PT98550A

PT98550A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas transdermicas contendo preferivelmente,pelo menos, um ionoforo ou uma amina anfifilica como ingrediente auxiliar, para atenuar a sensibilizacao da pele do paciente e dispositivos para a sua administracao

Info

Publication number: PT98550A
Application number: PT98550A
Authority: PT
Inventors: Michel J N Cormier; Alfred Amkraut; Philip W Ledger
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-08-03
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 1992-07-31
Also published as: US5120545A; MX9100447A; ZA916065B; WO1992002234A2; IE912724A1; WO1992002234A3; AU8726991A

Description

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Γ

Μ adere à pele do paciente (20) por intermédio duma camada adesiva (18).

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se à administração transdérmica de fármacos. Mais particularmente, esta invenção refere-se à redução ou S eliminação de respostas de sensibilização provocadas pelo processamento imunolégioo de certos fármacos sensibi-lizantes em cavidades intracelulares, tal como os lisósomas.

Descrição dos Termos

Como ê usado neste contexto, o termo "fárraaco" refere-se a um agente; composto ou composição biologicamente activo, que é administrado com o fim de proporcionar algum efeito benéfico ou terapêutico.

Como é usado neste contexto, o termo aplicação ou adraiais-tração "transdérmica", refere-se à administração ou aplicação de agentes por meio da passagem através da pele, mucosa e/ou superfícies do corpo por aplicação local ou por intoforéeis.

Tal como usado neste oontextç, o termo quantidade ou velocidade "terapeuticamente eficazes" refere-se à quantidade ou â velocidade do fármaco ou do agente necessárias de modo a originar o resultado terapêutico ou benéfico desejado.

de tempo pré-determinado

Campo da Ir

Esta invenção refere-se à administração transdérmica de fármaco8. Mais particularmente» seta invenção refere-se & redução ou à eliminação de respostas de sensibilização provocadas pelo processamento imunolôgic© de certos férmacos sensibi-lizantes em cavidades intracelulares» tal como os lisóaomas.

Descrição dos Termos

Como ê usado neste contexto, o termo “fármaco” refere-se a um agente; composto ou composição biológicaaente activo, que é administrado com o fim de proporcionar algum efeito benéfico ou terapêutico.

Como é usado neste contexto, o termo aplicação ou administração "transdérmica”, refere-se à administração ou aplicação de agentes por meio da passagem através da pele, mucosa e/ou superfícies do corpo por aplicação local ou por intoforésia.

Tal como usado neste contexto, o termo quantidade ou velocidade "terapeuticamente eficazesM refere-se â quantidade ou à velocidade do fármaco ou do agente necessárias de modo a originar o resultado terapêutico ou benéfico desejado*

Enquadramento Geral 4a Invenção A via da administração transdérmiea da fármacos proporcio· na muitas vantagens. Infelizmente, contudo, muitos fármacos que parecem aer ideais para a administração transdêrraicas tém a tendência para provocar reacçpes indesejáveis na pele, conhecidas pela sensibilidade ao contacto ou alergia ao contacto. Por conseguinte, apesar do desenvolvimento da técnica de administração transdérmiea de fármacos, mantém-se a necessidade continua por um processo melhorado que solucione a sensibilização ao contacto, provocada pela administração transdérmiea de um fármaco sensibilizante. A sensibilização é um processo de duas fases que envolve mecanismos biológicos distintos do sistema de imunização humano. A primeira fase charaa-se fase de induçãoι A indução ocorre quando a pele de um ser humano é primeiramente exposta ao fármaco sensibilizante. Nesta faee está presente o fármaco ou o antígene sensibilizante com as linfocites T (células T) mediante as células Langerhans da epiderme quer no local quer no caroço da linfa. Como consequência, as células T que reconhecem o antígene proliferam e até certo ponto diferenciam-se. Geralmente, não se verifica nenhuma reacção visível na pele, durante a fase de indução.

Seguidamente & indução, alguns lin&eitos do ser humano vão sensibilizadas específicamente com o fármaco. A segunda fase de sensibilizarão chama-se elícitação. A «licitação ocorre quando o ser humano é subsequentemente(isto é, apôs a indução) exposto ao mesmo fármaco sensibilizante. ft

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Com a elicitação pode ocorrer uma reacção da pele. A reacção da pele que ocorre durante a elicitação S conhecida como dermatite de contacto. Durante a elicitação, o antigene apresentasse uma vez maia* principalmente nas células de Langer-hans. As células T, que proliferam após a anterior exposição com o fármaco (isto é, durante a fase de induçlo), chegam agora ao local tratado e desencadeiam reacçSes que resultam na inflamação local ou na dermatite de contacto. A irritação» por outro lado» ê um fenômeno completamente diferente da sensibilização de contacto(isto é» da pele). A iritação da pele pode ser provocada por uma variedade de fac-tores, que inclui» mas não se limita a factorês físicos(por exemplo, irritação ou oclusão da pele de uma manesra estanque o ar), exposição a certos químicos » exposição com pH para além do intervalo normal de pH da pele ou mucosa» e o crescimento bacteriano. Geralmente, a irritação do tecido é o resultado manifesto de deterioràç.So ©na toxicidade de células na p·^. le ou mucosa, provocadas pela resposta a um agente citotóxi-co (isto i, de irritação). A sensibilização,por outro lado , S o resultado de uma resposta por meio do sistema imunizatório a um agente (isto é, um antigene)» o qual não é necessariamente de irritação.

