quais se entende que os segmentos são unidos seriadamente nas ligações com valências livres para formar o composto A-B-D-E-G-J-L-M-Q.

Numa concretização, M é uma ligação de valência e nenhum dos resíduos é prolina. (segue fórmula) -14- 73 486 4934.PG.01

I A | B | D | E |G|J|L |Q|

Noutra concretização, M é uma ligação de valência e E é prolina (R35 em que F=1 e R=H).

| A I B I D 1 E I

Noutra concretização, se está presente no composto mais de um sulfidrilalquilo, então o composto pode existir na forma de dissulfureto oxidado, produzindo uma molécula cíclica.

I A I B I D I E I

I 0| L | M | -15- 4***··~ /" 73 486 4934.PG.01

Noutra concretização, se o composto contém um grupo amino livre e um grupo carboxilo livre, então podem ser ciclizados para dar a lactama correspondente. A | B I D | E | G /

| L | M

Os termos seguintes têm, ao longo desta especificação e das reivindicações anexas, os significados especificados. 0 termo "alquilo·', como aqui usado, refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada, monovalentes, com 1 a 12 átomos de carbono incluindo, mas não estando a eles limitados, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, e semelhantes. O termo "alquilo inferior", como aqui usado, refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 8 átomos de carbono incluindo, mas não estando a eles limitados, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metil-hexilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, e semelhantes. 0 termo "alquileno", como aqui usado, refere-se a grupos divalentes, com um a doze átomos de carbono derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos hidrocarbonetos saturados lineares ou ramificados. Exemplos incluem -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-/ -CH(C2H5)“, -ch2ch2-, -CH2CH(CH3)-, -16- 73 486 4934.PG.01 -C(CH3)2C(CH3)2"/ -CH2CH2CH2- e semelhantes. O termo "alcenilo", como aqui usado, refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 12 átomos de carbono contendo uma dupla ligação carbono-carbono, incluindo, mas não estando a eles limitados, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, e semelhantes. O termo "cicloalquilo", como aqui usado, refere-se a grupos cíclicos, de 3 a 8 átomos de carbono incluindo, mas não estando a eles limitados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, e semelhantes. 0 termo 11 (cicloalquil)alquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo cicloalquilo ligado a um grupo alquilo inferior incluindo, mas não estando a eles limitados, ciclo-hexilmetilo e ciclo-hexiletilo. 0 termo "alcoxi", como aqui usado, refere-se a um grupo alquilo, como anteriormente definido, ligado ao resto da molécula por um átomo de oxigénio. Os grupos alcoxi incluem por exemplo metoxi, etoxi, isoproxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, e semelhantes. O termo "sulfidrilalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo -SH ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. 0 termo "sulfidrilalquilo protegido", como aqui usado, refere-se a um grupo sulfidrilalquilo, como anteriormente definido, que foi transformado no correspondente S-acetamidometilo (S-Acm) ou noutro grupo protector semelhante tal como arilalquilo substituído ou não substituído ou t-butilo, como conhecido na arte, incluindo mas não se limitando ao S-fenacetamidometilo. Os grupos protectores de sulfidrilo usados tipicamente são descritos por Gross, E.; Meienhofer J. no volume 3 de The Pentides. Academic Press, 1981. -17- 4934.PG.01 O termo "tioalcoxi", como aqui usado, refere-se a vim grupo alquilo, como anteriormente definido, ligado ao resto da molécula por um átomo de enxofre. Exemplos de grupos tioalcoxi incluem, mas não se lhe limitam, tiometoxi, tioetoxi, tio-isoproxi, n-tiobutoxi, sec-tiobutoxi, isotiobutoxi, terc-tiobutoxi, e semelhantes. O termo "(tioalcoxi)alquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo tioalcoxi, como acabado de definir, ligado a um grupo alquilo inferior. O termo " (tioarilalcoxi)alquilo" , como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura £420“®“ ligado a um grupo alquilo inferior em que R420 ® um grupo arilalquilo como definido a seguir. 0 termo "arilo", como aqui usado, refere-se a grupos aromáticos carbocíclicos, substituídos ou não substituídos, incluindo mas não estando a eles limitados, fenilo, 1 ou 2-naftilo, fluorenilo, (l,2)-di-hidronaftilo, (l,2,3,4)-tetra-hidronaftilo, indenilo, indanilo, e semelhantes, em que o grupo arilo pode estar substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre halo, nitro, ciano, alquilo a C-^, alcoxi, aroílo e alquilo halo-substituído. O termo "arilalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo arilo, como anteriormente definido, ligado a um grupo alquilo, incluindo, mas não estando a eles limitados, benzilo, 1 e 2-naftilmetilo, halobenzilo, alcoxibenzilo, hidroxibenzilo, aminobenzilo, nitrobenzilo, guanidinobenzilo, fluorenilmetilo, fenilmetil(benzil), 1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-naftiletilo, e semelhantes. 0 termo "benzilo", como aqui usado, refere-se especificamente a um grupo metilo substituído com fenilo, em que o grupo fenilo pode estar substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de

73 486 4934.PG.01 -18- entre halof nitro, ciano, alquilo de um a doze átomos de carbono, alcoxi, aroílo e alquilo halo-substituído e semelhantes. O termo "ariloxi", como aqui usado, refere-se a um grupo arilo, como anteriormente definido, ligado à porção molecular parente por um átomo de oxigénio. Ariloxi inclui, mas não se lhe limita, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, e semelhantes. 0 termo "arilalcoxi", como aqui usado, refere-se a um grupo arilalquilo, como anteriormente definido, ligado à porção molecular parente por um átomo de oxigénio. Arilalcoxi inclui, mas não se lhe limita, benziloxi, 2-fenetiloxi, l-naftil-metiloxi, e semelhantes. 0 termo "aroílo", como aqui usado, refere-se a um grupo arilo, como anteriormente definido, ligado à porção molecular parente por um grupo carbonilo. Exemplos incluem benzoílo e benzoílo substituído. O termo "alquilamino", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura -NH(alquilo), em que a porção alquilo é como anteriormente definida. Os grupos alquilamino incluem por exemplo metilamino, etilamino, isopropilamino, e semelhantes. 0 termo "dialquilamino", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura -N(alquilo)(alquilo), em que os dois grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes e são como anteriormente definidos. 0 termo "aminoalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura "NR342R343/ ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido, em que os grupos R342 e R343 são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilalquilo. Adicionalmente, R342 e R343 tomados em conjunto podem ser, opcionalmente, —(CH2)mm— em 3ue mm é um número inteiro de 2 a 6. -19- 73 486 4934.PG.01 O termo "amidinoalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura -NHC(=NH)R35o/ ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. O grupo R350 é seleccionado independentemente de entre alquilo inferior, arilo, arilalquilo e (cicloalquil)alquilo. 0 termo "amidoalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura -NR344C(0)R345, ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. Os grupos R344 e R345 são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo e alquilo halo-substituído. Adicionalmente, R344 e R345 tomados em conjunto podem ser, opcionalmente, — (CH2)em que kk é um número inteiro de 2 a 6. 0 termo "carboxialquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo carboxilo, -CO2H, ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. 0 termo "(carboxiamido)alquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo com a fórmula -C(O)NR340R341, ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. Os grupos R34Q e R341 são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilalquilo. Alternativamente, R340 © R341 tomados em conjunto podem ser, opcionalmente, -(CH2)pp- em que pp é um número inteiro de 2 a 6. O termo "(carboxi-hidrazino)alquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura -C(O)NR425NHR430, ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. Os grupos R425 e R43Q são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilalquilo. O termo "guanidinoalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura -^3450(=^34-7 )NHR348, ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. Os grupos R346, R347 e R348 são seleccionados independentemente uns dos outros

73 486 4934.PG.01 -20-de entre hidrogénio, alquilo inferior, hetercocíclico, aminoalquilo e arilo. Alternativamente, R347 e R348 tomados em conjunto podem ser, opcionalmente, -(CH2)VV- em que vv é um número inteiro de 2 a 6. O termo "ureídoalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo com a estrutura -NHC(0)NH2, ligado a um grupo alquilo inferior, como anteriormente definido. 0 termo "heterocíclico", como aqui usado, refere-se a qualquer grupo aromático ou não aromático com um anel de 5 ou 6 membros seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre o grupo consistindo em um azoto, oxigénio ou enxofre; um oxigénio e um azoto? um enxofre e um azoto; um, dois ou três azotos; em que o anel de 5 membros tem 0 a 2 ligações duplas e o anel de 6 membros tem 0 a 3 ligações duplas, em que os heteroátomos enxofre e azoto podem estar opcionalmente oxidados, em que o heteroátomo azoto pode estar opcionalmente quaternizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico no qual qualquer dos anéis heterocíclicos anteriores podem estar fundidos com um anel benzeno. Heterociclos representativos incluem, mas não lhe estão limitados, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazoilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, indolilo, quinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo e benzotienilo. 0 termo "(heterocíclico)alquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo heterocíclico, como previamente definido, ligado a um grupo alquilo, como anteriormente definido. 0 termo "hidroxialquilo", como aqui usado, refere-se a -OH, ligado a um grupo alquilo inferior. 0 termo "aminoácido de ocorrência natural", refere-se a um -21- 73 486 4934.PG.01 aminoácido seleccionado de entre o grupo consistindo em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treoninaf triptofano, tirosina, e valina. O termo "grupo protector do terminal N", refere-se aos grupos, como conhecidos na arte, destinados a proteger os terminais N contra reacções indesejáveis durante os procedimentos de síntese ou a evitar o ataque dos compostos finais por exopeptidases ou o aumento da solubilidade dos compostos finais e inluem, mas não se lhe limitam, grupos acilo, acetilo, pivaloilo, terc-butilacetilo, terc-butiloxicarbonilo (Boc), carbobenziloxicarbonilo (Cbz), e grupos benzoílo. Outros grupos estão descritos em: Gross, E.? Meienhofer J. no volume 3 de The Peptides, Academic Press, 1981. O termo "anafilotoxina", é aqui usado para significar C5a, C4a, C3a, ou os produtos de degradação des-Arg correspondentes. O termo "sal farmaceuticamente aceitável", refere-se a sais de adição de ácido não tóxicos tais como sais formados ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malónico.

Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem nitrato, sulfato, acetato, malato, formato, lactato, tartarato, succinato, citrato, p-toluenosulfonato, inorgânicos, e semelhantes, incluindo, mas não se lhes limitando, catiões com base em metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como catiões não tóxicos de amónio, amónio quaternário e amina, incluindo, mas não se lhes limitando, amónio, tetrametilamónio, tetra-etilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e semelhantes.

Exemplos de ésteres não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, de compostos deste invento incluem ésteres de alquilo C·^ a Cg em que o grupo alquilo tem cadeia linear ou ramificada. Ésteres aceitáveis também incluem ésteres de cicloalquilo C5 a C7, bem como ésteres de arilalquilo como o benzilo, mas não a ele limitados. Preferem-se os ésteres de alquilo C-,^ a C4. Os ésteres do composto de fórmula I podem ser preparados de acordo com métodos convencionais.

Exemplos de amidas não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis de compostos deste invento incluem amidas derivadas de amoníaco, de alquiiaminas C-l a Cg, primárias, e de dialquilaminas C-^ a Cg, secundárias, em que os grupos alquilo têm cadeia linear ou ramificada. No caso de aminas secundárias, a amina pode estar também na forma de um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto. Preferem-se as amidas derivadas de amoníaco, as alquilamidas Cj a C3, primárias e as dialquilamidas C]^ a C2, secundárias. As amidas do composto de fórmula I podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais.

Pode haver numerosos centros assimétricos nos compostos do presente invento. O presente invento comtempla os vários estereoisómeros e suas misturas. Em particular, podem existir centros quirais em Rg, R8, Rn# R3.4/ R171 R20 e ^23* Verificou-se que os compostos do presente invento contendo até três resíduos de α-aminoácidos de configuração não natural também eram eficazes como moduladores da actividade da anafilotoxina.

Os estereoisómeros particulares são preparados seleccionando os aminoácidos de partida, ou análogos de aminoácido, possuindo a estereoquímica desejada e reagindo estes materiais de partida pelos métodos abaixo descritos. Os compostos de partida de estereoquímica particular ou estão comercialmente disponíveis ou são feitos pelos métodos pormenorizados abaixo e resolvidos por técnicas bem conhecidas nas artes da química orgânica.

73 486 4934.PG.01

Uma classe de compostos preferidos do presente invento são aqueles em que o grupo R5 é, preferivelmente, seleccionado a partir de >CR2oir202 ®m ^ue R201 ® seleccionado a partir de arilo e arilalquilo; em que R202 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio ou alquilo inferior; >NR2q3 em que R2o3 ® arilalquilo; >C=CR205R206· existindo quer na configuração Z quer E, em que R205 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo inferior; em que R206 é seleccionado a partir do grupo consistindo em arilo ou

arilalquilo; e ciclopropilo substituído da fórmula em que R2q^ é seleccionado de entre arilo e arilalquilo; e R202 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio ou alquilo inferior.

Noutra classe de compostos preferidos do presente invento, o grupo R8 é seleccionado, preferivelmente, a partir do grupo consistindo em >CR2ioR211' em Φ1® R210 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em arilalquilo; aminoalquilo; guanidinoalquilo; e alquilo inferior; em que R211 é seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; >NR213 em que R213 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em arilalquilo; aminoalquilo; guanidinoalquilo; e alquilo inferior; com a condição de que R2^3 não pode ter um heteroátomo ligado directamente ao azoto ou separado dele por uma unidade metileno; >C=CR2-l5R2;l6, existindo quer na configuração Z ou E; em que R215 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; em que r216 ® seleccionado a partir de arilalquilo e alquilo inferior; ysRjio e ciclopropilo substituído de fórmula / em que R210 é seleccionado a partir do grupo consistindo em arilalquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, e alquilo inferior; em que R2^ é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior. 0 grupo r17 é, preferivelmente, seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR301R302/· em gue R3qi é seleccionado a

73 486 4934.PG.01 -24- partir do grupo consistindo em alquilo inferior; ari (arilalquilo está limitado ao benzilo quando Ri9“R20“R21 representa um resíduo L-arginil); R302 ® seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; >NR303; R303 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo inferior; (cicloalquil)alquilo; e arilalquilo, (arilalquilo está limitado ao benzilo quando Ri9“R20”R21 representa um resíduo L-arginil); >C=CR3Q5R30g existindo quer na configuração Z quer E; R305 ® seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; R3q6 ® seleccionado a partir de arilo; arilalquilo (arilalquilo está excluído quando R19-R2o”R2i representa um resíduo L-arginil); alquilo inferior; hidrogénio; e (cicloalquil)alquilo e yyR304 ciclopropilo substituído da fórmula ^ em que R304 é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo inferior; arilo; arilalquilo (arilalquilo está excluído quando Ri9"R20"R2i representa um resíduo L-arginil; e (cicloalquil)alquilo; R307 ® seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior. O grupo R20 é preferivelmente seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR3ioR3ll em 3ue R310 ® seleccionado a partir do gru^o consistindo em arilalquilo (o arilalquilo está limitado a benzilo quando R22“R23"R24 representa um resíduo L-arginil); e guanidinoalquilo; R311 é seleccionado a partir de hidrogénio e plquilo inferior; >C=CR315R316 existindo quer na configuração Z quer E em que R315 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; R^g é seleccionado a partir de arilalquilo (arilalquilo está excluído quando R22~R23“R24 representa ma resíduo L-arginil) e arilo; e ciclopropilo

VvR- substituído da fórmula ^ em 9ue R312 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em arilo, arilalquilo (o arilalquilo está excluído quando R22“R23“R24 rePresenta um resíduo L-arginil); e guanidinoalquilo; R311 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior. ââz 73 486 4934.PG.01 -25-

Uma classe de compostos preferidos do presente invento é aquela em que G e L são resíduos de alfa-aminoácidos, sendo a quiralidade de R14 e R20 a configuração D ou não natural.

Uma classe de compostos preferidos do presente invento são aqueles em que R4, Ry, R*^q, R^3, ®19> ® R22 >NH; ou R4, Ry , R^3 / > R^g / e R22 >NH e E e R35 ·

Outra classe de compostos preferidos é aquela em que R1-R2-R3 tomados em conjunto é seleccionado independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior ou acetilo.

Outra classe de compostos preferidos do presente invento é aquela em que os grupos R6, Rg, R12, R15* %8' **21' e R24 sao seleccionados independentemente uns dos outros de entre >c=o.

Exemplos específicos de compostos, bem como dos seus sais ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis, contemplados no âmbito do presente invento incluem, mas não lhes estão necessariamente limitados, os seguintes: H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Dleucil-Darginil-OH; H-(p-iodo)fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil} - {(2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -leucil-Dalanil-argi-nil-OH; H-fenilalanil-lisil-prolil-Dleucil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-Darginil-OH; H—fenilalanil—lisil—alanil—{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propa-noil}-leucil-Dfenilalanil-arginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dtirosil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-alanil“{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dleucil-arginil--0H; H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-OH;

73 486 4934.PG.01 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-D(1-naftilalanil)-fenilalanil--Dargini1-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-{(2S)-2-amino--3-ciclo-hexilpropanoil>-Darginil-OH; e H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dnorleucil-OH?

Numa concretização do presente invento, Ri3“Ri4"Ri5/ tomados em conjunto, são {(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil). Exemplos representativos desta concretização, incluem os seguintes compostos bem como os seus sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis: (N-metil)fenilalanil-lisil-tirosil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH ; (N-metil)fenilalanil-lisil-glutamil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH? (N-metil)fenilalanil-lisil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH? (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoi1}-(1-naftilalani1)-Dargini1-OH ? (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH? H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-fenilalanil-Darginil-OH? (N-metil)fenilalanil-lisil-{(2R/S)-2-amino-5-fenil-pentanoil}--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-triptofanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropano i1}-fenilalanil-Dargini1-OH; N-acetil-{(Z)-2-amino-3-fenil-2-propenoil}-lisil-prolil-{(2R)--2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-f enilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Dfenilalanil-OH? (N-metil)fenilalanil-lisil-triptofanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-

73 486 4934.PG.01 -27 propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH;

H-fenilalanil-lisil-azaglicil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoi1}-norleuci1-Dargini1-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil--propanoil}-fenilalanil-{(R)-fenilglicinil}-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-4-pentenoil}-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)(2R/S)(3-F)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH ? e H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-no i1}-leuci1-Dargini1-OH.

