JPH10512850A - アレルギー性接触皮膚炎の予防的治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効量のカリウム保持性利尿薬を投与することによる、皮膚感作剤の存在に対する皮膚の感作反応を予防する方法およびデバイスが開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー性接触皮膚炎の予防的治療 １．発明の技術分野 本発明は、一般に皮膚感作剤、特に経皮適用治療剤の皮膚投与によって起こる 感作反応の予防方法および予防用組成物に関する。 ２．発明の背景 アレルギー性接触皮膚炎（ＡＣＤ）として知られる様々な作用剤に対する皮膚 のアレルギー反応は、皮膚に起こる免疫応答である。皮膚の感作応答を刺激する 外来性物質（ハプテンまたは抗原など）が皮膚に浸透した結果として該応答が起 こる。ＡＣＤは、初期誘導相およびそれに続く惹起相からなる２相のプロセスで ある。 誘導相は、ハプテンまたは抗原が皮膚に初めて接触した後すぐに起こり、前に 初めて皮膚に侵入した特定のハプテンまたは抗原を引き続いて認識しうる免疫記 憶細胞の形成を特徴とする。 惹起相は、皮膚がもとのハプテンまたは抗原に引き続いて再接触するときに起 こる。惹起相では、皮膚はハプテンまたは抗原の存在に対して、皮膚の炎症応答 というかたちで、明らかな応答を示す。 一般に、ＡＣＤでは、特定のハプテンまたは抗原に対して一生持続する記憶が 形成される。したがって、皮膚がハプテンまたは抗原に連続して接触すると、ほ とんどの場合、迅速、かつ時には激しい炎症応答が起こる。 アレルギー性接触皮膚炎を引き起こす作用剤は、様々で多数存在し、例えば、 金属（ニッケル、クロム、コバルトなど）、芳香剤、化学薬品、化粧品、織物、 農薬、プラスチック、花粉などが挙げられる［Ｒ．Ｊ．Ｇ．ライクロフトらの“ 接触皮膚炎の教科書”を参照］。薬物などの治療剤も、特に経皮投与した場合に アレルギー性接触皮膚炎を引き起こす。 薬物の非経口デリバリールートである経皮ルートには、他の投与ルート以上に 多くの利点がある。薬物または他の有益な作用剤のデリバリーのための経皮デリ バリーシステム（ＴＤＳ）は公知である［例えば、米国特許第３,５９８,１２２ 号、同第３,５９８,１２３号、同第４,２８６,５９２号、同第４,３１４,５５７ 号、同第４,３７９,４５４号、同第４,５９９,２２２号および同第４,５７３,９ ９５号を参照；これらは本発明の引用文献である］。ＴＤＳは一般に次の構成要 素からなる：（ａ）基剤成分：バッキング層、マトリックス層、貯蔵層および要 すれば接着剤層など；（ｂ）薬物または他の治療剤；（ｃ）添加剤：可溶化剤、 可塑剤および浸透強化剤など；および（ｄ）不純物：基剤成分の製作における重 合プロセスに起因する残留量のモノマー、反応開始剤、架橋剤など。 しかし、ＴＤＳは、皮膚のアレルギー反応を誘発しやすく、次の皮膚反応が起 こることが予測される： １．薬物、添加剤および不純物またはこれらの組み合わせに対する刺激反応； ２．アレルギー反応、特に低分子量成分（薬物、添加剤、不純物、接着剤）に 対する反応； ３．長期皮膚閉塞による汗腺の遮断が引き起こす局所的汗停滞症候群。 アレルギー性接触皮膚炎は、治療剤の経皮投与において重大な問題を提起する 。現在アメリカ合衆国で市場に出されているもの（クロニジンなど）を含めて、 多くの薬物が、経皮デリバリーシステムに用いた場合に皮膚を感作することがよ く知られている。皮膚の炎症は、薬物の経皮デリバリーのみによって生じるので はなく、皮膚感作性浸透強化剤を配合した非感作性薬物または感作性薬物と感作 性浸透強化剤の組み合わせによっても生じる。これらの感作剤が皮膚へ浸透し、 その結果生じる皮膚の刺激は、経皮パッチが皮膚から取り除かれた後も持続する 。このような反応を起こした患者における局所的炎症は不快感のもとであり、臨 床的合併症といえよう。 ＡＣＤの誘導相が開始するのを防止するために、および／またはＡＣＤの惹起 相の感作反応を治療的に予防あるいは軽減するために、皮膚を予防的に治療する ことによって、アレルギー性接触皮膚炎の問題を解決するという努力がなされ続 けている。