PT97977B - Processo de preparacao de composicoes de gelificacao reversivel, a base de polimeros sensiveis a temperatura e ao ph, por exemplo metil celulose e poliacrilato - Google Patents
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Description
MEMÓRIA.DESCRITIVA
Campo do Invento presente invento refere-se, em geral, a misturas de polímeros macromoléculares que revelam propriedades de gelificação reversível., Mais particularmente, o presente invento refere-se a composições aquosas que gelificam reversívelmente em resposta a variações simultâneas de peio menos dois parâmetros físicos como a temperatura e o pH ou força iõnica. Estas composições podem ser preparadas para geiificar reversívelmente a viscosidades que variam numa gama de condições relativamente vasta, tornando-as particularmente adequadas ao uso em sistemas de distribuição de: drogas em gotas, orais ou injectáveis, para distribuição sustida e controlada ds medicamentos farmacêuticos e agentes de diagnóstico,,
Antecedentes do Invento
Ao longo do tempo têm-se desenvolvido várias abordagens a produção de soluções de gelificação reversível. Têm sido princí palmente devotados esforços ao desenvolvimento de sistemas gelatinosos subcutâneas de distribuição de drogas para aplicações e, mais recentemente, para administração tópicas e do drogas oftálmicas aos olhos. Em geral, os sistemas de libertação sustida de drogas incorporam agentes farmacêuticos em veículos sólidos ou semi-sólidos que sâo aplicados à pele ou implantados sob a peie de um paciente por pessoal médico» Além disso,, ao contrario dos istemas convencionais de distribuição de drogas.
os sistemas de distribuição de drogas aos olhos devem ainda considerar o problema adicional da perda de droga peio sistema de drenagem lacrimal bem como a necessidade de dar conforto ao paciente e de facilitar a administração..
As abordagens anteriores para solucionar os problemas associados aos sistemas de distribuição de drogas aos olhos utilizaram ungentos semi-solidos ou geles aplicados directamente a conjuntiva ou ao canto do olho para reter os agentes farmacêuticos aí contidos sobre a superfície do olho, em oposição a factores fisiológicos como o transbordar de lagrimas.
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escorrer de lágrimas pelo canal lacrímal, o pestanejar e outras perdas mecânicas. Por exemplo, as patentes americanas N2 3 944 427 e 3 700 451 descrevem composições gelatinosas de distribuição de drogas contendo ágar, goma de xantana e goma de alfarroba em meios líquidos para aumentar o seu tempo de residência sobre a pele ou mucosas e a consequente biodísponibilidade dos produtos medicinais neles contidos., Analogamente, o Pedido de Patente Europeia NS 0 300 888 Al, depositado em 18 de Julho de 1988 revelou recentemente o uso de goma de rhamsan para spessar composições oftálmicas para aplicação em gotas e tópica.
Ainda que eficazes no aumento do tempo de retenção da droga, a falta de aceitabilidade pelo paciente mantem-se como uma significativa desvantagem do uso de tais composições, ja conhecidas, de aplicação de drogas viscosas aos olhos. Muitos pacientes sentem dificuldade em aplicar a quantidade apropriada dessas drogas aos olhos e opoem-se aos efeitos secundários desagradáveis de acumulações na pálpebra e enevoamerito da visão. Em resultado disso, estes compostos só são adequados para uso nocturno ou durante as horas de ínactividade.
Uma abordagem de alternativa, conhecida, a estes problemas foi o uso de uma formulação que e liquida à temperatura ambiente mas que se torna semi-sólida quando aquecida à temperatura do corpo. Este sistema actuado pela temperatura está descrito na patente americana NQ 4 474 751 onde um sistema de distribuição de uma droga aquosa que forma um gel semi-solído á temperatura do corpo, e preparado a partir de polímeros patenteados conhecidos como polioís Tetronic®'Em termos gerais, estas composições são preparadas a partir de cerca de 10% até 50% de polímeros específicos numa base aquosa. Ajustando o pH destes sistemas de distribuição de drogas, pela adição de agentes tamponantes, a temperatura de transição de gelificaçâo pode ser aumentada até as temperaturas fisiológicas da ordem dos 35°C.
Na patente americana NÕ 4 474 752 estão descritos sistemas semelhantes de distribuição de drogas que podem ser irijectadas
472' 698 χ 6 β 1 ·3 (Α Ρ) - Ρ ο r t u g a 1 subcutaneamente ou intramuscularmente. Estes compostos contêm, também, de 10% a 50% em peso de polímeros Tetronic0e gelificam a temperaturas entre cerca de 30^0 a 10X,,
Um sistema de distribuição de drogas que gelificam por fixação térmica está também descrito na. patente americana NS 4 188 373 que utiliza poiióís Pluroriic© como o polímero que gelifica termicamente. Ajustando a concentração do polímero obtém-se a temperatura de transição sol-gel“ pretendida..
Contudo, a produção de um composto que gelifica em gamas de temperatura fisiologícamente uteis, limita a viscosidade disponível do produto gel if içado.,
Em alternativa tem sido proposto utilizar como veículos de distribuição de drogas formulações que gelificam em resposta a variações do pH. Controlando cuídadosamente o pH dessas misturas, poder-se-ia, teoricamente, produzir uma solução que formasse um gel após mistura com o fluído aquoso lacrímal.. Crê-se contudo que a capacidade de tamponagem relativamente elevada dessas composições que respondem ao pH pode conduzir a uma gelificação lenta, a uma irritação e falta de conforto para os olhos do paciente.,
Ainda que tenham obtido sucesso na obtenção de maiores tempos de retenção da droga, as concentrações relativamente elevadas sm polímeros, necessárias para estas formulações, aumentam indesejávelmente a capacidade de tamponagem e a quantidade de energia térmica necessárias para induzir a gelificação dos compostos, o que pode causar irritação e desconforto quando usadas nos olhos, Mais ainda, as elevadas concentrações de polímeros podem, também, contribuir para custos inaceitavelmente elevados e, em geral, retardam o processo de gelificação, provocando a migração de compostos do local de aplicação ou injecção..
Assim, é um objectivo principal do presente invento proporcionar uma solução de polímeros, de gelificação reversível, tendo concentrações de polímeros signíficativamente rnais baixas
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16813( AP') -Portugal
íssíSj do que as que se podiam obter na arte anterior, a fim de reduzir a© capacidades de tamponagem e térmica da solução para assegurar a sua transição rápida e completa de líquido para gel, após aplicação a um sistema fisiológico como por exemplo uma dosagem oral, uma aplicação à superfície do olho, ou um depósito de droga 1 n 3 ec tá ve 1..
£ ainda um objectivo do presente invento proporcionar uma solução de geiifícação reversível que possa ser utilizada como veiculo de distribuição da droga ou solução molhante que possa ser facilmente administrada peio paciente, sob a forma de um líquido que corra livremente ou em gotas, que gelifiquem imediatamente após administração, com efeitos secundários mínimos, proporcionando assim ac paciente um controlo fácil da dosagem da droga e uma melhor aceitabilidade pelo paciente..