Noutra concretização do presente invento, Ri3_Ri4“Ri5/ tomados em conjunto, são {(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} e R16-R17"R18' tomados em conjunto, são {(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}. Exemplos representativos desta concretização, incluem os seguintes compostos bem como os seus sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis: H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-{(R/S)-t-butilalanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH ; (N-metil)fenilalanil-ornitil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (Ν,Ν-dimetil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil--OH; H-fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil} -{(2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -Darginil-OH; H-fenilalanil-arginil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-(2-naftilalanil)-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; -28- 73 486 4934.PG.01 N-acetil-{(1R/S)(2R/S)((Z)-l-amino-2-fenilciclopropil)-l-carbonil}-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2- -amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-0H; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dtriptofanil-0H; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-N-(Me)-(benzil); H-fenilalanil-ornitil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropano-il}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-fenilalanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil} - {(2S) -2-amino-3-ciclo-líexilpropanoil} -Darginil-OH; N-acetil-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}^ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-leucil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -Darginil-OH; (N-metil)fenilglicil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-( (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -Darginil-OH? (N-metil)fenilalanil-norleucil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} - {(2S) -2-amino-3 -ciclo-hexilpropanoil} -Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil} - {(2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -Dalanil-OH? (N-metil)fenilalanil-lisil-tirosil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -{ (2S )-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; e (N-benzil)Dprolil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo- _ JPf 1r~r~ 73 486 4934.PG.01 -29-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH. Método de tratamento

Os compostos do presente invento servem para modular a actividade da anafilotoxina. Certos compostos do presente invento funcionam como antagonistas da anafilotoxina, enquanto que outros funcionam como agonistas. Os compostos antagonistas do presente invento bloqueiam o receptor da anafilotoxina e evitam a actividade da anafilotoxina, o que torna estes compostos úteis no tratamento e prevenção de condições lesivas ou doenças em que a anaf ilotoxina possa estar envolvida. Os estados de doença em que a anafilotoxina está envolvida incluem asma, alergia brônquica, inflamação crónica, lúpus eritematoso disseminado, vasculites, doença do soro, angioedema, artrite reumatóide, osteoartrite, gota, doenças bolhosas da pele, pneumonite por hipersensiblidade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite mediada por imuno-complexos, psoríase, rinite alérgica, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, perturbações pulmonares agudas, choque endotóxico, cirrose hepática, pancreatite, doenças inflamatórias do intestino (incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa), lesões térmicas, sépsis por gram-negativos, necrose no enfarte do miocárdio, leucoforese, exposição a dispositivos médicos (incluindo mas não se limitando a membranas de hemodiálise e equipamento de circulação extracorporal), hepatite crónica, rejeição de transplantes, encefalopatias pós-virais, e/ou lesão do miocárdio ou do cérebro induzidas por isquemia. Estes compostos também podem ser usados como profiláticos em condições tais como o choque associado à febre de Dengue. Adicionalmente, pode ser empregue uma combinação de antibiótico e de agente anti-inflamatório tal como corticoesteróides (p. e. metilpredniso-lona) e um ou mais dos compostos acima mencionados.

Certos compostos do invento são agentes terapêuticos úteis devido à sua capacidade de mimetizar ou promover a actividade da anafilotoxina e são portanto úteis na estimulação da resposta -30- *t— 73 486 4934.PG.01 inflamatória e da resposta imunitária de mamíferos que são deficientes em relação a elas. Estes compostos agonistas podem ser usados para auxiliar o corpo a constituir o seu mecanismo de defesa contra a invasão de microorganismos infecciosos ou outras agressões. A interacção destes agonistas no receptor da anafilotoxina torna-os úteis no tratamento de condições ou doenças incluindo mas não se limitando a cancros (incluindo mas não limitada a carcinoma do pulmão), doenças por imunodeficiência e infecções graves.

Em alguns casos isto envolverá a prevenção da causa subjacente ao estado de doença e noutros casos, embora a doença subjacente não seja afectada, os compostos deste invento trarão o benefício de melhorar os sintomas ou de evitar as manifestações da doença.

Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parentericamente, por spray para inalação, rectalmente ou topicamente em formulações de unidades de dosagem contendo, se desejado, transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, convencionais. 0 termo "parentérico" como aqui usado inclui técnicas de infusão ou injecção subcutânea, endovenosa, intramuscular, intra-esternal, intra-arterial, sem limitação. O termo "topicamente" abranje a administração rectal e por spray para inalação, bem como pelas outras vias vulgares da pele e das membranas mucosas de boca e nariz.

Os níveis de dosagem de facto, dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento, podem ser variados de modo a conseguir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composições e modo de administração particulares. 0 nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da situação a tratar e da situação e história médica anterior do paciente a ser tratado. Contudo, é prática na arte começar com doses do composto inferiores às necessárias para conseguir o

73 486 4934.PG.01 efeito terapêutico desejado e aumentar, gradualmente, a dosagem até conseguir o efeito terapêutico desejado.

Geralmente, administram-se diariamente a um hospedeiro mamífero níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, mais tipicamente de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg, do composto activo por quilograma de peso corporal, por dia. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida, para fins de administração, em doses múltiplas, p.e. duas a quatro doses separadas por dia.

Formulação de composição farmacêutica

As composições farmacêuticas deste invento para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, aquosas ou não aquosas, estéreis, farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição, em soluções ou dispersões injectáveis estéreis, imediatamente antes de serem usadas. Constituem exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos, aquosos ou não aquosos, adequados, a água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como azeite), e ésteres orgânicos injectáveis tais como oleato de etilo. consegue-se manter uma fluidez adequada utilizando por exemplo materiais de revestimento, tais como a lecitina, no caso de dispersões mantendo um tamanho de partículas necessário, e pelo uso de surfactantes.

Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada através da inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. Pode ser conseguida a absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pela inclusão de

tais como monoestearato de 73 486 4934.PG.01 -32- agentes que atrasam a absorção, alumínio e gelatina.

Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de distribuição de libertação lenta ou marcados, tais como em matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas.

As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada ou noutro meio estéril injectável, imediatamente antes da utilização.

As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto activo está misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) agentes de enchimento ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica, c) humectantes, tais como glicerol, d) agentes de desintegração, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, alguns silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores da dissolução, tais como parafina, f) aceleradores da absorção, tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes humectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulino e argila bentonite, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.

Podem também utilizar-se, como agentes de enchimento, -33- 73 486 4934.PG.01 composições sólidas do mesmo tipo em cápsulas de gelatina mole e dura, cheias, usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular, e semelhantes.

As formas de dosagem sólida de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e podem também ter uma composição tal que liberte somente o(s) ingrediente(s) activo(s), ou de preferência numa certa parte do tubo digestivo, opcionalmente de uma forma retardada. Constituem exemplos de composições para inserção que podem ser usadas as que incluem substâncias poliméricas e ceras.

Os compostos activos também podem estar numa forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.

As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos activos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comummente usadas na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de germe, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e suas misturas.

Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes humectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes e agentes perfumantes.

73 486 4934.PG.01 -34-

As suspensões, adicionalmente aos compostos activos, podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanto e suas misturas .

As composições para administração rectal ou vaginal são de preferência supositórios que podem ser preparados misturando os compostos deste invento com excipientes ou veículos, não irritantes, adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositórios que é sólida à temperatura ambiente mas líquida à temperatura do. corpo e se derreterá, portanto, no recto ou na cavidade vaginal e libertará o composto activo.

As formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento incluem pós, sprays, unguentos e inalantes. O composto activo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários que possam ser úteis. As formulações oftálmicas, unguentos, pós e soluções para o olho são também contempladas pelo âmbito deste invento.

Determinação da Ki da liaação do receptor da anafilotoxina

Mediu-se a inibição específica da actividade de ligação de C5a dos compostos representativos do presente invento usando 125i_c5a 0,03-1 nM com 2,5-25 /xg/ml de fragmentos de membrana PMNL purificados (Borregaard, N.; Heiple, J. M.; Simons, E. R.; e Clark, R. A. J. Cell. Biol. 1983, 97, 52-61). Separam-se por filtração os ligandos livres e os ligados à membrana. As potências de ligação dos compostos representativos deste invento estão listados na tabela 1. (segue Tabela 1) -35- 73 486 4934.PG.01

Tabela 1

Potência de ligação do receptor C5a in vitro dos compostos deste invento

Exemplo Ki μΜ Exemplo Ki μΜ 6 0,080 40 o H O 58 0,011 97 0,52 107 3,6 120 0,11 125 0,026 128 0,039 152 0,083 166 0,035 187 0,30 195 1,5 212 o H H 214 o «« o 224 0,012 305 0,22 360 0,053 367 1,9 370 0,085 390 4,0 síntese dos compostos

Os novos compostos do invento e os seus sais podem ser utilizados com eficácia como agentes terapêuticos. Consequentemente, o presente invento refere-se ainda a composições terapêuticas compreendendo um novo composto possuindo a fórmula geral I, ou os seus sais, como um componente activo.

Os compostos do invento podem ser preparados através de um processo de síntese de alongamento de uma cadeia peptídica por condensação de aminoácidos um a um, ou por processo de ligação de fragmentos consistindo em dois ou vários aminoácidos, ou por combinação destes processos de acordo com processos de síntese de péptidos convencionais. A condensação de dois aminoácidos, a condensação de um -36- 73 486 4934.PG.01 aminoácido com um péptido ou a condensação de um péptido com outro péptido podem efectuadas de acordo com processos de condensação convencionais tais como o processo azida, o processo de anidrido ácido misto, o processo de anidrido simétrico, o processo DCC (diciclo-hexilcarbodiimida), o processo de éster activo (processo de éster p-nitrofenílico, processo de éster N-hidroxisuccinímidico, processo de éster ciamometílico e semelhantes), o processo do reagente K de Woodward, o processo DCC-HOBT (1-hidroxibenzotriazolo) e semelhantes. Estas reacções de condensação podem ser efectuadas quer por processos em solução quer por processos de síntese em fase sólida. Quando a cadeia peptídica é alongada pelo processo em fase sólida, o aminoácido do terminal C está ligado a um transportador insóluvel. Como transportador insolúvel pode-se usar qualquer um que produza uma ligação libertável, por reacção com um grupo carboxilo num aminoácido do terminal C, e exemplos destes incluem, por exemplo, resinas de halometilo, tais como resina de clorometilo, resina de bromometilo e semelhantes, resina de hidroximetilo, resina de benzidrilamina e resina de hidrazida de t-alquiloxicarbonilo.

Na síntese de polipéptidos convencional podem-se proteger/desproteger, se necessário, grupos carboxilo e amino de cadeia ramificada nas posições alfa e omega dos aminoácidos. Constituem exemplos de grupos protectores para os grupos amino, que podem ser usados, benziloxicarbonilo {Z), o-clorobenziloxicarbonilo ((2-Cl)Z), p-nitrobenziloxicarbonilo (Z(N02))/ p-metoxi-benziloxicarbonilo (Z(OMe)), t-butoxicarbonilo (Boc), t-amiloxicarbonilo (Aoc), isoburniloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-(4-bifenil)-2-propiloxicarbonilo (Bpoc), 9-fluorenil-metoxicarbonilo (Fmoc), metilsulfoniletoxicarbonilo (Msc), trifluoroacetilo, ftalilo, formilo, 2-nitrofenilsulfonilo (Nps), difenilfosfinotioilo (Ppt), e dimetilfosfinotioilo (Mpt). Constituem exemplos de grupos protectores de grupos carboxilo, por exemplo éster benzilico (OBn), éster ciclo-hexílico, éster 4-nitro-benzílico (0BnN02), éster t-butílico (OtBu), éster 4-picolílico (OPic) e semelhantes.

73 486 4934.PG.01 -37-

No decurso da síntese destes novos compostos podem-se proteger, se necessário, aminoácidos específicos possuindo grupos funcionais que não grupos amino e carboxilo na cadeia ramificada tais como arginina, cisteína, serina, e semelhantes, com um grupo protector adequado. Prefere-se que, por exemplo, o grupo guanidino (NG) na arginina possa ser protegido com nitro, p-toluenosulfonilo (Tos), benziloxicarbonilo (Z), adamantiloxicarbonilo (Adoc), p-metoxibenzenosulfonilo, 4-metoxi-2,6-dimetilbenzenosulfonilo (Mds), 1,3,5-trimetil-fenilsulfonilo (Mts) e semelhantes e o grupo tiol na cisteína pode ser protegido com benzilo, p-metoxibenzilo, trifenilmetilo, acetamidometilo, etilcarbamilo, 4-metilbenzilo (4-MeBn), 2,4,6-trimetilbenzilo (Tmb) e semelhantes e o grupo hidroxilo na serina pode ser protegido com benzilo (Bn), t-butilo, acetilo, tetra-hidropiranilo e semelhantes.

Os péptidos N-acetilados foram preparados por analogia com o exemplo 120. Usaram-se os seguintes procedimentos da literatura para preparar os derivados N-alquil ou Ν,Ν-dialquil de aminoácidos. Lovett, J. A.? Portoghese, P. J. Med Chem.. 1987, .30., 1144-1149. Borsch, R. F.; Hassid, A. I. J. Ora. Chem 1972, 37, 1673-1674. Hansen, D. W.; Pilipauskas, D. J. Orq. Chem 1985, 50., 945-950. Grieco, P. A.; Basha, A. J. Orq. Chem 1987, 52. 5746-5749. Shuman, R. T.; Smithwick, E. L.; Smiley, D. L.? Brooke, G. S.; Gesellchen, P. D. "Peptide: Structure and Function", Proceedings of the Eighth American Peptide Symposium, 1984; p. 143-146. Cheung, S. T.; Benoiton, N. L. Can. J. Chem. 1977, 55., 906-910. Estas reacções podem ser realizadas quer na péptido-resina alongada quer nos derivados de aminoácidos e em seguida incorporados na péptido-resina. A preparaçãode ácido (2RS)-2-amino-5-fenilpentanóico está descrita em; Greenstein, J. P.; Winitz, M. "Chemistry of the Amino Acids"; John Wiley and Sons, Inc.: New York, 1961; Vol III, pág 2387. Ácido (N-Boc)-(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanóico; Hidrogenou-se uma solução de Boc-D-fenilalanina (50 g, 0,19 mol)

73 486 4934.PG.01 -38-em emtanol (500 ml) à temperatura ambiente a 4 atm. com ródio a 5% sobre alumina (5,0 g). A remoção do catalisador por filtração e evaporação deu o produto quantitativamente. O isómero 2S foi preparado de uma forma idêntica a partir de Boc-L-fenilalanina.

Usaram-se os seguintes procedimentos da literatura para preparar os derivados da arginina substituídos com N-guanidina: Mathias, L. J., Synthesis 1979, 561-576? Maryanoff, C. A.; Stanzione, R. C.; Plampin, J. M.; Mills, J. E.; J. Oro. Chem. 1986, 51, 1882-1884; Nestor, J. J,; .; Ho, T. L. ? Simpson, R. A.? Horner, B. L. ? Jones, G. H.; McRae, G. I.? Vickery, B. H. J. Med. Chem. 1982, 25., 795-801. Os derivados da arginina obtidos foram ligados a resina de Merrifiled como descrito em: Stewart, J. M.; Young, J. D. "Solid Phase Peptide Synthesis", 2a edição, Pierce Chemical Co.: Rockford, Illinois, 1984; pág. 71-72. A aminoácido-resina obtida foi usada para construir o péptido, seguido de clivagem e purificação para dar o análogo peptídico desej ado.

Prepararam-se os ésteres C-terminais e as hidrazidas de acilo como descrito em: Stewart, J. M.? Young, J. D. "Solid Phase Peptide Synthesis", 2a edição, Pierce Chemical Co.: Rockford, Illinois, 1984.

Fizeram-se os dissulfuretos de acordo com o método descrito por: Rich, D. H.; Kawai, M.; Goodman, Η. 1.; Suttie, J. W. J. Med. Chem. 1983, 26, 910.

Os compostos do invento são preparados em condições de síntese de péptidos em fase sólida Standard como descritas em "Solid Phase Peptide Synthesis"», Stewart, J. M.? Young, J. D. 2a edição (1984) e como ilustradas nos exemplos 1 e 2 na secção experimental. /

Os compostos do invento podem ser também preparados por síntese parcialmente em fase sólida, por métodos de condensação de fragmentos e pelos métodos em solução clássicos como exemplificados pelos métodos descritos em "Peptide Synthesis" segunda edição, M. Bodanszky, Y.S. Klausner e Μ. A. Ondetti (1976).

Os termos gerais de quiralidade, "R" e "S", Standard, são usados para indicar um centro isomericamente puro, "RS" para indicar uma mistura e "R/S" para indicar um único isómero puro com configuração indeterminada. 0 termo geral "i" refere-se a uma mistura d,l de aminoácidos no resíduo indicado. O termo geral "Λ" ou "**" quando escrito num nome químico indica o local de uma ligação dissulfureto ou amida, respectivamente. 0 que se disse anteriormente pode ser melhor compreendido com referência aos exemplos seguintes que são dados como ilustrativos e não limitativos da prática do invento. A menos que se indique de outro modo, os métodos peptídicos Standard anteriormente descritos e os dos exemplos 1 e 2 são usados para montar os diferentes produtos, usando os precursores indicados na sequência peptídica específica. O produto da síntese tinha uma pureza de pelo menos 95% e deu espectros de massa e de KMN consistentes com a estrutura proposta.

Exemplo 1 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-Cbz)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-(N-guanidino-Tos)-resina de Merrifield

Colocou-se Boc-Darginina(N-guanidino-Tos)-resina de Merrifield (0,4-1,0 g) num vaso de síntese de péptidos em fase sólida e ligaram-se os aminoácidos à resina sequencialmente na ordem seguinte: ácido Boc-(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico, ácido Boc-(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico, Boc-prolina, (N-alfa-Boc-,N-epsilon-CbzJlisina, Boc-fenilalanina de acordo com o protocolo exposto na Agenda A para dar a péptido-resina protegida: H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-Cbz)-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil)-Darginil-(N-guanidino-Tos)-resina de Merrifield. Depois da síntese, a péptido-resina protegida foi removida do vaso de <

73 486 4934.PG.01 reacção por lavagem da resina três vezes com 20 ml de DMF num funil de vidro sinterizado de 30-60 ml, seguida por lavagem da resina três vezes com 20 ml de cloreto de metileno. A resina foi seca durante pelos cinco horas e depois pesada.

Agenda A 1. Desbloquear: 45 % de ácido trifluoroacético (TFA) em cloreto de metileno contendo 2,5 % de anisolo (v/v/v). 2. Neutralização: 10 % de diisopropiletilamina (DIEA) em cloreto de metileno (v/v). 3. Acoplamento simples: Boc-derivado de aminoácido 0,2-0,4 M em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), di-isopropilcarbodi-imida (DIC) 0,2-0,4 M em cloreto de metileno, tempo de reacção, 60 minutos. 4. Lavagem da base de resina: 10 % de DIEA em cloreto de i metileno (v/v). 5. Acoplamento simples repetido: igual ao passo 3. 6. Vai para o resíduo de aminoácido seguinte (volta ao passo 1). 7. Após ^igação do aminoácido final à cadeia peptídica em crescimento, o grupo protector (t-Boc) é removido como no passo 1.