たとえば、米国特許第５,２０２,１３０号は、ランタニドイオンおよ び有機カルシウムチャンネルブロッカーが独立して接触アレルギー性皮膚炎の治 療に用いうることを開示している。 ウォルフガング・ディーゼルらのJ．Invest．Derm.Vol.９３,No.３,３２２〜 ３２６（１９８９年９月）は、１−クロロ−２,４−ジニトロベンゼンでマウス を感作し、感作剤の誘導相の開始を防止するために引き続いてクエン酸ランタン およびジルチアゼム塩酸塩で治療を行うことを開示している。フィリップ・Ｗ・ レジャーらの米国特許第５,１２０,５４５号は、塩化アンモニウムなどの抗原プ ロセシング阻止剤の投与による皮膚感作の予防を開示している。たとえば、アル フレッド・アムクラウトの米国特許第５,１１８,５０９号およびピーター・エム ・ロスらの米国特許第４,８９７,２６０号には、ステロイド類（コルチコステロ イドおよびグルココルチコイドカルボン酸エステルなど）を用いる接触感作の予 防方法が開示されている。 たとえば、ジョン・マクファデンらのJ．Invest．Derm．Vol.９９,No.６,７８ ４〜７８６(１９９２年１２月)惹起相の遮断によるＡＣＤの治療方法が開示され ている。ヒトの皮膚におけるツベルクリン誘発遅延型過敏症反応は、ツベルクリ ンチャレンジの前あるいは同時にベラプリル塩酸塩を局所適用することによって 阻止された。 リチャード・エル・ガロらのArch．Dermatol.,Vol.１２５,５０２〜５０６(１ ９８９年４月)およびＷＯ９０/０９７９２(１９９０年９月７日公開)は、利尿薬 アミロライドおよびその類縁体を、ＡＣＤ、特に２,４,６−トリニトロベンゼン で感作されたマウスの治療用局所投与剤として投与することを開示している。 ＡＣＤの発症に関し、このような努力がなされ、かつ知識が獲得されたにもか かわらず、依然として、作用剤、たとえば薬物などの経皮投与剤に感作されてい るヒトにおいて、効果的にＡＣＤの開始を予防する組成物を開発する必要が残っ ている。 出願人らは、利尿作用を有する特定のクラスの化合物（本明細書ではカリウム 保持性利尿薬を示す）を適用することによって、患者の皮膚の感作に対し、優れ た予防効果が得られることを発見した。結果として、経皮投与された治療剤など の皮膚感作剤に対する皮膚の感作反応を、予防または最小化することができ、そ れまでは投与できなくなっていた治療剤が投与可能になり、および／または、よ り長期の投与処方を行うことができるようになる。したがって、本発明は、皮膚 の感作反応の予防ならびに患者の不快感を軽減した経皮療法を提供する。 発明の要約 本発明は、一般にアレルギー性接触皮膚炎（ＡＣＤ）の予防方法ならびに該方 法に用いる化合物および投与システム、特に経皮システムに関する。本発明のひ とつの態様は、金属、芳香剤、化粧品、織物、花粉、農薬、プラスチックなどの 皮膚感作剤の存在によって起こる皮膚の感作反応の予防方法を提供する。本発明 は、作用剤、たとえば薬物などの治療剤の経皮投与によって誘発されたＡＣＤに も適用可能である。本発明方法は、少なくとも１種のカリウム保持性利尿薬の有 効量を温血動物の皮膚に投与することを特徴とする。 本発明で用いる、いずれかの皮膚感作剤によって起こったＡＣＤによる皮膚刺 激感あるいは炎症の予防剤は、皮膚浸透強化剤、賦形剤などの１種または２種以 上の添加剤を含む組成物の形態において調製することができる。 これらの皮膚感作反応の予防剤は、ローション剤、クリーム剤およびスプレー剤 などの剤形において、非皮膚(non-cutaneous)ルートならびに経皮パッチの使用 によって、局所的に投与することができる。経皮適用では、経皮パッチとして作 用剤を治療剤を含む単層貯蔵層あるいは好ましくは分離貯蔵層から投与すること ができる。 詳細な記載 本発明は、一般にアレルギー性接触皮膚炎において起こる皮膚刺激感または炎 症の開始を予防する方法およびシステムに関する。本発明のひとつの態様では、 予防的有効量の少なくとも１種のカリウム保持性利尿薬を用いて皮膚を治療する 。