KR20050016328A - 신규한 항-세균성 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다음을 포함하는 경구용 제형에 관한 것이다 :

(a)클로르헥시딘 또는 이의 염 ;

(b)아연염 ;

(c) (ⅰ) 즉각적이지만 일시적인 효과를 갖는 감미제 및

(ⅱ) 지연되지만 지속적인 효과를 갖는 감미제

를 포함하는 은폐제 및/또는 향미제 ;

및

(d)경구용 제형 중 그밖의 다른 통상적인 성분.

상기 제형은 예를 들어, 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 또는 함당정제 형태이다.

Description

신규한 항-세균성 조성물{NOVEL ANTI-BACTERIAL COMPOSITIONS}

본 발명은 치아 플라크, 치은염 및 치석과 같은 구강의 건강 문제를 치료하는데 사용할 수 있거나, 또는 일상적으로 사용하는 구강 위생 습관의 일부로서 사용하는 크림 치약(tooth paste), 치약(dentifrices), 함수제, 츄잉검 또는 함당정제에 적합한 신규한 제형에 관한 것이다.

치아 플라크는 주로 세균으로 이루어진 복합 물질이고 이 복합 물질은 치아 균막, 상기 세균의 대사 산물 및 그밖의 다른 세포성 물질(상피 세포 및 백혈구)의 집단이다. 치아 플라크는 충치 및 치근막 질환의 주요 병인 인자이다. 세균의 수 및 특성은 플라크 진행에 따라 끊임없이 변화하고, 구강내의 다양한 부위가 다양한 세균성 군집의 숙주가 될 것이다. 수많은 구강내 세균의 부착 또는 집합 형태는 불명확하다. 그러나, 타액의 응집, 직접적인 종간 부착(direct interspecies attachment), 세포외 다당류의 분비, 유기체의 물리적 포착성(entrapment), 및 부위-특이적 수용체의 존재가 중요한 인자가 된다.

플라크의 구조는 부드러우며 손쉽게 분열된다. 플라크의 구조는 세균 세포벽, 세포벽 중합체 및 칼슘과 같은 2 가 양이온의 존재를 기초로 한 정전기 결합의 특성으로부터 유도된다. 세균이 치은연에서 성장하여 염증을 유발하는 독소를 생성할 때 치은염이 발생하게 된다. 칫솔질 또는 치실 사용(flossing)에 의해 치은(gums)에 소수의 창상이 일어나게 될 때 치은에서 출혈이 생기고 치은이 점점 붉게되고 부어오르며, 계속적인 구취가 나고 이러한 증상들을 통해서 치은염을 인식하게 될 것이다. 만약 치료하지 않는다면, 치은염은 치근막 질환으로 진행될 수 있다. 치근염에서 치근막 질환으로의 진행 과정은 충분히 밝혀지지 않았지만, 다음과 같은 단계를 따라 진행될 것으로 여겨진다 :

ㆍ치은연에서 세균 성장 ;

ㆍ치은의 염증 및 출혈 ;

ㆍ치은낭 형성 ;

ㆍ치주낭을 형성하기 위한 치은낭의 발달(deepening) ;

ㆍ상기 치은낭에서 플라크 미생물, 치태 및 그밖의 다른 물질의 트래핑(trapping) ;

ㆍ세포성 및 체액의 삼출액에 의해 야기된 주변 관련 조직에서의 변질성 변화 ;

ㆍ치주낭의 확장(widening), 치아의 흔들림(loosening) 야기 ; 및

ㆍ치은의 가라앉음으로 인한 치근의 노출 및 불편함 야기.

치석은 석회화된 플라크이다. 치석은 우선 자극을 통한 치근막 질환의 제 1 원인이 되는 것으로 생각되며, 현재는 2 번째 원인으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 치석은 또다른 플라크를 형성시킬 수 있는 기질로서 간주될 수 있다.

치육상 치석(supragingival calculus)은 플라크에서 인산칼슘의 핵형성과 연속적인 결정화로부터 발생한다.

본 발명의 목적은 맛을 좋게하고 입안의 촉감을 좋게하며 치아 표면의 착색을 감소시키며 치아를 깨끗이 세정하고 플라크 형성을 현저하게 감소시키는 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 또는 함당정제를 생산하는데 있다.