Exemplo 2

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propa-noil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH A péptido-resina protegida do exemplo 1 (0,6 g) foi tratada com 1,0 ml de anisolo e 10 ml de fluoreto de hidrogénio (HF) durante 60 minutos aO aC. OHFeo anisolo foram removidos in vacuo a 0 ac e a mistura do péptido e da resina foi lavada com éter dietílico (2 x 25 ml). O péptido em bruto foi extractado da mistura por tratamento com porções de ácido acético aquoso a 20 % (4 x 25 ml), liofilizado num pó amorfo seco e purificado por cromatografia líquida de elevado rendimento (HPLC) (coluna: 21,4 mm de d.i. x 25 cm ou 41,4 mm de d.i. x 25 cm, Dynamax (Rainin),

73 486 4934.PG.01 —41— 8 /tm de sílica, coluna de fase inversa C18). A amostra foi purificada por eluição em gradiente {de 20 a 60 % (80 % de acetonitrilo em água com ácido trifluoroacético a 0,1 %) a um caudal de 15-45 ml/min.}. EM FAB+: (M+H)+=853

Exemplo 3 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{ (2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-NHben-zilo O cloridrato de N-Boc-D-arginina (100 mg, 0,3 mmol) foi acoplado com benzilamina (0,4 μΐ, 0,4 mmol) usando o método do anidrido misto descrito no exemplo 322 para dar N-Boc-D-arginina benzilamida. O grupo Boc foi removido com ácido clorídrico 4 M em dioxano durante 1 h. A D-arginina-benzilamida resultante foi acoplada a N-Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3--ciclo-hexilpropanoil)-OH, que foi preparado como descrito no exemplo 322, usando cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em dimetilformamida usando o método descrito no exemplo 322. O produto bruto foi desprotegido com ácido trif luoroacético a 50% em cloreto de metileno. 0 material assim obtido foi purificado por HPLC como descrito no exemplo 2 para dar o composto do título com um rendimento global de 26%. EM FAB+: (M+H)+=956 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,83), Lys (1,00), Pro (1,00), Cha (1,86), Arg (1,00)

Exemplo 4 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-ornitil-OH EM FAB+: (M+H)+=8 9 8 -42- ο 73 486 4934.PG.01

Exemplo 5

Η—{(R/S)-t-butilalanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=833

Exemplo 6

H-{(R/S)-t-butilalanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=833

Exemplo 7 H-{3-(2'-tienil)alanil}-lisil-prolil-D{3-(2'-tienil)alanil}-{3 (2'-tienil)alanil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=859

Exemplo 8 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R)-2-

-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dprolil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=893 Anal. Aminoácidos: Pro (2,15), Phe (1,06),

Cha (0,88), Lys (0,94), Arg (0,97)

Exemplo 9 H-fenilalanil-lisil-cisteinil*-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-penicilaminil*-arginil-0H EM FAB+: (M+H)+=988

Exemplo 10

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-fenilalanil-{(R/S)-2-benzil-arginil}-OH

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo na -43- -43- υ 73 486 4934.PG.01 378. ΕΜ FAB+: (Μ+Η)+=951 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,81), Lys (0,99), Pro (1,02), Cha (0,95), Phe (1,04)

Exemplo 11 H- {(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-lisil-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-fenilalanil-Darginil-0H EM FAB+: (M+H)+=853 Anal. Aminoácidos: Pro (0,99), Phe (1,04), Cha (1,93), Lys (0,86), Arg (1,17)

Exemplo 12

H-fenilalanil-Dlisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)’*"=827

Exemplo 13 N-acetil-histidil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{ (2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=972

Exemplo 14

(N-metil) fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-Dfenilalanil-{p-cloro-Dfenilalanil}-OH

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo ns 378. EM FAB+: (M+H)+=886

Exemplo 15

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-fenilalanil-{D-4-clorofenilalanil}-O

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo ns 322. EM FAB+: (M+H)+=886

73 486 4934.PG.01 -44-

Exemplo 16 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil propanoil}-{ (2,3R/S) -2-amino-3-fenilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=875

Exemplo 17 (N-metil) f enilalanil-ornitil-prolil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-0H EM FAB+: (M+H)+=853 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,89), Orn (1,09), Pro (1,12), Cha (1,89), Arg (1,00)

Exemplo 18 H-fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-glicil-

-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=844 Anal. Aminoácidos: Phe (1,06), Lys (1,07), Cha (1,02), Gly (0,99), Leu (1,10), Ala (0,90), Arg (1,05)

Exemplo 19 (N-metil) f enilalanil-lisil-prolil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-{(2R/S)—2-m-fluorofenilalanil)-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 20 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-{(2R/S)-2-m-fluorofenilalanil}-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 21

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-isoleucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,14), Ile (0,99), Cha (1,00), Lys (0,92), Arg (1,09), Pro (1,12) -45- 73 486 4934.PG.01

Exemplo 22 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-NH2 0 composto do exemplo 266, N-Boc~(N-metil)fenilalanil--lisil-(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-pro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-0CH3, (100 mg, 0,1 mmol) foi colocado em metanol (10 ml) saturado com amoníaco num vaso vedado. Após 4 dias, a mistura foi evaporada até à secura. A remoção dos grupos Boc com ácido trifluoroacético a 50% em cloreto de metileno forneceu material em bruto que foi purificado por HPLC como descrito no exemplo 2 para dar o composto do título com um rendimento de 64%. EM FAB+: (M+H)+=956 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,83), Lys (0,99), Pro (1,02), Cha (1,85), Arg (0,99)

Exemplo 23 H-lisil-{(2R/S)-2-amino-5-fenil-pentanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-

hexilpropanoil)-alanil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=971

Exemplo 24 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-

panoil}-fenilalanil-Dnorleucil-OH EM FAB+: (M+H)+=818

Exemplo 25 H-(m-fluoro)-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=865 -46- rr - 73 486 4934.PG.01

Exemplo 26 (N,N-dimetil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=881

Exemplo 27 H-lisil-cisteinil*-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S) - -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}~Dpenicilaminil*-Dalanil-argi-

nil-OH EM FAB+: (M+H)+=912

Exemplo 28 H-fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=913 Anal. Aminoácidos: Phe (0,95), Lys (1,05), Cha (1,92), Arg (2,01)

Exemplo 29

H-glicil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=757 Anal. Aminoácidos: Gly (0,87), Phe (1,94), Cha (0,96), Lys (1,09), Arg (1,01), Pro (1,03)

Exemplo 30 (N-isopropil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil propanoil}-{ (2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=869

Exemplo 31 N-acetil-histidil-lisil-aspartil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=1016 73 486 4934.PG.01 -47-

Exemplo 32

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-{(RS)-3-fluorofenilalanil}-OH

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo na 322. EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 33 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2,3R/S)-2-amino-3-fenilpropanoil>-Darginil-OH EM FAB+í (M+H)+=875

Exemplo 34 H-arginil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-c iclo-hexilpropanoi1>-Dargini1-OH EM FAB+: (M+H)+=862 Anal. Aminoácidos: Pro (0,97), Cha (2,03), Lys (0,97), Arg (2,02)

Exemplo 35 H-lisil-fenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-argini1-OH EM FAB+: (M+H)+=940 Anal. Aminoácidos: Lys (1,00), Phe (0,99), Cha (1,92), Leu (1,04), Ala (0,99), Arg (0,99)

Exemplo 36

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-alanil-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=776 Anal. Aminoácidos: Ala (0,99), PheMe (1,02), Phe (0,98), Cha (0,98), Lys (1,02), Pro (1,08) 73 486 4934.PG.01 -48-

Exemplo 37

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--Dfenilalanil-Darginil-OH EM FAB*: (M+H)+=847 Anal. Aminoácidos: Pro (1,05), Phe (1,92), Cha (1,03), Lys (0,96), Arg (1,04)

Exemplo 38 H-lisil-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo -hexilpropanoil)-alanil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB*: (M+H)+=971

Exemplo 39

(N-metil)fenilalanil-lisil-tirosil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil>-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB*: (M+H)+=927 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,97), Lys (0,93), Tyr (0,99), Cha (0,96), Phe (1,00), Arg (1,02)

Exemplo 40 (N-metil)fenilalanil-lisil-glutamil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB*: (M+H)+=893

Exemplo 41 H-Dfenilalanil**-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil**

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo 257. EM FAB+: (M+H)+=835 Anal. Aminoácidos: Phe (0,95), Lys (1,00), Pro (1,14), Cha (2,04), Arg (1,02) 49-

Exemplo 42

H-lisil-cisteinil*-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S) --2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-penicilaminil*-Dalanil-arginil -OH EM FAB+: (M+H)+=912

Exemplo 43

H-fenilalanil-lisil-prolil-Dlisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=829 Anal. Aminoácidos: Phe (0,96), Lys (2,02), Cha (1,84), Arg (1,03)

Exemplo 44 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dleucil-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=787 Anal. Aminoácidos; PheMe (0,97), Leu (2,01), Lys (0,98), Arg (0,87), Pro (1,10)

Exemplo 45

H-fenilalanil-lisil-prolil-{2-aminociclo-hexanocarbonil}-{(2R)--2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=881 Anal. Aminoácidos: Phe (1,03), Lys (0,99), Cha (1,90), Arg (1,00)

Exemplo 46 N-acetil-lisil-aspartil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=950

Exemplo 47

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-tirosil(0-etil)-Dfenilalanil-0H J*'— J*'—

-50- 73 486 4934.PG.01 EM FAB+: (M+H)+=896

Exemplo 48

(N-metil) fenilalanil-lisil-prolil-Dleucil-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=821 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,86), Leu (1,03), Phe (0,98), Lys (0,83), Arg (0,98), Pro (1,07)

Exemplo 49 H-Darginil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=862 Anal. Aminoácidos: Pro (0,93), Lys (1,03), Arg (2,03)

Exemplo 50 H-fenilalanil-arginil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=881 Anal. Aminoácidos: Phe (0,96), Arg (2,05), Pro (1,02), Cha (1,96)

Exemplo 51 H-Dlisil-fenilalanil—{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)--2-amino-3”CÍclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940 Anal. Aminoácidos: Lys (1,00), Phe (1,00), Cha (1,90), Leu (1,04), Ala (0,98), Arg (0,99)

Exemplo 52

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Disoleucil-fenilalanil-Darginil -OH EM FAB+: (M+H)+=821 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,29), Ile (0,97), Phe (0,98), Lys (0,99), Arg (1,06), Pro (1,06)

Exemplo 53 (N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-0H EM FAB+: (M+H)+=957

Exemplo 54 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=983 ^ Exemplo 55

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-(2-naftilalanil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=911 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,95), Cha (0,92), Lys (1,08), Arg (0,90), Pro (1,14)

Exemplo 56 (N-metil)fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=926 Anal. Aminoácidos: Phe (0,91), Lys (0,98), ^ Cha (1,93), Arg (2,02)

Exemplo 57 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 58 H-fenilalanil-lisil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=884 Anal. Aminoácidos: Phe (0,96), Lys (2,02), Cha (1,84), Arg (1,03) 73 486 4934.PG.01 -52-

Exemplo 59

(N-metil)fenilalanil-{lisil(N,N-epsilon-dimetil)}-prolil-{(2R)--2-amino-3-ciclo-liexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH

Usou-se Boc-DArg(N-guanidino-Tos)-resina de Merrifield (0,5 g; 0,44 mmol/g de substituição) para construir o péptido. Os aminoácidos foram ligados à resina sequencialmente na ordem seguinte: Boc-fenilalanina, ácido Boc-(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanóico, Boc-prolina, (N-alfa-Boc-N-epsilon-Fmoc)--lisina e Boc-N-metilfenilalanina. Depois do último aminoácido ter sido ligado, a sequência foi parada na acenda A-5. A resina protegida com Boc foi lavada com cloreto de metileno (3 x 10 ml) e DMF (3 x 10 ml). Em seguida adicionou-se piperidina a 20% em DMF (10 ml) e misturou-se durante 30 min., a resina foi lavada com DMF (3 x 10 ml) e adicionou-se solução aquosa de formaldeído a 30% (0,2 ml, 2,5 mmol) em ácido acético a 0,1% em DMF (10 ml), seguida por cianoboro-hidreto de sódio (320 mg, 5 mmol). A reacção foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante lh. Depois da péptido-resina obtida ter sido lavada com DMF (3 x 10 ml) e com cloreto de metileno (3 x 10 ml), isolou-se o composto do título pelo método descrito no exemplo 2. EM FAB+: (M+H)+=889

Exemplo 60 H-fenilalanil-lisil-{2-amino-2-metilpropanoil}-{(2R)-2-amino-3--ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)--Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=841

Exemplo 61 H-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=864 -53- «*►**· 73 486 4934.PG.01

Exemplo 62 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{p-nitro-fenilalanil}-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=897

Exemplo 63

(N-metil)fenilalanil-lisil-{l-naftilalanil}-{(2R)-2-amino-3--ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=961 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,94), Phe (0,97), Cha (0,94), Lys (1,00), Arg (1,03)

Exemplo 64 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 65

(N-metil)fenilalanil-{(2S)-2-amino-6-benzamidinil-hexanoil}-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-fenilalanil-Darginil-OH

Preparou-se (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH.3 HOAc como descrito nos exemplos 1 e 2. 0 péptido foi usado sem purificação por HPLC na reacção seguinte. Este péptido (100 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em solução de NaOH (1 N, 0,5 ml). A mistura reaccional foi diluída com acetona/água 2:1 (1,5 ml) e adicionou-se cloridrato de metilbenzimidato (60 mg, 0,35 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante a noite a 50 aC. A acetona foi em seguida removida in vacuo, a solução aquosa resultante acidificada a pH 3 com ácido trifluoroacético, e adicionou-se acetonitrilo para dissolver qualquer material oleoso que saia da solução. A mistura foi purificada por HPLC pelo método descrito no exemplo 2 para dar o composto do título

Jhr' 73 486 4934.PG.01 -54-(31 mg, 26% de rendimento). EM FAB+: (M+H)+=964 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,99), Phe (0,94), Pro (1,03), Cha (1,05), Arg (1,03)

Exemplo 66

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=847 Anal. Aminoácidos: Pro (0,96), Phe (2,16), Cha (0,91), Lys (0,97), Arg (1,00)

Exemplo 67 H-lisil-fenilalanil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 68 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil)-fenilalanil-{(2RS)-2-amino-3-metil-3-fenilbutanoil}-OEt A adição conjugada de brometo de fenilmagnésio com isopropilidinamalonato de dietilo deu (alfa, alfa-dimetilben-zil)malonato de dietilo com rendimento quantitativo: Holmberg, C. Liebias Ann. Chim. 1981, 748-760. A mono-hidrólise (Plattner, J. J.; Marcotte, P.A.; Kleinert, H. D.; Stein, Η. H.; Greer, J.; Bolis, G.; Fung, A. K.; Bopp, B. A.; Luly, J. R.; Sham, H. L.? Kempf, D. J.; Rosenberg, S. H.; Dellaria, J. F.; De, B.; Merits, I.; Perun, T. J. J. Med. Chero. 1988, 31, 2277-2288) seguida por re-arranjo de Curtius (Shioiri, T.; Ninomyia, K; Yamada, S. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94., 6203) produziu o éster etílico de N-Boc-(R/S)-beta,beta-dimetilfenilalanina com rendimento de 15%: ^ RMN (CDC13, 300 MHZ) δ 1,0 (t, 3 H), 1,39 (s, 3 H), l,4(s, 9 Η), 1,43(s, 3 H), 3,94(q, 2 H), 4,52(d, 1 H), 5,06(d, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,32 (m, 4 H), espectro de massa, m/e 322 (M+H). Após remoção do grupo Boc com ácido clorídrico 4 M em dioxano, o -55- r 73 486 4934.PG.01 amino éster foi acoplado a N-Boc(N-metil)fenilalanil-lisil(N--epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenil-alanil-OH (preparado como descrito no exemplo 322) com cloridrato de l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida. Os grupos Boc foram clivados com cloreto de metileno-ácido trifluoroacético (1:1). A HPLC, realizada como descrito no exemplo 2, produziu um par diastereomérico inseparável com um rendimento combinado de 35%. EM FAB+: (M+H)+=908 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,02), Lys (1,01), Pro (0,99), Cha (0,99), Phe (l,oo)

Exemplo 69 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/S)-2-amino-3--metil-3-fenilbutanoil}-OEt

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo 68. 0 par diastereomérico, exemplos 69 e 83, foram separados por HPLC. EM FAB+: (M+H)+=914 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,95), Lys (0,99), Pro (1,01), Cha (1,92)

Exemplo 70

(N-metil)fenilalanil-citrulil-prolil-Dfenilalanil-{(2S)-2-amino--3-ciclo-hexilpropanoil>-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=890 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,95), Phe (1,04), Cha (0,91), Cit (1,06), Arg (1,06), Pro (1,03)

Exemplo 71 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-arginil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=952 Anal. Aminoácidos: Phe (1,06), Lys (1,08), Cha (0,97), Pro (0,92), Arg (2,00) υ 73 486 4934.PG.01 Γ -56- Exemplo 72

H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-

-glicil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=731

Exemplo 73

H-lisil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)--2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=834 Anal. Aminoácidos: Lys (1,98), Pro (1,10), j Cha (1,85), Arg (1,02)

Exemplo 74 (N-metil)fenilalanil-glicil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-

propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=790

Exemplo 75 H-fenilalanil-lisil-Dprolil-{ (2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil) -

-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=884

J

Exemplo 76 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{p-amino-fenilalanil}-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=866

Exemplo 77 H-fenilalanil-Dlisil-{2-amino-2-metilpropanoil}-{ (2R) -2-amino-3-

-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=835 ο 73 486 4934.PG.01 -57- Exemplo 78

Η—fenilalan.il—lisil-prolil-Dvalil—{ (2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=799 Anal. Aminoácidos: Phe (0,98), Lys (0,98), Pro (1,06), Vai (0,93), Cha (1,01), Arg (1,04)

Exemplo 79 H—fenilalanil—lisil—alanil—{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 80 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-

panoil}-fenilalanil-Dtriptofanil-OH EM FAB+: (M+H)+=891

Exemplo 81

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--fenilalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=847 Anal. Aminoácidos: Pro (1,10), Phe (1,88), Cha (1,06), Lys (0,87), Arg (1,09)

Exemplo 82 H-D-histidil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=930

Exemplo 83 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-{(2S)—2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/S)-2-amino-3--metil-3-fenilbutanoil}-OEt 58- 73 486 4934.PG.01 >

Este composto foi preparado como descrito no exemplo 69. EM FAB+: (M+H)+=914 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,66), Lys (1,01), Pro (0,99), Cha (1,94)

Exemplo 84 (N-metil)fenilalanil-{(2S)-a-amino-e-ureido-hexanoilJ-prolil-Df enilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=904 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,91), Phe (1,07), Cha (0,93), hCit (0,98), Arg (1,06), Pro (1,04)

Exemplo 85 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-Darginil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=952 Anal. Aminoácidos: Pro (1,05), Phe (0,96), Lys (0,95), Arg (2,03)

Exemplo 86 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-

-alanil-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=858

Exemplo 87 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Daspartil-fenilalanil-Dargi-

nil-OH EM FAB+: (M+H)+=823 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,99), Lys (0,92), Pro (0,95), Asx (1,04), Phe (1/05), Arg (1,06)

Exemplo 88 (N-metil)fenilalanil-glutamil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=862

73 486 4934.PG.01 -59-

Exemplo 89 (N‘,N-dialil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3’-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=907

Exemplo 90

H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoi1}--leucil-Dprolil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=884 Anal. Aminoácidos: Phe (0,99), Lys (1,07), Ala (0,92), Cha (1,24), Leu (1,04), Pro (0,97), Arg (1,16)

Exemplo 91

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{2-amino-indan-2-carbonil}-Dfenilalanil-OH

Usou-se o seguinte procedimento da literatura para preparar o ácido 2-amino-indan-2-carboxílico: Pinder, R. M.; Butcher, B. H.; Buxton, D. A.; Howells, D. J. J. Med. Chem. 1971, 14., 892. EM FAB+: (M+H)+=864

Exemplo 92

N-acetil-{(1R/S)(2R/S)((Z)-l-amino-2-fenilciclopropil)-1-carbo-nil}-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)—2— -amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-0H O pentapéptido C-terminal é preparado sob condições de síntese peptídica em fase sólida Standard. 0 azoto epsilon da lisina é protegido como seu derivado Fmoc que permanece intacto durante a clivagem ácida do pentapéptido da resina. 0 ácido ((Z)-l-acetamido-2-fenilciclopropano)-l-carboxílico racémico é preparado a partir de ácido Z-acetamidocinâmico de acordo com a metodologia dada em Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Wild, J. Svnthesis 1988, 159-172, e nas feferências aí citadas. Este aminoácido é em seguida acoplado em fase em solução ao

pentapéptido pelo método do anidrido ácido misto, e o grupo Fmoc é removido com piperidina. A separação dos produtos diastereoméricos por HPLC fornece o produto final.

