PT99446B

PT99446B - Processo para a preparacao de composicoes anti-placa aperfeicoadas, constituidas por uma combinacao de um alcool de morfoninoamino com sais metalicos

Info

Publication number: PT99446B
Application number: PT99446A
Authority: PT
Inventors: Steven S Dills; Donald M Lynch; Pauline H Pan; Lori D Kumar
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-11-07
Publication date: 1999-04-30
Also published as: PT99446A; EP0510158B1; MY107661A; EP0510158A1; IE913910A1; GR3016999T3; AU8903991A; ZA918885B; DE69109851T2; IE68599B1; WO1992008441A1; US5085850A; DE69109851D1; AR247983A1; MX9101987A; ES2074288T3; NZ240508A; DK0510158T3

Description

octapinol foi ensaiado relativamente ,'à sua capacidade em reduzir a formação da placa e o desenvolvimento da gengivite por Willard, Edwardsson, Attstom e Matsson, 0 efei to do Octapinol sobre a placa dento-gengival e sobre o desenvol vimento da gengivite, Journal of Periodontal Research, Volume 18, páginas 429-437, (1983). Aqui é referido que o octapinol po de evitar o desenvolvimento da placa. Alguns efeitos adversos do octapinol são a sua toxicidade, o sabor amargo duradouro e o manchamento de castanho dos dentes.

A Patente Norte Americana nQ 4.636.382 descreve os compostos de morfolino que são úteis para a inibição ou remoção da placa dental. A patente '382 também divulga que uma grande variedade de agentes químicos e biológicos foram sugeridos para inibição da placa, tal como a penicilina, clorohexidida, 8-hidroxiquinolina e tetraacetato de etilenodiamina. Contudo, muitos destes agentes químicos e biológicos são descritos como exibindo efeitos não significativos e causam frequentemente graves efeitos secundários. Os compostos de morfolino da patente '382 são descritos como tendo um efeito antibacteriano baixo e como não possuindo efeitos indesejáveis, tais como ades coloração dos dentes.

A Patente Norte Americana nQ 4.610.871 descreve a utilização de éteres de monoalquilo ou dialquilo de dianidrohexitois para inibir a formação da placa e cálculo dos dentes. A Patente Norte Americana n° 4.178.363 descreve a utilização do ácido n-undecilénico ou um seu sal de cálcio oude zinco, para a redução da placa dental e infecções dos dentes e gengivas. A Patente Norte Americana nQ 4.119.711 descreve derivados de espiro-1-(hidroxialquil)-piperidino, os quais possuem eficácia na redução da formação da placa. A patente Norte Americana ηθ 3.976.765 descreve hexanos de bis-biguanidino em combinação com agentes tensio-activos não iónicos e determinados estabilizadores de espuma para utilização numa variedade de preparações orais.

Adicionalmente, a Patente Norte Americana n°

3.887.712 divulga que o dihidrofluoreto de alexidina é útil para o tratamento da placa dental, cálculo, gengivite e doença periodontal afim. A patente nQ 4.160.821 divulga que uma solução de glicerina de cloreto de zinco ou de outros sais de zinco acei táveis proporciona uma terapia eficaz para a gengivite, quando aplicada às gengivas e aos dentes.

Esforços contínuos no sentido de se encontrarem meios para redução e/ou eliminação da placa, sem muitos dos efeitos secundários associados à técnica anterior, tais como a descoloração dos dentes ou da língua, descamação e ulceração da mucosa oral, sabor desagradável, toxicidade e o desiquilíbrio da flora oral. É um objectivo da presente invenção proporcionarem-se novas composições que sejam úteis para o tratamento da placa e da gengivite sem muitos dos efeitos secundários adversos associados ãs composições da técnica anterior. É um outro objectivo deste invento proporcionarem-se composições anti-placa que possam causar pouco ou nenhum desiquilíbrio ecológico da flora oral. É ainda um outro objecto deste invento proporcionarem-se composições que compreendem uma combinação de um álcool de morfolinoamino e de sais de metais em que estas composições possuem actividade anti-placa e anti-gengivite sinergisticamente melhorada.