£ ainda um objectivo do presente invento proporcionar um veiculo de distribuição de drogas, de dosagem oral» de instilação de gotas, injectáveis ou em forma de deposito» que prolongue o tempo de contacto da droga, para melhor biodisponíbilidade e para libertação sustida da droga»
Sumario do Invento
Em termos gerais, o presente invento alcança os objectivos acima descritos pela preparação de composições aquosas que gelificam reversívelmente em resposta a variações substancialmente simultâneas de pelo menos dois parâmetros físicos, como temperatura, pH ou força iónica» Mais ainda, as composições do presente sol-gel específica uma temperatura
uma transj | Lçáo |
gama de | pH |
cu 1a rmen te | bem |
instilação | por |
gotas e como sistemas de distribuição de drogas, bem como para uso como sistemas de aplicação de drogas injectáveis de libertação sustida»
Mais particu 1armen te, verifΐcou-se surpreendentemente que podem ser preparadas composições de gel if icação reversível
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1.6 8 X 3 (A Ρ) - Ρ ο r t u g a i
superiores, a partir de concentrações ínvulgarmente baixas de sistemas de polímeros notavelmente sinérgicos, estáveis em soluções aquosas. Em contraste com os sistemas de gelificação da arte anterior que se baseiam apenas num só mecanismo de desencadeamento que pode ser a alteração do pH, ou da força iónica ou da temperatura, as composições do presente Invento gelíficam reversivelmente em resposta a variações substancialmente simultâneas tanto da. temperatura como do pH em gamas predetermínadas. Ainda mais, a acção gelificadora sinérgica das composições do presente invento produz variações rápidas & completas da viscosidade de uma certa ordem de grandeza sem os efeitos secundários concentração em polímeros e da arte anterior., n d e s e j á v e i s a s s o c í a d o s à ei e v a d a ao mecanismo simples de gelifIcaçào
Estas propriedades tornam as composições do presente invento particularmente adequadas ao uso de lubrificantes aplicados topicamente © agentes molhantes bem como a veículos de distribuição de drogas onde se pretenda uma libertação sustida e controlada dos agentes bíoctivos. Por exemplo, de acordo com as conclusões do presente invento, podem ser produzidos agentes molhantes.
veículos de aplicação oftálmica de drogas, composições de distribuição de droga orais e ínjectãveis, que exibem caracteristicas de escoamento em estado estacionário à temperatura ambiente ou perto dela e a uma zona de pH de 2.5 a 6,5, ainda que se transforme, quase instantaneamente, em geles altamente visco-elásticos quando expostos a condições fisiológicas de pH e de temperatura da ordem de pH 7,4 e 37*0.
Preparam-se composições de ensinamentos do presente invento, contendo concentrações eficazes de de uma combinação de pelo menos um polímero gelificante sensível â, temperatura e de pelo menos um polímero gelificante sensível ao pH. Os polímeros gelifícantes sensíveis ã temperatura, para a prática do presente Invento, podem ser grupo constituído por alquil celulose, eteres celulósicos, polímeros PlurõnicK escolhidos entre os do hidroxialquil celulose, e polímeros TetronicR.
exemplo, de acordo com os a partir de soluções aquosas uma mistura física estável ou .16813 ί AP) -Po rtuga I
sendo particularmente preferida a metil celulose» preferíveis de polímeros com gelificaçâo desencadeada pelo pH, que produzem espessamento a um aumento de pH, os polímeros ácidos como os que contêm grupos carboxilo» Os peritos na arte sabem que pequenas quantidades de agentes de reticulaçao, como o divínilbenzeno, divinilglicol © os polialcenilpoliéteres facilitam a formação de polímeros com estruturas em rede trí-dimensional nos poliacrilatos reticulados resultantes» São exemplos destes polímeros gelificantes ácidos, sensíveis ao pH, os polímeros de carboxivínilo, lineares ou ramificados ou reticulados, de monómeros como o ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido β-metílacrílico, acido cis-a-metíIcrotónico, etc ido trans-a-meti Icrotónico, ácido α-butiIcrotónico, acido íx-f enilacrí lico, ácido α-benzilacrílico, ácido tx-ciclo-hexí Iacrílico e semelhantes,. inversamente, quando se pretenda um espessamento a uma redução do pH, podem empregar-se polímeros contendo grupos fracamente básicos como o poli-N-N-dimeti lam i n oet i 1 me tac r i 1 ato.,
Em contrasto com as concentrações relativamente elevadas de polímeros, exigidas pelas composições actuadas individualmente da arte anterior (da ordem dos 10% ou mais, em peso), as composições de gelificação reversível do presente invento contêm de preferencia apenas cerca de 0,25% até 5% em peso de polímero geliflcante sensível à temperatura e apenas 0,1% a 0,5% de polímero gelifí™ cante sensível ao pH„ Esta concentração substanciaimente mais baixa de polímero reduz significativamente a quantidade de ener.....
gia térmica necessária para induzir a gelificacão bem como reduz a capacidade tamponante das composições do presente invento, tornando-as agentes molhantes tópicos e compostos de distribuição de drogas, nitidamente melhores» Quando utilizadas em meio oftálmico, as composições do presente invento eliminam o desconforto, o enevoamento da visão e os depósitos produzidos peias composições já conhecidas da arte anterior ainda que produzam alterações ccnformacionais rápidas a elevada viscosidade.
Contudo considera-se como estando dentro do âmbito do presente invento a utilização de concentrações de polímeros de gelí-
ficação, sensíveis à temperatura, variando de cerca de 0,1% a 30% ©m peso e de concentrações de polímeros de geiifícação, sensíveis ao pH, variando de cerca de 0,01% até 10% em peso- Como adiante se discute em detalhe, estas gamas de concentração ern polímero relativamente amplas, aumentam o âmbito das viscosidades disponíveis e das temperaturas de transição soi-gel que podem ser produzidas de acordo com os estudos do presente invento- Assim, com o presente invento, podem obter-se viscosidades variando de 200 até cerca de 1 milhão de cP, a temperaturas de transição sol-gel variando de 0C até 6O''’C„ Todavia para usos oftálmicos preferem-se as gamas de concentração de polímero anteriormente descritas..
As composições do presente invento, para serem usadas como veículos de distribuição de drogas, podem ser modificadas peia incorporação de um medicamento ou composto de diagnóstico, farmaceuticamente adequado, numa concentração que varia de cerca de 0,0001% até 50% em peso- Os peritos na arte sabem que, quando ss incorporam medicamentos compatíveis e/ou compostos de diagnostico nas composições aquosas do presente invento, as drogas serão também incorporadas na matriz gelífícante após colocação no local de aplicação. Em resultado disso, o gel visco-elástico contendo a droga estará presente no local de aplicação, prolongando portanto a retenção e a libertação da droga incorporada. Analogamente, podem também ser incorporados sistemas de distribuição, cont erido a droga em partículas ou em finas suspensões de composições de drogas sólidas, nas composições de gelificação reversível do presente invento. A injecção em deposites subcutâneos de distribuição de droga ou a distribuição tópica por instilação das soluções irão posicionar esses sistemas de distribuição no local escolhido para a biodispon ibi 1 idade sustida,. Esta maior biodispon ibilidade e maior duração da acção permite dosagens globais menores de droga resultando um melhor perfil de efeitos secundários,.
Nas composições do presente invento, as modificações das gamas de viscosidade, das gamas de pH e das temperaturas, às quais ocorre a transição sol-gel, podem ser produzidas fazendo variar
as concentrações do polimero ou incorporando pequenas quantidades des sais unívalentes ou dívalentes. Tipicamente, a adição de pequenas quantidades < combinado, até 0,5 e.
e sal que dê uma de preferencia da prορ o rção s ai/polime ro , ordem dos 0,045 até
0,075 fará baixar a viscosidade da composição no estado nao-gelifiçado, se tal for pretendido. Em alternativa, considera-se dentro do âmbito do presente invento incorporar desde cerca de 0,2% até 0,9% em peso de sai.