이상적인 항-플라크 제제는 구강 표면에 세균이 부착되는 것을 저해하고, 플라크와 같은 전-형성된 세균성 군집을 분쇄시키며, 오랜 기간동안 상기 제제의 효과를 유지시킨다.

클로르헥시딘 또는 이의 염이 현재 이용가능한 가장 효과적인 화학적 항-플라크 제제이다.

클로르헥시딘 또는 이의 염은 충치와 관련된 구강 플라크-형성 세균 및 치은염을 감소시키는데 매우 효과적이므로 구강 건강 문제의 치료시 특히 효과적인(안정한) 약제이다. 동물 및 인체 연구에서 함수제 내의 클로르헥시딘 또는 이의 염이 치아 플라크 형성 및 치은 질환을 효과적으로 저해할 수 있음을 증명하였다.

클로르헥시딘(또는 이의 염)의 작용 기작은 다양하다 :

ㆍ치아로의 세균성 흡수를 방해한다 ;

ㆍ매우 낮은 농도에서 항-플라크 활성을 갖는다 ;

ㆍ점막 및 치아로 흡수되고 일정기간에 걸쳐 구강 표면으로부터 방출된다 ;

ㆍ적용 후 항-세균성 효과가 24 시간 정도 유지되는 것과 같이 오래 지속된다 ;

ㆍ광범위한 그람-양성 및 그람-음성 세균에 효과적이다 ;

ㆍ효모 및 진균을 포함하는 타액의 미생물총의 일반적인 감소를 이끌어 낸다.

클로르헥시딘 또는 이의 염의 예외적인 항-플라크 활성은 치아 표면으로 흡수된 후 그곳에서 점차 방출되어 서방성의 항균제를 효과적으로 제공하는 능력에 의한 것일 수 있다.

본 발명의 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 및 함당정제의 유효성분인 클로르헥시딘 또는 이의 염의 항균 특성은 하기로부터 유래된다고 여겨진다 :

높은 농도에서, 세포막에 작용하여 세포질 구성물의 손실을 일으키는 세정제로서 작용하며 ; 최소 저해 농도(MIC)와 같거나 낮은 농도에서, 막수송, 대사 및 막-결합 ATP아제와 그외 다양한 효소의 활성을 저해한다.

그러나, 클로르헥시딘 또는 이의 염을 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 및 함당정제와 같은 구강 위생품에 사용하는데에 심각한 문제가 있다. 구강용으로 사용하는데 안전하다고 여겨지지만, 다음과 같은 이유 때문에 클로르헥시딘 또는 이의 염이 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 및 함당정제에 널리 사용되지 않는다 :

ㆍ치아, 치은, 혀 및 구강 점막에 착색되고,

ㆍ예상치 못한 오래 지속되는 쓰고 불쾌한 맛을 가지며,

ㆍ일반적인 크림 치약 성분과 함께 존재시 생-불활성을 나타낸다.

처음의 두 가지 문제점(치아 착색 및 쓴맛)은 클로르헥시딘 및 이의 염이 소비자의 거부로 인해 광범위하게 사용되지 못함을 의미한다.

착색되는 기작은 많이 알려지지는 않았으나 음식물(예를 들어, 차, 커피 또는 적포도주) 또는 개인 습관(예를 들어, 흡연)에서의 인자에 의해 영향을 받는다고 알려져 있다.

특허 문헌은 이러한 각각의 부작용을 해결하기 위한 많은 예를 포함하고 있으나 상기 세 가지의 부작용 모두를 동시에 해결할 수 있는 조성물의 예는 없다.

치약에 아연염을 사용하는 것이 문헌에 널리 기재되어 있으며 세계적으로 시판되는 많은 치약 및 함수제에 현재 사용되고 있다. 이러한 염은 궤양이 생기거나 벗겨지거나 염증이 생긴 구강 표면을 치료하는 수렴 특성 때문에 주로 첨가된다.

다양한 중금속(예를 들어, 구리 및 니켈)과 함께 아연염은 항-플라크 특성이 있다고 널리 공지되어 있으며 보고된 바에 의하면 항균제와 함께 사용시 상승 효과를 볼 수 있다고 한다. 치석의 발달을 저해하는 Zn²⁺ 염의 능력 또한 증명되었다. Zn²⁺ 이온의 효과는 Ca²⁺ 와 경쟁함으로 인해 나타나며 이로 인해 타액의 세정(Salivary lavage) 및 치아 위생과 같은 기계적 힘에 대해 적게 저항하는 시스템을 만드는 플라크-치석 형성 시스템에서의 구조적 결손을 야기시키며, 항균제가 더 잘 침투하게 한다. 일반적으로, 경구용 제제에 사용되는 아연염은 제한된 가용성을 갖지만 글루콘산과의 아연 복합체(즉, 글루콘산아연)는 물에 녹으며 경구용 제제에 이상적이다.