このような皮膚感作反応の予防剤を含む組成物を採用することによって、刺激 する抗原に対する免疫応答の阻止および特異的免疫寛容が提供される。 さらに、温血動物において、カリウム保持性利尿薬を皮膚へ一回投与すると、 抗原に対する特異的不応答、すなわち免疫寛容として知られる状態が獲得される る。免疫寛容を誘発することが知られている３つの免疫抑制剤は、ＵＶＢ照射、 サイトカインＴＮＦ−αおよびシス−ウロカニン酸である。この免疫寛容状態の 誘発および維持に関し、多くのメカニズムが考えられている。該メカニズムにか かわらず、感作応答を刺激する抗原に対する寛容は、最初、免疫寛容を生じる形 体において、あるいは免疫寛容を生じるルートを介して、抗原を提示することに よって誘発可能であることはよく知られている。本発明は、抗原の免疫応答を抑 制し、長期の免疫寛容状態を達成する方法を提供する。 アミロライドなどの長期免疫寛容状態を達成するために本発明で採用されるタ イプのカリウム保持性利尿薬は、細胞膜におけるナトリウムイオンおよび水素イ オン輸送プロセスを阻害する。このような利尿薬は、感作応答の誘導相における 極めて重要な局面である誘発免疫細胞記憶の獲得に必要なシグナルトランスダク ションプロセスを変更する。作用のメカニズムは、ナトリウム／水素イオンチャ ンネルＡＴＰアーゼ酵素の選択的阻害であると考えられている。この酵素が阻害 された結果、細胞内ｐＨが上昇し、最終的に、セカンドメッセンジャーの細胞内 産生および／またはシグナルトランスダクションプメカニズムによって開始する 遺伝子の転写が遮断される。 本発明で使用するカリウム保持性利尿薬としては、アミロライドおよびトリア ムテレンならびにその類縁体が挙げられる。アミロライドが好ましい利尿薬であ る。アミロライドおよびその類縁体は、１９９０年９月７日公開のＷＯ／０９７ ９２に開示されており、この文献は本発明の引用文献である。 上記方法は、薬物などの種々の皮膚感作剤によって起こる皮膚刺激感および炎 症の予防に有用である。このような薬物を次に挙げるが、これらに限定されるも のではない：（ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害薬；（ｂ）βアドレナリン受 容体遮断薬；（ｃ）アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはβアンギオテンシン 受容体遮断薬以外の抗高血圧薬；（ｄ）抗ヒスタミン薬；（ｅ）抗喘息薬；（ｆ ）非ステロイド系抗炎症薬；（ｇ）中枢神経系作用薬；（ｈ）体重調節薬；（ｉ ）抗凝固薬；（ｊ）カリウム調節薬；（ｋ）免疫調節薬；（ｌ）鬱血除去薬；お よび（ｍ）インスリンおよび甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどのタンパク質 およびペプチド。 さらに詳しくは、本発明にしたがって投与する治療剤には、下記の主要治療領 域で使用される薬剤が挙げられるがこれらに限定されるものではない；抗生物質 および抗ウイルス薬などの抗感染薬；鎮痛薬および鎮痛薬の合剤；食欲抑制薬； 抗関節炎薬；抗喘息薬（アルブテロール、メタプロテレノール、ケトチフェンお よびデルブタリンなど）；抗凝固薬（ウロキナーゼなど）；抗痙攣薬(anticonvu lsants)；抗鬱薬；抗糖尿病薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン薬（クロルフェニラ ミンおよびジフェンヒドラジンなど）；抗炎症剤（ケトプロフェン、プロスタグ ランジン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ピロキシカ ムおよびイブプロフェン）；抗偏頭痛剤；乗物酔い止め製剤；制吐薬；抗腫瘍薬 ；抗パーキンソン病薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬；胃腸および尿管の抗痙攣 薬（antispasmodics）；抗コリン薬；交感神経作用薬；キサンチン誘導体；アン