Outros objectívos e vantagens das composições de gelificação reversível do presente invento, bem como uma sua melhor compreensão, serão facultados aos peritos na arte, a pos consideração da seguinte explicação detalhada dos exemplos das suas concretizações preferidas. Será feita referência às folhas, em anexo, dos desenhos, ago ra su ma r í amente descr í tos„
Breve Descrição dos Desenhos
A FIG. I è uma ilustração gráfica que mostra a viscosidade de uma mistura Methocel/Carbopol (a concentração de Carbopol foi fixada a 0,3% em peso) como função da. concentração de Methocel, à temperatura ambiente e a pH 4,0 de Carbopol;
a FIG. 2 é uma ilustração gráfica que mostra a viscosidade de uma mistura Methocel/Carbopol (a concentração de Carbopol fixada a 0,3% em peso) como função da concentração de Methocel a 37 °C e a pH 7,4 de Carbopol:;
a FIG. 3 é uma ilustração grafica que mostra a viscosidade de uma mistura Methocel (1%)/Carbopol (0,3%) como função da concentração de sal, à temperatura ambiente e a pH 4,0;
a FIG. 4 e uma ilustração gráfica que mostra a viscosidade de uma mistura
Methocel (1%)/Carbopol (0,3%) como função da concentração de sal a 37^0 e a pH 7,4;
a FIG. 5 ê uma ilustração gráfica que mostra de uma mistura Pluroníc^/Carbopol (concentração de xada a 0,3% em peso) como função da concentração temperatura ambiente e pH 5,0 de Carbopol;
a FIG. 6 é uma ilustração gráfica que mostra de uma mistura Pluroni^S^Oarbopol (concentração do a viscosidade Carbopol fíde PluroriicR â.
a viscosidade
Cargopol fixa-
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16813(AP)-Portugal da a 0,3% em peso) como função da concentração de Pluroníc© a 37 °C e pH 7,4 de Carbopol;
a Flfâ» 7 é urna Ilustração gráfica que mostra a viscosidade de uma mistura Tetronicí^/Carbopol (concentração de Cargopol fixada a 0,3% em peso) como função da. concentração de Tetronic^ ã tem- peratura ambiente e pH 5,0 de Carbopol; e a FIG» 8 é uma ilustração gráfica que mostra a viscosidade de uma mistura de TetronicP^/Carbopol (concentração de Cargopol fixada a 0,3% em peso) como função da concentração de Tetronicí® a 37'3C e pH 7,4 de Carbopol»
Descrição Detalhada das Concretizações Preferidas
As composições aquosas de gelíficação reversível do presente invento destinam-se princípalmente para uso como veículos de distribuição de drogas em gotas instiláveis, orais e írijectãveís bem como para aplicação tópica de lubrificantes, agentes molhantes e agentes de limpeza. Assim, as concretizações preferidas para exemplo do presente invento mostram boas características de escoamento á temperatura ambiente, ainda que gelifiquern rapidamente em compostos a I lamente visco-elásticos exibindo viscosidades várias ordens de grandeza maiores às temperaturas e pH fisiológicos» Deste modo, as concretizações preferidas para exemplo mostram aumentos significativos na viscosidade em resposta a subidas substancialmente simultâneas da temperatura e do pH para as condições encontradas no meio ocular ou nos locais nornais de aplicação de drogas injectáveis. Contudo, os peritos na arte sabem que podem ser produzidas composições de alternativa que gelifícam em resposta a aumentos de temperatura simultâneos com decréscimos de pH, ou o inverso, de acordo com os ensinamentos do presente invento, sempre que tal for pretendido. Analogamente, podem também ser produzidas composições de alternativa que gelifiquern a temperaturas significativamente acima ou abaixo das encontradas nos sistemas fisiológicos ou que mostrem viscosidades nitidamente diferentes em relação às das usadas pelas concretizações preferidas» Assim, com o intuito duma melhor compreensão, e sem limitar o âmbito do presente invento, as seguintes concretizações de exemplo serão discutidas no contexto de compostos de gelificação reversível
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-ll
ínjectáveis ou om gotas instiláveis, destinadas ao uso em sistemas fisiológicos.
Corno os peritos na arte compreenderão, além de responder às variações simultâneas de temperatura e pH, a capacidade de produzir intensas, variações de viscosidade com concentrações muito baixas de polímeros, e uma característica significativa do presente invento que ultrapassa muitas das desvantagens associadas ás composições da arte anterior. Por exemplo, as concentrações de polímero utilizadas de acordo com os ensinamentos do presente invento reduzem significativamente a capacidade de tamponagem das composições aquosas assim produzidas, eliminando portanto efectivamente a irritação associada aos compostos de elevada capacidade de tamponagem, como as composições de gelificaçào actuadas peio pH, da arte anterior.. Analogamente, reduzir a concentração de polímeros também reduz a necessidade de energia térmica das composições composições de gelificaçào reversível ©., em resultado disso, as do presente invento gelíficam quasi instantaneamente após aplicação. Esta gelificaçào instantânea reduz ainda a migração e a perda das composições do presente invento, em relação aos compostos da arte anterior. Como beneficio adicional, as composições de baixa concentração ern polímeros, do presente invento, produzem geles transparentes e incolores, tornando-os partiçularmente bem adequados ao seu uso como veículos de distribuição de drogas oftálmicas.,
Na sua mais vasta capacidade, uma concretização de exemplo das composições aquosas do presente invento, que exibe gelificação reversível em resposta a variações simultâneas tanto da temperatura como do pH em zonas predeterminadas, compreende uma solução aquosa que incorpora uma combinação estável ou uma mistura de pelo menos um polímero de gelificaçào termo-sensivel e pelo menos um polímero de gelificaçào sensível ao pH, em quantidades suficientes para produzirem eficazmente uma gelificaçào reversível nas gamas pretendidas de temperatura e pH. Os polímeros de gelificaçào sensíveis à temperatura preferidos incluem alquil celulose, hidroxialquí1 celulose, éteres celulósicos, polímeros Ρ1 u r o n i c#Ê> e polímeros Tetronic®, sendo a metil celulose
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813 {. A P)~Portugal
particularmente preferida» Os polímeros de gelificação sensíveis ao pH preferidos, que aumentam a viscosidade com o aumento de pH, são escolhidos entre a família de polímeros ácidos lineares, ramificados ou reticulados, como os que contem grupos carboxilo, partioularmente os polímeros de carboxi-vinilo de monómeros como os acrilatos, ácido metacrílico, ácido etacrilico, ácido íi-meti 1 acrίIico, ácido cis-a-met i 1 -cr o tònico, ácído trans-a-metilcrotonico, acido α-butil- crotónico, acido α-fenilacrílico, acido α-benzilacrilico , acido α-cício-hexi1acrí1ico e semelhantes» São exemplos de concentrações que conferem a mais vasta gama de viscosidades e temperaturas de transição sol-gel de cerca de 0,1% até 40% em peso, de polímero de gelificaçao sensível a temperatura e de cerca de 0,01% até 10% em peso de polímero de gelificaçao sensível ao pH. Para os sistemas fisiológicos, as concentrações de exemplo preferidas que conferem as temperaturas de transição soi-gel preferidas e viscosidades associadas preferidas, variam de cerca de 0,1% até 5% em peso de polímero de gelificaçao sensível à temperatura, e de cerca de 0,01% até 0,5% ern peso de polímero de gelificaçao sensível ao pH„
Oeste rnodo, uma composição de exemplo do presente invento compreende uma associação complexa homogénea de uma mistura macromolecular de metil celulose, um polissacárido comercializado pela Dow Chemical sob a marca comercial Methocel, e um ácido poliacrílico reticulado como o Carbopol 940, um polímero acrílico hidrofílico comercializado pela 8, F. Goodrich Company, ú
Methocel consiste em cadeias de celulose com um grau entre moderado e elevado de substituição do grupo metilo hidrofóbico, enquanto que o Carbopol é um polímero acrílico hidrof óbico c o n c e nt r ações a qu os as 0,1% até 10% em peso de Methocel, obtém-se uma de polímeros. Este os ensinamentos da arte
Quando estes polímeros se misturam nas preferidas para exemplo que variam entre Carbopol e de 0,01% ate 30% ern peso de combinação estável da mistura aquosa resultado está ern contraste directo com anterior d íf ícei s, molecular onde as misturas aquosas de polímeros sâo extremamente se nao impossíveis, de se formar devido à interacção e precipitação.. Ainda mais importante, fazendo variar
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-13a gama de concentrações desta composição uma ampla variedade de viscosidades e de transição sol-gel.
temperaturas e pH de
Por exemplo, rias condições de formação, o pH da composição varia geraimente entre aproximadamente 2,5 e 6,5, com uma gama preferivel de 4,0 a 5,5. A osmolalidade varia geraimente entre 20 e 500, de preferência entre aproximadamente 50 a 400„ A osmolalidade pode ser ajustada pela adição de sais fisiologicamente aceitáveis e aditivos não iónicos como o cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, lactato de sódio, fosfato de magnésio, manitol, sacarose e glicerina. 0 cloreto de sódio é, no entanto, o ajustador de tonicidade preferido. Mais sígnifícativamente, a temperaturas que variam de 0°C a 45°C e de preferência entre 15φ8 e 30 °C, a viscosidade da composição pode ser ajustada de modo a variar entre 20 e 40 000 cP (medida a uma taxa de corte de 2,6 s-1), com uma gama preferida de 100 a 30 000 cP para produzir um fluido viscoso ínjectável ou instilável em gotas. Tomando estas mesmas formulações e expondo-as a condições fisiológicas de pH de cerca de 7,4 e temperatura de cerca de 37OC, resultam viscosidades de 200 a 1 milhão de cP com uma zona preferível de cerca de 50 000 a 400 000 cP. Em resultado, as composições dc presente invento podem ser reguladas de modo a produzir agentes molhantes, agentes de limpeza ou sistemas de distribuição de drogas oftálmicas instiláveis em gotas que permanecerão no olho desde fracçoes de uma hora até 10 h ou mais, e de preferencia de duas a seis horas.