Exemplo 93 H-fenilalanil-lisil-{2-amino-2-metilpropanoil}-{(2R)-2-amino-3 -ciclo-hexilpropanoil>-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=835

Exemplo 94 H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dornitil-OH EM FAB+: (M+H)+=811 Anal. Aminoácidos: Pro (1,01), Phe (0,98), Cha (1,99), Lys (1,02)

Exemplo 95 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-

-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=787

Exemplo 96

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dtriptofanil-OH EM FAB+: (M+H)+=897

Exemplo 97 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-N-(metil)-(benzil)

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo 3. EM FAB+: (M+H)+=970 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,83), Lys (1,00), Pro (1,02), Cha (1,90), Arg (0,98)

73 486 4934.PG.01 -61-

Exemplo 98 H-f enilalanil-lisil-alanil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-liexilpropanoil} --{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dleucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 99 H-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-

ciclo-hexilpropanoil}-alanil-Dlisil-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo íoo (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilglicil-alanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=765 Anal. Aminoácidos: Ala (0,58), Phg (0,91), PheMe (0,94), Lys (0,97), Arg (1,03), Pro (1,04)

Exemplo 101 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R) -2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-glutamil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=925 Anal. Aminoácidos: Glu (0,90), Pro (1,00), Phe (0,98), Cha (1,02), Lys (1,00), Arg (1,09)

Exemplo 102 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Dleucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 103

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dtlencil-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=821 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,34), Lys (0,97), .) r

73 486 4934.PG.01 -62-

Pro (0,93), Phe (1,01), Arg (1,03)

Exemplo 104

H-leucil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fe-nilalani1-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=813 Anal. Aminoácidos: Pro (0,95), Leu (1,10), Phe (1,05), Cha (0,90), Lys (0,95), Arg (1,04)

Exemplo 105 H—{(3R/S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-carbonil}-lisilala-nil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=839

Exemplo 106 H-{(3R/S)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-3-carbonil}-lisilala-nil-{ (2R) -2-ainino-3 -ciclo-hexilpropanoil}-{ (2S) -2-amino-3-ciclo -hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=839

Exemplo 107 H-(p-iodo)fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=1066 Anal. Aminoácidos: Lys (0,72), Cha (1,99), Leu (1,00), Ala (1,29), Arg (1,05)

Exemplo 108

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-((2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-{2-amino-indan-2-carbonil}-Darginil-OH

Usou-se o seguinte procedimento da literatura para preparar o ácido 2-amino-indan-2-carboxílico: Pinder, R. M.; Butcher, B. H.? Buxton, D. A.; Howells, D. J. J. Med. Chem. 1971, 14., 892.

{J 73 486 4934.PG.01 EM FAB+: (M+H)+=873

Exemplo 109 H-fenilalanil-lisil-prolil-Dglutamil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=929

Exemplo 110 H-fenilalanil-ornitil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH J EM FAB+: (M+H)+=839 Anal. Aminoácidos: Pro (1,04), Phe (1,03), Cha (1,94), Arg (0,98)

Exemplo 111 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 112

(N-metil)fenilalanil-lisil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Dargini1-OH ^ EM FAB+: (M+H)+=892 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,93), Phe (0,96), ^ Cha (0,93), Lys (2,01), Arg (1,03)

Exemplo 113 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-NH-(fene-til)

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo 3. EM FAB+: (M+H)+=970 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,88), Lys (0,99), Pro (1,00), Cha (1,88), Arg (1,01) r 73 486 4934.PG.01 -64- ϋ»· Exemplo 114 H-fenilalanil-lisil-Dalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dleucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 115 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-D(2-naftilalanil)-fenilalanil- -Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=905 Exemplo 116 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-Dglutami-nil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=924 Anal. Aminoácidos: Gin (1,09), Pro (0,97), Phe (0,95), Lys (0,94), Arg (1,05)

Exemplo 117 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -Dleucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=787 Exemplo 118

H-fenilalanil-lisil-fenilalanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=903 Anal. Cha (1,89), Arg (1,02) Aminoácidos: Phe (2,00), Lys (0,98), Exemplo 119

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil) -arginil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=856 Anal. Aminoácidos: Phe (0,97), Cha (0,93), Lys (1,03), Arg (1,98), Pro (1,02)

73 486 4934.PG.01 -65-

Exemplo 120

N-acetil-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-Darginil-OH 0 sal de fenilalanil-lisil(N-epsilon-Cbz)-alanil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-Darginil(N-guanidino-Tos)-Oresina do ácido trifluoro-acético (0,26 g) foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. A péptido-resina obtida foi lavada com 10 % de di-isopropiletilamina (DIEA) em cloreto de metileno (4 x 15 ml, 45 segundos cada) e cloreto de metileno (4 x 15 ml). Introduziu-se DIEA a 10% em cloreto de metileno (30 ml) no vaso de reacção e adicionou-se anidrido acético (2 ml). Reagiu à temperatura ambiente durante 40 min. A N-acetil-péptido-resina foi tratada com HF e anisolo, purificada por HPLC, de acordo com o procedimento mencionado no exemplo 2, para dar 12 mg de produto puro consistente com a estrutura proposta. EM FAB+: (M+H)+=869

Exemplo 121 H-(4-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=872

Exemplo 122

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo—hexilpropanoil}-{2-amino-indan-2--carboxoil}-0H

Usou-se o seguinte procedimento da literatura para preparar o ácido 2-amino-indan-2-carboxílico: Pinder, R. M.; Butcher, B. H.; Buxton, D. A.; Howells, D. J. J. Med. Chem. 1971, 14., 892.

Este péptido foi preparado por analogia com o exemplo 322. EM FAB+í (M+H)+=870

Exemplo 123

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-(1-naftilalanil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=911 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,94), Cha (0,92), Lys (0,98), Arg (1,02), Pro (1,00)

Exemplo 124

H-fenilalanil-lisil-prolil-Dleucil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=813 Anal. Aminoácidos: Pro (1,21), Leu (1,18), Phe (0,89), Cha (0,90), Lys (0,80), Arg (1,01)

Exemplo 125

H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -leucil-Dfenilalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=991 Anal. Aminoácidos: Phe (1,95), Lys (0,99), Ala (1,02), Cha (1,04), Leu (1,07), Arg (1,05)

Exemplo 126 H-{(2R)-2-amino-4-fenilbutanoil}-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dala-nil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=954

Exemplo 127 H-{(2S)-2-amino-4-fenilbutanoil}-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dala-nil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=954

73 486 4934.PG.01 -67-

Exemplo 128

(N-metil) f enilalanil-lisil-prolil- {(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+; (M+H)+=861 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,77), Phe (0,97), Cha (0,94), Lys (0,81), Arg (1,02), Pro (1,02)

Exemplo 129 H-fenilalanil-lisil-fenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=863

Exemplo 130

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil>-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/S)-2-amino-3--metil-3-fenilbutanoil}-OH

Hidrolisou-se durante a noite éster etílico de N-Boc-(R/S)-beta,beta-dimetilfenilalanina (100 mg, 0,3 mmol) com mono-hidrato de hidróxido de lítio (20 mg, 0,5 mmol) em dioxano-água (2:1, 3 ml) a 70 aC para obter N-Boc-(R/S)-beta,beta-dimetil-fenilalanina com rendimento quantitativo. O grupo Boc foi removido com HC1 4 M-dioxano, e o produto foi acoplado a N-Boc(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-0H como descrito no exemplo 322. A remoção dos grupos Boc e separação/purificação do par diastereomérico foi feita como descrito no exemplo 322 para dar um rendimento combinado de 45%. EM FAB+: (M+H)+=886 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,75), Lys (1,01), Pro (0,99), Cha (1,99)

Exemplo 131

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/S)-2-amino-3--metil-3-fenilbutanoil>-OH

Μ 73 486 4934.PG.01

Este composto foi preparado como descrito no exemplo 130. EM FAB+: (M+H)+=886 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,71), Lys (1,00), Pro (1,00), Cha (1,98)

Exemplo 132

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-fenilalanil-{(S)-fenilglicinil}-OH O composto do título foi preparado por analogia com o exemplo 352. EM FAB+: (M+H)+=838 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,74), Lys (0,99), Pro (1,05), Cha (0,98), Phe (0,97)

Exemplo 133

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=847 Anal. Aminoácidos: Pro (1,01), Phe (2,00), Cha (0,92), Lys (0,93), Arg (0,99)

Exemplo 134 H-penicilaminil*-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-

noil}-leucil-Dcisteinil*-arginil-OH

EM FAB+; (M+H)+=872

Exemplo 135 H-fenilalanil-lisil-glicil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-

-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=807

Exemplo 136

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dtirosil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=877 Anal. Aminoácidos: Pro (1,13), PheMe (0,98), Tyr (1,02), Cha (0,94), Lys (1,00), Arg (0,92) -69- 73 486 4934.PG.01

Exemplo 137 H-Dfenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-0H EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 138 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil>-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940 Anal. Aminoácidos: Phe (0,99), Lys (0,99), Ala (0,91), Cha (1,90), Leu (1,03), Arg (1,00)

Exemplo 139

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-{2-amino-indan-2-carbonil}-OH

Usou-se o seguinte procedimento da literatura para preparar o ácido 2-amino-indan-2-carboxílico: Pinder, R. M.; Butcher, B. H.; Buxton, D. A.; Howells, D. J. J. Med. Chem. 1971, 14., 892. Este péptido foi preparado por analogia com o exemplo na 322. EM FAB+: (M+H)+=864

Exemplo 140 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-D(1-naftilalanil)-(1-naftilala-nil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=955

Exemplo 141

H—fenilalanil—lisil—prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--vali1-Dargini1-0H EM FAB+: (M+H)+=799 Anal. Aminoácidos: Pro (1,05), Vai (0,98). Phe (0,87), Cha (0,76), Lys (0,78), Arg (0,84) 73 486 4934.PG.01 -70-

Exemplo 142

H-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil--Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=968 Anal. Aminoácidos: hhPhe (0,64), Lys (1,03), Cha (2,03), Leu (1,03), Ala (0,93), Arg (1,01)

Exemplo 143

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(R/S)-2-metil-ar-ginil}-OH O éster benzílico de (R/S)-(N-delta-Cbz)-2-metil-ornitina foi preparado por analogia com o composto preparado para a síntese do exemplo 378: % RMN (CDC13, 300 MHz) í 1,34 (s, 3 H), 1,5-1,7 (m, 4 H), 3,15 (q, 2 H), 4,77 (b, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 5,15 (d, 2 H), 7,35 (m, 10 H), espectro de massa, m/e 371 (M+H). O composto do título foi obtido usando a metodologia referida no exemplo 378. EM FAB+: (M+H)+=881 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,80), Lys (1,00), Pro (1,00), Cha (1,87)

Exemplo 144

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(R/S)-2-metil-ar-ginil}-0H

Este composto foi preparado usando a metodologia referida no exemplo 143. EM FAB+: (M+H)+=881 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,80), Lys (1,04), Pro (0,96), Cha (1,89)

Exemplo 145

(N-metil)(p-nitro)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH i i

EM FAB+: (M+H)+=912 Anal. Aminoácidos: Lys (0,69), Pro (1,12), Cha (1,92), Arg (1,00)

Exemplo 146 H-histidil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil“Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=930

Exemplo 147

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-fenilalanil-Dalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=776 Anal. Aminoácidos: Ala (1,07), PheMe (0,98), Phe (1,01), Cha (0,96), Lys (0,97), Pro (1,03)

Exemplo 148 H—fenilalanil—lisil—leucil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=869 Anal. Aminoácidos: Leu (1,01), Phe (0,96), Cha (2,00), Lys (0,98), Arg (1,05)

Exemplo 149

H-fenilalanil-lisil-penicilaminil*-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-leucil-Dcisteinil*-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=948

Exemplo 150 (N-metil )-fenilalanil-fenilalanil-prolil-{ (2R)-2-amino-3**ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=886 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,30), Phe (0,91), Pro (1,08), Cha (1,96), Arg (1,01)

(N-metil) fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=861 Anal. Aminoácidos: Pro (1,15), PheMe (1,13), Phe (1,04), Cha (0,83), Lys (0f96), Arg (1,04)

Exemplo 152

(N-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=841

Exemplo 153 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dalanil-0H EM FAB+: (M+H)+=855

Exemplo 154 H-alanil-fenilalanil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=796

Exemplo 155 (N-metil)fenilalanil-lisil-{(2R/S)-2-amino-5-fenil-pentanoil}--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=939 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,02), Phe (0,94), Cha (0,99), Lys (1,01), Arg (1,05)

Exemplo 156 (N-metil)fenilglicil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=853 Anal. Aminoácidos: Lys (0,96), Pro (1,12), Cha (1,99), Arg (1,04) -73- 73 486 4934.PG.01

Exemplo 157 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dlisil-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=836 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,30), Phe (0,98), Lys (2,00), Arg (1,09), Pro (0,93)

Exemplo 158

(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-formil)-prolil-{ (2R)-2-ami-no-3-ciclo-hexilpropanoil) - {(2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil) -Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=895 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,92), Lys (0,99), Pro (1,13), Cha (1,92), Phe (1,01)

Exemplo 159 H-fenilalanil-lisil-fenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=903

Exemplo 160 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-fenilalanil-{(2R/S)-2-amino-3-metil-3-fenilbutanoil}-OH Este composto é preparado por analogia com o exemplo 130. EM FAB+: (M+H)+=880 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,72), Lys (1,01), Pro (0,98), Cha (0,99), Phe (1,01)

Exemplo 161 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-fenilalanil-{(2R/S)-2-amino-3-metil-3-fenilbutanoil}-OH Este composto é preparado por analogia com o exemplo 160. EM FAB+: (M+H)+=880 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,76), Lys (i,oo), Pro (0,98), Cha (1,00), Phe (1,02)

Exemplo 162 73 486 4934.PG.01

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=762 Anal. Aminoácidos: Gly (1,04), PheMe (1,02), Phe (0,95), Cha (0,97), Lys (0,91), Pro (l,ll)

Exemplo 163

H-fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=847 Anal. Aminoácidos: Pro (1,00), Phe (1,92), J Cha (1,03), Lys (0,95), Arg (1,09)

Exemplo 164 H-Dpenicilaminil*-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-

noil}-leucil-Dcisteinil*-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=872

Exemplo 165

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-triptofanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=900 Anal. Aminoácidos: Pro (1,11), PheMe (1,02), Cha (1,04), Lys (0,84), Trp (0,84), Arg (1,15)

Exemplo 166 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=867

Exemplo 167 H-fenilalanil-aspartil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-Arg EM FAB4*: (M+H)+=927 -75- 73 486 4934.PG.01

Exemplo 168 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil>-tirosil(O-metil)-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=882

Exemplo 169

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Darginil-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=864 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,03), Phe (1,00), Lys (0,93), Arg (2,07), Pro (0,98)

Exemplo 170 (N-metil)tirosil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=883 Anal. Aminoácidos: Lys (0,93), Pro (1,10), Cha (1,99), Arg (1,07)

Exemplo 171 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil) -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-lisil-OH EM FAB+: (M+H)+=912

Exemplo 172

(N-metil)fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino~3-ciclo-hexil-propanoil)-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=920 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,04), Phe (0,95), Cha (0,95), Lys (0,99), Arg (2,06)

Exemplo 173 (N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-D-f enilalanil-{ (2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-0H EM FAB+: (M+H)+=957 Anal. Aminoácidos: Pro (0,98), PheMe (0,90), υ 73 486 4934.PG.01

-76-

Phe (1,00), Cha (1,04), Lys (1,00), Arg (1,07)

Exemplo 174 H-lisil-fenilalanil-alanil-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 175

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-fenilalanil-{(R/S)-t-butilalanil}-OH

Este péptido foi construído como descrito no 322. EM FAB+: (M+H)+=832 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,06), Phe (0,96), Lys (0,99), Pro (1,04), cha (0,83), t-butilAla (1,03)

Exemplo 176

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-{(R/S)-t-butilalanil)-OH

Este péptido foi construído como descrito no 322. EM FAB+: (M+H)+=832 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,08), Phe (0,91), Lys (0,94), Pro (0,99), Cha (0,77), t-butilAla (0,97)

Exemplo 177 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-tirosil(O-Me)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=905

Exemplo 178 H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-

-Dprolil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=797 73 486 4934.PG.01 -77-

Exemplo 179

H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-

-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=787

Exemplo 180 (N-metil)fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=911

Exemplo 181

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil>-fenilalanil-fenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=852 Anal. Aminoácidos: Phe (2,07), Cha (0,88), Lys (0,99), Pro (1,06)

Exemplo 182

N-acetil-{(Z)-2-amino-3-fenil-2-propenoil}-lisil-prolil-{(2R)--2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH O pentapéptido C-terminal é preparado usando técnicas de síntese peptídica em fase sólida Standard. A lisina é incorporada com o azoto epsilon protegido com Fmoc que sobrevive à clivagem com HF do péptido da resina e remoção dos outros grupos protectores. O ácido Z-acetamidocinâmico é acoplado em fase em solução ao pentapéptido, empregando o método do anidrido ácido misto. 0 grupo Fmoc é, subsequentemente, removido com piperidina e o produto bruto é purificado por HPLC.