RESUMO DA INVENÇÃO

O presente invento refere-se a novas composições que compreendem uma combinação sinergística de a) um álcool de morfolinoamino ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com b) um sal metálico. O álcool de morfolinoamino tem a fórmula química

CH₂- CH₂

na qual R^ é um grupo de alquilo linear ou ramificado que contém 8 a 16 átomos de carbono na posição-2 ou -3 do anel de morfolino, e R2 é um grupo de alquilo linear ou ramificado que con tém 2 a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi. O sal de metal é seleccionado dentro de sais dos metais de tran sição e dos elementos do Grupo 2A e do Grupo 2B da Tabela Perió dica dos Elementos. O álcool de morfolinoamino preferido é o

3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina.

As composições compreendem de preferência cerca de 0,02-5% em peso do álcool de morfolinoamino e cerca de 0,0005-10% em peso do sal metálico. As composições deste invento são úteis numa grande variedade de formulações, tais como, por exemplo, em pastas de dentes, lavagens bocais, gomas de mas car e outros dentifrícios, para reduzir a placa ou a gengivite. Estas composições têm a actividade anti-placa e anti-gengivite sinergisticamente melhorada. Estas composições também possuem actividade antimicrobiana e antisséptica sinergística.

ANÁLISE PORMENORIZADA

A invenção refere-se a novas composições que possuem actividade anti-placa e anti-gengivite melhorada. As no vas composições do presente invento compreendem uma combinação sinergística de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de a) um ou mais ãlcooi(s) de morfolinoamiamino ou dos sai(s) farmaceuti camente aceitáveis com b) um ou mais sai(s) metálico(s).

N—R,

Os álcoois de morfolinoamino úteis, de acordo com esta invenção, têm a fórmula química

CH_n· / ² \

CH₂ • na qual R^ é um grupo de alquilo linear ou ramificado que con. tem 8 a 16 átomos de carbono na posiçao-2 ou -3 do anel de morCH.

folino, e R₂ é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém 2 a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi. De preferência, a soma dos átomos de carbono nos referidos grupos e R₂ varia entre 10 e 20, com maior preferência entre 12 e 16. Os álcoois de morfolinoamino desta invenção são descritos na patente Norte Americana ns 4.636.382. A sua memória descriti va é aqui incorporada por referência.

Os álcoois de morfolinoamino podemser preparados por vários processos, conforme está descrito na patente Nor te Americana ns 4.636.382, tal como;

(a) por alquilação de um derivado de morfolino com a fórmula

R,

Λ

NH /

em que R^ é como definido anteriormente; com um agente de alqui lação de fórmula

R₂X em que R₂ é como definido anteriormente e X é halogéneo ou um éster sulfónico orgânico, ou em que X conjuntamente com um grupo hidroxilo presente em R₂ é um óxido reactivo;

(b) por um fecho do anel de um composto com a fórmula geral

R

A—Ρ- A—X /

\ ^CH2—^CH2—^X na qual R^ é como definido atrás, X é halogéneo ou um éster sul fónico orgânico e A representa grupos CH₂, em que um dos grupos CH₂ é substituido pelo grupo R^; com um alcanol de amino com a fórmula geral nh₂r₂ em que R₂ é como definido atrás:

(c) por redução de uma morfolina mono- ou di-oxo substituída com a fórmula geral

em que R₂ é como definida anteriormente, n é 0 ou 1, e R^ é como definido atrás e está na posição-2 quando n é 1 e na posição-2 ou -3 quando n é 0, ou (d) por inicio a partir de um composto morfolino com a fórmula geral /^\ v_y

em que é como definido atrás e Rg é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém um grupo transformável em OH ou C^OH.