클로르헥시딘에 의한 구강의 착색을 예방하기 위한 아연염의 사용 및 그외 방법들 또한 보고되었다[예를 들어, J. Clinical Periodontology (1994), 21, 431-443 을 참조하라]. 그러나, 이러한 산물 역시 맛에 대한 만족도가 안좋거나 생-불활성을 나타내거나 둘 다를 나타낸다.

유사하게, 맛이 좋은 산물이 부적합한 착색을 야기하거나 생-불활성을 나타내거나 둘 다를 나타낼 수 있으며, 생활성 산물도 착색을 야기하거나 부적합한 맛을 나타낼 수 있다.

쓴맛을 감추기 위해 시클로덱스트린을 미국 및 그외 나라에서 많은 환자들에게 사용하였다. 특히, Warner-Lambert(제 AU-B-20058/88 호 ; 제 EP-306455 A 호 ; 제 JP 1090165 A 호)는 클로르헥시딘의 쓴맛을 감추고 그것의 생체내이용효율을 증가시키기 위해 시클로덱스트린 복합체를 사용함을 기술하였다.

사카린 나트륨 및 클로르헥시딘은 결합하여 물에 약간 녹는 염을 형성하며 이 염을 항-플라크 약제로서 사용함이 제 US 4614649 호에 기재되어 있다. 그러나, 염의 불용성으로 인해 그것의 사용이 제한된다. 특히, 사카린 나트륨을 포함하고 있는 치약 제형에 글루콘산클로르헥시딘을 첨가하면 사카린산클로르헥시딘염이 침전되며 클로르헥시딘의 생체내이용효율이 감소된다.

그외의 문제는 처음 맛을 느낀 후에도 클로르헥시딘의 쓴맛은 오랫동안 유지되는 반면, 입에서 사카린의 감미 효과는 급속히 감소한다는 것이다. 이는 클로르헥시딘이 구강 표면에 결합하여 일정 기간에 걸쳐 서서히 방출되기 때문이다.

네오헤스페리딘 디히드로칼콘은 사카린(설탕보다 2,000 배 더 달다)보다 3 배 내지 10 배 더 단 천연 감미료이나, 감미 효과가 지연되는 문제가 있다. 그래서 쓴맛을 내는 화합물과 함께 사용시 초기 감미 효과를 제공하기 위해 비실용적으로 많은 양의 네오헤스페리딘 디히드로칼콘을 사용해야 되며 이로 인해 감미 효과가 잠시 지연된 후 단맛이 너무 과도하게 느껴지게 된다.

그러므로, 주요 과제는 항-플라크 및 항-치은 효과에 대해 생활성을 나타내고 ; 입안 촉감 및 맛이 좋으며 ; 클로르헥시딘에 의한 착색이 적정 수준까지 내려가 상당히 감소된, 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 또는 함당정제와 같은 클로르헥시딘-함유 경구용 제형을 제조하는 것이다. 이는 본 발명의 신규한 제형에 의해 이루어질 수 있다.

발명의 요약

본 발명의 경구용 조성물은 다음을 포함한다 :

a)디글루콘산클로르헥시딘(일반적으로 글루콘산클로르헥시딘으로 알려짐), 이초산클로르헥시딘 또는 이염산클로르헥시딘과 같은 클로르헥시딘 또는 이의 염 ;

b)글루콘산아연과 같은 아연염 ;

c) (ⅰ) 즉각적이지만 일시적 효과를 갖는, 사카린 또는 이의 염과 같은 감미제 및

(ⅱ) 지연되지만 지속적인 효과를 갖는, 네오헤스페리딘 디히드로 칼콘과 같은 감미제

를 포함하는 은폐제(masking agent) 및/또는 향미제 ; 및

d)경구용 제형의 그외 통상적인 성분.

경구용 제형은 함수제와 같은 용액일 수 있고 ; 크림 치약이나 겔 치약과 같은 반-고형물일 수 있고 ; 츄잉검일 수 있으며 ; 고형의 함당정제일 수 있다.