Exemplo 183 (N-metil)alanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=791 Anal. Aminoácidos: Lys (0,87), Pro (1,12),

(J 73 486 4934.PG.01 -78-

Cha (2,01), Arg (1,01)

Exemplo 184 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=898

Exemplo 185 (N-metil)fenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-prolil -{(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=892

Exemplo 186 (N-metil)fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-4-fenilbutanoil}-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=925 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,01), Phe (0,99), Cha/hPhe (1,92), Lys (1,00), Arg (1,01)

Exemplo 187 (N-metil)fenilalanil-norleucil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+Í (M+H)+=852 Anal. Aminoácidos: Nle (0,95), Pro (1,07), Cha (1,85), Arg (0,98)

Exemplo 188 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-OH EM FAB"*": (M+H)+=940

(J 73 486 4934.PG.01 -79-

Exemplo 189

(N-metil)fenilalanil-arginil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil>-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+; (M+H)+=889 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,05), Phe (0,97), Cha (0,97), Arg (1,96), Pro (1,07)

Exemplo 190

(N-metil)fenilalanil-lisil-glicil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-fenilalanil-Darginil-OH

EM FAB+; (M+H)+=821 Anal. Aminoácidos: Gly (1,02), PheMe (1,07), Phe (1,07), Cha (0,84), Lys (0,94), Arg (1,06)

Exemplo 191 H-Dfenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-OH EM FAB+*. (M+H)+=940

Exemplo 192

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-{(2RS)-2-amino-2-meti1-3-fenil-propanoil)-OH O ácido (2RS)-2-amino-2-metil-3-fenilpropanóico foi acoplado a Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-OH como descrito no exemplo 322. A desprotecção e a purificação por HPLC, também como descrito no mesmo exemplo, deram o composto do título com rendimento de 33%. EM FAB+: (M+H)+=866 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,85), Lys (0,95), Pro (1,00), Cha (0,96), Phe (1,05)

73 486 4934.PG.01 -80-

Exemplo 193

(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-nicotinil)-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-0H A péptido-resina protegida, Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Dargi-nil(N-guanidino-Tos)-Oresina foi sintetizada pelo método descrito no exemplo n2 59. 0 grupo N-epsilon-amino do resíduo lisil foi acoplado com ácido nicotínico (10 equivalentes molares) na presença de di-isopropilcarbodiimida (DIPCDI) (10 equivalentes molares) em DMF (15 ml) à temperatura ambiente durante 5 h. A resina obtida foi lavada com dmf (3 x 10 ml) e com cloreto de metileno (3 x 10 ml) e obteve-se o composto do título pelo método descrito no exemplo 2. EM FAB+: (M+H)+=966

Exemplo 194 H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=853

Exemplo 195 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Dleucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 196 H-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-lisil-prolil-{(2R) -2-ami-no-3-ciclo-hexilpropanoil) -{(2S) -2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil} -Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=859

73 486 4934.PG.01 -81-

Exemplo 197 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=858 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,91), Phe (1,19), Lys (0,97), Pro (0,91)

Exemplo 198 (N-metil)leucil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=833 Anal. Aminoácidos: Lys (0,96), Pro (1,04), Cha (1,97), Arg (1,01)

Exemplo 199 H-fenilalanil-lisil-fenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-

noil}-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=863

Exemplo 200 H-fenilalanil-lisil(epsilon-N**)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}** 0 péptido H-fenilalanil-lisil(epsilon-N[2-C1-Z])-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil(N-guanidino-Tos)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-0resina foi preparado pelos métodos apresentados nos exemplos 1 e 2. A péptido-resina (0,76 mmol) foi suspensa em dimetilformamida seca (6 ml) sob azoto, e em seguida adicionou-se trifluoroacetato de etilo (0,6 ml, 7,6 mmol) e trietilamina (0,7 ml, 7,6 mmol). A suspensão foi agitada suavemente durante a noite, a resina foi removida por filtração, lavada com várias porções de cloreto de metileno e seca por aspiração. O péptido foi em seguida clivado da resina e purificado por HPLC como descrito no exemplo 2. 0 péptido resultante (134 mg, 0,11 mmol) t

73 486 4934.PG.01 -82- foi dissolvido em acetonitrilo aquoso a 40% (30 ml); adimwnou-"se ácido clorídrico 1 N (0,5 ml) e a mistura foi liofilizada para dar o sal cloridrato do péptido. 0 pó branco resultante foi dissolvido em dimetilformamida seca (12 ml) a -20 aC sob azoto. Adicionou-se azida de difenilfosforilo (25,8 μΐ, 0,12 mmol) seguida de trietilamina (70 μΐ, 0,5 mmol). A mistura foi armazenada num frigorífico a -15 2C durante 12 dias. A dimetilformamida foi em seguida removida in vacuo. O óleo resultante foi purificado por HPLC como descrito no exemplo 2. 0 péptido (21,4 mg) foi dissolvido em metanol (0,9 ml) e água (0,9 ml) e adicionou-se solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (0,4 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida purificada por HPLC para fornecer o composto do título (6 mg, 5%). EM FAB+: (M+H)+=988

Exemplo 201

H-fenilalanil-lisil-prolil-Dglutaminil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=828 Anal. Aminoácidos: Glx (1,05), Phe (0,96), Cha (0,93), Lys (1,01), Arg (0,99), Pro (1,13)

Exemplo 202

9-fluorenilmetiloxicarbonil-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-ami-no-3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propa-noil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=1075 Anal. Aminoácidos: Phe (0,97), Lys (0,99), Pro (1,19), Cha (1,99), Arg (1,04)

Exemplo 203 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}- .-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-NHNH2 EM FAB+: (M+H)+=954

73 486 4934.PG.01 -83-

Exemplo 204

(N-metil)fenilalanil-fenilalanil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=880 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,11), Phe (1,84), Cha (0,99), Arg (1,08), Pro (1,08)

Exemplo 205

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpenta-noil}-alanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=807 Anal. Aminoácidos: Pro (1,15), Ala (0,78), PheMe (0,99), Lys (0,92), Arg (1,15)

Exemplo 206 H-fenilalanil-Dlisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 207 (N-metil)fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=842 Anal. Aminoácidos: Ala (0,99), PheMe (1,03), Cha (1,95), Lys (0,99), Arg (1,02)

Exemplo 208 {(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}**-fenilalanil-lisil-alanil--Darginil-fenilalanil**

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo 257. EM FAB+: (M+H)+=803 * *

Exemplo 209 73 486 4934.PG.01 H-arginil-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=1009 Anal. Aminoácidos: Pro (0,95), Phe (0,94), Cha (2,03), Lys (0,96), Arg (2,12)

Exemplo 210 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-

-Dleucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=787

Exemplo 211 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-Dfenilalanil-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=852

Exemplo 212

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=852 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,94), Phe (2,09), Cha (0,89), Lys (0,99), Pro (1,09)

Exemplo 213 H-histidil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=843 Anal. Aminoácidos: His/Cha (2,89), Lys (0,99), Pro (1,01), Arg (1,00)

Exemplo 214 H-fenilalanil-lisil-alanil—{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-DArg EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 215 73 486 4934.PG.01 (N-metil)fenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}prolil--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil- Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=886

Exemplo 216

(N-metil)fenilalanil-lisil-triptofanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=950 Anal. Aminoácidos: Phe (0,98), Cha (0,97), Lys (2,01), Arg (1,06), Pro (0,94)

Exemplo 217 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 218 H-fenilalanil-lisil-alanil-glicil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-leucil-glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=745

Exemplo 219

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R/S)-2-amino-3-ciclo-hexil-2-metilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH

Preparou-se o ácido {Boc-(2R/S)-2-amino-3-ciclo-hexil-2-metilpropanóico} por hidrogenação de Boc-alfa-metilfenilalanina que foi preparada como descrito no exemplo na 232. A redução foi levada a cabo durante um período de uma semana usando 1 g de ródio a 5% sobre carvão por cada grama de aminoácido, em metanol sob hidrogénio (4 atm.). EM: (M+H)+=286. Este péptido foi sintetizado como descrito no exemplo na 232. EM FAB+: (M+H)+=875 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,15), Phe (0,91), 4934.PG.01

-86-

Lys (0,94), Arg (1,15), Pro (0,90)

Exemplo 220 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-4-fenilbutanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=875 Anal. Aminoácidos: Pro (0,97), PheMe (1,00), Cha (1,98), Lys (0,98), Arg (1,08)

Exemplo 221 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2R)-2-amino-4-fenilbutanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=875 Anal. Aminoácidos: Pro (1,05), PheMe (1,01), Cha (1,92), Lys (0,97), Arg (1,05)

Exemplo 222 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 223 H-fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Dalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=827 Anal. Aminoácidos: Ala (0,97), Phe (0,96), Cha (2,03), Lys (1,05), Arg (1,01)

Exemplo 224 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-D(l-naftilalanil)-fenilalanil-

-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=905 -87- υ 73 486 4934.PG.01

Exemplo 225 H-Darginil-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+s=1009 Anal. Aminoácidos: Pro (0,93), Phe (0,96), Cha (2,02), Lys (0,97), Arg (2,12)

Exemplo 226

H-fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)--2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940

Exemplo 227 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-Dfenilalanil-fenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=852

Exemplo 228 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil) - {(2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -Df enilalanil-OH EM FAB+; (M+H)+=858 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,98), Phe (1,11), Cha (1,85), Lys (0,99), Pro (1,06)

Exemplo 229 H-sarcosil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=777 Anal. Aminoácidos: Sar (0,94), Lys (0,97), Pro (1,02), Cha (1,95), Arg (0,89)

Exemplo 230 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-OMe EM FAB+: (M+H)+=798 73 486 4934.PG.01 -88-

Exemplo 231

(N-metil)fenilalanil-tirosil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=896

Exemplo 232

H-{(2R/S)-2-metilfenilalanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoi1}-fenilalanil-Dargini1-OH

Este composto foi preparado como descrito nos exemplos 1 e 2, com a excepção seguinte. Empregou-se 1-hidroxibenzotriazolo (0,5 g/g de aminoácido) como auxiliar de acoplamento durante a incorporação de Boc-2-metilfenilalanina. A alfa-metil-D,L-fenilalanina comercialmente disponível foi convertida no seu carbamato de t-butilo com Boc-ON como descrito na seguinte referência: Itoh, M.; Hagiwara, D.; Kamiya, T. Buli. Chem. Soc Jon.. 1977, 50, 718. EM: (M+H)+=280. EM FAB+: (M+H)+=861 Anal. Aminoácidos: Phe (1,03), Cha (0,93), Lys (0,99), Arg (0,98), Pro (1,05)

Exemplo 233

H-{(2R/S)-2-metilfenilalanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=861 Anal. Aminoácidos: Phe (1,01), Cha (0,96), Lys (0,99), Arg (1,01), Pro (1,17)

Exemplo 234 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 235 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-

-glicil-leucil-glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=745

Exemplo 236 (N-metil)-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2RS) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=881 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,12), Cha (0,96), Lys (0,98), Arg (1,07), Pro (0,95)

Exemplo 237 (N-metil)-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2RS)-2-amino-5-fenilpentanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=889

Exemplo 238 H-fenilalanil-lisil-Dhistidil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=1006

Exemplo 239 H-fenilalanil-alanil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=855 Anal. Aminoácidos: Ala (0,99), Phe (0,98), Cha (1,48), Arg (2,03)

Exemplo 240

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-fenilalanil-alanil-OH EM FAB+: (M+H)+=776 Anal. Aminoácidos: Ala (1,02), PheMe (0,92), Phe (0,93), Cha (0,92), Lys (0,93), Pro (0,99) -90- 73 486 4934.PG.01

Exemplo 241 H-fenilalanil-lisil-arginil-arginil-leucil-glicil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=932

Exemplo 242 H—fenilalanil-lisil—alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-

-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=858

Exemplo 243 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-Dfenilalanil-fenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=852

Exemplo 244 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-glicil-fenilalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=765 Anal. Aminoácidos: Gly (1,09), PheMe (0,90), Phe (1,01), Lys (1,02), Arg (0,99), Pro (0,90)

Exemplo 245 H-fenilalanil-lisil-Dprolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=853 Anal. Aminoácidos: Phe (0,94), Lys (0,87), Pro (1,08), Cha (2,08), Arg (1,06)

Exemplo 246 H-fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827 73 486 4934.PG.01 -91-

Exemplo 247 (N-metil)fenilalanil-tirosil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=902

Exemplo 248

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{-2-amino-2-metilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=799 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,99), Cha (0,94), Lys (1,01), Arg (0,99), Pro (1,15)

Exemplo 249 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-OH EM FAB+; (M+H)+=827

Exemplo 250 H-Dfenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)--2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)"*"=940 Anal. Aminoácidos: Phe (0,99), Lys (0,95), Cha (1,97), Leu (1,08), Ala (0,97), Arg (1,01)

Exemplo 251

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dnorleucil-fenilalanil-Dargi-nil-OH EM FAB+: (M+H)+=821 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,07), Nle (1,03), Phe (0,96), Lys (0,93), Arg (1,05), Pro (1,03)

Exemplo 252

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-tirosil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=877 Anal. Aminoácidos: Pro (1,00), PheMe (0,98),

73 486 4934.PG.01 -92-

Cha (0,95), Lys (0,99), Arg (1,08)

Exemplo 253 (N-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-alanil-leucil-arginil-NHNH2 EM FAB+: (M+H)+=886

Exemplo 254 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-liexilpropanoil}-Dtirosil-OH EM FAB+: (M+H)+=874

Exemplo 255 (N-metil)fenilalanil-{(2S)-2-amino-6-ureido-hexanoil}-prolil--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=904 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,96), Phe (0,98), Cha (0,92), Cit (0,78), Arg (1,02), Pro (1,00)

Exemplo 256 H-fenilalanil-arginil-metionil-arginil-leucil-glicil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=935

Exemplo 257 {(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}**-lisil-prolil-{(2R)-2-amino--3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--Darginil** 0 sal do péptido H-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH.2TFA foi preparado de acordo com o protocolo descrito nos exemplos 1 e 2. 0 péptido (146 mg, 0,12 mmol) foi em seguida dissolvido em CH3CN a 40% (30 ml); adicionou-se HC1 IN (0,5 ml, -93- 73 486 4934.PG.01 0,24 mmol) e a mistura foi liofilizada para dar o sal cloridrato do péptido. O pó branco resultante foi dissolvido em DMF seca (15 ml) a -20 aC sob N2· Adicionou-se azida de difenilfosforilo (30 βΐ, 0,14 mmol) seguida de trietilamina (83 μΐ, 0,6 mmol). A mistura foi armazenada num frigorifico a -15 aC durante 12 dias. A dimetilformamida foi em seguida removida in vacuo empregando um banho de água a 40 sc. 0 óleo resultante foi purificado por HPLC como descrito no exemplo 2, para fornecer o péptido cíclico em que a amina epsilon do resíduo lisina permaneceu protegida como sua amida de trifluoroacetilo. O péptido (43 mg) foi dissolvido em metanol (2 ml) e água (1,5 ml) e adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio saturada (0,1 ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida purificada por HPLC para fornecer o composto do título (30 mg, 29%). EM FAB+: (M+H)+=863 Anal. Aminoácidos: Lys (0,98), Pro (1,10), Cha (1,89), Arg (0,99), hhPhe (0,73)

Exemplo 258 H-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-alanil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=758

Exemplo 259 H-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-alanil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=758

Exemplo 260

(N-metil)fenilalanil-alanil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=835 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,20), Ala (1,02), Lys (0,97), Cha (0,95), Phe (1,00), Arg (1,01) 73 486 4934.PG.01 -94- Exemplo 261 -94-

H-fenilalanil-lisil-Dalanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 262 N-acetil-f enilalanil-lisil-ornitil**-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexil> propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil** 0 sal do ácido trifluoroácetico de H-fenilalanil-lisil-(N-epsilon-Fmoc)-ornitil(N-delta-Cbz)-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-(N-guanidino-Tos)-Oresina foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. A resina foi lavada com 10% de diisopropiletilamina em cloreto de metileno (3 x 10 ml) e com cloreto de metileno (3 x 10 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina a 10% em cloreto de metileno (15 ml) seguida por anidrido acético (10 equivalentes molares) e deixou--se reagir à temperatura ambiente até o teste de Kaiser se apresentar negativo. A péptido resina obtida foi lavada com cloreto de metileno (3 x 10 ml) e seca. Esta foi tratada com HF como descrito no exemplo 2, para dar N-alfa-acetil-fenilalanil-lisil-(N-epsilon-Fmoc)-ornitil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH. 0 péptido obtido (300 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DMF desgaseifiçado (150 ml) e arrefecido a -40 aC. Adicionou-se azida de difenilfosforilo (DPPA) (83 jxg, 0,3 mmol) e bicarbonato de sódio (105 mg, 125 mmol). A reacção realizou-se a -40 aC durante 2 dias e a 0-5 aC durante 2 dias. Após remoção do solvente, o resíduo foi tratado com piperidina a 20% em DMF (10 ml) e o composto do título foi isolado pelo método descrito no exemplo 2. EM FAB+: (M+H)+=894 Anal. Aminoácidos: Phe (0,98), Lys (0,98), Orn (1,05), Cha (2,15), Arg (1,27)

73 486 4934.PG.01 H-arginil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-{(2S) -

-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-lisil-leucil-OH EM FAB+: (M+H)+=869

Exemplo 264

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{2-amino-indan-2-carbonil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH

Usou-se o seguinte procedimento da literatura para preparar o ácido 2-amino-indan-2-carboxílico: Pinder, R. M.; Butcher, B. H.; Buxton, D. A.; Howells, D. J. J. Med. Chem. 1971, 14. 892. EM FAB+: (M+H)+=873

Exemplo 265

H-Df enilglicil-lisil-prolil- {(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=833 Anal. Aminoácidos: Phg (0,81), Phe (0,88), Cha (0,98), Lys (0,93), Arg (1,07), Pro (1,11)