Geralmente, uma vez que a pele se tornou sensibilizada, as reacçóes da pele que ocorrem após a reexposição a um agente sensibilizante, são diflcieis de evitar. Por esta razão, esta invenção dirige-se ao modo de evitar a sensibilização a partir da ocorrência, assim como da redução ou eliminação da dor e desconforto que ocorrem durante a fase de elicitação^ após a sensibilização ter já sido induzida* 2 geralmente aceite que o reconhecimento de um antigene 6 y\ !} * for uma célula 7 durante a fase de indução ou de elicitação necessita que o antígene se associe com uma molécula particular {uma molécula MHC de classe II) na superfície de uma célula presente no antígene (APC). Este processo chama-se “apresentação do antígene"» As células típicas presentes no antíge-ne são micnrofazes e, na epiderme» células Langerhans (Fried-mann, Curr. Opin. Immunol», 1389» 1:690-693; Aiba e outros; Clin. Res», 1990, 38:283 A). Para a apresentação ocorrer, o antígene deve converter-se numa forma apropriada para a associação com a molécula MHC» 0 que leva à associação de um antígene com a superfície da célula de uma molécula MHC da classe II é colectívamente referido como "processamento de antígene". 0 processamento envolve a absorção por meio de uma célula presente no antígene de um antígene contido nas vesículas acidi-cas intracelulares tal como os lisósomas, em que é exposto a proteaees, para que o antígene, se for uma molécula grâftde do tipo proteína, se altere física e quimicamente (Ziegler e outros, Proc. Natl« Acad. Sei. USA, 1982, 79:175-178?» As moléculas MHC da classe 11 associam-se então com a metade anti-génica intracelularmente, após o que o complexo é transportado para a membrana da superfície da célula que apresenta o antígene (APC). Isente-d§pQig| deverá o antígene ser efecti-vamente reconhecido pelas células 7. 0 pH baixo das cavidades intracelulares, tem sido apresentado cE©m®> um factor na regulação da formação do antígene funcional dos complexos MHC da classe II. Ziegler e outros descobriram que mediante a utilização de agentes lisassomatrópi-cos» tais como cloroquina ou amónia para aumentar o pH lisos-somal, a actividade das proteasee nos lisosomaa diminui, cujas pro^eases aparecem de modo a actuar reciprocaaente com, pelo menos» certas metades antígénicas durante o processamento. Dee-· cobriu-se também que a ligação do antígene com as moléculas «

MHC da classe II é lenta com pH neutr®, mas é acelarada e aumenta num ambiente aeídico (Jensen, J. Exp. Med, 1990, 171: 1779-1784). Além disso, o pH lisosomal baixo é um factor na regulação da reciclagem das moléculas receptoras nas cavidade^ para que quando o pH aumente, o intervalo de reciclagem seja reduzido. (Tietze e outros, Bioehen. Bíophys. Hes. Comraun., 1980, 93: 1-8; Mellman e outros., Ann. Rev. Bioehen., 1986 , 55: 663-700; Joshi e outros, Cell Immunol., 1990, 125:518-525). Esta redução de reciclagem podia reduzir o contacto entre as moléculas MHC da classe II e o antígene, resultando num menor número de complexos que se tenha formado.

Os lisosomas são pequenos orgãos encerrados numa membrana, os quais se encontram dentro de quase todas as células animais, sob condiçães normais os lisosomas tSm um pH interno compreendido no intervalo entre cerca de 4,5 e 5. Em contraste, o pH fisiológico fora da célula é cerca de 7,0. Esta diferença pode resultar na acumulação extensa dos lisosomas de bases fracaB. As bases fracas podem penetrar as membranas li— sosomal e celular na sua forma molecular não carregada. Contudo, o baixo pH interno dos lisosomas favorece a protonação das moléculas de base fraca; uma vez carregadas, as moléculas são relativamente impermeáveis â membrana e tém menos possibilidade de voltarem através da membrana. Esta acumulação de bases fracas fará aumentar o pH no lisosoma.(ítfaxfield, J.Cell Bíol., 1982, 95: 676-881; Ohkuraa e outros; Proc. Hatl. Acad. Sei. USA, 1978, 75:3327-3331.

Outros compostos, os ionóforos, tãm sido também apresentados para fazer aumentar o pH nos lisosomas (Maxfield, ibid; Ohkuma e outros; ibid.). Os ionóforos incorporam—se nas membranas lisosomas e facilitam a alteração doe iães, destruindo assim, o gradiente de pH que normalmente existe. (Pressman,

Alxali Metal Chelatons — The inophores", in, Einchhorn, ed; Inorganic Siochemistry, vol.X, pp. 218-221, Elsevier Scienti-fie PubXiahing Co., N.Y., 1973). dumârio da Invenção

Um d03 objeetivos da presente invenção é reduzir ou evitar a sensibilização num paciente humano provovada pela administração transdêrmica a um paciente de um fármaco sensibili-zante. liste e outros objeetivos, características e vantagens sfc apresentados por esta invenção, que providencia um processo para reduzir ou evitar a sensibilização da pele, mediante a inibição do processamento imunológico de um fármaco sensibili-zante como um antígene. 0 fármaco administrado é sensibilizante para os seres humanos, isto á, o fármaco é susceptível de provocar a sensibilização da pele ou da mucosa num ser humano, quando o fármaco ê administrado transdérraieamente num ser humano com uma velocidade terapêuticamen-ce efectiva. A redução ou a inibição da sensibilização da pele consegue-se por coadministração á pele ou è mucosa do «er humano de; (a) uma quantidade terapêuticaraente ei“ec ti va dum fármaco aen-sibilizante, a uma velocidade de administração terapêuticamente efectiva durante um intervalo de tempo pré-determinado ; e

(b) um agente de inibição do processamento como antígene, numa quantidade eficaz para inibir o processamento do fármaco como antígene. 0 sistema da invenção compreende uma matriz adaptada para ser colocada, no fármaco sensibilizante e no agente de inibição do processamento como antígene, em relação de transmisslo no local escolhido da pele ou da mucosa* A matriz contém quantidades suficientes do fármaco e do agente para eoadministrar contínuamente o fármaco no local da pele ou da mucosa, a uma velocidade de administração terapeutícamente efectiva e durante um intervalo pré-determinado, e o agente de inibição do processamento como antígene, a uraa velocidade e durante um intervalo de tempo suficiente, de modo a inibir o processamento do fármaco como um anbígene.