O álcool de morfolinoamino de maior preferência para utilização neste invento é

3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina representado pela fórmula química

N - CH₂CH₂OH ch₂ch₂ch₂ch(ch₂ch₂ch₃)₂ o

\

Igualmente, o mais preferido é o sal cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina. Este composto é um pó cristalino branco e sem cheiro que é muito solúvel em água, nos álcoois e em clorofórmio e que tem um ponto de

fusão de cerca de 70°C.

Os álcoois de morfolinoamino deste invento podem ser empregues na forma da sua base livre ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Alguns exemplos destes sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de ácidos tais como ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clorídrico, ácido ma leico, ácido benzoico, ácido cítrico, ãcido mãlico, ácido oxáli co, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido gen tísico, ãcido valérico, ácido gálico, ácido beta-resorcílico, ãcido acetil salicílico, ácido salicílico, ácido perclórico, ãci do barbitúrico, ácido sulfanílico, ácido fítico, ãcido p-nitrobenzoico, ácido esteárico, ácido palmítico, ãcido oleico, ãcido mirístico, ácido láurico, etc. Os sais mais preferidos são os do ácido clorídrico.

Dado que os ácidos de morfolinoamino desta invenção têm, por si sós, apenas uma actividade anti-microbiana fraca, é critico para a prática desta invenção que os referidos álcoois de morfolinoamino estejam presentes em combinação com um ou mais sais metálicos. É a combinação sinergística do referido álcool de morfolinoamino com um sal metálico que proporciona as composições desta invenção com as suas propriedades anti-placa e anti-gengivite melhoradas. Sem se estar preso a qualquer teoria ou mecanismo de acção, acredita-se que estes álcoois de mor folinoamino inibem as funções da membrana bacteriana chave, tal como a recolha de carboidrato, a permeabilidade celular, o metabolismo celular e a divisão celular. As células bacterianas que são enfraquecidas por estes álcoois de morfolinoamino são erradicadas mais facilmente pela actividade anti-microbiana dos sais metálicos.

As composições deste invento que compreendem uma combinação dos referidos álcoois de morfolinoamino com sais metálicos são extremamente eficazes na inibição da formação da placa e na redução da placa pré-formada e no tratamento da gengivite. Estas composições demonstraram também eficácia em inibir a produção de ácidos pelas bactérias, tais como pelo Streptocoç

cus mutans, e por isso esta composição deve apresentar activida de anti-cárie.

Além disso, estudos mostram um nível muito bai xo de toxicidade aguda e sub-aguda, não mostram actividade mutagénica e não apresentam nem efeitos adversos, nem o manchamen to dos dentes, provocados pelos álcoois de morfolinoamino da pre sente invenção.

Quaisquer dos metais que são conhecidos na arte como possuindo propriedades anti-microbianas podem ser utilizados na presente invenção. Os metais adequados podem ser os me tais de transição e os elementos do Grupo 2A e do Grupo 2B do Quadro dos Elementos Periódicos. Os metais de transição podem ser os elementos 21-29, 39-47, 57-79 e 89-103 do Quadro Periódi co. Os sais metálicos preferidos para utilização neste invento são os sais de catiões metálicos bivalentes; com maior preferên cia, os catiões metálicos bivalentes de zinco, de cobre, de cál cio e de magnésio. Os catiões metálicos estãopresentes como sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloretos, óxidos, carbo natos, hidróxidos, citratos, acetatos, lactatos, salicilatos, etc. Os sais metálicos são utilizados nas composições desta invenção numa quantidade que varia entre cerca de 0,0005% e cerca de 10% do peso total da referida composição; mais preferivelmen te, entre cerca de 0,01% e cerca de 5%; e com maior preferência entre cerca ee 0,5% e cerca de 2%.