Mais especificamente, quando se misturam nas composições aquosas de exemplo concentrações de cerca de 1% a 3% em peso de metil celulose e de 0,2% a 0,4% em peso de Carbopol, forma-se uma. combinação estável da. mistura aquosa de polímeros que apresenta uma viscosidade da ordem dos 10 000 cP à temperatura ambiente (25°C) e a um pH de 3,0 a 5,0. Quando se submete esta composição a temperaturas e pH fisiológicos, da ordem dos 37”C e pH 7,4, crê-se que ocorrem duas alterações conformacionais intermoleculares simultâneas. Primeira, o aumento de ionização
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í .
produz a abertura das espirais da cadeia acrílica. Isto é acompanhado pela expulsão dos componentes funcionais hidrofóbicos da cadeia d© metil celulose. Em resultado disto, dentro de aproximadamente 60 a 120 segundos forma-se uma rede tri-dimensional com um aumento concomitante da visco-elasticidade, de várias ordens de grandeza, até aproximadamente 140 000 cP, Os peritos na arte sabem que os veículos de distribuição de medicamentos compatíveis, de compostos de diagnóstico e de drogas em partículas microfinas, incorporados na composição, ficarão retidos na matriz do polímero visco-elástico assim produzido, para aplicações de libertação sustida quando forem desejadas, facto de ocorrerem estes significativos aumentos de viscosidade com tão baixas concentrações d© polímeros em resposta a variações simultâneas da temperatura e do pH, está em contraste completo com os ensinamentos da arte anterior. Como acima se mencionou, os sistemas da arte anterior para os quais uma elevada variação de viscosidade é induzida apenas pela variação da temperatura, requerem preparações com elevadas concentrações de polímeros, tipicamente muito superiores a 10% em peso, Airida mais, com estas elevadas concentrações, as limitações da transferência de calor das própías preparações podem conduzir a aumentos de viscosidade relatívamente lentos ou incompletos» Além disso, as concentrações elevadas em polímeros da arte anterior podem causar desconforto, aglomerações de polímeros nas pálpebras, ennevoamento da visão e estados anatómicos alterados oomo o bloqueio do cariai lacrimal, De modo análogo, os sistemas em que a alteração de viscosidade & induzida apenas por alterações do pH, requerem, tipicamente, elevadas concentrações em polímeros. Estes sistemas actuados pelo pH mostram uma capacidade de tamponagem signif ícatívamerite maior do que nos actuados pela temperatura. No meio ocular esta elevada capacidade de tamponagem pode conduzir a uma gelificaçao incompleta e a irritação local- Assim, as composições do presente invento são significativamente mais vantajosas do que estes sistemas já conhecidos, em dois aspectos principais» Primeiro, quando usados em estados fisiológicos, as composições do presente invento podem
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-15ter um teor total em polímeros significativamente menor; e, segundo, estas composições utilizam eficazmente as capacidades de tamponagem e calorífica do meio ocular para rápida e completamente induzirem variações de conformação que conduzem a uma viscosidade substancialmente mais elevada» composições aquosas do inesperadamente sinérgicas»
Com as composições do presente invento em geral, as propriedades reológicas das soluções aquosas de exemplo, de metil celulose sensível á temperatura e de poliacrilato sensível ao pH, são obtidas pelas massas moleculares dos respectivos polímeros, pela sua concentração, temperatura e presença de outros solutos» Deve, contudo, fazer-se realçar que as propriedades das presente invento sao únicas e Por exemplo, porque a metilcelulose é nao iónica, sozinha em solução é estável sob o ponto de vista visco-elástico numa gama ampla de pH, de cerca de 3 até 1.1» A viscosidade das soluções de poliacri latos, sozinhas, é proporcional ã concentração do polímero, tanto a pH mais baixo como a mais elevado. Por exemplo, a concentrações em polímero entre 0,1% e 0,4% em peso, as soluções aquosas de poliacrilato são muito pouco viscosas numa gama de pH de 3a 7» Além disso, soluções aquosas contendo mais de 0,5% em peso de poliacrilato têm uma capacidade de tamponagem muito mais elevada e necessitam de uma base neutralizadora adicional para aumentar a sua viscosidade» Contudo, as misturas destes polímeros sensíveis ao pH e à temperatura, de acordo com os ensinamentos do presente invento, mostram viscosidades substancialmente em excesso em relação à soma das viscosidades individuais das soluções aquosas de polímeros individuais, tarito a pH baixo como elevado» Por exemplo, a pH 4,0, a viscosidade de uma solução de metilcelulose, a 3%; em peso, medida por urn reometro Carri-Med, a uma taxa de corte de cerca de 2,6 s”·^, é aproxímadamente 18 000 cP„
Analogamente, a viscosidade de uma solução de Carbopol a 0,2% a pH 4,0 é aproxímadamente 50 cP» A viscosidade da mistura destes dois polímeros, preparada de acordo com os ensinamentos do presente invento, a pH 4,0, é aproxímadamente 30 000 cP» Os peritos na arte apreciarão que 30 000 cP e substancialmente mais do que a viscosidade combinada prevista de 18 050 cP»
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A Tabela seguinte é uma lista para ilustrar as propriedades reolõgicas que se podem esperar com as composições aquosas do presente invento, utilizando uma formulação de exemplo, de Methocel A4M metil celulose e Carbopol (940), urn poliacrílato reticulado,.
Tabela 1
Viscosidade para uma Preparação Típica de Methocel (1% ern peso)/Carbopol (0,3¾ em peso) temperatura 2.5/c pH 4,0
V ΐscosídade, cP 11,500
37.X
4,0 7,4
20,000 140,000 / y 4
90,800 (taxa de corte, aproximadamente 2,6 s ι
As FIOS 1 e 2 mostram mais claramente as propriedades reoiógicas de misturas de exemplo, Methocel/Carbopol, de acordo com os ensinamentos do presente invento,. Como se mostra nas FIGS. 1 e 2, a viscosidade de uma composição aquosa de exemplo, Methocel/Carbopol, está representada ern gráfico como função da concentração de Methocel (sendo a concentração de Carbopol fixada a 0,3% ern peso) à temperatura ambiente e a pH 4 na FIG. 1, e a 37’C e pH 7,4 na FIG. 2. Como se mostra na FIG. 1, podem preparar—se composições aquosas com uma viscosidade que varia desde cerca de 20 a mais de 40 000 cP, á temperatura ambiente e a pH 4, que, como se mostra na FIG. 2„ gelificam a viscosidades que variam de cerca de 200 a bem mais de 200 000 ern condições fisiológicas. Como os peritos na arte sabem, as temperaturas e os pH anteriores, citados no Tabela 1, também são exemplo das condições existentes à temperatura ambiente (25°C) e no meio ocular onde o canto do olho é banhado pelo fluido lacrimal isotónico a pH 7,4 e aproximadamente a 37 X. fô assim evidente que a composição de exemplo descrita na Tabela 1 é a de um liquido viscoso que flui livremente à temperatu ra e pH da sua formulação e que, após contacto com o fluído lacrimal e em condições fisiológicas, constitui um gel altamente visco-elástico.