ギオテンシン変換酵素阻害薬（カプトプリルおよびホシノプリル）などの心臓血 管剤；β遮断薬（ナドロール、チモロール、プロプラノロールおよびアルプレノ ロールなど）；抗不整脈薬；抗高血圧薬（クロニジンなど）；一般、冠状、末梢 および心臓の血管拡張薬；中枢神経作用剤（フルフェナジン、トリフルオペラジ ン、ハロペリドール、ザナックス（Xanax:登録商標）、リブリウム(Librium:登 録商標)、ヴァリウム(Valium:登録商標)）；咳および風邪用製剤；鬱血除去薬； 診断剤；ホルモン；睡眠薬；筋弛緩薬；副交換神経遮断薬；副交換神経作用薬； 精神刺激薬；鎮静薬；体重調節薬および食欲抑制薬（マチンドールなど）および トランキライザー。 さらに本発明は、経皮薬物デリバリーシステムの要素による皮膚刺激感および 炎症の予防に有用な製品を提供し、該要素は、薬物、皮膚浸透強化剤またはこの 組み合わせなどのいずれかである。該製品は、 （ａ）対象治療剤（薬物など）を含む経皮デリバリーシステム；および （ｂ）有効量の少なくとも１種のカリウム保持性利尿薬 を特徴とする。 皮膚の感作反応予防剤は、経皮または制御放出デバイスにて投与することがで きる。使用する経皮デバイスおよびデリバリーシステムは、ボッド，Ｈ．Ｅ．ら のCrit．Rev．Ther．Drug Carrier Syst.６：８７〜１１５（１９８９）および 米国特許第３,５９８,１２２号、同第３,５９８,１２３号、同第４,２８６,５９ ２号、同第４,３１４,５５７号、同第４,３７９,４５４号、同第４,５９９,２２ ２号および同第４,５７３,９９５号（これらは本発明の引用文献である）に開示 されている。 デリバリーシステムは、カリウム保持性利尿薬を皮膚に送達しうる状態に維持 するためのマトリックスを含む第１経皮デバイスを有する。第２経皮デバイスは 、カリウム保持性利尿薬が皮膚に経皮投与された後、治療剤を皮膚に送達しうる 状態に維持するために用いる。第１および第２経皮デバイスは単層経皮パッチで ある。 カリウム保持性利尿薬は単独で投与してもよいが、あるいは対象治療剤と組み 合わせて経皮システムにおいて投与してもよい。このような作用剤は、皮内、静 脈内、筋肉内、傾向または末梢血管内など、局所的または非皮膚的に投与するこ とができる。本発明の作用剤は、ローション剤、クリームゲル剤などの剤形とし て、皮膚へ局所適用される医薬的に許容しうる組成物と組み合わせることができ る。このような組成物の調製に有用な担体としては、水、エタノール、ゲルなど が挙げられる。 経皮投与治療剤（薬物など）およびカリウム保持性利尿薬からなる本発明製剤 は、所望の浸出量で該薬物および利尿薬が送達されるように設計され、軟膏剤、 ゲル剤およびクリーム剤などの多様な剤形として製造することができるが、これ らに限定されるものではない。水性製剤の典型例、特にゲル剤は、水および約１ 〜２．％（ｗ／ｗ）のヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメ チルセルロース（ＨＰＭＣ）などのゲル化剤を含む。典型的な非水ゲル剤は、シ リコン液または鉱物油を含む。鉱物油もコロイド性二酸化ケイ素などのゲル化剤 の１〜２％（ｗ／ｗ）含まれる。いずれのゲル組成物を採用するかは、そのゲル 剤成分と薬物（浸透強化剤の有無を含めて）および皮膚の感作反応予防剤との適 合性に応じて決定される。 他の具体例では、カリウム保持性利尿薬は、治療剤または薬物の投与前に、送 達される。このような先行投与は、前記デバイスを用いる経皮適用、局所適用、 皮内注射などによって行うことができる。 さらに他の具体例では、カリウム保持性利尿薬は、他の非皮膚ルートおよびデ リバリー方法で、治療薬の経皮投与と同時またはそれに先立って送達される。 上記具体例のすべてにおいて、投与されるカリウム保持性利尿薬の用量は、作 用剤、患者の年令、健康および体重、さらに要すれば治療頻度に応じて決定され る。 本発明の範囲に属する方法および組成物には、カリウム保持性利尿薬がその企 図された目的を達成するための有効量で含まれるようなすべての組成物および方 法が包含される。