Nas composições da presente invenção, os álcoois de morfolinoamino estão presentes de preferência numa quan tidade que varia entre cerca de 0,02% e cerca de 5,0% do peso total da referida composição; mais preferivelmente, entre cerca de 0,02% e cerca de 0,2%.

A essência da presente invenção é o efeito sinergístico da inibição e redução do crescimento das bactérias da placa, o qual é atingico quando os álcoois de morfolinoamino e os sais metálicos são empregues em combinação em concentrações eficazes na cavidade oral. Quantidades mais pequenas < de cada

um destes componentes são necessárias para se obter a inibição eficaz da placa e de outras bactérias do que se cada componente for utilizado isoladamente. Uma vez que se podem empregar quantidades mais pequenas de cada componente nas composições desta invenção, os efeitos secundários associados a cada um dos compo nentes são reduzidos ou eliminados correspondentemente.

NUma forma desta invenção, a composição pode ser um líquido, tal como uma lavagem bocal. Numa tal composição, o veículo é tipicamente uma mistura de água-ãlcool. Geralmente, a relação de água para álcool varia entre cerca de 1:1 e cerca de 20:1, de preferência entre cerca de 3:1 e cerca de 20:1ecom maior preferência entre cerca de 3:1 e cerca de 10:1, em peso. As composições paralavagem bocal mais preferidas compreendem cerca de 0 a cerca de 30% em peso de álcool, por exemplo etanol. A quantidade total da mistura água-álcool na composição para la vagem bocal varia normalmente entre cerca de 70% > e ' cerca de 99,9%, do peso da composição. O valor de pH destas composições para lavagem bocal varia geralmente entre cerca de 4,0% e cerca de 7,0 e mais preferivelmente entre cerca de 5 e cerca de 6,5. Um pH abaixo de 4 irrita a cavidade oral. Um pH maior do gue 7 resulta numa sensação na boca desagradável.

As composições líquidas orais podem também con ter agentes activos de superfície em quantidades até cerca de 5% e compostos que fornecem flúor em quantidades até cerca de 2% do peso da composição.

Os agentes tensio-activos são materiais orgâni cos que proporcionam uma dispersão completa da composição por toda a cavidade oral. 0 material tensio-activo orgânico pode ser aniónico, não-iónico, anfotérico ou catiónico. Agentes tensio-activos aniónicos adequados são sais solúveis em água de monos sulfatos de monoglicérido de ácidos gordos superiores, tais como o sal de sódio do monoglicérido monossulfatado de ácidos gor dos de õleo de coco hidrogenado; sulfatos de alquilo superiores, tais como sulfato de laurilo de sódio; sulfonatos de arilo

de alquilo, tais como sulfonato de benzeno de dodecilo de sódio; sulfonoacetatos de alquilo superiores; ésteres de ácidos gordos superiores de sulfonatos de 1,2-dihidroxipropano; e amidas de acilos alifáticos superiores praticamente saturados de ácidos amino carboxílicos alifáticos inferiores, tais como aqueles com 12 a 16 átomos de carbono nos radicais de ácido gordo, de alqui lo ou de acilo.

Os agentes tensio-activos não-iónicos são condensados de mono-oleato de sorbitano com 20 a 60 moles de óxido de etileno (por exemplo, Tweens, uma marca registada da ICI United States, Inc.), condensados de óxido de etileno com óxido de propileno e condensados de propileno glicol (Pluronics, uma marca registada da BASF-Wyandotte Corp.).

Outros agentes tensio-activos adequados são os produtos de condensação de um óxido de alfa-olefina que contêm 10 a 20 átomos de carbono, um álcool poliídrico que contém 2 a 10 átomos de carbono e 2 a 6 grupos de hidroxilo e quer óxido de etileno, quer uma mistura hetérica de óxido de metileno e de óxido de propileno. Os agentes tensio-activos resultantes são polímeros hetéricos com um peso molecular que varia entre cerca de 400 e cerca de 1600 e que contêm 40% a 80% em peso de óxido de etileno, com uma relação de óxido de alfa-olefina para álcool poliídrico que varia entre cerca de 1:1 e 1:3.