Além disso, os geles altamente visco-elásticos, formados à
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''T-^ssfgr temperatura e pH fisiológicos, são transparentes com uma densidade de aproximadamente 1,01 e com um índice de refracçáo de cerca de 1,33, Oeste modo, as composições aquosas do presente invento podem facilmente ser aplicadas ao olho sob a forma de gotas que rapidamente geiíficarão, quando colocadas no olho, sob o efeito combinado da temperatura e do pH evitando portanto a sua eliminação rápida do olho pelo sistema de drenagem .lacrímal. Além do mais, as propriedades ópticas favoráveis e a baixa concentração em polímeros das composições, deverão provocar pouca ou nenhuma perturbação visual, uma vez gelifiçadas in.........situ,
Note-se também que estas composições de exemplo, uma vez gelificadas, mostram propriedades muco-adesivas que ajudam ainda mais á sua retenção no canto do olho, Os polímeros gelifiçados são ainda auto-lubrificantes, reiativamente suaves e deformáveis, o que aumenta o conforto e aceitabilidade pelo paciente,
Corno se mostra nas FIOS, 3 e 4, deve ainda notai—se que a viscosidade das composições aquosas do presente invento pode ser modificada pela adição de um sal farmaceuticamente aceitável, tal como os saís mono- ou dívalentes incluindo o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, cloreto de cálcio ou suas misturas, bem como os sais adequados de metais alcalinos como o sulfato de sódio e semelhantes. As proporções preferidas de sal/polímero total variam de 0 a cerca de 0,5 e de preferência de cerca de 0,045 a 0,075, Como se mostra nas FIGS, 3 e 4, a adição de sais mostra um efeito relativo mais significativo na gama baixa de viscosidades do sistema aquoso. Por exemplo, ligeiros aumentos na concentração do sal aparentemente reduzem preferencíalmente a gama de baixas viscosidades, enquanto que mostram uma redução comparativamente menor na gama de altas viscosidades.
Nas FIGS, 5 a 8 estão ilustradas as propriedades reológicas das composições alternativas de exemplo, produzidas de acordo com os estudos do presente invento. As FIGS 5 e 6 ilustram a viscosidade de uma mistura Pluroníc^^Carbopol preparada de acordo com os ensinamentos do presente invento, Os polímeros Pluronic^ são copolímeros de bloco de óxido de propileno e óxido de etilerio, e sao polímeros de gelificação sensíveis à temperatura, Consíde& Ο
Ο ? U ι6813(AP)-Portugal
ra-se dentro do âmbito do presente invento a preparação de composições de gelificação reversível compreendendo misturas estáveis de 0,01% até 10% em peso de polímeros de gel if icação sensível ao pH, como o Carbopol, e de cerca de 1% até 30% em peso de polímero Pluroni^®. Como se mostra nas FIGS 5 e 6, estas misturas formam líquidos viscosos à temperatura ambiente e a pH e gelíficam rapidamente ern geles altamente vísco-elástícos em con d i ções f i s i o 1 òg i cas..
Analogamente podem ser formuladas composições alternativas, dentro do âmbito do presente invento, utilizando polímeros Tetronic^. Os polímeros Tetronic® são copolímeros de bioco tetrafuncionais, derivados da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina. Como se mostra nas FIGS 7 e S podem também ser formuladas composições aquosas de gelificação reversível de acordo com os ensinamentos do presente in vento, utilizando polímeros Tetronic® de modo a permanecerem liquidas à temperatura ambiente e a pH baixo, da ordem dos 4,0 a 5,5, e a gelificarem, a condições fisiológicas, em geles altamente visco-elásticos., Note-se que estas composições de alternativa de polímeros alargam a zona de temperaturas disponível para a gelifícação e formulação, sem alterarem significativamente as condições de pH e osmolalidade, associadas a estas composições.
Ainda que as composições anteriores, dadas a titulo de exemplo, gelifíquem todas reversivelmsnte em resposta a subida simultânea da temperatura e do pH, é também possível utilizar os ensinamentos do presente invento para produzir composições aquosas que sejam líquidas a pH mais elevado e a temperaturas mais baixas e que gelifíquem a pH mais baixo (neutro ou mais baixo) e a temperaturas mais elevadas.. Por exemplo, os polímeros que contêm grupos laterais fracamerite básicos, como os polímeros de po1ί-N,N-d i met i1-ami noet i1-metacr i1ato qu e con ten ham aminas, podem ser combinados com metil celulose, oom os polímeros Pluronic® ou Tetronic® ou suas combinações. Estas combinações serão liquidas a pH elevado e que geiificam a pH mais baixo a temperaturas mais baixas ao passo e a temperaturas mais elevadas.
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-19Os peritos na arte tomarão em consideração que as composições aquosas do presente invento podem ser utilizadas como agentes molhantes ou lubrificantes para lentes de contacto ou para tratamento de condições como a secura dos olhos. Prefere-se, contudo, que as composições sejam utilizadas como veículos de distribuição de drogas, para administração de uma variedade de medicamentos farmacêuticos e de compostos de diagnóstico.
As drogas mais promissoras para serem incorporadas nas composições aquosas de distribuição de drogas, do presente invento, são levobunolol, pilocarpina, dipivefrina, e outras que mostrem fraca biodisponibilidade. Outros exemplos de drogas ou de agentes de diagnostico que podem ser administrados pelas composições aquosas do presente invento incluem, sem que por isso a tal estejam limitados:
(1) substâncias antibacterianas como os antibióticos de beta-lactama, cefoxitina, n-formamidoil-tienamicina e outros derivados da tíenamicina, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, carbenicilina, colistina, penicilina 0, polimixina B, vancomicina, cefazolina, cefaloridina, chibrorifamicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas; antibióticos de amíno-glicósidos como gentamicina, canamicina, amicacína, sisomicina e tobramicina; ácido nalidixico e analogos como a norfloxacina e a combinação antimicrobiana de flucalamina/pentizidona; nitrofurazonas e seme1hantes.
(2) anti-histaminicos e descongestionantes como a pirilamina, clofeniramina, tetra-hidrazolina, antazonlina e semelhantes;
(3) «anti-inflamatórios como a cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fosfato de dexametasona e sódio, prednisona, metiIprednisoiona, medrisona, fluorometolona, fluocortolona, prednisolona, fosfato de prednisolona e sodio, triamcinolona, indometacina, sulindac, os seus sais e os seus sulfuretos correspondentes, e semelhantes;
(4) mióticos e anticolinérgícos como o ecotiofato, pilocarp ina, fisost igm ina-salic i1ato, d ii sop rop i1f1u orofosf ato, epinefrina, dipivoli1-epinefrina, neostigmina, iodeto de ecotiofato, brometo de demecario, carbacol, metacolina, betanecol e semelhantes:
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(5) mídriáticos como a atropina, homatropina, escopo lam iria, hidroxi-anfetamina, efedrina, cocaína, tropicamida, fenilefrina, ciclopentolato, oxiferiónío, eucatropína e semelhantes; e outros medicamentos usados no tratamento do estado e das doenças dos olhos, como (6) drogas anti-glaucoma, por exemplo, betaxalol, pilocarpi na, timolol, especialmente como sal maleato, como R-timolol e corno uma combinação de timolol ou R-timolol com pilocarpina. Estão também incluídos a epinefrina e o complexo de epinefrina, ou pró-drogas como o bitartarato, borato, hídrocloreto e derivados da dipivefrína e agentes hiperosmóticos como o glicerol, rnariitol e ureia;
(7) compostos anti-parasíticos e/ou compostos anti-protozoários como a ivermectína; pirimetamina, tri-sulfapirimidína, clindamicína e preparações de corticosteroides;
(8) compostos anti-vírais eficazes como o aciclovír, 5-iodo-23-deoxiuridína (IDU), adenosina-arabinósído (ARA-A), trif1uorotimidina, interferão ou agentes indutores de interferão como Poly I sC;
inibidores da anidras© carbónica como a acetazolamida.