바람직하게, 클로르헥시딘 또는 이의 염은 제형의 약 0.1 내지 1.0 % w/w 를 구성하며 아연염도 제형의 0.1 내지 1.0 % w/w 를 구성한다.

상기 c) 에 언급된 감미제(예를 들어, 사카린 또는 이의 염 및 네오헤스페리딘 디히드로칼콘)이외에도, 본 발명의 경구용 제형은 부가적인 은폐제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다. 적절한 은폐제 및/또는 향미제는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다 : 향미유(flavouring oil ; 예를 들어, 녹색박하유, 박하유, 동록유, 사사프라스유, 정자유, 세이지유, 유칼리유, 계피유, 레몬유 및 등피유) 및 살리실산메틸.

통상적인 감미제(예를 들어, 자일리톨 및 소르비톨)로는 클로르헥시딘의 쓴맛을 감추기에 충분하지 않으므로 은폐제 및/또는 향미제의 사용이 필수적이다. 클로르헥시딘의 맛은 지속적이며 클로르헥시딘을 함유하는 경구용 제제에서 클로르헥시딘의 쓴맛을 감추기 위한 이전의 시도는 다양한 결과를 내었다. 사카린 및 이의 염 및 시클람산염 및 이의 염과 같은 인공 감미료를 사용하였다. 그러나, 사카린(및 이의 염)은 클로르헥시딘(및 이의 염)과 복합될 수 있으며 이로 인해 클로르헥시딘이 생-불활성되는 침전이 일어난다고 알려져 있다. 또한, 인공 감미제의 은폐 효과는 일시적이어서 은폐하려는 화합물이 입안에 남아있는 반면에 은폐 효과는 짧은 시간 동안에만 지속된다. 그러므로, 사카린 또는 이의 염은 효과적이지 않다. 중간 정도의 단맛을 갖는 네오헤스페리딘 디히드로칼콘은 오랫동안 지속되나 클로르헥시딘의 쓴맛을 바로 감추지 못해 짧은 시간 동안 쓴맛이 나므로 역시 효과적이지 않다.

놀랍게도, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘과 사카린이나 이의 염(바람직하게 사카린 나트륨)의 특정 복합물(combination)은 클로르헥시딘을 생-불활성화하지 않거나 침전시키지 않으며, 클로르헥시딘의 지속적인 쓴맛의 장기간-지속되는 상승작용적인 은폐효과를 제공한다. 네오헤스페리딘 디히드로칼콘(바람직한 최대 수준은 0.1 % w/w 이고 더 바람직하게는 0.05 % w/w 까지임)이 존재할 경우 및 항-플라크 유효농도의 클로르헥시딘이나 이의 염이 존재할 경우에 사용되는 사카린 나트륨의 바람직한 최대 수준은 0.05 % w/w 이다.

감미제의 이러한 복합물의 효과는 사카린 및 이의 염이 클로르헥시딘-함유 경구용 제형에서 감미제로 사용되는 것이 금기시 되었다는 점에서 놀랍다. 사카린 또는 이의 염이 유일한 감미제인 경우에 클로르헥시딘을 침전시키고 생활성도를 감소시키기 위해서는 상대적으로 높은 농도가 필요하다.

동일한 수준의 클로르헥시딘 및 사카린 염(즉, 각각 항-플라크 유효농도 및 최대 0.05 % w/w)이 존재할 경우, 본 발명의 경구용 제형에 사용하는 네오헤스페리딘 디히드로칼콘의 바람직한 최대 수준은 0.05 % w/w 이고, 이보다 더 높은 수준은 불쾌할 정도의 단맛을 내게한다.

상기에 기재한 하나 또는 그 이상의 향미유와 조합한 경우에, 생성된 산물은 뒷맛이 거의 없는 기분좋은 맛을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 은폐제 및/또는 향미제는 사카린이나 이의 염 및 네오헤스페리딘 디히드로칼콘을 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 향미제 및 감미제는 각각 또는 함께 제제의 약 0.1 % 내지 5 % w/w 또는 그 이상을 포함한다. 클로르헥시딘 제형 내의 감미제/은폐제로서 네오헤스페리딘 디히드로칼콘인 장기간-지속되는 감미료를 수반하는 상대적으로 낮은 수준의 사카린이나 이의 염의 복합물의 용도는 본 발명의 신규한 양상을 나타낸다.