Os agentes tensio-activos anfotéricos úteis pa ra o presente invento são Zwiteriões que possuem a capacidade de actuar quer como um ãcido quer como uma base. Eles são geral mente não-irritantes e não-manchadores. Exemplos não limitativos de agentes tensio-activos anfotéricos adequados são cocoami dopropildimetilsultaine e cocodimetilbetaina (adquirível comercialmente na Lonza Chem. Co. sob as designações registadas de Lonzaine CS e Lonzaine 12C, respectivamente).

Um composto que forneça flúor pode estar pre• sente nas composições; orais desta invenção. Estes compostos po• dem ser ligeiramente solúveis em água ou podem ser totalmente so

lúveis em água e caracterizam-se pela sua capacidade em libertar na água os iões de fluoreto ou os iões que contêm fluoreto. Os compostos típicos que fornecem flúor são sais de fluoreto in orgânicos, tais como sais de metais alcalinos solúveis, de mer tais alcalino-terrosos e de metais pesados, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanho so, fluoreto de bário, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amónio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de só dio, mono- e di-fluorofosfato de alumínio e pirofosfato de cálcio de sódio fluorado.

Numa composição líquida oral, tal como uma lavagem bocal, o composto que fornece flúor estã geralmente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 0,15%, de preferência entre cerca de 0,001% e cerca de 0,05%, de fluoreto, relativamente do peso da composição.

As composições desta invenção podem ser sólidas ou pastosas, tal como sob a forma de um creme dental, de uma pasta de dentes, de pó de dentes ou de uma goma de mascar. As composições orais sólidas ou pastosas contêm materiais de polimento. Normalmente, os materiais de polimento são materiais par ticularmente abrasivos que possuem dimensões de partícula até cerca de 20 mícrons. Ex&mplos ilustrativos não limitativos são: metafosfato de sódio insolúvel em ãgua, metafosfato de potássio, fosfato de tricálcio, fosfato de cálcio desidratado, fosfato de dicálcio anidro, fosfato de dicálcio, pirofosfato de cálcio, or tofosfato de magnésio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cál cio, alimina, silicato de alumínio, silicatos de zircónio, sílica, bentonite e suas misturas. Os materiais de polimento estão geralmente presentes numa quantidade que varia entre cerca de 20% e cerca de 99% do peso da composição. De preferência, es tão presentes em quantidades entre cerca de 20% e cerca de 75% na pasta de dentes, e entre cerca de 70% e cerca de 99% 'no pó de dentes.

Nos geles transparentes, um agente de polimento ã base de sílica coloidal e os complexos de aluminossilicato de um metal alcalino são preferidos, uma vez que possuem índices de refracção muito próximos dos índices de refracção dos sis temas líquidos de agente de gelificação normalmente utilizados em dentifrícios.

As composições do presente invento podem ainda conter edulcorantes, aromatizantes e corantes.

No caso em que edulcorantes auxiliares são empregues, a presente invenção contempla a inclusão daqueles edul corantes bem conhecidos na arte, incluindo os edulcorantes natu rais e artificiais. Deste modo, os edulcorantes adicionais podem ser escolhidos dentro da sèguinte lista não limitativa:

A. Agentes edulcorantes solúveis em água, tais como monos sacaridos, dissacaridos e polissacaridos, tais como xilose, ribose, glucose, manose, galactose, fructose, dextrose, sacarose, maltose, amido parcialmente hidrolisado, ou sólidos de xarope de milho e álcoois de açúcar, tais como sorbitol, xilitol, mani tol e suas misturas.

B. Edulcorantes artificiais solúveis em água tais como sais de sacarina solúveis, i.e., sais de sódio ou de cálcio, sais de ciclamato, acessulfamo-K, etc., e a forma de ãcido livre da sacarina.