Exemplo 266 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OMe 0 cloridrato do éster metílico de Darginina (131 mg, 0,5 mmol) foi acoplado a N-Boc(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-OH (456 mg, 0,5 mmol) que tinha sido preparado com a metodologia descrita no exemplo 322, com l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida com rendimento de 93%, usando a metodologia descrita em: Luly, J. R.; BaMaung, N.; Soderquist, J. ; Fung, A. K. L.; Stein, H.; Kleinert, H. D.; Marcotte, P. A.? Egan, D. A.? Bopp, B.? Merits, I.; Bolis, G.; Greer, J.; Perun, T. J.; Plattner, J. J. J. Med. Chem. 1988, 31,

73 486 4934.PG.01 2264-2276. A desprotecção em ácido trifluoroacético a 50%/cloreto de metileno seguida por purificação por HPLC como descrito no exemplo 2 forneceu o composto do título com um rendimento de 60%. EM FAB+: (M+H)+=881 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,80), Lys (0,98), Pro (1,00), Cha (1,84), Arg (1,00)

Exemplo 267 H-fenilalanil-Dlisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S) --2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=940 Anal. Aminoácidos: Phe (0,97), Lys (0,93), Cha (2,03), Leu (1,09), Ala (0,98), Arg (1,03)

Exemplo 268

(N-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=835 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,05), Lys (1,03), Ala (1,00), Cha (0,95), Phe (0,99), Arg (0,99)

Exemplo 269 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dalanil-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=779 Anal. Aminoácidos: Pro (0,96), Ala (0,93), PheMe (0,98), Phe (1,07), Lys (0,97), Arg (1,07)

Exemplo 270 (N-metil)Dfenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-alanil-leucil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=872

Exemplo 271

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-fenilalanil-{(2R/S)-2-amino-3,3-ciclopropil-3-fenilpropa-noil}-0H

73 486 4934.PG.01 -97-

Oxidou-se 1-fenil-l-ciclopropano metanol com dimetilsul-fóxido activado (Mancuso, A. J.; Huang, S. L.; Swern, D. J. Ora. Chem. 1978/ 43, 2480-2482). Esta cetona foi convertida em ácido (2R/S)-2-amino-3/3-ciclopropil-3-fenilpropanóico de acordo com o procedimento dado em: Gaudry, R. Can. J. of Res. 1948/ 26. Sec. B, 387. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 5 1,08-1,12 (m, 3 H), 1,42 (m, 1 H), 3/51 (sf 1 H)/ 7,32-7/44 (m, 5 H), espectro de massa, m/e 192 (M+H). 0 ácido (2R/S)-2-amino-3,3-ciclopropil-3-fenilpropa-nóico foi acoplado com N-Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil-(N--epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fe-nilalanil-OH como descrito no exemplo 322. O par diastereomérico foi purificado e separado com um rendimento combinado de 52% por HPLC como descrito no exemplo 2. EM FAB+: (M+H)+=878 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,89), Lys (0,99), Pro (1/01), Cha (1,03), Phe (1,06)

Exemplo 272

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-{(2R/S)-2-amino-3,3-ciclopropil-3-fenilpropa-noil}-0H

Este composto foi preparado como descrito no exemplo 271. EM FAB+: (M+H)+=878 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,00), Lys (0,98), Pro (1/01), Cha (1/11), Phe (1,14)

Exemplo 273

(N-metil)fenilalanil-lisil-fenilalanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=911 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,05), Phe (2,00), Cha (0,94), Lys (0,95), Arg (1,05)

Exemplo 274 H-fenilalanil-arginil-metionil-glutaminil-leucil-glicil-arginil-

OH EM FAB+: (M+H)+=907

73 486 4934.PG.01 -98-

Exemplo 275

H-fenilalanil-lisil-azaglicil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-fenilalanil-Darginil-OH

Este péptido foi preparado usando metodologia semelhante à descrita em Dutta, A. S.; Giles, Μ. B.; Williams, J. C. J. Chem. Soc.. Perkin Trans. 1. 1986, 1655-64. Dutta, A. S.; Giles, M. B.; Gormley, J. J.; Williams, J. C.; Kusner, E. J.; J. Chem. Soc.. Perkin Trans. 1. 1987, 111-120.

Exemplo 276 H-lisil-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-alanil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=886 Anal. Aminoácidos: Lys (0,96), hhPhe (0,83), Cha (0,98), Ala (2,00), Leu (1,05), Arg (1,01)

Exemplo 277 H-lisil-{(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-alanil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=886 Anal. Aminoácidos: Lys (1,01), hhPhe (0,85), Cha (0,97), Ala (1,98), Leu (1,04), Arg (1,00)

Exemplo 278 (N-metil)fenilalanil-lisil-tirosil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=933 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,24), Lys (0,99), Tyr (0,98), Cha (1,97), Arg (1,03)

Exemplo 279 (N-metil)fenilalanil-lisil-{2-amino-2-metilpropanoil}-{(2R)-2-ami no-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=849 —99— 73 486 4934.PG.01

Exemplo 280 N-acetil-fenilalanil-lisil-Dornitil**-{(2R)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dargini1** 0 composto do título foi preparado por analogia com o exemplo 262. EM FAB+: (M+H)+=894 Anal. Aminoácidos: Phe (0,94), Lys (0,95), Orn (1,00), Cha (1,91), Arg (1,11)

Exemplo 281 H-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-lisil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=793

Exemplo 282 (N-metil )fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil)-{(2R/S)-o-fluorofenilalanil}-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 283 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-{(2R/S)-o-fluorofenilalanil}-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 284

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil)-alani1-Dargini1-0H EM FAB+: (M+H)+=785 Anal. Aminoácidos: Ala (0,63), PheMe (0,97), Cha (0,89), Lys (0,98), Arg (0,97), Pro (1,04)

Exemplo 285 (N-metil)-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-NHNH2

Adicionou-se hidrazina (40 μΐ) a uma solução metanólica (10 ml) de Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil-(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OCH3, (100 mg, 0,1 mmol). A reacção estava completada após agitação à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e os grupos Boc foram removidos com ácido trifluoroacético a 50% em cloreto de metileno. Após purificação por HPLC como descrito no exemplo 2, obteve-se o composto do título com um rendimento de 67%. EM FAB+: (M+H)+=881 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,82), Lys (0,98), Pro (1,04), Cha (1,89), Arg (0,98)

Exemplo 286 N-acetil-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-alanil-leucil-Dtirosil-NHNH2 EM FAB+: (M+H)+=921

Exemplo 287

(N-metil)fenilalanil-alanil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=804 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,01), Ala (1,04), ^ Pro (1,04), Cha (0,88), Phe (0,99), Arg (1,01)

Exemplo 288 H-fenilalanil-Dlisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--((2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 289 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dlisil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=955

Exemplo 290 73 486 4934.PG.01 {(2R/S)-2-amino-5-fenilpentanoil}**-lisil-prolil-{(2R)-2-amino--3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-glicil** O composto foi preparado de modo idêntico ao descrito no exemplo na 257. EM FAB+: (M+H)+=921 Anal. Aminoácidos: Lys (0,94), Pro (1,02), Cha (1,84), Arg (1,01), Gly (1,03), hhPhe (0,81)

Exemplo 291

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dleucil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil} -arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,01), Leu (0,99), Cha (0,88), Lys (1,00), Arg (1,09), Pro (1,02)

Exemplo 292 H-fenilalanil-lisil-arginil-metionil-glutaminil-leucil-glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=879

Exemplo 293 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2~amino-3-ciclo-hexilpropanoil> -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-arginil-NHNH2 EM FAB+: (M+H)+=939

Exemplo 294 H-fenilalanil-lisil-lisil-((2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Dalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=799 Anal. Aminoácidos: Phe (1,02), Lys (1,97), Cha (1,96), Ala (1,01) 73 486 4934.PG.01 -102-

Exemplo 295

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilglicil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=847 Anal. Aminoácidos: Phg (1,01), PheMe (0,87), Cha (1,04), Lys (0,78), Arg (1,12), Pro (1,16)

Exemplo 296

Fenilalanil**-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino—3-ciclo—hexilpropanoil}-Darginil** O composto do titulo foi preparado por analogia com o exemplo 257. EM FAB+: (M+H)+=835 Anal. Aminoácidos: Phe (0,98), Lys (1,01), Pro (1,11), Cha (1,95), Arg (1,02)

Exemplo 297 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-

-glicil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=731

Exemplo 298

(N-metil)fenilalanil-lisil-{2-aiaino-indan-2-carbonil}-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-.noil}-Darginil-OH

Usou-se o seguinte procedimento da literatura para preparar o ácido 2-amino-indan-2-carboxílico: Pinder, R. M.; Butcher, B. H.; Buxton, D. A.; Howells, D. J. J. Med. Chem. 1971, 14., 892. EM FAB+: (M+H)+=929

Exemplo 299

(N-metil)fenilalanil-norleucil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=846 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,00), Phe (0,93), -103- 73 486 4934.PG.01

Cha (0,92), Arg (1,00), Pro (1,07)

Exemplo 300 H-glicil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/ /S)-2-amino-5-fenilpentanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=785

Exemplo 301 H-glicil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/ /S)-2-amino-5-fenilpentanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=785

Exemplo 302 H-fenilalanil-glutamil(NHNH2)-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil- -nhnh2 EM FAB+: (M+H)+=887

Exemplo 303

(N-metil)fenilalanil-{(2S)-2-amino-6-[guanidino(N{2-imidazoli-nil})-N,Ν'-etileno]-hexanoil}-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil>-fenilalanil-Darginil-OH O (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH.3HOAc foi preparado como descrito nos exemplos 1 e 2. Este péptido (100 mg, 0,1 mmol), usado sem purificação por HPLC, foi dissolvido em solução de Na0H (1 N, 0,5 ml). A mistura reaccional foi diluída com acetona/água 2:1 (1,5 ml) e adicionou-se hidro-iodeto de metiltio-imidazolina (85 mg, 0,35 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante a noite a 50 aC. A acetona foi em seguida removida in vacuo. a solução aquosa resultante acidificada a pH 3 com ácido trifluoroacético, e adicionou-se acetonitrilo para dissolver qualquer material oleoso que saia da solução. A mistura foi purificada por HPLC usando as condições descritas no

exemplo 2 para dar o composto do título (3,1 mg, 3% de rendimento). EM FAB+: (M+H)+=998 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,99), Phe (0,85), Pro (1,02), Cha (0,97), Arg (1,14)

Exemplo 304

(N-metil)fenilalanil-{(2S)-2-amino-6-(NG,-fenilguanidinil)-hexa-noil}-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil--Darginil-OH O (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-fenilalanil-Darginil-OH.3HOAc foi preparado como descrito nos exemplos 1 e 2. Este péptido (100 mg, 0,1 mmol), usado sem purificação por HPLC, foi dissolvido em solução de hidróxido de sódio (1 N, 0,5 ml). A mistura reaccional foi diluída com acetona/água 2:1 (1,5 ml) e adicionou-se hidro-iodeto de 2-metil-3-fenil-2-tiopseudo-tioureia (103 mg, 0,35 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante a noite a 50 aC. A acetona foi em seguida removida in vacuo. a solução aquosa resultante acidificada a pH 3 com ácido trifluoroacético, e adicionou-se acetonitrilo para dissolver qualquer material oleoso que saia da solução. A mistura foi purificada por HPLC usando as condições descritas no exemplo 2 para fornecer o composto do título (8 mg, 0,1% de rendimento). EM FAB+: (M+H)+=980 Anal. Aminoácidos: PheMe (1,08), Phe (0,98), Pro (1,04), Cha (1,03), Arg (0,98)

Exemplo 305

(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropano i1}-Dargini1-0H EM FAB+: (M+H)+=963 Anal. Aminoácidos: Pro (0,94), PheMe (1,18), Cha (1,75), Lys (1,01), Arg (1,11)

73 486 4934.PG.01

Exemplo 306 H-lisil-Dfenilalanil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 307

(N-metil)fenilalanil-lisil-glicil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=812 Anal. Aminoácidos: Gly (0,91), PheMe (1,10), Phe (2,09), Cha (0,99), Lys (1,05)

Exemplo 308 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil>-{2-amino-ciclo-hexanocarbonil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=839

Exemplo 309 H-fenilalanil-arginil-metionil-glutaminil-leucil-glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=751

Exemplo 310 H-fenilalanil-lisil-penicilaminil*-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dcisteinil*--arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=988

Exemplo 311 (N-metil)fenilalanil-lisil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=813 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,99), Lys (1,98), Cha (2,00), Ala (1,02)

73 486 4934.PG.01 -106-

Exemplo 312 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-fenilglicil-alanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=765 Anal. Aminoácidos: Ala (0,60), Phg (1,00), PheMe (0,96), Lys (1,03), Arg (1,00), Pro (0,91)

Exemplo 313

H-fenilalanil-lisil-prolil-Dalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propano i1}-Dargini1-OH EM FAB+: (M+H)+=771 Anal. Aminoácidos: Phe (0,99), Lys (1,02), Pro (0,93), Ala (0,97), Cha (1,01), Arg (1,03)

Exemplo 314 H-fenilalanil-lisil—alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=841

Exemplo 315 H-{2-amino-indan-2-carbonil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoi1}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-

OH

Usou-se o seguinte procedimento da literatura para preparar o ácido 2-amino-indan-2-carboxílico: Pinder, R. M.; Butcher, B. H.; Buxton, D. A.; Howells, D. J. J. Med. Chem. 1971, 14./ 892. EM FAB+: (M+H)+=865

Exemplo 316 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-norleucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827 Ο 73 486 4934.PG.01 -107- Exemplo 317

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dlisil-OH EM FAB+: (M+H)+=825 Anal. Aminoácidos: Pro (1,20), Phe (1,06), Cha (1/81), Lys (1,94)

Exemplo 318 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -alanil-leucil-Darginil-NHNH2

EM FAB+: (M+H)+=872

Exemplo 319

(N-metil)fenilalanil-{lisil(N-epsilon-[N-(1,3-diaminopropil)car-bonil]))-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-feni1alani1-Dargini1-OH 0 péptido Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(Fmoc)-prolil--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil)-fenilalanil-Darginil--(N-guanidino-Tos)-Oresina foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito no exemplo 1, e o grupo protector Fmoc foi removido por tratamento da péptido-resina com piperidina de acordo com o método mostrado em: Stewart, J. M.; Young, J. D. "Solid Phase Peptide Synthesis", 2a edição, Pierce Chemical Co.: Rockford, Illinois, 1984:pág. 83. A resina, Boc-(N-metil)fenil-alanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenil-alanil-Darginil-(N-guanidino-Tos)-Oresina (2,42 g, ca 0.96 meq), foi agitada durante a noite com uma corrente de azoto numa solução de dicarbonilimidazolo (1,6 mg em 30 ml de dimetilformamida) para formar o derivado carbonilimidazolo da lisina. A resina foi em seguida lavada com dimetilformamida seguida por cloreto de metileno e finalmente seca num forno a vácuo à temperatura ambiente durante a noite. A péptido-resina modificada (0,74 g, ca 0,25 meq) foi aumentada de volume com dimetilformamida e o solvente foi removido por filtração. A resina foi em seguida agitada durante a noite com uma corrente de azoto numa solução de propanodiamina (0,21 ml, 2,5 mmol) em -108- 4934.PG.01 dimetilformamida (20 ml). A resina foi removida por filtração, lavada com dimetilformamida e cloreto de metileno e seca por aspiração. O péptido foi em seguida clivado da resina por tratamento com HF anidro e purificado por HPLC como descrito no exemplo 2 para fornecer o composto do título (20 mg, rendimento de 7%). EM FAB+: (M+H)+=961 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,90), Phe (0,90), Lys (0.55), Pro (1,10), Cha (0,87), Arg (1,16)

Exemplo 320 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-alanil-Darginil-

-OH EM FAB+: (M+H)+=779 Anal. Aminoácidos: Pro (1,02), Ala (0,72), PheMe (1,03),Phe (1,09), Lys (1,04), Arg (1,09)

Exemplo 321 H-Dlisil-fenilalanil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)- 2 - amino - 3 -c i c 1 o-hexilpropanoil}-Dargini1-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 322 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-

panoil}-fenilalanil-{D-4-nitro-fenilalanil}-0H O cloridrato do éster D-fenilalaninametílico (12 g), comercialmente disponível, foi hidrogenado usando 5% de ródio sobre carbono (1,2 g) em 250 ml de álcool metílico para dar cloridrato do éster metílico do ácido (2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico com um rendimento de 97 %. Este (5,0 g, 18,4 mmole) foi acoplado a Boc-L-prolina (3,97 g, 18,4 mmole) usando métodos Standard [(mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo) (HOBt) (2,74 g, 20 mmole), N-metilmorfolina (NMM) (2,23 ml, 20 mmole) e cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (3,89 g, 20 mmole)] como exemplificado pelos métodos descritos em "Peptide Synthesis", segunda edição, Bodanszky, M.;

73 486 4934.PG.01

Klausner, Y. s. e Ondetti, μ. A. (1976) com um rendimento de 71 %. 0 grupo Boc foi clivado com ácido clorídrico 4 N em dioxano e o cloridrato do éster metílico do ácido prolil-(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico obtido foi feito reagir com N-alfa-Cbz-N-epsilon-Boc-lisina (rendimento quantitativo) de acordo com o método acima mencionado. O grupo N-alfa-Cbz foi removido por hidrogenólise (20 % de paládio sobre 10 % de carvão p/p) em ácido acético-isopropanol e o produto obtido foi acoplado a Boc-(N-metil)fenilalanina pelo método acima descrito para dar éster metílico do ácido N-Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc ) -prolil- ( 2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanóico com rendimento quantitativo. Finalmente, o éster metílico (7,33 g, 9,5 mmole) foi clivado por tratamento com 1,5 equivalentes molares de hidróxido de lítio (598 mg, 14,25 mmole) em 115 ml de uma mistura de metanol-água (2:1) para obter ácido N-Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico com um rendimento de 83 %. EM FAB+: (M+H)+=758 0 ácido N-Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico (1,5 g, 2 mmole) foi feito reagir com cloridrato do éster metílico de' fénilalanina em tetra-hidrofurano pelo método do anidrido misto (cloroformato de isobutilo e N-metilmorfolina) como exemplificado pelos métodos descritos em "Peptide Synthesis", segunda edição, Bodanszky M., Klausner, Y. S. e Ondetti, Μ. A. (1976) para obter o éster metílico de N-Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fénilalanina com rendimento quantitativo. 0 éster metílico (1,7 g, 1,8 mole) foi saponifiçado com 1,5 equivalentes molares de hidróxido de lítio (160 mg, 2,7 mmole) em 20 ml de metanol e água (2:1) usando o procedimento acima descrito para se obter N-Boc(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-OH com um rendimento de 99 %. A N-Boc(N-metil)fenilalanil-lisil-(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-OH (0,18 mmole) foi dissolvida em 3 ml de cloreto de metileno a -20 aC e -110- 73 486 4934.PG.01 adicionou-se trietilamina (25 μΐ, 0,18 mmole) e cloroformato de isobutilo (25 μΐ, 0,18 mmole). Depois de se ter adicionado D-4-nitrofenilalanina (0,3 mmole) em 1 ml de dimetilformamida contendo trietilamina (41,8 μΐ, 0,3 mmole), a reacção foi realizada a 20 2C durante 1 h e à temperatura ambiente durante uma noite. 0 solvente foi removido e o resíduo dissolvido em acetato de etilo que foi lavado com salmoura, hidrogenossulfato de potássio a 10 %, salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido e o resíduo tratado com ácido clorídrico 4 N em dioxano para dar o composto do título em bruto. A purificação por HPLC deu o composto do título. EM FAB+: (M+H)+=897