계면활성제는 발포 작용을 증가시키고 분산시 향미를 유지하기 위해 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 크림 치약에 가장 일반적으로 사용되는 계면활성제 물질은 음이온성이다 ; 그러나, 이러한 부류의 계면활성제는 클로르헥시딘 및 이의 염과 비경쟁적이다. 본 발명의 한 양상에 따라, 비-이온성 및 양쪽성 이온성 계면활성제의 복합물이 사용되며, 이러한 복합물은 크림 치약의 우수한 거품을 제공하며 클로르헥시딘을 생-불활성화시키지 않는다. 전형적인 비-이온성 계면활성제는 예를 들어, 마크로골 에테르(폴리에틸렌 글리콜 및 지방알콜, 일반적으로 세틸 또는 세틸스테아릴 알콜의 축합 산물)이다. 전형적인 양쪽성 이온성 계면활성제는 예를 들어, 일반식 RCONH(CH₂)₃N⁺(CH₃) ₂CH₂COO^- 를 갖는 알킬아미도 알킬 아민 및 일반적인 구조식 RN⁺(CH₃)₂CH₂COO ^- 를 갖는 베타인이다. 복합물의 최대 함량이 10 % w/w 만큼 높고 0.1 % w/w 만큼 낮음에도 불구하고, 적합한 복합물은 마크로골 에테르, 스테아레스 30 및 코카미도프로필 베타인이 예를 들어, 중량의 2.4 : 1 의 비율로 이루어져 있고, 이는 크림 치약의 총 1.7 % w/w 에 해당한다.

경구용 조성물이 실질적으로 크림 치약 또는 겔과 같은 특성의 반-고형 또는 페이스트인 경우에, 치약 부형제는 메타인산나트륨, 메타인산칼륨, 인산3칼슘, 2수산화 인산2칼슘, 무수 인산2칼슘, 피로인산칼슘, 탄산칼슘, 규산알루미늄, 수산화알루미나, 석회알루미나, 규소, 벤토나이트 및 이의 혼합물과 같은 치과용으로 허용가능한 불수용성 연마제(dentally acceptable water insoluble abrasive material)를 포함한다.

연마제는 일반적으로 페이스트 또는 겔 조성물에 약 5 중량 % 내지 약 60 중량 % 의 중량 농도로 존재하며, 겔에는 약 10 % 내지 약 30 % 및 페이스트에는 약 5 % 내지 약 60 % 로 존재하는 것이 바람직하다.

겔 치약 뿐만 아니라 크림 치약은 일반적으로 천연 또는 합성 증점제 또는 겔화제를 약 0.1 중량 % 내지 약 10 중량 %, 바람직하게 약 0.5 중량 % 내지 5 중량 % 의 비율로 포함한다. 적합한 증점제 또는 겔화제는 아이리쉬 이끼(Irish moss), 카라기난, 트라가칸트고무, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸 프로필 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 비검(Veegum) 및 다른 규소-유도 물질을 포함한다.

불소 물질은 또한 항-카리에스 효과를 제공하기 위해 본 발명의 경구용 조성물에 포함될 수 있다. 이와 같은 적합한 물질은 무기 불소염, 바람직하게 가용성 알칼리 금속 불소염, 예를 들어, 플루오르화 나트륨, 플루오르화 칼륨, 모노플루오르인산나트륨(sodium monofluorophosphate) 및 헥사플루오르살리실산나트륨(sodium hexafluorosilicate)이다. 불소-제공 염은 일반적으로 경구용 조성물에 약 0.0005 중량 % 내지 약 3.0 중량 % 의 농도로 존재한다.

본 발명의 경구용 조성물이 실질적으로 함수제 또는 세척제와 같은 액체인 경우에, 부형제는 전형적으로 물-알콜 혼합물이다. 일반적으로, 알콜에 대한 물의 중량비는 약 3 : 1 내지 10 : 1, 바람직하게 약 4 : 1 내지 약 6 : 1 이다. 알콜은 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 비-독성 알콜이다. 글리세린, 소르비톨 또는 폴리에틸렌 글리콜이나 바람직하게는 프로필렌 글리콜과 같은 알킬렌 글리콜과 같은 습윤제는 약 10-30 중량 % 의 양으로 존재한다. 함수제 또는 세척제는 일반적으로 약 50-85 중량 % 의 물, 약 0 내지 20 중량 % 의 비-독성 알콜 및 약 10-40 중량 % 의 습윤제를 포함한다.