C. Edulcorantes ã base de dipeptido tais como éster de me tilo de L-fenilalanina e os materiais descritos na Patente Norte Americana NQ 3.492.131, e semelhantes.

Em geral, a quantidade de edulcorantes variará com a quantidade desejada de doçura seleccionada para uma compo sição particular. Esta quantidade variará normalmente entre cer ca de 0,01% e cerca de 40% em peso. Os edulcorantes solúveis em água descritos na categoria A anterior são de preferência utili zados em quantidades entre cerca de 5% e cerca de 40% em peso ,

e com maior preferência entre cerca de 10% e cerca de 20% do pe so da composição final. Em contraste, os edulcorantes artificiais descritos nas categorias B e C são empregues numa quantidade entre cerca de 0,005% e cerca de 5,0% e mais preferivelmente entre cerca de 0,05% e cerca de 2,5% do peso da composição final. Estas quantidades são normalmente necessárias para se atin gir um nível desejado de doçura, independentemente do nível de sabor obtido a partir dos aromatizantes.

Os aromatizantes adequados incluem os aromatizantes naturais e artificiais e hortelãs, tais como hortelã pimenta, aromatizantes de citrinos tais como de laranja e de limão, baunilha artificial, canela e aromatizantes de frutos vários, etc. Os aromatizantes individuais e mistos são ambos contemplados. Os aromatizantes são geralmente utilizados em quanti dades que variarão em função do aroma individual, e podem, por exemplo, variar em quantidades entre cerca de 0,1% e cerca de 6% do peso da composição final.

Os corantes úteis para a presente invenção, in cluem os pigmentos que podem ser incorporados em quantidades até cerca de 2% do peso da composição. Igualmente, os corantes podem incluir outras tintas adequadas para aplicações alimentares, medicamentosas e cosméticas, e conhecidas como tintas F.D. & C., etc. Os materiais aceitáveis para o espectro de utilização anterior são de preferência solúveis em ãgua. Exemplos ilustrativos compreendem a tinta indigo, conhecida como azul NQ 2 da F.

D. & C., a qual é o sal de dissódio do ácido de 5,5-indigoestanhodissulfónico. Igualmente, a tinta conhecida como o Verde NQl da F.D. & C. compreende uma tinta de trifenilmetano e é o sal de monossódio de 4-[-N-etil-p-sulfobenzilamino)difenilmetileno]- [1-(N-etil-N-p-sulfoniobenzil)-2,5-ciclohexadienimina].Uma des crição completa de todos os corante F.D. & C. úteis para a presente invenção, bem como as suas respectivas estruturas químicas, podem ser encontradas na Enciclopédia de Tecnologia Química, 35 Edição, Volume 6, páginas 561-595, cujo texto é deste mo do aqui incorporado por referência.

asnRKimm

A presente invenção também se refere a um meto do para o tratamento dos dentes ou gengivas, para reduzir a pia ca ou a gengivite, o qual compreende a aplicação à superfície dos dentes e/ou gengivas das composições desta invenção, confor me foi descrito atrás. As composições podem ser aplicadas aos dentes e gengivas por qualquer processo convencional, tal como escovagem, pulverização, pintura ou lavagem da cavidade oral, etc. As composições não só impedem a acumulação de placa, mas também demonstraram eliminar a placa pré-existente. Além disso, as composições mostraram um efeito prolongado sobre a acumulação de placa, na sequência da conclusão do tratamento cerca de uma semana após utilização. As composições desta invenção também possuem actividade anti-microbiana e anti-séptica sinergística e são também úteis como um anti-séptico ou desinfectante tópico, o qual deve ser aplicado externamente à pele.

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrarem melhor esta invenção. Os exemplos destinam-se a ter um sentido ilustrativo e não um sentido limitativo. Esta invenção compreende os modelos de realização aqui descritos e quaisquer dos seus equivalentes. Todas as partes e percentagens estão numa base de peso, a menos que indicado em contrário.