Um dispositivo para realizar a invenção pode ser ou um dispositivo transtíêrmico passivo ou um dispositivo trcnsdérmi-· co aetivo, em que o transporte do agente é assistido por um meio elêctrico, sonoro, térmico ou outra fonte de energia.

Breve Descrição dos Desenhos A FIGURA 1 representa uma vista em corte transversal de uma forma de realização de um dispositivo terapêutico, para administração transdêrraica, o qual pode 3er usado de acordo com a presente invenção.

Λ FIGURA 2 representa uma vista em corte transversal de uma outra forma de realização de um dispositivo terapêutico para administração transdérmica, que pode ser usado de acordo com a presente invenção. A FIGURA 3 representa uma vista esquemática de um dispositivo de administração iontoforetica do fármaco, que pode ser usado ãe acordo com a presente invenção. Â FIGURA 4 ilustra graficamente a redução em elicitação da sensibilização ao propranolol mediante a coadministração do propanolol com cloreto de amónio.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Be acordo com a presente invenção, a coadministração trens-dêrmica de um fármaco sensibilizante com um agente de inibição do processamento como antígene reduz ou evita a sensibilização nos seres humanos mediante o processamento do fármaco sensibilizante como em antígene. Esta inibição ocorre ou na fase de indução ou na fase de elicitação da sensibilização antígénica da pele. A presente invenção aplica-se a qualquer agente químico ou fármaco que ê geralmente administrado através de superfícies e membranas do corpo, incluindo a pele e mucosa, e que tende a provocar sensibilidade de contacto ou alergia de contacto a um ser humano, como resultado da sensibilização de um antígene, seguidamente â aplicação transdérmica do compos-

to na pele ou nucoea. Estes são compostos que são capazes de ser processados e estar presente por meio das células de lan-

geraans ou outras (cdimla® como ura antígene, que resultam na sensibilização dos linfócitos T, Como são usadas neste conte»· to, as expressões "fárniaco" e "agente" usam-se alternadamente e consideram-se na sua interpretação mais lata como em relação a qualquer substância terapeuticaraente activa, que é administrada a um sei* humano de modo a provocar um efeito desejada, geralaente benéfico. Geralmente, este inclui agentes terapêuticos de todas principais áreas terapêuticas, incluindo, mas não limitado a anti-infecciosos, tais como antibióticos e agentes antivirais, analgésicos e combinações analgésicas, anorexicos, anti-antríticoa, agentes anti-asmátieos, ticonvulaivos, anti-depressivos , agentes antidiabétioos, agentes antidiarreicos, anti-hitamxnicos, anti~inflamatóriô*,preparações anti-enxaqueca, preparações anti-enjoo provocado pelo movimento, fármacos anti-náuseas ahti-neoplásticos, anti--parkinsonico, antí-prifiMcoe , anti-®sdL<fc$1fc4<e<fctt, anti-i>i*#ifci-cos, anti-paamódicos incluindo derivados gastrointestinais,e urinárias, anti-colinérgieos, aimpatoliticos, eimpatomimetri-cos, xantina, preparações cardiovasculares incluindo bloquea-dores Beta, e bloqueadores de passagem do cálcio, anti-arrit i

micos, anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores inclu .(· do, geralmente estimulantes coronários, periféricos e cerebrais, e do sistema nervoso central, preparações para a t^®*® e constipação, descongestivos, diagnósticos, hormonas, nipnó-· ticos, imunosupressivos, relaxantes musculares, parasimpatoli-tieoa, parasimpatorairaetricos, paicoestimulantes, sedativos, tranquilizantes* anestésicos locais, anti-opiácioe, antídotos de opiácios, e peptinas farraacologicamente activa3, polipepti-nas e proteínas. :4¾.

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Exemplos de fármacos representativos inseridos nestas classes, incluem, a titulo de exemplo, e não com fins de limitação, quetoprofen, piroxicam, indometacina, escopolamina, imipramina, desipramina, nortriptilina, clemastina, clorofe-niraaina, difenhidramina, daunorubicina, cloroquina ,quinacri-na, cloropromazina, flufenazina, perfenazina, propranolol, al-prenolol, betaxolol, labetalol , metroprolol, timolol, pindo-lol, atenolol, tetracaína, prilocaina, buprenorfina, naloxona, naltrexona, fentolamina, fenilpropanolamina, efedrina, mefen-termina, bitolterol, tolazolina, estrmptomicina, gentamicina, somatropina, somatotropina, somatostatina, insulina,(soaatome-dinas) factor de crescimento como insulina, hormona de liberta ção da hormona luteína, activedor plasminogeno do tecido, e a hormona de libertação da hormona de crescimento.

Uma vez que um pH baixo no ambiente intracelular ácido parece ser necessário , ou pelo menGs vantajoso, ao processamento e 3k presehça de um antígene de modo a provocar uma resposta à sensibilização de contacto no ser humano, aquelas composições que fazem aumentar o pH intracelular dos orgãos com pH baixo, e particularmente o pH intralisossomático das células Langerhans ou de outras cálulas presentes nos antígenes da pele deveriam ser eficazes como agentes de inibição do processamento como antígene. 0 pH dentro dos lisosomas pode ser aumentado, pelo menos, de duas maneiras difeQéfttfe*. A primeira é através da acção sobre as membranas lisosomaèiças por meio de um agente que interfere com as boabas de ices e permite assim, fazer subir o pH intralisosomático, destruindo o gradiente pH e diminuindo a tendência para ionizar os compostos que podem entrar. Exemplos destes agentes de interferência são os ionéforos, tais como aonensina, (R) (+} -l,l*-bi-2-naftol, nigericina, valino-

mlcina, gramicidina D, A 23167 e clorofenilhidrazona~m ciani-do de carbonil. 0 segundo modo de acção é a junção e a acumulação de moléculas básicas e a resultante eorapetiçlo para a carga disponível num mlcro-ambiente com um baixo pH lisosomá-tico.