diclorfenamida, 2-(p~hidroxifenilJtio-5-tiofeno-sulfonamída, 6
-hidroxi-2-benzotiazo 1 o-su 1 fonamida e 6-pivaioíioxi-2-berizotiazolo-sulfonamida;
(10) agentes anti-fúngicos como a anfotericina B, nistatina, flucitosina, natamicína e miconazolo;
(11) agentes anestésicos como etídocaina cocaína, henoxinato, hidrocioreto de dibucaina, hídrocloreto de diclonina, naepaína, hídrocloreto de fenacaína, piperocaina, hídrocloreto de proparacaína, hídrocloreto de tetracaína, hexilcaina, bupivacaína, lidocaína, mepívacaína e prilocaina;
(12) agentes de diagnostico oftálmico como (a) os usados para examinar a retina e cloreto de so dio-flucresceina;
(b) os usados para examinar a conjuntiva, cornea e o dispositivo lacrimal, como a fluoresceina e o rosa de bengala; e (c) os usados para examinar respostas pupilares anormais, como a metacolina, cocaína, adrenalina, atropí72 698
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na, hidroxianfetamina e pilocarpina (13) agentes oftálmicos usados como adjuvantes em cirurgia como a alfaquimotripsina e hialuronidase;
(14) agentes quelantes como o tetraacetato de etilenodiamína (EDTA) e def eroxamina:;
(15) agentes imuno-supressores e antí-metabolítos como o metotrexato, cíclof osf amida., 6-mercaptopurina e azatioprina;
(16) péptidos e proteínas como factor auricular natriurético, factor relacionado com o gene da calcitonina, hormona lutiriizante, hormona de libertação, neurotirisina, péptido Intestinal vasoactxvo, vasopressina, ciclo-esporiria, interferão, substância P-encefalinas, factor de crescimento epidérmico, factor de crescimento derivado do olho, f ibronectíria, factor de crescimento idêntico a insulina e factor de crescimento mesodérmicos (17) agentes lubrificantes como o híaluronato de sódio ou o poli(álcool vinílico); e (18) combinações dos agentes anteriores como antibióticos/anti-inflamatórios como em sulfato de neomicina/fosfato de dexametasona e sódio, terapia concomitante anti-glaucoma como em maleato de timolol/aceclídina.,
Os peritos da arte considerarão a lista anterior de compostos farmacêuticos apenas para exempio. Como as composições de distribuição de drogas, do presente invento, são extremamente bem adequadas para serem utilizadas numa ampla diversidade de aplicações fisiológicas como a administração ocular, oral, nasal, rectal ou subcutânea, de compostos farmacêuticos, podem ser nelas incorporadas uma grande variedade de agentes farmacêuticos. Assim, a lista anterior de agentes farmacêuticos não pretende limitar o âmbito do presente invento e serve apenas de exemplo.
De preferência, quando utilizadas como veículos aquosos de aplicação de drogas para instilação de gotas, administração oral ou injecção, as composições do presente invento podem ser modificadas de modo a incluir de cerca de 0,0001% a 50% em peso de medicamentos farmacêuticos ou agentes de diagnóstico.
Para preparar um veiculo aquoso de distribuição de drogas.
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16813(AP)-Por tuga1 de acordo com os ensinamentos do presente invento, uma quantidade aproprxadamente efectiva do composto farmacêutico escolhido é simplesmente incorporado na composição aquosa às temperaturas e pH da formulação da composição. De preferência, o composto escolhido será solúvel na solução ou disperso homogeneamente e nao reagirá com o sistema de polímeros. Os compostos farmacêuticos solúveis serão facilmente dissolvidos na composição aquosa, enquanto que os compostos insolúveis serão de preferência reduzidos a partículas para uma dispersão uniforme por toda a composição. Nesta linha, considera-se dentro do âmbito do presente invento incorporar nas composições aquosas sistemas de distribuição de drogas, em micropartículas insolúveis ou erodíveis, como as já conhecidas na arte. Deste modo, os sistemas de aplicação dei drogas de libertação controlada podem ser incorporados nas composições aquosas do presente invento e retidas em posição quando administradas em gotas ou por injecção..
Após gelificação, o medicamento ou agente de diagnóstico.
será incorporado na matriz gelifiçada do polímero e permanecerá no local para acção retardada, pois que o gel solidificado desgasta-se lentamente e o agente farmacêutico incorporado -se no fluido lacrímal ou fisiológico circundante. Note iifundese além disso que, fazendo variar a concentração do composto farmacêutico na composição aquosa, e possivel modificar e controlar a quantidade de composto farmacêutico aplicado por gotas ou por injecção.. Por exemplo, o veiculo liquido de aplicação de drogas pode ser preparado de acordo com os estudos do presente invento a partir de cerca de 0,01 a cerca de 5% do medicamento ou agente farmacêutico escolhido numa base de peso por peso. Para metodologias de instilação de gotas, o tamanho das gotas deverá, do preferência, variar de cerca de 20 μΐ ate 50 μΐ, sendo partieularmente preferidas gotas de 25 μΐ. Assim, de uma gota da composição líquida que contenha cerca de 25 μΐ de solução, poderá obter-se cerca de 0,0025 mg até cerca de 1,25 mg de droga.
Os seguintes sendo ilustrativos presen te invento..
exemplos, nâo limitantes, sáo apresentados como das propriedades das composições de exemplo do No exempio seguinte, as concentrações expres-
sam-se em percentagem em peso (% p/p), utiliza-se água desionizada para fazer as formulações e a temperatura das formulações e de *C„
EXEMPLO 1
Aqueceram-se 30 g de água at© cerca de 9O°C. A esta água aquecida, juntaram-se 3 g de Methocel A4M (comercializada por Dow Chemicals, Midland, MI) e agítou-se a mistura até as partículas do polímero estarem completamente molhadas e uniformemente dispersas.. Juntaram-se 67 g de água fria para baixar a temperatura da dispersão até cerca de 10 °C para solubilização completa. A mistura final foi levada a 100 g de peso total pela adição de água desionizada para se obter urna mistura ds Methocel a 3% p/p. Agitou-se a mistura resultante durante 2 h a 2,5 rpm..
Num recipiente separado, 0,9 g de Carboxipolimetileno (comercializado pela B„ F 940) foram completamente
Goodrich, Cleveland, 0H, como Carbopol lispersos e agitados em 90 g de água desionizada. Agitou-se a mistura a 100 rpm durante 2 h, após o que se juntou água para levar o peso da mistura final até 100 g s a um teor de 0,9% p/p em Carbopol.
Preparou-se uma mistura física ds 20 g da solução a 3% p/p de Methocel (preparada como acima) e 20 g da solução a 0,9% p/p de Carbopol. Dissolveram-se 0,06 g de Levobunolol em 18 g ds água desionizada e juntaram-se à mistura física de polímeros. A solução aquosa resultante, contendo a droga, foi então titulada com NaOH 5N até pH 4,5 e levou-se a formulação final até 60 g pela adição de água desionizada. A formulação resultante foi a seguinte: 1% Methocel, 0,3% Carbopol e 0,1% Levobunolol.. Mediu-se a viscosidade usando um Reõmetro Carri-Med e obteve-se um reograma representando a tensão de corte vs taxa de corte formulação tinha uma viscosidade de 12 ooo cP a uma de 2,64/s. A mistura era um líquido que escoava s características boas para a. produção de gotas.
taxa de corte uavemente com
EXEMPLO ii
Preparou-se a mistura Methocel A4M, a 3% p/p como se estabe72 698
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leceu no Exemplo I, Misturaram-se 40 g desta solução com 0,12 g de Carbopol 940, 0,6 g de Levobunolol e 18 g de água desionizada„ Agitou-se a seguir a mistura a 50 rpm à temperatura ambiente durante 15 h» A mistura resultante contendo a droga foi titulada com NaOH 5N até pH 4,2, depois juntou-se água desionizada para levar o peso da formulação final até 100% (60 g) e agitou-se a 50 rpm por mais 2 h. A formulação final obtida foi a seguinte: 2% Methocel, 0,2% Carbopol e 0,1% Levobunolol, A viscosidade foi medida com um Reómetro Carri-Med e obteve-se um reograma representando a tensão de corte vs taxa de corte, A formulação tinha uma viscosidade de 7 806 cP a uma taxa de corte de 2,64/s» A mistura era um líquido que escoava suavemente com características boas para a produção de gotas.