EXEMPLO I

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro I seguinte. Esta composição foi útil como uma lavagem bocal.

Quadro I

Ingrediente

Cloridrato de 3-(4-propilheptil-4-(2-hidroxietil)morfolina Cloreto de zinco

Fluoreto de zinco

Surfactante não-iónico

Quantidade (% p/v)

0,05

0,002

0,7

(continuação do Quadro I)

Solução de sorbitol (75% de sólidos em água) Etanol (95% em água)

Agente corante Agente aromatizante

50,0

10,0

0,0004

0,15

Ãgua desionizada (quantidade suficiente para 100%)

EXEMPLO II

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro II seguinte. Esta composição foi útil como uma pulverização oral.

QuadroII

Ingrediente

Quantidade (% p/v) eloridrato de 3-(4-propilheptil-4-(2-hidroxietil)morfolina

Cloreto de zinco

Surfactante não-iónico

Ácido cítrico hidratado

Etanol (95% em ãgua)

Glicerol

Agente edulcorante Agente aromatizante Água desionizada

EXEMPLO III

0,20

0,10

1,2

0,07

12,0

20,0

0,01

0,10 (quantidade suficiente para 100%]

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro III seguinte. Esta composição foi útil como um dentifrício.

Quadro III

Quantidade (% p/v)

Ingrediente

Cloridrato de 3-(4-propilheptil-4-(2-

-hidroxietil)morfolina		0,20
Cloreto de zinco		0,30
Fluoreto de sódio		0,24
Sílica hidratada	10	- 50
Xilitol	10	- 40
Goma de xantano	0,1	- 1,5
Cocobetaina	0,1	- 1,5
Agente aromatizante		0,9
Água desionizada	(quantidade suficiente	para

EXEMPLO IV

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro IV seguinte. Esta composição foi útil como um gel oral.

Quadro IV

Ingrediente

Cloridrato de 3-(4-propilheptil-4-(2-hidroxietil)morfolina Cloreto de zinco Metil celulose

Solução de sorbitol (70% de sólidos em água)

Agente aromatizante Água desionizada

Quantidade (% p/v)

0,3

0,2

2,0

50,0

0,2 (quantidade suficiente para 100%)

As composições dentro do âmbito desta invenção (amostras A e B) foram preparadas e ensaiadas contra a Bacteroides melaninogenicus, que é uma bactéria anaeróbica obrigatoriamente Gram-negativa associada ã placa dental humana. As composições comparativas (Amostras C, D, E e F) foram também preparadas e ensaiadas contra a Bacteroides melaninogenicus. Os

resultados destes ensaios sao apresentados no Quadro V seguinte como a % das células de bactérias que exibem a destabilização e disrupção da membrana citoplasmática após tratamento com as com posições respectivas durante 15 minutos a 37°C. Os resultados mostram que os catiÕes metálicos bivalentes, tais como os de ma gnésio e de cálcio, afectam sinergisticamente a destabilização/ disrupção das membranas celulares, mesmo quando utilizados em combinação com o cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina. Uma membrana citoplásmica funcional é vital para a sobrevivência de uma bactéria. Por isso, qualquer agente ou combinação de agentes que destabiliza eficazmente a mambrana citoplásmica levará à morte as células da bactéria e à redução da placa dental.