Exemplo 323

H-fenilalanil-lisil-prolil-Darginil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=856 Anal. Aminoácidos: Phe (0,95), Cha (0,96), Lys (0,92), Arg (2,07), Pro (1,11)

Exemplo 324 H-fenilalanil-arginil-metionil-glutaminil-leucil-glicil-alanil-

OH EM FAB+: (M+H)+=822

Exemplo 325

H-fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-ala-nil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=858 Anal. Aminoácidos: Phe (1,00), Lys (1,01), Cha (0,97), Ala (1,95), Leu (1,04), Arg (1,00)

Exemplo 326 H-fenilalanil-alanil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-

-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827 Anal. Aminoácidos: Phe (1,00), Ala (0,99),

Lys (0,99), Cha (1,94), Arg (1,03)

Exemplo 327 (N-metil) fenilalanil-lisil-aspartil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil>-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB*: (M+H)+=879

Exemplo 328

H-f enilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-. -alanil-Darginil-OH 'Jr EM FAB+: (M+H)+=771 Anal. Aminoácidos: Phe (0,98), Lys (0,99), Pro (1,13), Cha (1,00), Ala (0,70), Arg (1,03)

Exemplo 329 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-

-alanil-glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=646

Exemplo 330

(N-metil )fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-Dlisil-OH EM FAB+: (M+H)+=833 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,67), Lys (1,94), Pro (1,04), Cha (0,98), Phe (1,03)

Exemplo 331 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-

panoil)-fenilalanil-Dtirosil-OH EM FAB+: (M+H)+=868

Exemplo 332 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-

73 486 4934.PG.01

-112-panoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=949 Anal. Aminoácidos: Pro (0,84), Phe (1,15), Cha (1/95), Lys (0,99), Arg (1,08)

Exemplo 333 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dvalil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=926

Exemplo 334

(N-metil)fenilalanil-{(2S)-2-amino-6-acetamidinil-hexanoil)-pro-lil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH O péptido Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(Fmoc)-prolil--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil(N--guanidino-Tos)-Oresina foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito no exemplo 1, e o grupo protector Fmoc foi removido por tratamento da péptido-resina com piperidina de acordo com o método mostrado em: Stewart, J. M.; Young, J. D. "Solid Phase Peptide Synthesis", 2a edição, Pierce Chemical Co.: Rockford, Illinois, 1984: pág. 83. A resina, Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-(N-guanidino-Tos)-Oresina (0,6 g, ca 0,25 meq), foi suspensa numa solução de diisopropil-etilamina (0,44 ml, 2,5 mmol) em dimetilformamida (8 ml). Adicionou-se cloridrato de acetimidato de metilo (0,14 g, 1,25 mmol) e a suspensão foi agitada suavemente durante 24 h a 50 2C. A resina foi removida por filtração, lavada com dimetilformamida (2 porções) e cloreto de metileno (2 porções) e seca por aspiração. 0 péptido foi em seguida clivado da resina por tratamento com HF anidro e purificado por HPLC como descrito no exemplo 2 para dar o composto do título (131 mg, rendimento de 46%). EM FAB+: (M+H)+=902 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,81), Phe (0,97), Lys (0,37), Pro (1,13), Cha (0,88), Arg (1,03) -113- 73 486 4934.PG.01

Exemplo 335

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R)-2-amino-4-fenilt>utanoil}--alanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=793 Anal. Aminoácidos: Pro (1,05), Ala (0,73), PheMe (1,04), Cha (1,08), Lys (1,00), Arg (1,09)

Exemplo 336 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S) -2-amino-3-ciclo-liexilpropanoil)-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=980

Exemplo 337

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-{(R/S)-2-fluorofenilalanil}-OH

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo na 322. EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 338

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-fenilalanil-{(R/S)-2-fluorofenilalanil}-OH

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo na 322. EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 339

(N-metil)fenilalanil-lisil-(2-naftilalanil)-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoi1)-fenilalanil-Dargini1-OH EM FAB+: (M+H)+=961 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,93), Phe (1,01), Cha (0,91), Lys (0,97), Arg (1,02) -114- 4934.PG.01

Exemplo 340 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dalanil-OH EM FAB+; (M+H)+=782 Anal. Aminoácidos: Phe (0,91), Lys (0,99), Pro (1,13), Cha (1,98), Ala (1,03)

Exemplo 341 H-fenilalanil-lisil-alanil-alanil-leucil-Dalanil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=776 Anal. Aminoácidos: Phe (0,99), Lys (0,99), Ala (2,84), Leu (1,03), Arg (0,99)

Exemplo 342

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/S)t-butilala-nil)-OH EM FAB+: (M+H)+=838

Exemplo 343

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/S)t-butilala-nil}-0H EM FAB+: (M+H)+=838

Exemplo 344 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-D{3-(2’-tienil)alanil}-

fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=861

Exemplo 345 (N-alil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=867 -115- 73 486 4934.PG.01

Exemplo 346 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dlisil-OH EM FAB+: (M+H)+=839 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,67), Lys (1,98), Pro (1,02), Cha (1,94)

Exemplo 347 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>

-alanil-leucil-glicil-OH EM FAB+: (M+H)+=759

Exemplo 348 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-(p-iodofenilalanil)-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=798

Exemplo 349

(N-metil)fenilalanil-seril-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro panoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=820 Anal. Aminoácidos: Ser (0,58), PheMe (1,06), Phe (0,98), Cha (0,94), Arg (1,03), Pro (1,02)

Exemplo 350 (N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=923 Anal. Aminoácidos: Pro (0,99), PheMe (1,00), Leu (1,04), Cha (0,94), Lys (0,98), Arg (1,03)

Exemplo 351 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

73 486 4934.PG.01

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(R)-fenilglici-nil}-OH

Converteu-se (R)-fenilglicina no seu carbamato de benzilo com Cbz-Cl sob condições de Schotten-Baumann (Greenstein, J. P.; Winitz, M. "Chemistry of the Amino Acidsn, 3a edição; Robert E. Krieger Publishing Co., Inc. Malabar, Florida, 1986, vol. 2, pág. 891) com um rendimento de 68%: espectro de massa m/e 286 (M+H). A conversão do éster t-butílico foi levada a cabo com isobutileno em dioxano na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico com rendimento de 78%. 0 grupo Cbz foi removido por hidrogenação para dar éster t-butílico de (R)-fenilglicina com rendimento de 78%: espectro de massa m/e 208 (M+H). Este éster foi feito reagir com ácido N-Boc-(N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico} (preparado pela metodologia descrita no exemplo 322), sob as condições descritas no exemplo 322. Após desprotecção com ácido trifluoroacético a 50% em cloreto de metileno, obteve-se o composto do título com um rendimento de 41%, após purificação por HPLC como descrito no exemplo 2. EM FAB+: (M+H)+=844 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,77), Lys (0,97), Pro (1,03), Cha (1,94), Phg (0,96)

Exemplo 353 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dvalil-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=807 Anal. Aminoácidos: Pro (0,96), Vai (1,05), PheMe (0,99), Phe (1,03), Lys (0,96), Arg (1,00)

Exemplo 354 H-lisil-fenilalanil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827 73 486 4934.PG.01 -117- Exemplo 355

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=861 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,84), Phe (1,00), Cha (0,90), Lys (0,83), Arg (1,00), Pro (1,07)

Exemplo 356

(N-benzil)prolil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH O sal de prolil-lisil(N-epsilon-Cbz)-prolil-{(2R)-2-amino--3-ciclo-hexilpropanoil)-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--Darginil(N-guanidino-Tos)-Oresina do ácido trifluoroacético foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1. A péptido-resina obtida (0,55 g) foi lavada com 10 % de di-isopropiletilamina (DIEA) em cloreto de metileno (3 x 15 ml) e cloreto de metileno (3 x 15 ml) e foi suspensa em DMF (15 ml, contendo 1% de ácido acético). Adicionou-se benzaldeído (10 equivalentes molares) e cianoboro-hidreto de sódio (10 equivalentes molares) e reagiu durante lh. Depois da resina obtida ter sido lavada com DMF (3 x 15 ml) e cloreto de metileno (3 x 15 ml) foi tratada com HF e anisolo e purificada por HPLC, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. EM FAB+: (M+H)+=893 Anal. Aminoácidos: Lys (0,95), Pro (1,24), Cha (2,04), Arg (1,05)

Exemplo 357 H-lisil-aspartil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Darginil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=993 Anal. Aminoácidos: Lys (1,00), Asp (0,90), Cha (1/90), Leu (1,03), Arg (1,97)

73 486 4934.PG.01 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(R/S)t-butilalanil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=841

Exemplo 359 H-{3-(2'-tienil)alanil}-lisil-prolil-D{3-(2 7-tienil)alanil}-feni-

lalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=853

Exemplo 360 H-fenilalanil-lisil-valil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S) - 2 -aiuino-3 -c iclo-hexi lpr opanoil} -Dargini 1 -OH EM FAB+: (M+H)+=855 Anal. Aminoácidos: Vai (0,99), Phe (0,89), Cha (2,07), Lys (0,93), Arg (1,12)

Exemplo 361 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-{(2R/S)-p-fluorofenilalanil}-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 362 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2R/S)-p-fluorofenilalanil}-Dfenilalanil-OH EM FAB+: (M+H)+=870

Exemplo 363

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panòil}-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(R/S)-2-benzil-ar-ginil}-OH A preparação deste composto está descrita no exemplo 378. EM FAB+: (M+H)+=957 PlxeMe (0,73), Lys (1,07), Pro (0,93), Cha 73 486 4934.PG.01 -119- (1,83)

Exemplo 364

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-((2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2R/S)-2-benzil--arginil}-OH A preparação deste composto está descrita no exemplo 378. EM FAB+: (M+H)+=957 PheMe (0,74), Lys (1,00), Pro (1,00), Cha (1,87)

Exemplo 365

H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil)-glutaminil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=924 Anal. Aminoácidos: Glx (1,05), Pro (0,96), Phe (0,96), Cha (0,99), Lys (0,97), Arg (1,05)

Exemplo 366 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--((2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dlisil-OH EM FAB+: (M+H)+=912

Exemplo 367

(N-metil )fenilalanil-lisil--prolil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-fenilalanil-{(R)-fenilglicinil}-OH 0 composto do título foi preparado por analogia com o exemplo 352 com um rendimento de 38 %. EM FAB+: (M+H)+=838 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,73), Lys (0,98), Pro (1,01), Cha (0,93), Phe (1,01), Phg (1,00) 73 486 4934.PG.01 -120-

Exemplo 368 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=867 Anal. Aminoácidos: Pro (1,07), PheMe (1,02), Cha (1,94), Lys (0,99), Arg (1,07)

Exemplo 369

(N-metil)fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-4-pentenoil}-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH 0 ácido L-2-amino-4-pentenóico comercialmente disponível é convertido no seu derivado N-terc-butoxicarbonilo usando a metodologia descrita em: Keller, 0.; Keller, W. E.; van Look, G.; Wersin, G. Oraanic Svntheses 1984, 63. 160-170. 0 aminoácido N protegido é incorporado no péptido usando condições em fase sólida Standard como descrito nos exemplos 1 e 2.

Exemplo 370 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 371 (N-metil)(2R/S)(m-fluoro)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=879

Exemplo 372 (N-metil)(2R/S)(m-fluoro)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=879 -121- 4934.PG.01

Exemplo 373 (N-metil)Dprolil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=817 Anal. Aminoácidos: Lys (0,95), Pro (1,34), Cha (2,05), Arg (1,05)

Exemplo 374

H-lisil-{(2S)-2-amino-4-fenilbutanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-he-xilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-leucil-Dala-nil-arginil-OH EM FAB+: (M+H)+=954 Anal. Aminoácidos: Lys (1,00), hPhe/Cha (2,90), Leu (1,04), Ala (0,98), Arg (0,98)

Exemplo 375 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-Iiexilpro-panoil}-{(RS)t-butilalanil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=841

Exemplo 376 H-{3-(2'-tienil)alanil>-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoi1)-(3-(27-tienil)alanil)-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=859

Exemplo 377 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-Dfenil-ala-nil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=943 Anal. Aminoácidos: Pro (1,04), Phe (2,13), Cha (0,89), Lys (0,96), Arg (0,97)

Exemplo 378 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(R/S)-2-metil-ar-

73 486 4934.PG.01

ginil)-OH A (N-alfa-Boc,N-delta-Cbz)ornitina foi convertida no seu éster benzílico com um rendimento de 98% (espectro de massa, m/e 457 [M+H]) de acordo com: Wang, S-S; Gisin, B. F.; Winter, D. P.; Makojske, R.; Kulesha, I. D.; Tzougraki, C.; Meienhofer, J. J. Orq. Chem. 1977, 42., 1286-1290. O grupo Boc foi removido por tratamento com ácido clorídrico 4 N em dioxano durante 1 h. A benzilação no carbono alfa foi levada a cabo usando um procedimento de alquilação de transferência de fase sólido-líquido catalítico: 0'Donnell, M. J.; LeClef, B.; Rusterholz, D. B. Tetrahedron Lett. 1982, 23., 4259-4262. Isto forneceu éster benzílico de (R/S)-(N-delta-Cbz)-2-benzil-ornitina com rendimento de 75%: 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,3 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,93 (m, 1 H), 2,25 (d, 1 H), 3,15 (m, 3 H), 4,8 (b, 1 H), 5,1 (m, 4 H), 7,05 (m, 2 H), 7,2 (m, 3 H), 7,35 (m, 10 H); espectro de massa, m/e 447 (M+H). 0 composto acima foi acoplado com rendimento de 41%, usando cloridrato de i-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, ao ácido N-Boc-(N-metil)fenil-alanil-lisil(N-epsilon-Boc)-prolil-((2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanóico) que foi preparado pela metodologia descrita no exemplo 322: EM FAB+: (M+H)+=1339. 0 grupo Cbz e o éster benzílico foram clivados hidrogenicamente: Ram, S.? Ehrenkaufer, R. E. Svnthesis 1988, 91-95. A guanidinação da amina delta do resíduo ornitina foi levada a cabo de acordo com o procedimento de Salvadori, S.; Sarto, G. P.; Tomatis, R. J. Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1983, 18., 489-493. Os grupos Boc foram removidos com ácido trifluoroacético a 50% em cloreto de metileno para dar os compostos do título. Além do par diastereomérico criado pelo acoplamento da 2-benzil-ornitina racémica, a racemização ocorreu no resíduo adjacente. Os quatro compostos exemplos 378, 379, 363 e 364 foram separados e purificados por HPLC como descrito no exemplo 2. EM FAB+: (M+H)+=957 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,79), Lys (0,98), Pro (1,02), Cha (1,85)

73 486 4934.PG.01

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoi1}-{(R/S)-2-metil-ar-ginil}-0H

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo n2 378. EM FAB+: (M+H)+=957 PheMe (0,79), Lys (0,99), Pro (1,01), Cha (1,88)

Exemplo 380

H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-glicil-{(2R) -2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-Darginil-0H EM FAB+: (M+H)+=909 Anal. Aminoácidos: Gly (0,99), Phe (0,95), Lys (0,98), Arg (1,08)

Exemplo 381 H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dornitil-OH EM FAB+: (M+H)+=898

Exemplo 382

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-Dfenilalanil-{(R/S)-2-benzil-arginil}-0H

Este composto foi preparado por analogia com o exemplo n2 378. EM FAB+: (M+H)+=951 Anal. Aminoácidos: PheMe (0,82), Lys (0,99), Pro (1,03), Cha (0,94) Lys (1,04)

Exemplo 383

(N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-fenilalanil-Dar-ginil-OH EM FAB+: (M+H)+=855

H—fenilalanil—lisil—Dalanil— {(2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-~{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 385 H-{(2R/S)(m-fluoro)-fenilalanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ci-clo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=865

Exemplo 386 (N-metil)prolil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=817 Anal. Aminoácidos: Lys (0,98), Pro (1,17), Cha (2,00), Arg (1,02)

Exemplo 387 (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil)-{3-(27-tienil)alanil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=867

Exemplo 388

H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--leucil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=943 Anal. Aminoácidos: Pro (1,04), Phe (2,13), cha (0,89), Lys (0,96), Arg (0,97) ou Pro (1,01), Phe (1,94), Cha (1,01), Lys (0,93), Arg (1,12)

Exemplo 389 H-fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil-{(2R)-2-

-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=943 Anal. Aminoácidos: Pro (0,82), Phe (2,03),

73 486 4934.PG.01 -125-

Cha (1,04), Lys (1,02), Arg (1,10)

Exemplo 390 H—fenilalanil-lisil—alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil> -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dnorleucil-OH EM FAB+: (M+H)+=897

Exemplo 391 H-lisil-fenilalanil-Dalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=827

Exemplo 392 (N-benzil)Dprolil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=893 Anal. Aminoácidos: Lys (0,93), Pro (1,24), Cha (2,14), Arg (1,07)

Exemplo 393 H-{3-(2'-tienil)alanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil

propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH EM FAB+: (M+H)+=853

Os exemplos anteriores são apenas ilustrativos do invento e não pretendem limitar o invento aos compostos divulgados. Entende-se que estão incluídas no âmbito e natureza do invento, que é definido pelas reivindicações anexas, variações e alterações que são óbvias para um perito na arte.