Estas bases fracas fazem aumentar o pH dentro dos lososo-mas, quando se acumulam. Exemplos destes compostos básicos fracos são os catlães anfifílicos e incluem as anlnas anfifí-licas, tal como amoníaco e seus sais (sendo um exemplo o cloreto de amónio), aainas com baixo peso molecular (tais como raetilamina, dietilamina e isopropilamina) e seus sais, e ami-noalcóois (tais como etanolamina, dietanolamina, trietanola-mina e trometamina) e seus sais.

Numa presente forma de realização preferida, os compostos básicos acumulativos fracos, e particularmente as aminas an-fifílicas são preferidas como agente de inibição do processamento como antígene.

Os agentes de inibição do processamento como antígene podem ser escolhidos a partir daqueles que apresentam um ou o outro ou ambos, dos dois modos de acção mencionados anterior-mente ou podem ser escolhidos a partir de outros compostos, que actuam de modo contrário, coa o fim de fazer aumentar o pH intracelular, particularmente o pH intralisosomático ou por meio de mecanismos presentemente desconhecidos. 0 requisito bé» eico de um agente de inibição de processamento como antígene de acordo com a presente invenção é que a iniba a passagem celular do processamento como antígene, para que iniba o processamento de um fármaco sensibilizante ou uma biotransforma-ção do produto de um fármaco como um antígene.

Nesta invenção, o agente de inibição do processamento como antlgene 5 continua e coextensivamente administrado com o fármaco sensibilizante na pele ou mucosa, como o fármaco numa quantidade suficiente, de modo a reduzir ou evitar a sensibilização por meio do fármaco no ser humano. Para qualquer fármaco e combinação de agente de inibição do processamento como antígene, a quantidade pode ser determinada experímentalmente pelos peritos na técnica.

Numa forma de realização da invenção, o agente de inibição do processamento como antlgene deverá aer coadministrado com o fármaco durante todo ou quase todo o intervalo de tempo, durante o qual o fármaco é administrado. Este é particularmenH te o caso quando o agente, uma vez removido do local de tra-amento, perde rapidaseçte a sua acção inibidora; isto é, uma vez que o agente é removido, o pH interno dentro dos lisoso-mas começará a voltar ao seu nível normal aais baixo e como o pH baixa, o fármaco começará a aer processado como um antígene, provocando a sensibilização no paciente humano, isto refere-se particularmente, quando a administração ocorre durante um intervalo de tempo relativamente longo, tal como superior a 24 horas* Numa outra forma de realização da invenção, não é necessária a coadministraçlo contínua do fármaco e de um agente de inibição do processamento como antígene, quando o agente continuar a exercer uma acção nos lisosomas durante um intervalo de tempo alargado, depois de ser removido do local de tratamento. Nestes casos, o fármaco e o agente são co-administardos num local, durante um intervalo de tempo suficiente de modo a provocar a inibição do processamento como antígenes do fármaco, apôs o qual, o fármaco s6 pode aer administrado ao local. ο μ $

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Além da coadministração do agente de inibição do processamento como antlgene, durante a administração do fármaco é aconselhável em alguns casos, proceder ao tratamento prévio do local de administração da mucosa ou pele com o agente antes da aplicação do fáraaco. Este tratamento prévio dependerá particularmente do agente de inibição do processamento escolhido assim como do fármaco a ser utilizado.

Desta maneira, o pH dos lisosomas ter-se-41 alterado suficientemente, de modo a inibir o processamento do antígene antes do fáraaco estar presente* 0 tratamento prévio com o agente é especialmente útil, quando o agente é lento para afectar o pH dos lisosomas ou quando o fármaco tem uma velocidade muito rápida de entrada no ou processamento dentro do lisosoma .

De acordo com a presente invenção, um ou aais agentes de inibição do processamento como antígene e o fármaco sensibili-zante são colocados no fármaco e no agente de inibição do processamento como antígene em relação de transmissão com a superfície adequada do corpo, preferivelmente suspensa num dispositivo condutor para esse fim, e mantidos no local durante o intervalo de tempo desejado. 0 fáraaco e o agente são tipicamente dispersos dentro de uma matriz ou de um dispositivo condutor fisiologicamente compatíveis, os quais podem a aplicar-se directamente no corpo como uma pomada, gel, creme, sup sitério ou comprimido sublingual ou bucal por exemplo, ou podcm-se administrar a partir de uma matriz ou de um dispositivo condutor num dispositivo de administração terapeutica-mente transdérmica ou nua dispositivo de administração ionto-poretica.

Λ via d* administração transdérmica dos fârmacos proporciona muitas vantagens e os dispositivos terapêuticos trans-dérmicos para administrar uma vasta variedade de fârmacos ou outros agentes benéficos são bem conhecidos na técnicas Dis-positvoe tipicos são descritos, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas N*s. 3 598 122, 3 598 123, 4 286 592, 4 314 557, 4 379 454, 4 559 222 e 4 573 995 , todas elas aqui incorporadas por referência · A coadministração de um agente de inibição do processamento como antígene e de um fármaco sen-sibilizante como foram mencionados aqui, pode-se realizar, utilizando dispositivos transdérmicos destas espécies. A fim de assegurar a administração coextensiva do fár— maco e do agente de ini blção do processamento como antígene ã pele ou mucosa, S preferível administrar o fármaco e o agente a partir de uma matriz (por exemplo, uma matriz que contenha um fármaco e um agente} num dispositivo de administração transdérmica cuja matriz é colocada &m relação de transmissão de fármaco e de agente de inibição do processamento como antígene, com a pele ou mucosa·

Dois exemplo de dispositivos adequados para administrar ção transdérmica estão representados nas figuras 1 e 2. Na FIGURA 1, o dispositivo de administração transdérmica (10) compreende um reservatório (12) que contém não ásó um fármaco sensibilizante como também um agente de inibição do processamento como antígene . 0 reservatório (12) tem preferivelmente a forma de uma matriz, que contém o fármaco e o agente nele dispersos. 0 reservatório (12) é colocado entre uma camada de protecção (14), que é impermeável não só ao fármaco como também do agente, e uma membrana que controla a velocidade (16/. Na FIGURA 1, o reservatório (12) é formado de u* material, tal como um polímero semelhante a borracha, que é suficiente-

mente viscoso para manter a sua forma.