본 발명에 따라 제형화된 크림 치약은 0.6 % (w/w) 의 디글루콘산클로르헥시딘을 포함하며, 다음과 같은 특징을 갖는다 :

ㆍ생물학적으로 활성이며 화학적으로 안정하고 ;

ㆍ맛이 좋으며 ;

ㆍ저클로르헥시딘 유도 착색을 나타내고 ;

ㆍ플라크 축적을 현저하게 감소시키며 ; 및

ㆍ치아를 깨끗하게 하여 입안 촉감을 좋게 한다.

본 발명은 생활성도, 맛 및 치아의 착색에 관하여 이용가능한 특징을 갖는 산물을 형성하기 위해 경구용 제형(예를 들어, 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 또는 함당정제)에 클로르헥시딘 또는 이의 염을 혼입시키는 방법을 제공한다. 여기에서, 클로르헥시딘 또는 이의 염은 아연염을 수반하며, 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 또는 함당정제는 추가로 다음을 포함한다 : (ⅰ)즉시 나타나지만 일시적 효과를 나타내는 사카린 또는 이의 염과 같은 감미제 및 (ⅱ)지연되지만 지속적인 효과를 나타내는 네오헤스페리딘 디히드로칼콘과 같은 감미제 ; 및 계면활성제, 방부제, 증점제 등을 포함하는 치과용 산물의 통상적인 성분.

본 발명은 하기의 실시예에 관하여 추가로 설명할 것이며, 이는 본 발명을 설명하려는 것이지 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1 : 크림 치약 제형

본 발명의 전형적인 크림 치약 제형은 하기와 같이 제조하였다 :

방법

A. 알콜 1 로 성분 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12 및 17 을 교반시키면서 용해시켰다. 마지막으로 성분 7 을 첨가한 다음 계속 교반시켰다.

B. 적당량의 정제수 14 에 성분 15, 16 을 첨가한 다음 13 을 첨가하였다. 교반하여 용해시킨 다음 성분 5 를 첨가하였다. 깨끗한 용액을 수득할 때까지 계속 교반시켰다.

C. 상기 용액 B 에 성분 2 및 6 을 첨가한 다음 일정하게 분산될 때까지 서서히 교반시키면서 잘 혼합하였다. 마지막으로 교반시키면서 상 A 를 첨가하였다. 이를 농축시켰다.

실시예 2 : 크림 치약 제형

제형은 0.01 내지 0.22 % w/w 의 플루오르화 나트륨이 수상 B 에 첨가되는 것을 제외하고는 실시예 1 과 비슷하다.

실시예 3 : 임상연구

도입

치아의 플라크 형성에서 (실시예 1 과 같이) 글루콘산클로르헥시딘(CHX)을 함유하는 크림 치약의 새로운 제형의 효과를 시험하기 위해 해밀턴 라보라토리와 함께 유니버시티 오브 애들레이드의 디파트먼트 덴티스트리에서 이 연구를 실행하였다. 실험되는 크림 치약의 슬러리를 제조하여 4 일 동안 기계적인 플라크 관리를 중지한 피실험자에게 세척제로서 사용하였다. 숙련된 기술자에 의해 실행되는 기계적인 플라크 관리를 위한 슬러리 방법은 크림 치약 또는 항세균성 인자의 사용과 관계없이 치아의 플라크 형성을 감소시킨다. 지라 인코포레이티드(Zila Inc)에서 시판되고 있는 구강세척제(함수제)[0.12 % w/w 의 글루콘산클로르헥시딘 용액을 포함하는 페리덱스(Peridex)] 제형은 플라크 형성을 억제하는 이것의 증명된 능력 때문에 양성 대조로서 선택된다.

방법

피실험자

본 연구에 참여한 지원자는 비흡연자로서 일반적으로 매우 건강하고 20 세 내지 55 세의 남자와 여자를 포함한다. 그들은 일상적인 구강 위생학적 실시의 부분으로서 클로르헥시딘이 포함된 모든 함수제 또는 크림 치약을 사용하지 않았다. 6 명의 피실험자는 이전의 시험 연구에서 많은 양의 플라크가 형성되었기 때문에 상기 6 명의 피실험자를 선택하였다.

다음의 프로토콜을 사용한다.