EXEMPLO III
Preparou-se a mistura Methocel A4M, a 3% p/p, como se estabeleceu no Exemplo 1, Preparou-se uma pré-mistura de 0,06 g de sal (cloreto de sódio) e 0,06 g de Levobunolol, Misturaram-se 40 g de solução de Methocel com 0,18 g de Carbopol 940, com a pre-místura de sal e de Levobunolol e 16 g de água. Agitou-se então, a mistura a 50 rpm durante 15 h e depois titulou-se com NaOH 5N até pH 4,0, A formulação final fo levada até 100% em peso (60 g) juntando água desionizada e agítou-se a 50 rpm por mais 2 h„ A formulação final obtida foi a seguinte: 2% Methocel, 0,3% Carbopol, 0,1% cloreto de sódio e 0,1% Levobunolol» Mediu-se a viscosidade com um Reómetro Carri-Med e obteve-se um reograma representando a tensão de corte vs taxa de corte, A formulação tinha uma viscosidade de 8 3.17 cP a uma taxa de corte de 2,65/s, A mistura era um líquido que escoava suavemente, com boas características para a produção de gotas»
EXEMPLO IV
Preparou-se a mistura Methocel A4M, a 3% p/p, como se estabeleceu no Exemplo I, Preparou-se uma pre-mistura de 0,06 g de Levobunolol e 0,18 g de Carbopol 940, Preparou-se uma mistura física de 20 g da. solução de Methocel a 3% p/p com a pre-mistura preparada, seguindo-se a adição de 38 g de água desionizada. Agitou-se a mistura durante 15 h a 50 rpm para assegurar uma
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mistura completa
A solução aquosa resultante.
™·· ;í JSfX contendo à droga.
foi então titulada com NaOH SM até pH 4,12 após o que se levou a formulação final até 60 g pela adição de água desionízada, misturando-se depois, durante 2 h, a 50 rpm. A formulação resultante foi a. seguinte: 1% Methocel, 0,3% Carbopol e ú.,1% Levobunolol. A viscosidade da formulação foi medida com um Reómetro Carri-Med e obteve-se um reograma representando a tensão de corte vs taxa de corte. A formulação tinha uma viscosidade de 3 154 cP a uma taxa de corte de 2.,55/s„ A mistura era um liquido que escoava suavemente e que possuía boas características para a produção de gotas
EXEMPLO V
Aqueceram-se 30 g de água a 90¾.. A esta agua aquecida juntaram-se 5 g de Methocel A4M (comercializado peia Dow Chemicals, Midland, Ml) e agitou-se a mistura até que as partículas do polímero estivessem oompletamente molhadas e uniformemente dispersas. 0 resto da água, 67 g, foi adicionada, como água fria para baixar a temperatura da dispersão até cerca de 10“0 a fim de completar a solubilização. Levou-se a mistura final até .100 g de peso total juntando água purificada, para obter mistura de Methocel a 5% p/p» A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25 rpm»
Pesaram-se 20 g de água des ionizada e j untaram-se-lhe 0,12 g de Carbopol 940 (comercializado por B. F. Goodrich).. Agitou-se a solução a 50 rpm durante 2 h até que todo o Carbopol dispersasse na solução» A solução de Carbopol juntaram-se 36 g de solução Methocel, a 5%, preparada como acima e juntaram-se 0,09 g de cloreto de sodio» A mistura física foi agitada durante 12 h a 50 rpm para assegurar uma mistura e dispersão completas dos polímeros.. A mistura foi então titulada com NaOH 5N ate pH 3,53 e levou-se a formulação finai a 100% ern peso. A formulação final em peso era: 3% Methocel, 0,2% Carbopol, 0,15% cloreto de sodio» Mediu-se a viscosidade da formulação com um Reómetro Carri-Med e obteve-se um reograma representando a tensão de corte vs taxa de corte» A formulação tinha urna viscosidade de 16 610 cP a uma taxa de corte 2,64/s. A mistura ©ra um líquido que escoava suavemente e que tinha boas características para a produção de
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16813(AP)-Portugal gotas.,
EXEMPLO VI
Preparou-se a mistura Methocel A4M, 5% p/p, como estabelecido no Exemplo V» Preparou-se uma pré-mistura de 0,12 g de Carbopol 940 e 0,14 g de cloreto de sódio» 3untou-se esta pré-mistura
g de água» Agitou-se a mistura a 50 rpm durante 15 h e depois titulou-se com NaOH 5N até pH 3,5» Levou-se a formulação final até 100% em peso pela adição de água desionizada e agitou-se por mais 2 h a 50 rpm» A formulação final» em percentagem em peso, era: 3% Methocel, 0,2% Carbopol, 0,25% cloreto de sódio» Mediu-se a viscosidade com um Reometro Carri-Med e obteve-se um reograma representando a tensão de corte vs taxa de corte» A formulação tinha uma viscosidade de 16 600 cP a uma taxa de corte de 2,85/s» A mistura era um líquido que escoava suavemente, com boas características para a produção de gotas»
EXEMPLO VII
Preparou-se uma mistura Methocel A4M, 3%: p/p, como no Exemplo I» Dispersaram-se 0,12 g de Carbopol 940 (comercializado pela E» Goodrich) em 16 g de água desionizada» Depois de se completar a dispersão, juntaram-se 0,09 g de cloreto de sódio a esta solução de Carbopol e agitou-se a mistura resultante, a 50 rpm durante 10 h» Juntaram-se então 40 g de Methocel a 3% à solução Carbopol/sal e agitou-se a mistura durante 4 h. A mistura resultante foi então titulada com NaOH 5N até pH 4,49, após o que se juntou água desionizada para levar a formulação final até 100% em peso (60 g) „ A formulação final, em percentagem em peso, era;.: 2% Methocel, 0,2% Carbopol, 0,15% cloreto de sodio» Mediu-se a viscosidade com um reometro Carri-Med e obteve-se um reograma representando a tensão de corte vs taxa de corte» A formulação tinha uma viscosidade de cerca de 11 500 cP a uma taxa de corte de 2,64/sec» A mistura era um líquido que escoava suavemente, com boas características para, produção de gotas»
698
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EXEMPLO VIII
Preparou-se uma mistura aquosa de gol de- exemplo, contendo 3% de Methocel A4M, 0,3% d© Carbopol 940 e 0,2% de sal, com uma carga de 1% de corante Acid Orange 8 para um estudo cinético da libertação in vitro. Colocou-se uma amostra de 0,4 g de gel solidificado desta composição num recipiente d© dissolução USP (velocidade das pás 50 rpm) contendo 500 ml de tampão fosfato a pH 7,4 e a 37°C. Verífícou-se que o tempo de dissolução do gel excedia 9 h. Obteve-se, a partir dc perfil d© libertação do corante do gel, um valor Tde cerca d© 55 minutos e um valor Τφθ de cerca de 200 minutos.,
EXEMPLO IX
Realizou-se uma anãlise do tempo de retenção in.....vivo do gel, utilizando olhos de coelho. A mistura gel do Exemplo I foi marcada com dextrano EITC de elevada massa molecular (MM aproximadamente 70 000). A formação de gel após instilação de uma gota de 50 μΐ pareceu ser bastante rápida e provocou a formação de um revestimento contínuo na superfície pre-corneal do olho pela matriz do gel. Obtiveram-se avaliações fotográficas e bíomicroscópicas ao longo de um período d© 7 horas d© observação. Obtíveram-se dois tempos de retenção significativos do veiculo de distribuição no olho do coelho: (1) uma formação gelatinosa distinta na parte inferior do canto do olho; e (2) uma película suave, aparentemente uniforme, sobre a superficie ocular. A formação distinta de gel durou cerca de 3 h, enquanto que o tempo de retenção uniforme da película foi de 0 a 6,5 h ou mais.