Se for usado para o reservatório (12) material com uma viscosidade inferior, tal como um gel, aquoso, a camada de protecção (14) e a membrana que controla a velocidade (16) de-verão ser seladas uma à outra em volta da periferia, a fim de evitar o escoamentos 0 dispositivo (10) adere & superfície- da pele (20) por meio de uma camada adesiva de contacto em serie (13). A camada adesiva (13) pode conter opcionalmente o agente e/ou o fárraaco. Um revestimento de libertação fácil (não representado) é normalmente colocado ao longo da superfície exposta da camada adesiva (18) e é removido antes da aplica-çãodo do dispositivo (10) à pele (20).

Alternativamente, como está representado na FIGURA 2, o dispositivo terapeuties-a para administração transâérmica (22) pode ser ligado 2 pele ou 2 mucosa de um paciente humano por meio de um revestimento adesivo (23). 0 dispositivo (22) está compreendido nus reservatório que contém o agente e o fárraaco (24), o qual tem preferivelmente a forma de uma matriz, que contém o fármaco e o agente nele dispersos. Coloca-se uma camada de proteeção impermeável (26) adjacente a uma superfície do reservatório (24). 0 revestimento adesivo (28) mantém o dispositivo na pei$ e pode ser fabricado conjuntamente com ou apresentado separaáamente a partir,dos restantes elementos do dispositivo. Cora certtas formulações, o revestimento adesivo (23) pode ser preferível com o adesivo de contacto em série (13), como está representado na FIGURA 1.

Isto acontece, por exemplo, onde o reservatério do agente/ fármaco contém um material (tal como, por exemplo um reforça-dor tensioactivo oleoso óe perraeação o qual afecta desfavoravelmente as propriedades adesivas da camada adesiva de con-

tacto em série (18). A camada de protecção impermeável (28) ê de preferência ligeiramente maior do que o reservatório (24) e desta maneira evita que os materiais no reservatório (24) aetuera desfavoravelmente com o adesivo no revestimento (28). Opcionalmente, uma membrana que controla a velocidade (não representada na FIGUHA 2) semelhante à membrana (16) na FIGURA 1 pode ser colocada no lado da pele/mucosa do reservatório (24), 0 revestimento de libertação fácil está também equipado com dispositivo (22) e é removido precisamente antes da aplicação do dispositivo (22) na pele.

Naqueles casos em que é desejável proceder ao tratamento prévio da pele ou mucosa com o agente de inibição do processamento como antigene antes da coadrainistração do fármaco/eB**· te ou em que o fluxo do fármaco 6 muito maior do que o fluxo do agente , uma quantidade do agente pode estar presente na camada adesiva (18), Por outro lado, em que não é necessário proceder ao tratamento prévio do local de aplicação ou em que não há grande dispanidade entre os fluxos do fármaco e do agente, tanto o fármaco como o agente podem administrar-se a partir da camada adesiva (18) assim como a partir do reservatório (24). 0 fármaco e o agente de inibição do processamento como an-tígene podem-se administrar coextensivamente â mucosa ou & pele do ser humano por aplicação directa à pele ou mucosa sob a forma de uma pomada, gel, creme ou loção, por exemplo, mas é preferivelmente administrado a partir de um pedaço de adesivo colocado na pele ou outro dispositivo conhecido de administração transdérmica que contenha uma formulação saturada ou insaturada do fármaco · do afcente.

A formulação pode ser uma base aquósa ou nSo aquosa* A formulação deverá ser indicada para administrar o fáraaco a«n-sibilizante e o agente de inibição do processamento como an-tígene com os fluxos necessários.0 condutor(as) do fármaco e do agente pode ser ou uma base aquosa ou não aquosa» dependendo do fármaco a administrar. As formulações aquosas tipicamente compreendem água e cerca de 1-2% em peso de um polímero hi-arofxlico como um agente que contenna gel» tal coito hidroxie-tilcelulose ou hiàroxipropilcelulose. Ôs geles típicos não aquosos estão compreendidos no fluído de silicone ou no óleo mineral. Os geles à base de óleo mineral contêm também tipicamente cerca de 1-2% em peso de um agente com gel tal como o bióxido de silício coloidal* A adequação de um gel particular depende da compatibilidade dos seus constitintes com o fármaco sensibilizante e o agente de inibição do proceesameçto como antígene, ao longo de um reforçador de permeação se estiver presebte, é quaisquer outros componentes na formulação. A matriz do reservatório deverá ser compatível com o fármaco» com o agente de inibição do processamento como antígene e qualquer condutor para esse fim. Quando se usa um sistema com base aquosa» a matriz .do reservatório é preferivelmente um polímero hidrofílico» por exemplo» um hidrogel. Quando se usa um sistema com base nãoaposa, a matriz do reservatório é preferivelmente composta de um polímero hidrofóbico. As matrizes polímSricas apropriadas são bem conhecidas na técnica da administração dos fármacos por via transdérmica» e os exemplos foram especificados nas Patentes já mencionadas» inseridas anteriormente neste contexto» for uma questão de referência.