치석 제거를 위한 치아 청소를 위해 첫 번째 날의 아침에 치과 클리닉을 받은 피실험자에게 몇 주의 기간에 걸쳐 실험을 실시하였다. 피실험자는 맹검시험에 사용되는 4 가지의 시료(blinded sample) 중 하나를 제공받아 1 일째 저녁 ; 2, 3 및 4 일째에 하루에 두 번씩 아침과 저녁 ; 및 5 일째 아침에 한 번 세척제로서 사용하였다. 기계적인 플라크 관리는 이러한 기간 동안 허용하지 않았다. 5 일째 아침에, 피실험자는 다시 클리닉 받았으며 염료의 사용에 의해 피실험자 치아의 플라크가 나타났다. 각각의 치아의 수치범위는 0 내지 5(0 은 플라크 없는 상태, 5 는 플라크의 최대량)로 결정되었다. 치아 사진을 찍은 후에 치아 청소를 받게 하였다. 그 다음에 피실험자는 실험을 중단한 일주일 동안 그들의 일상적인 플라크 관리로 돌아가고 그들이 사용할 수 있는 모든 클로르헥시딘을 사용하여 세척하였다. 세 번째 주의 첫 날에, 피실험자는 다른 시료를 받아 이 모든 과정을 반복하여 실험해서 4 가지 시료가 모두 시험될 때까지 실시하였다. 임의의 시료 중 하나는 대조로서 클로르헥시딘 함수제이다. 이러한 대조는 크림 치약의 항플라크 활성을 실험하기 위해 임상 실험에서 널리 사용되며 안정되고 매우 높은 항플라크 활성을 제공한다. 그러나 이것은 소비자 제품에서 요구되는 맛, 거품 및 물리적인 특성의 복합성이 없는 비-점성의 단순한 용액이다.

피실험자 또는 시험관이 사용하고 있는 제제가 무엇인지 알지 못하게 하였다. 모든 피실험자가 다양한 순서로 4 가지 제제를 사용하는 식으로 4 가지 제제를 피실험자의 사이에 임의적으로 분배하였다. 실험이 완결될 때까지 결과를 공개하지 않았다.

프로토콜을 표 1 에 요약하였다.

사용된 시료는 아래와 같다 :

A - 15 ㎖ 슬러리에 혼합된 3 g 의 플루오르화물과 해밀턴 CHX 크림 치약(0.6 % w/w) ;

B - 15 ㎖ 슬러리에 혼합된 3 g 의 해밀턴 CHX 크림 치약(0.6 % w/w) ;

C - 15 ㎖ 의 글루콘산클로르헥시딘 용액(0.12 % w/w 용액)(대조-Peridex 함수제) ;

D - 15 ㎖ 슬러리에 혼합된 3 g 의 위약 치약.

A 내지 C 의 각각의 제제는 18 ㎎ 의 클로르헥시딘(CHX)을 함유한다.

치아의 플라크 적용범위의 측정

치아는 4 일 후에 측정하고 염료를 사용하여 플라크를 두드러지게 하였다. 치아의 사진을 기록으로 남긴다.

결과

플라크 영역의 평가

4 가지 제제의 플라크 수치를 결정한다.

도 1 은 4 일 후에 평가된 6 명의 피실험자의 플라크 수치를 보여준다. 플라크 점수는 Quigley-Hein index 의 Turesky modification(1-5 등급)을 이용하여 측정하였다.

도 2 는 6 명의 피실험자의 평균적인 결과를 보여준다.

대조 함수제인 제제 C 는 예상된 수준의 플라크 방지를 제공한다. 제제 B(0.6 % 의 글루콘산클로르헥시딘 크림 치약)와 위약(제제 D) 및 제제 A(플루오르화물과 0.6 % 의 글루콘산클로르헥시딘 크림 치약)와 위약(제제 D) 사이의 수리적인 유의차(p<0.05)가 존재한다. 제제 A 와 B 둘 다는 위약보다 상당히 좋은 결과를 나타낸다. 플라크 억제에 있어서 제제 B 가 제제 A 보다 효과적이지만 제제 A 또한 용인가능한 결과를 제공한다.

제제 B 와 제제 C(페리덱스 함수제) 사이에서 또한 수리학적 유의차(p<0.05)가 존재한다.

제제 A 와 B 둘다는 위약(제제 D)과 페리덱스 함수제(제제 C) 사이의 중간정도로 작용한다.