個々のケースの必要量は多様であるが、各成分の有効量の最適 範囲の決定法は、当業界において公知である。 経皮投与において、感作薬物によるＡＣＤを予防するためのカリウム保持性利 尿薬の代表的な有効量は、その皮膚への浸透性に応じて決定され、該浸透性は、 溶媒と皮膚の間での分配係数、分子量および融点などの浸透物の物理的特性の関 数である。一般に、いずれの浸透物においても最大浸出は、飽和溶液から得られ る。上記浸透体の分配係数、分子量および融点から得られる最大浸出量を正確に 予測する計算式が誘導されている［TREATISE ON CONTROLLED DRUG DELIBELY,Ａ ．キドニアス編，マーセル・デッカー・インコーポレイテッド、ニューヨーク（ １９９１年），３７０頁，式(３ａ)および（４ａ）ならびに３４頁の図２を参照 ；この文献は本発明の引用文献である］。たとえば、カリウム保持性利尿薬、好 ましくはアミロライドの経皮デリバリーでは、皮膚へ局所的に送達されうる、予 測最大浸出量は、約１〜５０μg／cm²／時間である。この値は、たとえば種々の 皮膚年令、皮膚タイプおよび皮膚状態に応じて変化する。したがって、特定のカ リウム保持性理解のデリバリーが、選択されたビヒクル中の作用剤の飽和パーセ ントによってコントロールされることが当業者には理解されよう。 ＡＣＤを予防するために送達されうるカリウム保持性利尿薬の量は、患者によ って相違する。たとえば、ゲル製剤（２．５％ＨＰＭＣ／７５％エタノールおよ び５％ジメチルスルホキシド）から送達されるアミロライドの量は、薬０．５〜 ５． ０重量％である。 実施例１ アミロライドの１.０％（ｗ／ｖ）溶液をゲル製剤（２．５％ＨＰＭＣ／７５ ％エタノールおよび５％ジメチルスルホキシド）の溶液として調製する。同じゲ ル製剤をネガティブコントロールとして使用する。感作のために、ジニトロクロ ロベンゼン（ＤＮＣＢ）の１％（ｗ／ｖ）アセトン溶液を調製する。 ２４匹のＢａｌｂ／ｃマウスの腹部を剃毛する。マウスを３つのグループに分 ける。第１のグループは、第０日に０．２mlのヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（ＨＰＭＣ）をその露出腹部の皮膚に適用して、ネガティブコントロールと して用いる。第２のグループは、第０日に０．２mlのＨＰＭＣゲルをその露出腹 部の皮膚に適用してポジティブコントロールとして用いる。第３のグループは、 第０日にアミロライドを含むＨＰＭＣゲル０．２mlで処理する。 ２４時間後、グループＩＩおよびＩＩＩのマウスにおいては、ゲルで前処理し た領域を、１０μlの１％ＤＮＣＢ溶液で処理し、グループＩのマウスにおいて は、１０μlのアセトンで処理する。３つのグループすべてにおいて、感作後第 ５日に、２０μlの１％ＤＮＣＢアセトン溶液に右耳介をチャレンジさせる。 膨潤量を決定するためにチャレンジ前および後にマウスの耳介の厚みを測定し 、次いで、本発明にしたがって処理したマウス（グループＩＩＩ）とグループＩ およびグループＩＩのマウスの膨潤の度合を比較することによって、ＤＮＣＢチ ャレンジに対する感作反応を定量する。結果を表１に示す。 表１に示されるように、グループＩＩのマウスは、ＤＮＣＢに感作させると、 有意な耳介膨潤が現れる。カリウム保持性利尿薬からなる本発明の皮膚の感作反 応予防剤を予防的に投与すると、ＤＮＣＢによって起こる炎症が抑制される。 実施例２ アミロライドによる免疫寛容の誘発 腹部を剃毛して使用するマウスが４８匹であること以外は、実施例１で行った 操作を繰り返す。次いで、マウスを６つのグループに分ける。最初の３つのグル ープＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、正確に実施例１で行ったとおりに処理を行う。残 りの３つのグループＩＶ、ＶおよびＶＩは、第０日にグループＩ、ＩＩおよびＩ ＩＩのようにゲルで前処理し、次いで、グループＶおよびＶＩについては、ゲル で前処理した領域を１０μlの１％ＤＮＣＢで感作する。