Quando se desejar uma velocidade constante da administração do fármaco» o fármaco sensibilizante está presente na ma-

triz ou no condutor a uma concentração co» excesso de saturação, sendo a quantidade de excesso uma função da duração desejada do período de administração do fármaco do sistena. 0 fármaco pode» contudo» estar presente com um nível baixo de saturação sem se abastar do âmbito desta invenção, desde que o fármaco e o agente de inibição do processamento como antígene sejam administrados contínua e coextensivamente no mesmo sítio da pele ou da mucosa» numa quantidade e durante um intervalo de tempo suficiente» de modo a reduzir: ou eliminar a sensibilização da pele por meio do fármaco*

Além do fármaco sensibilizante e do agente de inibição do processamento como antígene, que são essenciais para a invenção» a matriz ou o condutor podem conter também corantes, pigmentos, enchimentos inertes, reforçadores de perraeaçao (ou no fármaco ou no agente de inibição ou em ambos), excipientes e outros componentes convencionais de produtos farmacêuticos ou dispositivos para administração transdérmica conhecidos na técnica.

Os fármacos podem tambám ser administrados transdermica-mente por iontoforesis, e os dispositivos iontoforéticos para administrar uma vasta variedade de fármacos ou outros agentes benéficos slo bem conhecidos na técnica. Os dispositivos de administração iontoforética incluem um conjunto de electrodo com doador, o qual inclui um electrodo com doador e um reservatório que contém o agente benéfico a ser administrado ion-toforeticamente. 0 conjunto, do electrodo doador está adaptado de modo a ser controlado no agente em relação de transmissão com a pele ou a mucosa do paciente. 0 dispositivo inclui ainda ura conjunto de electrodo cora contador adaptado de modo a ser colocado em contacto eléctrico com a pele numa zona afas-j·

tada do electrodo doador. 0 dispositivo inclui ainda umâ font^-de energia eiectriea. Os electrodos e a fonte de energia ligara-se electricaraente e fornam um circuito fechado quando os conjuntos dos electrodos se colocam em relação de condução de correçte como a pele do paciente. A coadrainistração de um agente de inibição do processamento como antígene e um fárma-co sensibilizante como foi aqui referida, pode realizar-se usando qualquer dispositivo iontoforêtieo.

Os dispositivos típicos são descritos nas Patentes Norte-Americanas N*s. 3 991 755, 4 141 359, 4 250 878, 4 274 420, 4 325 367, 4 391 278, 4 398 545, 4 419 092, 4 474 570,4 557 72¾ 4 640 689, 4 702 732 e 4 708 716 por exemplo sendo todas elas aqui inseridas por uma questão de referência. A FIGURA 3 representa um exemplo de um dispositivo preferido (40) para administração iontoforêtiea. 0 dispositivo(40) tem uma camada superior (41) que contêm uma distribuição de energia eléctrica (por exemplo, uma bateria ou uma série de baterias), assim como um circuito opcional de contrélo tal como um controlador de corrente (por exemplo, uma resistência ou um circuito de controlo de corrente baseado num transístor) ura interruptor para ligar/desligar, e/ou um microprocessador adaptado de modo a controlar a saída da corrente da fonte de energia durante a duração. 0 dispositivo (^0) inclui também o conjunto do lectrodo (51) e o conjunto do electrodo (53). Os conjuntos dos electrodos (51) e (53) são separados um do outro por meio de um isolador eléetrico (46) e formam com ele uma õnica unidade auto-contida»

Para fins de Ilustração, o conjunto do electrodo (51) será referido como o conjunto do electrodo Hdoador", enquanto que o conjunto do Ãectrodo (53) será referido como conjunto do s

electrodo "contador". Sesta forma de realização, o electrodo doador (42) é colocado adjacentemente ao reservatório que contem o fármaco (44),enquanto o electrodo com contador (43) é colocado adjacentemente ao reservatório de retorno (45), que contém um electrodo. Os electrodos (42) e (43) são formados de folhas de metal (tais como prata ou zinco) ou uma matriz de polímero carregada com pó de metal, grafite em pó, fibras de carbono ou qualquer outro material condutor eleetricamente ade-çjn&a-o. . Os reservatórios (44) e (45) podem ser matrizes poli— mêricas ou matrizes com gel. 0 isolador (46) é composto de um material condutor não eléctrico e de um material condutor não ionizado que actua como uma barreira de modo a evitar o curto circuito do dispositivo (40). 0 isolador (46) pode ser uma abertura de ar um polímero condutor não ionizado ou adesivo ou outra barreira de modo a ionizar a passagem. 0 dispositivo (40) adere â pele por meio das camadas adesivas conductoras de ioes (47) e (48). 0 dispositivo (40) inclui também um revestimento de libertação fácil (49), que se remove precisamente antes da aplicação na pele.

Num dispositivo típico (40), o reservatório do fârmaco (44) contém um fornecimento ionizâvel do fárraaco a ser administrado juntamente com o agente de inibição do processamento como antígene, e o reservatório c.om contador (45) contém um eleo-trólito. adequado. Desta maneira, os ióes positivos do fárma— co administram—se através da pele a partir do conjunto que tem o electrodo de anôdlo. 0 reservatório do fármaco do dispositivo de administração iontoforética (40) deve estar, numa relação de fármaco e o agente de inibição do processamento com a pele ou a mucosa.

?ίδο é necessário, contudo, que o reservatório de retorno (45) estej» em relação de transmissão do dLectrólito com a pele ou mucosa, embora seja preferível.