실험에서 사용되는 크림 치약 슬러리(제제 A, B 및 대조 제제 D)는 본래 함수제(제제 C)보다 좀더 점성이 있고 화학적인 복합물이다. 이러한 요소는 슬러리에서 구강 표면으로 CHX 의 보다 긴 확산 시간을 유도한다. 이러한 요소를 고려하여 볼 때, 제제 A 와 B 는 페리덱스(제제 C)와 비교하여 매우 잘 작용한다. 착색은 시각적으로 평가된다. 제제 A 와 B 에 의한 착색은 구강(혀 또는 아래쪽의 절치)에서 제한적으로 분포되어 있는 것을 볼 수 있고 전형적인 클로르헥시딘 착색과 비교하여 볼 때 상대적으로 쉽게 제거된다. 이것은 전형적인 클로르헥시딘 제품을 사용하였을 때 착색은 매우 큰 문제인 반면 제제 A 와 B 가 상당한 착색 효과를 가지지 않음을 나타낸다.

본 발명은 발명의 이해를 좀더 용이하게 하기 위해서 바람직한 실시형태에 의해 기술하였지만, 발명의 원칙에서 벗어남이 없이 다양한 변형이 있을 수 있음이 인식되어야 한다. 그러므로, 본 발명은 본 발명의 범주내에서 이러한 모든 변형을 포함하여 이해해야 한다.

Claims (24)

1. 다음을 포함하는 경구용 제형

   (a)클로르헥시딘 또는 이의 염 ;

   (b)아연염 ;

   (c) (ⅰ) 즉각적이지만 일시적인 효과를 갖는 감미제 및

   (ⅱ) 지연되지만 지속적인 효과를 갖는 감미제

   를 포함하는 은폐제 및/또는 향미제 ;

   및

   (d)경구용 제형 중 그밖의 다른 통상적인 성분.
2. 제 1 항에 있어서, 감미제(ⅰ)는 사카린 또는 이의 염임을 특징으로 하는 경구용 제형.
3. 제 2 항에 있어서, 사카린 나트륨을 0.05 % (w/w) 까지 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제(ⅱ)는 네오헤스페리딘 디히드로칼콘임을 특징으로 하는 경구용 제형.
5. 제 4 항에 있어서, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘을 0.1 % (w/w) 까지 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 1.0 % (w/w) 의 클로르헥시딘 또는 이의 염을 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 1.0 % (w/w) 의 아연염을 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 글루콘산염을 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 아연염은 글루콘산 아연임을 특징으로 하는 경구용 제형.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 클로르헥시딘염이 디글루콘산클로르헥시딘임을 특징으로 하는 경구용 제형.
11. 제 10 항에 있어서, 약 0.6 % (w/w) 의 디글루콘산클로르헥시딘을 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 클로르헥시딘염이 이초산클로르헥시딘임을 특징으로 하는 경구용 제형.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 향미유 및 살리실산메틸 중에서 선택한 부가적인 은폐제 및/또는 향미제를 더 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 5 % (w/w) 의 상기 은폐제 및/또는 향미제를 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 불소 물질, 치과용으로 허용가능한 연마제, 계면활성제, 증점제, 겔화제, 습윤제, 알콜 및 물 중에서 선택한 성분 (d)를 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
16. 제 15 항에 있어서, 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 및 양쪽성 이온성 계면활성제 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 마크로골 에테르임을 특징으로 하는 경구용 제형.
18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 양쪽성 이온성 계면활성제는 베타인과 알킬아미도 알킬 아민 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 경구용 제형.
19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제와 양쪽성 이온성 계면활성제의 복합물(combination)을 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
20. 제 19 항에 있어서, 상기 계면활성제는 마크로골 에테르와 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine)의 복합물을 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 비-이온성 계면활성제 대 양쪽성 이온성 계면활성제의 비율이 중량을 기준으로 약 2.4 : 1 임을 특징으로 하는 경구용 제형.
22. 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 10 % (w/w) 의 상기 계면활성제를 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
23. 제 22 항에 있어서, 약 1.7 % (w/w) 의 상기 계면활성제를 포함함을 특징으로 하는 경구용 제형.
24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구용 제형이 크림 치약, 치약, 함수제, 츄잉검 또는 함당정제 형태임을 특징으로 하는 경구용 제형.