Claims (10)

1. 73 486 4934.PG.01 -126- REIVINDICACÕES

   1 - Processo de preparação de um composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina de fórmula; A-B-D-E-G-J-L-M-Q e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os grupos A a Q têm os valores; A e 1¾.-¾-¾ ’ B é seleccionado a partir de R^Rg-Rg, R35 e R37; D é seleccionado a partir de R7-R8-Rg, e R35; E é seleccionado a partir de R10-R11-R12, e R35;

   G é seleccionado a partir de Ri3-Ri4”Ri5/ e R35; J é seleccionado a partir de R16-R17-R18, e R35; L é seleccionado a partir de Ri9“R20"R21' © R3g; M é seleccionado a partir de uma ligação de valência, R22“R23“R24 e r35'* Q é r25_r26“R27 em 3ue (a) R-^ é seleccionado a partir do grupo consistindo em arilo, alquilo inferior, arilalquilo e hidrogénio; (b) R2 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CRggR10Q e oxigénio, com a condição de que quando R2 é oxigénio, R1 é arilo, alquilo inferior ou arilalquilo; 1 (c) R3 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >C=0 e >CH2, com a condição de que quando R3 é >CH2 então R2 não pode ser oxigénio; (d) é >NR-j_q-l em que r]_qi é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo e alcenilo; (e) R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR2qir202 7 >NR2q31 >C=CR2Q5R2Qg, existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

   (f) Rg/ Rgt Ri2/ R15 > R18' R21 ® R24 s^° 0; (g) R7, R18, R13' R16' R19 e R22 s^° (h) Rg é seleccionado a partir do grupo consistindo em

   >CR210R2ii, >NR2i3, >C=CR215R216 > existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

   (i) Ri:l é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR220R221' >nr223' >c=cr225r226' existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula \ A. ,R220 ' R22i ;

   (j) r14 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR23qR231, >NR233, >C=CR235R236' existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula \ yV j/R230 R23i ; (k) R17 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >cr301r302' >nr303' >c=cr305r306' existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula \ y\ ^R304 R307 ;

   (1) R2q é seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR31qR311/ >C=CR315R316, existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula \ A yR312 ' R317 ; (m) R23 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >cr320r321/ >C=Cr325r326> existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula \ /V >R320 ' R321 ; (p) R25 é seleccionado a partir do grupo consistindo em >0, e >NR10g em que R109 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior e arilalquilo;

   73 486 4934.PG.01 -128- (q) R2g é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior e arilalquilo e >NR110 em que Ruo é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e arilalquilo com as condições de que (i) quando R25 é >0, então R2g é alquilo inferior, e (ii) quando R26 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo, então R27 está ausente; (r) R27 é seleccionado a partir de hidrogénio ou arilo; (w) R35 é

   X em que f é um número inteiro de 0 a 2, X é >C=0 e R é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior, com as condições de que (i) quando f é 0, X está em C-2 e R está em C-3 ou C-4; (ii) quando f é 1, X está em C-2 e R está em C-3, C-4 ou C-5 e C-3,4 estão saturados ou insaturados; (iii) quando f é 2, X está em C-2, C-3 ou C-4 e R está em C-2, C-3, C-4, C-5 ou C-6, quando a posição não está ocupada por X e C-3,4 ou C-4,5 estão saturados ou insaturados;

   em que hélej é 0 ou 1; (aa) Rj_ e R2, tomados em conjunto, representam, opcionalmente, um grupo seleccionado a partir de arilo ou hidrogénio; (ab) R2g e R27, tomados em conjunto, representam, opcionalmente, hidrogénio, com a condição de que quando R2g é >0 então R26 e R27, tomados em conjunto, representam hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo;

   73 486 4934.PG.01 -129- (ac) R-^ , R2 e R3/ tomados em conjunto, representam, opcionalmente, um grupo seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, arilalquilo, alcenilo, hidrogénio e um grupo protector do terminal N; (ad) 1*205' R206' R215' R216' R225' R226' R235' R236' R305 e R306 sao seieccí°na<^os independentemente uns dos outro a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, no qual o arilalquilo está excluído de R305 © R306' quando Ri9“R20“R21 representa um resíduo L-arginil,

   (cicloalquil)alquilo, amidoalquilo, em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas de R3g5 e R3q6, quando Ri9-R20"R21 representa um resíduo L-arginil, (carboxiamido)alquilo, em que as anilina-amidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas de R305 e R306' quando R19-R20-R21 representa um resíduo L-arginil; ureídoalquilo e (heterocíclico)alquilo, em que, quando Ri9“R20“R21 representa um resíduo L-arginil, o heterociclo de R3q5 © R306 s° Poâ© estar separado do carbono alfa por uma unidade metileno; (ae) R315 e R316 são seleccionados independentemente um do outro a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, em que o arilalquilo está excluído quando R22-R23-R24 representa um resíduo L-arginil e (cicloalquil) alquilo; /1

   (af) R9g, R202' r211' R221' R231' R302' R311 e R321 sào seleccionados, independentemente uns dos outros, a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior e arilalquilo, em que, para R302 e R311' 0 arilalquilo está excluído quando R^g--R2q“R2i ou I*22“r23-r24 representam respectivamente um resíduo L-arginil; (ag) R100 ® seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; (ah) R2qi é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo,* (carboxiamido)alquilo, (carbo-xi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico)alquilo, (tioalcoxi)alquilo e sulfidrilalquilo; são seleccionados (ai) R203' R213' R223 ' R233 ' e R303

   73 486 4934.PG.01 -130- independentemente uns dos outros a partir do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo inferior; alcenilo; arilalquilo, no qual o arilalquilo está limitado ao benzilo em R303, quando Rig-R2o“R21 representa um resíduo L-arginil; (cicloalquil)alquilo; aminoalquilo, em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas de R3q3 quando %9-^20-^21 representa um resíduo L-arginil; amidoalquilo, em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas de R303 quando Rig”R2o“R2l representa um resíduo L-arginil; hidroxialquilo; guanidinoalquilo; carboxialquilo; (carboxiamido)alquilo, em que as anilina-amidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas de R303 quando R19“R20”R21 rePresenta um resíduo L-arginil; (carboxi-hidra-zino)alquilo; ureídoalquilo; (heterocíclico)alquilo, em que quando Ri9“R20"R21 representa um resíduo L-arginil, então o heterociclo em R303 só pode estar separado do carbono alfa por uma unidade metileno; (tioalcoxi) alquilo, e sulfidrilalquilo, com a condição de que nenhum de R203/ R213' R223' R233' ou R303 Possa ser um grupo vinilo ou ter um heteroátomo directamente ligado ao azoto ou separado dele por uma unidade metileno; (aj) R210 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, amidinoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (carboxiamido)alquilo, ureídoalquilo, (carboxi-hidrazino)alquilo, (heterocíclico)alquilo, (tioalcoxi)alquilo, sulfidrilalquilo e guanidinoalquilo; (ak) R220 ® seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiamido )alquilo, (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico) alquilo, (tioalcoxi)alquilo, sulfidrilalquilo; (al) R230 ® seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo, arilo, arilalquilo, (cicloalquil)alquilo, aminoalquilo, amidoalquilo, hidroxialquilo, guanidinoalquilo, carboxialquilo, (carboxiamido) alquilo, (carboxi-hidrazino)alquilo, ureídoalquilo, (heterocíclico) alquilo, (tioalcoxi)alquilo, e sulfidrilalquilo; (am) R301 ® seleccionado independentemente a partir do grupo -131- 73 486 4934.PG.01 consistindo em hidrogénio; alquilo inferior; alcenilo; arilo, arilalquilo, no qual o arilalquilo está limitado ao benzilo quando Ri9“R20“R21 representa um resíduo L-arginil; (ciclo-alquil)alquilo; aminoalquilo, em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas quando Ri9“R2o“R2i representa um resíduo L-arginil; amidoalquilo, em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas quando Rig“R20“R21 representa um resíduo L-arginil; hidroxialquilo; guanidino-alquilo; carboxialquilo; (carboxiamido)alquilo, em que as anilina-amidas de resíduos aspartil e variantes heterocíclicas estão excluídas quando R19-R2o”R2i representa um resíduo L-arginil; (carboxi-hidrazino)alquilo; ureídoalquilo; (hetero-cíclico)alquilo, em que quando Ri9“R20“R21 representa um resíduo L-arginil, então o heterociclo só pode estar separado do carbono alfa por uma unidade metileno; (tioalcoxi)alquilo; e sulfidrilalquilo; (an) R304 © seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo inferior; alcenilo; arilo, arilalquilo, no qual o arilalquilo está excluído quando Rig“R20“ -R2i representa um resíduo L-arginil; (cicloalquil)alquilo; aminoalquilo, em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas quando Rig-R2o-R2i representa um resíduo L-arginil; amidoalquilo, em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas quando Ri9“R20"R2l representa um resíduo L-arginil; hidroxialquilo; guanidinoalquilo; carboxialquilo; (carboxiamido) alquilo, em que as anilina-amidas e variantes heterocíclicas estão excluídas quando Ri9”R20”R21 representa um resíduo L-arginil; (carboxi-hidrazino)alquilo; ureídoalquilo; (hetero-cíclico)alquilo, em que o (heterocíclico)alquilo está excluído quando Ri9~R20~R21 representa um resíduo L-arginií; (tioalcoxi ) alquilo ; e sulfidrilalquilo; (ao) R307 © R317 s©° seleccionados independentemente tua do outro a partir de hidrogénio; alquilo inferior; arilo e arilalquilo, no qual o arilalquilo está excluído de R307 e R317 quando Ri9-R20-R21 e R22_R23“R24 representam, respectivamente, um resíduo L-arginil; (ap) R310 é seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo inferior; alcenilo; arilo;

   73 486 4934.PG.01 arilalquilo, no qual o arilalquilo está limitado a benzilo quando R22”R23”R24 rePresenta um resíduo L-arginil; (cicloalquil)-alquilo; aminoalquilo, em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas quando R22“R23”R24 ^ePr®senta um resíduo L-arginil; amidoalquilo, em que as benzoilamidas e as suas variantes hetero-cíclicas estão excluídas quando R22“R23-R24 representa um resíduo L-arginil; hidroxialquilo; guanidinoalquilo; (carboxiamido)-alquilo, em que as anilina-amidas de resíduos aspartil e variantes heterocíclicas estão excluídas quando R22”’R23-R24 representa um resíduo L-arginil; (carboxi-hidrazino)alquilo; ureídoalquilo; (heterocíclico)alquilo, em que quando R22“R23“R24 representa um resíduo L-arginil então o heterociclo só pode estar separado do carbono alfa por uma unidade metileno; e sulfi-drilalquilo; (aq) R312 © seleccionado independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo inferior; alcenilo; arilo, arilalquilo, no qual o arilalquilo está excluído quando R22"'R23“ R24 representa um resíduo L-arginil; (cicloalquil)alquilo; amino-alquilo, em que as aril e arilalquilaminas estão excluídas quando R22“R23-R24 ^©Presenta um resíduo L-arginil; amidoalquilo, em que as benzoilamidas e as suas variantes heterocíclicas estão excluídas quando R22“R23-R24 representa um resíduo L-arginil; hidroxialquilo; guanidinoalquilo; carboxialquilo; (carboxiamido)-alquilo, em que as anilina-amidas e variantes heterocíclicas estão excluídas quando R22-R23“R24 representa um resíduo L-arginil; (carboxi-hidrazino)alquilo; ureídoalquilo; (heterocí-clico)alquilo, em que o (heterocíclico)alquilo está excluído quando R22_R23-R24 representa um resíduo L-arginil; (tioalcoxi)-alquilo; e sulfidrilalquilo; (ar) R320 © seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo, alcenilo, (cicloalquil) alquilo, aminoalquilo, e guanidinoalquilo; (as) R325 © R326 sao seleccionados independentemente um do outro a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, e (cicloalquil)alquilo; (at) R2oi e R202; r210 e R211; R220 e R221; R230 e R231; R^oi © R302' R3io © R311 © r32o © R321^ cada par tomado em con— jun- to, podem representar independentemente dos outros, opcio- -133- nalmente, -(&Ϊ2)Ζ-/ em que z é um número inteiro de 2 a 6;

   R301 e R302; r310 e r311' r320 e R321; caâa Par tomado em conjunto, podem representar independentemente dos outros, opcionalmente, -CH2CgH4CH2-/ em que as duas cadeias metileno estão na configuração orto; tudo o que anteriormente se afirmou com as condições de que (i) quando está presente mais do que um sulfidrilalquilo no composto, o composto existe na forma de dissulfureto oxidado, produzindo uma molécula cíclica, ou as duas porções sulfidrilo estão ligadas entre si por uma cadeia alquileno C2 a Cg e (ii) quando o composto contém um grupo amino e um grupo car-boxilo livres, podem ser ciclizados para dar a lactama correspondente; caracterizado por compreender os passos de: A) proteger os grupos funcionais reactivos da cadeia lateral de resíduos de aminoácido; B) condensar os resíduos de aminoácido protegidos usando reacções de condensação em fase sólida ou em solução convencionais na presença de um reagente de condensação adequado; e C) desproteger os grupos funcionais reactivos da cadeia lateral protegidos no passo A).
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina, R5 ser seleccionado a partir de >CR2oir202' >nr203; >c=cr205r206; existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

   em que R201 é seleccionado a partir de arilo ou arilalquilo R2q2 e r205 sao seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; r203 ® arilalquilo; e r206 ® seleccionado a partir de arilo ou arilalquilo. 73 486 4934.PG.01 -134-
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina, Rg ser seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR2ior211; >nr213? >c=cr215r216' existindo quer na configuração Z quer E; e ciclopropilo substituído da fórmula

   em que R210 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em arilalquilo; aminoalquilo; guanidinoalquilo; e alquilo inferior R211 e 1*215 s^° seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; R213 é seleccionado a partir do grupo consistindo em arilalquilo? aminoalquilo; guanidinoalquilo; e alquilo inferior; com a condição de que R213 não pode ter um heteroátomo ligado directamente ao azoto ou separado dele por uma unidade metileno; e R2i6 é seleccionado a partir de arilalquilo ou alquilo inferior.
4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina, R·^ ser seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR301R302; >nr303; >c“cr305r306 existindo quer na configuração Z quer E, e ciclopropilo substituído da fórmula

   na qual R301 é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo inferior; arilalquilo, no qual o arilalquilo está limitado ao benzilo, quando Rig~R20“R21 representa um resíduo L-arginil? e (cicloalquil)alquilo; R302 > r305 e r307 s^° seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior? r303 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em 73 486 4934.PG.01 -135- hidrogénio; alquilo inferior; (cicloalquil)alquilo; e arilalquilo, em que o arilalquilo está limitado ao benzilo quando ^19^20^21 representa um resíduo L-arginil; R304 é seleccionado a partir do grupo consistindo em alquilo inferior; arilo; arilalquilo, no qual o arilalquilo está excluído quando Ri9“R2Q“R21 representa um resíduo L-argi-nina; e (cicloalquil)alquilo; e r306 ® seleccionado a partir de arilo ou arilalquilo, no qual o arilalquilo está excluído quando Ri9~R20“R2l representa um resíduo L-arginil; alquilo inferior; hidrogénio; e (cicloalquil)alquilo.
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina, R2q ser seleccionado a partir do grupo consistindo em >CR310R32i'· >C=CR315R316; existindo quer na configuração Z quer E; e ciclopropilo substituído da fórmula '312 R317 na qual J

   R r310 ® seleccionado a partir do grupo consistindo em arilalquilo e guanidinoalquilo, no qual o arilalquilo está limitado a benzilo quando r22“r23“r24 representa um resíduo L-arginil; r3H , R315 e R317 são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; r312 é seleccionado a partir do grupo consistindo em arilo, arilalquilo e guanidinoalquilo, no qual o arilalquilo está excluído quando R22“R23”R24 representa um resíduo L--arginina; e R3I6 é seleccionado a partir de arilalquilo e arilo, em que o arilalquilo está excluído quando r22”r23"r24 representa um resíduo L-arginil.
6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina, R4, R7, R10, r13/ r16' r19 e r22 serem >NH; ou 73 486 4934.PG.01 -136- R4/ R7, R10, R16, e R22 serem >NH e E ser R35.
7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina, tomado em conjunto, ser seleccionado independente- mente a partir de hidrogénio, alquilo inferior ou acetilo.
8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido composto possuindo actividade moduladora de

   anafilatoxina, R6, R9, R12, R15' R18' R21 e R24 serem seleccionados indepen- dentemente uns dos outros de >C=0.
9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto possuindo actividade moduladora de anafilatoxina ser seleccionado de entre o grupo consistindo em: H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dleucil-Darginil-OH? H-(p-iodo)fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dalanil-argi-nil-OH; H-fenilalanil-lisil-prolil-Dleucil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexil- propanoil)-Darginil-OH;

   H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--leucil-Dfenilalanil-arginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dtirosil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-Dleucil-arginil-OH; H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>-leucil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-D(1-naftilalanil)-fenilalanil--Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-Dfenilalanil-{(2S)-2-amino-3--ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}- 73 486 4934.PG.01 -137- -{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-leucil-Dnorleucil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-tirosil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-glutamil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil>-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propano il}-fenilalanil-Dargini1-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-(naftilalanil)-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropano il}-fenilalanil-Darginil-OH;

   H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-((2R/S)-2-amino-5-fenil-pentanoil}--{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil)-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -triptofanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-fenilalanil-Darginil-OH; N-acetil-{(Z)-2-amino-3-fenil-2-propenoil)-lisil-prolil-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-fenilalanil-Dfenilalanil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-triptofanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-azaglicil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-norleucil-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil--propanoil}-fenilalanil-{(R)-fenilglicinil}-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-{(2S)-2-amino-4-pentenoil}-{(2R)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; (N-metil)(2R/S)(3-F)fenilalanil~lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-fenilalanil-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexílpropa-

   73 486 4934.PG.01 -138-noil}-leucil-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-0H; H-{(R/S)-t-butilalanil}-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-ornitil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N,N-dimetil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil--0H; H-fenilalanil-lisil—arginil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil} -{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-arginil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-(2-naftilalanil)-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-lisil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; N-acetil-{(1R/S)(2R/S)((z)-l-amino-2-fenilciclopropil)-1-carbo-nil}-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2--amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-arginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dtriptofanil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-N-(Me)-(benzil); H-fenilalanil-ornitil—prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropano-il}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-fenilalanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; N-acetil-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil }-{ (2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-leucil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilglicil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil- -139- 73 486 4934.PG.01 propanoil>-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (NT-metil)fenilalanil-lisil-prolil-{ (2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpro-panoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; (N-metil)fenilalanil-norleucil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil } - {(2S) -2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil > -Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-arginil-{ (2R) -2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Dalanil-0H; (N-metil)fenilalanil-lisil-tirosil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexil-propanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-0H; (N-metil)fenilalanil-lisil(N-epsilon-trifluoroacetil)-prolil--(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo--hexilpropanoil}-Darginil-OH; H-fenilalanil-lisil-alanil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil>--{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH; e (N-benzil)Dprolil-lisil-prolil-{(2R)-2-amino-3-ciclo-hexilpropa-noil}-{(2S)-2-amino-3-ciclo-hexilpropanoil}-Darginil-OH.
10. 10 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica moduladora da anafilatoxina, caracterizado por compreender a associação de um transportador farmacêutico e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação l.

    Por ABBOTT LABORATORIES =0 AGENTE 0FICIAL=