Quadro V

Amostra em água

A. [0,2% de cloridrato de 3—(4— -propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina e 0,00061% de cloreto de magnésio]

B. [0,2% de cloridrato de 3—(4— -propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina e 0,072% de cloreto de cãlcio]

C. [0,76% de NaCl e 0,15% de tampão de fosfato de sódio]

D. [0,2% de cloridrato de 3—(4— -propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina]

E. [0,00061% de cloreto de magnésio]

F. [0,072% de cloreto de cálcio] % de Células que Apresentam Disrupção da Membrana

100

98.3

2,8

90.3

5,5

EXEMPLO VI

As composições dentro do âmbito desta invenção (amostras G, Η, I e J) foram preparadas e ensaiadas <. contra a Candida albicans in vitro. As composições comparativas (Amostras K, L, Μ, N e 0) foram preparadas e também ensaiadas. Os resulta dos são apresentados no Quadro VI como a quantidade de crescimento celular após exposição durante 0,5, 1,0, 5,0 e 10,0 minutos, respectivamente. Os resultados mostram que nem o metal bivalente (óxido de zinco), nem o cloridrato de 3-(4-propilheptil)_ -4-(2-hidroxietil)morfolina, isoladamente, exibem qualquer acti vidade anti-microbiana contra a Candida albicans. Contudo, a com binação de óxido de zinco e do HC1 do álcool de morfolinoamino resultou numa célula totalmente morta ao fim de 30 segundos.

Quadro VI

Amostra (em água)

G. [0,05% de cloridrato de 3—(4— -propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolina e 1% de óxido de zinco]

H. [0,05% de cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolina e 10% de óxido de zinco]

I. [0,2% de cloridrato de 3—(4— -propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolina e 1% de óxido de zinco]

CRESCIMENTO CELULAR Tempo de Exposição (Minutos)

0,5 1,0 5,0 10,0

J. [0,2% de cloridrato de 3—(4— -propilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolina e 10% de óxido de zinco]

(continuação do Quadro VI)

K. [NaCl a 0,85%]

L. [0,05% de cloridrato de 3—(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina]

M. [0,2% de cloridrato de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina]

N. [1% de óxido de zinco]

O. [10% de óxido de zinco]

Escala: 0 = nenhum crescimento celular = crescimento celular ligeiro = crescimento celular forte

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de uma composição que possui actividade anti-placa e anti-gengivite, caracterizado por se incorporar a) um ãlcool de morfolinoamino ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável uma proporção de 0,02% a 5,0% em peso da composição, em que o referido ãlcool de morfolinoami no tem a seguinte fórmula química.

na qual é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém 8 a 16 átomos de carbono na posição-2 ou -3 do anel de morfolino, e R₂ é um grupo de alquilo linear ou ramificado que contém 2 a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi, e b) um sal metálico, na proporção de 0,0005% a 10% em peso da composição, em que o referido metal é seleccionado no grupo que consis te nos metais de transição, ou seja no Grupo 2A e no Grupo 2B do Quadro Periódico dos Elementos.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido metal ser um catião bivalente.

- 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido metal ser seleccionado dentro do gru po que consiste em zinco, cobre e magnésio.

- 4â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a soma dos átomos de carbono nos referidos grupos R^ e R₂ variar entre 10 e 20.

- 5ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido álcool de morfolinoamino ser 3-(4-pro pilheptil)-4-(2-hidroxietil)morfolina ou o seu sal cloridrato.

J

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os referidos sais farmaceuticamente aceitáveis serem os sais de ácidos seleccionados dentro do grupo que consiste em ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ãcido cio rídrico, ãcido mãlico, ácido oxãlico, ácido tartárico, ácido su ccínico, ácido gálico, ácido beta-resorcíclico, ácido acetil sa licílico, ácido salicílico, ãcido perclórico, ácido barbitúrico, ãcido sulfanílico, ácido fítico, ácido p-nitrobenzõico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mirístico e ãci do láurico.

J -⁷³ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ser uma pasta de dentes.

- 8§ racterizado por

Processo de acordo a composição ser uma com a reivindicação 1, calavagem bocal líquida.

i <

ca- 9ã racterizado por

Processo de acordo a composição ser uma com a reivindicação 1, goma de mascar.

- 10Q -

Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a referida lavagem bocal compreender desde 0 a cerca de 30% em peso de álcool.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 9 de Novembro de