Considerou-se preferível usar um sal·solúvel em água do fármaco ou do agente a ser administrado. iia presente invenção, o fármaco é libertado a uma veloci-i datíe terapeuticameníe eficaz e o agente ê libertado a uma velocidade de inibição do processo como antígene durante um intervalo de tempo pré-determinado. A duração relevante do tempo varia com o regime da administração do fármaco em questão. Alguns fáraacos podem ser administrados contínuamente durante um ou mais dias. Naquele caso, um diapositivo apropriado para administração tran3dér-mica deverá ter fármaco e suostância inibidora do processamento como aatígene suficientes de modo a proporcionar a velocidade necessária de administração até 24 horas para os dispositivos que se substituem periodicamente ou até uma semana para os dispositivos de maior duração*

Alguns fárraacos são administrados apenas uma vez © naquele .caso, um dispositivo adequado deverá ter o fármaco e a substância inibidora e o processamento como antígene suficientes, de modo a proporcionarem as velocidades necessárias de administração durante algumas horas. A quantidade e a velocidade minimas de administração exigidas do agente de inibição do processamento como antígene na presente invenção dependem de um número de factores, que incluem o tipo e quantidades do fármaco senaibilizante a ser administrado, o intervalo de tempo durante o qual o fâz*maco e 4

os agentes são coadrainistrados, o tipo de acção apresentada pelo agente (por exemplo, se baixa o pH dos lisosomas por interferência ou acção de acumulação,, e a potência do agente. Tipicamente, sendo todas as outra3 variações iguais, as concentrações de compostos básicos cumulatlvamente fracos que são necessárias, deverão ser raais elevadas do que as concentrações dos ionõforos, uma vez que o mecanismo de acção é por meio de acumulação. Assim, a quantidade de base fraca exigida, pelo agente de inibição do processamento como antígene, de modo a inibir o processamento de um fãrmaeo como um antígene nos lisosomas está compreendida entro cerca de 0,2% em peso até acerca de 20¾ em peso da composição do fãrraaco/agente, visto que a quantidade exigida, pelo ionõforo do agente de inibição do processamento do antígene está compreendida entre cerca de 0,01% em peso até cerca de 5% em peso.

Os seguintes exemplos são apresentados, a fim de ilustrar a prática da presente invenção* 2 importante frisar, que esta invenção não selimita a qualquer dispositivo particular para administração transdSrmica ou outra forma de administração transdérmica como _ são geralmente conhecidos na técnica. Zíem esta invenção se limita a uma formulação particular.

Por conseguinte, as formas de realização aqui descritas são simplesmente ilustrativas e não pretendem limitar o âmDito d» invenção. 5 ε

EXSMPLO 1 Λ redução da fase de elicitação de sensibilização relati-varaente ao propranolol, um bloqueador adrenérgico-|3 , demonstrou-se da seguinte maneira.

Formularam-se geles tamyonizados de hidroxietilceluloae a pH S e contendo 0,5¾ de peso de propanolol e 0, 2, 4, ou por 0¾ de peso de cloreto de amónio.

Aplicaram-se vinte microlitros de cada preparação em duplicado, sob oclusão durante 3 horas no braço de um ser humano, sabendo-se ser sensível ao propanolol. As reacçóes na pele que ocorreram foram analisadas utilizando—se um Chromamèter Minolta* A reacção ao propranolol atingiu um máximo somente ao fim dos sete dias» Nesta altura, obteve-se uma inibição parcial ua reacção de elicitação com todas as concentrações de cloreto de amónio e 90¾ de inibição da reacção obteve-se com 4¾ de peso de cloreto de amónio (ver FIGURA 4). EXEMPLO 2. A redução da fase de elicitação de sensibilização coa tetra-caína demonstrou-se da seguinte maneira:

Formularam-se geles tamponizados de iiidroxietilcelulose com pH ó e contendo 2,0¾ de peso de tetracaína e 0,2,4, ou 8¾ de peso de cloreto de amónio» λ: ι. Λ

! , » /

Aplicaram-se vinte microlitros de câãâ preparação em duplicado sob oclusão durante 3 horas no braço de um ser humano* sabendo-ae que era sensível à tetracaína. Baseados vinte e uma horas» as reacções foram analisadas» utilizando-se um Câromameier Minolta. Obteve-se uma inibição parcial da reac-ção de ©licitação com todas as concentrações de cloreto de amónio. a X $ M P L o__3

Formularam-ue geles de hidroxieiilcelulose tamponizados com pd 3 e contendo propranolol e 4% de peso de cloreto de amónio (gel A) ou 1¾ apenas de propranolol (gel 3),

Os geles aplicaram-se em dois grupos de seres humanos. Os indivíduos inseridos no grupo A recebem 100 μΐ de gel A numa "Finn cup’· de alumínio. A aplicação permaneceu sob oclusão e no local durante 16 horas, fiepetirara-se as aplicações de tal maneira que nove aplicações foram espaçadas durante um período de três semanas» sendo cada aplicação administrada num local diferente no ser humano. Os seres humanos inseridos no Grupo B recebem gel 3, que contêm propranolol, mas não cloreto de amónio. Aplicau-se o gel da mesma maneira e durante o mesmo período de tempo como no Grupo A.

Após duas semanas removeu-se a nona aplicação e tocos os indivíduos pertencentes a amnas os Grupos recebe.® uma aplicação de 16 horas de ura gel de hldroxietilcelulose taaponizado com pH 8,0 e contendo 0,1¾ propranolol (a principal aplicação)-!

A seguir à remoção, o local da aplicação ê observado e classificado de acordo com o eriteraa, o endurecimento e o edema após 2 horas, 24 horas, 48 horas e 72 horas. iios de;: indivíduos do grupo A, o local da aplicação apresenta um ligeiro erátema após 2 horas, o qual diminui progreo-sivamente de intensidade, tornando-se pouco perceptível apôs 24 horas e desaparecendo por volta das 48 horas. Esta reacção é tipicamente de irritação secundária e indica que os indivíduos não se tornaram sensíveis ao propranolol.

Em oito dos dez indivíduos incluídos no grupo B, o local da aplicação principal apresenta um ligeiro eritema após 2 horas, que aumenta progressivamente de intensidade até atingir o ponto máximo por volta das 43 noras. Além disso, os locais ficam edematosos (a pele levanta-se) e fica endurecida (po* ihôío de apalpação). ífoa restantes dois indivíduos do grupo B* o ligeiro eritema que se observava decorridas 2 horas, diminui progressivamente, sendo ligeiramente perceptível após 24 horas e desaparecendo por volta das 48 horas. Assim, oito dos indivíduos são sensíveis ao propranolol, e dois apresentara una irritação secundária. A invenção reduz a incidência de sensibilização do propranolol entre 30% e 0%,

Embora esta invenção tenha sido descrita porraenorizadamen-te, com jparticular referência a certas formas de realização preferi d<as, compreender-se-á que se podem efectuar variações o modificações, desde que não se afastem do espírito e âmbito o.a invenção, como se definiu nas reivindicações em anexo.