しかし、グループＩ、 Ｉ ＩおよびＩＩＩについては、感作後第５日に右耳介を１０μlのＤＮＣＢのアセ トン溶液にチャレンジさせ、グループＶおよびＶＩについては、２０μlのアセ トンで処理する。 ＤＮＣＢの１％アセトン溶液にチャレンジさせたことに対するグループＩ、Ｉ ＩおよびＩＩＩの感作反応を実施例１と同様にして測定する。グループＩ、ＩＩ およびＩＩＩのチャレンジの結果を耳介膨潤として表２に示す。グループＩＩの マウスは、グループＩＩのマウスは、ＤＮＣＢに感作させると、有意な耳介膨潤 が現れる。カリウム保持性利尿薬（１％アミロライド）を予防的に投与すると、 ＤＮＣＢによって起こる炎症が抑制される。 カリウム保持性利尿薬（アミロライドなど）が免疫不応答状態、すなわち免疫 寛容を誘発することを実証するために、グループＩＶ、ＶおよびＶＩについて、 第０日にそれぞれコントロールまたはアミロライド含有ゲルで処理し、その１８ 日後に背中を剃毛する。グループＩＶの動物は、露出した背部を１０μlのアセ トンで処理し、グループＶおよびＶＩの動物は、露出した背部に１％ＤＮＣＢア セトン溶液を適用して再感作する。３つのグループすべてにおいて、感作後第５ 日に、２０μlの１％ＤＮＣＢアセトン溶液に左耳介をチャレンジさせる。グル ープＩＶ、ＶおよびＶＩのチャレンジの結果を耳介膨潤として表２に示す。 表２に示すように、グループＶのマウスは有意な耳介膨潤が現れる。第１の皮 膚部位（腹部）へ第０日にカリウム保持性利尿薬からなる本発明の皮膚の感作反 応予防剤を予防的に投与し、同じ動物の第２の皮膚部位（背部）に再感作すると 、チャレンジの２４時間後における皮膚の炎症が抑制される。この実施例から、 カリウム保持性利尿薬（アミロライドなど）の一回局所適用によって感作剤に対 する免疫寛容が産生されることが明らかに実証される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キャステラナ，フランク・エス アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、スチュアート・ロード・ イースト 227番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．温血動物に、有効量の少なくとも１種のカリウム保持性量を投与すること を特徴とする、皮膚感作剤の存在に対する温血動物の皮膚の感作反応の予防方法 。 ２．皮膚感作剤が薬物である請求項１に記載の方法。 ３．皮膚感作剤が経皮投与される請求項１に記載の方法。 ４．カリウム保持性利尿薬が経皮投与される請求項１に記載の方法。 ５．カリウム保持性利尿薬が経皮投与される請求項３に記載の方法。 ６．カリウム保持性利尿薬がアミロライド、トリアムテレンおよびその類縁体 から選ばれる請求項１に記載の方法。 ７．カリウム保持性利尿薬がアミロライドである請求項６に記載の方法。 ８．カリウム保持性利尿薬および皮膚感作剤を経皮パッチから投与する請求項 ５に記載の方法。 ９．カリウム保持性利尿薬の最大浸出量が約１〜５０μg／cm²／時間である請 求項４に記載の方法。 １０．カリウム保持性利尿薬の最大浸出量が約１〜５０μg／cm²／時間である 請求項９に記載の方法。 １１．有効量のカリウム保持性利尿薬を経皮投与するための経皮デリバリーシ ステムであって、 （ａ）カリウム保持性利尿薬を皮膚に送達しうる状態に維持するためのマトリ ックスを含む第１経皮デバイス；および （ｂ）カリウム保持性利尿薬が皮膚に経皮投与された後、治療剤を皮膚に送達 しうる状態に維持するためのマトリックスを含む第２経皮デバイス を特徴とする経皮デリバリーシステム。 １２．第１および第２経皮デバイスが単層経皮パッチである請求項１１に記載 の経皮デリバリーシステム。 １３．治療剤の投与前、投与後あるいは投与中に、有効量のカリウム保持性利 尿薬を温血動物に経皮投与することを特徴とする、治療剤に対する皮膚の感作反 応を惹起することなく治療剤を経皮投与する方法。 １４．カリウム保持性利尿薬がアミロライド、トリアムテレンおよびその類縁 体から選ばれる請求項１３に記載の方法。