Claims

REIVINDICAÇÕES: Ia. Processo para a preparação de composições farmacêuticas transdérmicas, contendo pelo menos, preferivelmente um ionóforo ou uma amina anfifilica como ingrediente auxiliar que actua como agente de inibição do processamento como antigénio para atenuar a sensibilização da pele dos pacientes a que são administrados actuando como agente que inibe o seu processamento como antigénio e um fármaco sensibilizante a) que é susceptivel de provocar sensibilização da pele quando é administrado transdermicamente as quais originam uma resposta atenuada ou nula, caracterizado pelo facto de se adicionar uma quantidade do referido ingrediente auxiliar eficaz b) para inibir o processamento do fármaco como antigénio, de preferencia, compreendida entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 20% em peso em relação à composição farmacêutica total. a
2 . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a mistura se efectuar de tal maneira que o fármaco e o agente de inibição do processamento sejam coadministrados transdermicamente quando a matriz que os contém é colocada em relação de transmissão com a pele ou a mucosa. cl
3 . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido agente b) fazer aumentar o pH intracelular dos lisóssomas. 29 //=>*% Q
4 . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mencionado agente b) ser um composto ionóforo.
5 . Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o mencionado agente b) estar presente numa quantidade de preferência compreendida entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 5% em peso. 6a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mencionado agente b) ser uma base fraca.
7 . Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a mencionada base fraca ser uma amina anfifílica.
8 . Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a base fraca se encontrar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,2% em peso e cerca de 20% em peso.
9 . Processo para reduzir ou evitar o aparecimento da sensibilização da pele humana durante a administração transdérmica a pacientes humanos de um fármaco a) que é susceptível de provocar a sensibilização da pele quando o fármaco é administrado transdermicamente, a um ser humano, caracterizado pelo facto de se adicionar ao fármaco a) um ingrediente auxiliar b) que actua como agente inibidor do processamento do fármaco como antigénio preferivelmente, um ionóforo ou uma amina anfifilica, de tal modo que o referido ingrediente auxiliar adicionado constitua de preferencia entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 20% em peso da mistura administrada transdermicamente.

-«Μ* 10a. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o fármaco e o agente b) serem administrados transdermicamente a partir de uma matriz colocada em relação de transmissão do fármaco e do agente com a pele ou a mucosa. 11a. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o agente b) ser um ionóforo. 12a. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o ionóforo se encontrar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 5% em peso. a
13 . Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o agente b) ser uma base fraca.
14 . Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a base fraca ser uma amina anfifílica.
15 . Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a base fraca se encontrar presente numa quantidade compreendida de preferência entre cerca de 0,2% e cerca de 20% em peso.
16 . Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o citado fármaco ser 1—[(1— metiletil)-amino]-3-(1—naftaleniloxi)-2-propanol (propranolol) e o agente b) ser cloreto de amónio. 17a. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o referido fármaco ser 4-

(butilamino)-benzoato de 2-(dimetilamino)-etilo (tetracaína) e o agente b) ser cloreto de amónio. 18a. Processo para reduzir ou evitar a indução de sensibilização da pele humana durante a administração transdérmica de um fármaco sensibilizante da pele a) a um ser humano, o qual é susceptível de provocar a referida sensibilização, caracterizado pelo facto de se adicionar uma quantidade de ingrediente auxiliar b) constituído por um agente inibidor do processamento do fármaco como antigénio, preferivelmente, um ionoforo ou uma amina anfifilica, eficaz para inibir o processamento do fármaco como antigénio, de preferencia, compreendida entre cerca de 0,01% e cerca de 20% em peso em relação à dose total a administrar.
19 . Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o fármaco e o agente b) serem coadministrados transdermicamente a partir de uma matriz colocada em relação de transmissão do fármaco e do agente b) com a pele ou a mucosa.
20 . Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o agente ser um ionóforo. 21a. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o ionóforo se encontrar presente numa quantidade de preferência empreendida entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 5% em peso.
22 . Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o agente b) ser um composto básico fraco.
23 . Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de o composto básico fraco ser uma amina anfifílica.
24 . Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de o composto básico fraco estar presente numa quantidade de preferência compreendida entre cerca de 0,2% em peso e cerca de 20% em peso. â
25 . Dispositivo para administar transdermicamente um fármaco sensibilizante a um ser humano, o qual é suspectível de provocar a sensibilização da pele ou da mucosa do ser humano quando o fármaco é administrado transdermicamente, caracterizado pelo facto de compreender uma matriz em relação de transmissão do fármaco a) e um agente de inibição de processamento como antigenío b) e que permite a administração continua e coextensiva ao referido sitio da pele ou da mucosa de um ingrediente auxiliar constituido por uma gente inibidor do processamento do fármaco como antigénio, preferivelmente, um ionoforo ou numa amina antfifilica eficaz para inibir o mencionado processamento, adicionado da preferencia, de maneira a constituir entre cerca de 0,01% e cerca de 20% em peso em relação ao peso total a administrar. 26a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de o citado agente ser um ionóforo. 27a. Dispositivo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de o referido ionóforo estar presente numa quantidade de preferência empreendida entre cerca de 0,01% em peso e cerca de 5% em peso.
28 . Dispositivo de acordo com a

reivindicação 25 caracterizado pelo facto de o mencionado agente ser uma base fraca. g
29 . Dispositivo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de a citada base fraca se encontrar de preferência numa quantidade compreendida entre cerca de 0,2% em peso e cerca de 20% em peso. Lisboa, 1 de Agosto de 1991 /o Agente Oficial da propriedade Industrial

AMÉRICO DA SILVA C."lha

Ruo Merques de Fromeira, N.° 127*2.’ 1000 LISBOA