EXEMPLO X
Usou-se a fluoresceina de sódio como marcador da composição do Exemplo 2 para controlar a sua penetração na câmara anterior do olho. A câmara anterior do olho do coelho foi controlada usando a técnica d© lâmpada d© fenda e observou-se um aumento do incremento da fluorescência, ao longo de um período de 7 h após a instilação do gel marcado com fluoresceina72 698
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-28EXEMPLO XI
Estudos de investigação de toxicologia aguda não revelam quaisquer sinais de toxicidade. Não se observou irritação, congestionamento, manchas ou citotoxicidade com o uso da mistura gel em olhos de coelho. Verificou-se que o estado ocular era saudável 24 horas após aplicação..
EXEMPLO XII
Preparou-se um veiculo de distribuição de drogas de exemplo incorporando, do modo seguinte, drogas, em micropartículas erodíveis, em veículos de distribuição. Misturou-se Levobunolol numa pasta aquecida de poli(ortoester) e arrefeceu-se a mistura para a solidificar. 0 poli(ortoester) contendo a droga foi moído de modo a dar micropartículas de 1 a 300 pm de tamanho,. Estas partículas foram dispersas fisicamente na composição de exemplo, de gel if icação reversível, descrita no Exemplo I, obtendo-se urn veieu1o de d í st r ibu ição de droga, de ge1ificaçao reversιve1, qu e incorpora micropartículas contendo droga erodivel.
EXEMPLO XIII
Preparou-se um agente terapêutico de exemplo, para tratamento da queratoconj u n txvite (Keratoconj un ti νítis sicca), a partir de uma composição aquosa contendo 1% em peso de Methocel, 0,3% em peso de Carbopol 940 e 0,1% em peso de hialuronato de sódio & ajustado isotonícamente com glicerol a pH 4,5-5,5. Após aplicação de uma gota de 50 μΐ em olho de coelho, observou-se uma gel if icação quási instantânea,. 0 exame do olho de coelho 2.4 h após aplicação indicou estado ocular saudável.
Os peritos na arte terão em consideração que, apesar dos exemplos anteriores serem principaimente dirigidos a veículos de distribuição de drogas oftálmicas, agentes rnolhantes e composições tópicas, se pretende que esteja dentro do âmbito do presente invento a utilização das composições aquosas do presente invento como veículos de distribuição de drogas que possam ser administradas oraimente ou injectadas por via subcutânea ou' por via intramuscular» Apõs injecção do veículo de distribuição da droga, que flui livremente, a composição aquosa gelifiçará rapi698
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X 6 8X 3(AΡ)-Portugal '29“
- r'
ÍÍM damente formando urn depósito estável de distribuição da droga, a partir do qual o composto farmacêutico incorporado se pode difundir.,
Prefere-se contudo que as composições aquosas do presente invento sejam utilizadas para distribuir os compostos farmacêuticos para a superfície do olho. Os compostos farmacêuticos podem, deste modo, ser retidos em contacto com a superfície do olho ao longo de um grande periodo de tempo para aumentar a biodisponibilidade do composto farmacêutico incorporado. Urn tal processo de distribuição de droga compreenderia os passos de preparação da composição aquosa do presente invento, contendo a acima descrita quantidade efectiva de composto farmacêutico, e de introdução da composição nas secreções lacrimais do olho. Uma vez introduzida no canto do olho., a composição gelifíca rapidamente e resiste à diluição e deplecção normalmente associadas ao transbordar de lágrimas no olho. 0 gel mucoadesivo assim formado permanece no olho por urn periodo significativo de tempo, desgastando-se lentamente e libertando o agente farmacêutico dissolvido nele disperso. Este tempo de residência prolongado conduz a niveis mais efectivos da concentração do agente farmacêutico na película lacrimal e pode de facto resultar num decréscimo da dosagem global que precisa ser administrada.
ferido assim descrito as concretizações de exemplo preferidas do presente invento, devem os peritos na arte notar que os resultados aqui expostos são apenas exemplos e que são possíveis alternativas, adaptações e modificações, dentro do âmbito do presente invento. Assim, a título de exemplo e não de limitação, considera-se que os polímeros de gelificação sensível ã força iónica podem também ser utilizados, pois que se tornam espessos quando expostos a variações da força iónica. não estã portanto limitado ãs concretizaçõ presente Invento
Claims (22)
1 - Processo de preparaçao de uma composição aquosa de material que exibe a propriedade de gelificar reversivelmente em resposta a variações substancialmente simultâneas da temperatura e pH dentro de gamas predeterminadas, earacterizado por se combinar ou misturar pelo menos um polímero gelíficante sensível ã temperatura e pelo menos um polímero gelíficante sensível ao pH, de modo a obtei—se uma composição aquosa de material possuindo de 0,1% a 30% em peso do referido polímero gelíficante sensível à temperatura e de 0,01% a 10% em peso do referido polímero gelificante sensível ao pH,
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por a referida composição aquosa de material compreender uma concentração eficaz modificadora da. viscosidade reversível, de uma combinação estável de pelo menos um polímero gelíficante sensível à temperatura e pelo menos um polímero gelíficante sensível ao pH,
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por o referido pelo menos um polímero gelíficante sensível à temperatura ser seleccionado do grupo consistindo em alquil celulose, hidroxíalquil celulose, polimeros Pluronic^ e polímeros Tetronic^„
4 - Processo de acordo com a reivindicação l, earacterizado por o referido pelo menos um polímero gelíficante sensível à temperatura ser metil celulose,
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por o referido pelo menos um polímero gelíficante sensível ao pH ser um polímero ácido,
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, earacterizado por o referido polímero ãcido ser um polímero contendo carboxilo,.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, earacterizado
72 698
16813(AP)-Portugal
-31” por o referido polímero contendo carboxilo ser poliacrilato»
8 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido pelo menos um polímero gelificante sensível, à temperatura ser metil celulose e o referido pelo menos um polímero gelificante sensível ao pH ser poliacrilato»
9 - Processo de acorde com a reivindicação 8, caracterizado por a referida solução aquosa compreender aproxímadamente 0,1% a 5% em peso de metil celulose e aproxímadamente 0,01 a 10% de po1 iacri. lato»
10 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a referida solução aquosa compreender aproxímadamente 1% em peso de metil celulose e aproxímadamente 3%; em peso de poliacrílato»
11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda incorporar uma quantidade de sal, modificadora da viscosidade»
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o referido sal ser seleccionado do grupo consistindo em compostos iónicos dissociáveis., univalentes ou divalentes»
13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o referido sal estar presente numa razão sal/polímero de aproxímadamente 0,001 a 0,5»
14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida gama de variação de temperatura ser de, aproxímadamente, 0° a 60”C»
15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida gama de variação do pH ser de, aproxímadamente, 2,5 a 7,4»
16 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza72 698
16813(AP)-Po rtuga1
............. · ·.·;·*· do por compreender, ainda, misturar ou combinar com a referida composição aquosa de material, aproximadamente 0,0001% a 50% em peso de um medicamento farmacêutico ou de composto de diagnóstico.
17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o referido medicamento farmacêutico ou composto de diagnostico ser incorporado num sistema de distribuição de drogas mícroparticulado.
18 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o referido medicamento farmacêutico ou composto de diagnóstico ser seleccionado do grupo consistindo em substâncias anti-bacterianas, anti-histaminas e compostos descongestionantes, anti-inflamatóríos, mi óticos e anti-colinérgicos, rnidríáticos, anti-glaucoma, compostos ariti-parasítícos e anti-virais, inibido res da anidrase carbónica, agentes de diagnóstico, agentes oftálmicos, agentes quelantes, agentes imuno-supressores, ariti-metabolitos, compostos anestésicos e antí-fúngicos, compostos amibicidas, agentes tricomonicidas, agentes analgésicos, anti-artríticos, arití-asmáticos, anti-coagulantes, anti-convulsi. vantes, anti-depressivos, anti.-diabéticos, antí-neoplãsicos, anti-psicéticos, anti-hipertensívos, relaxantes musculares, proteínas, péptidos e agentes lubrificantes.
19 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a referida composição aquosa de material ser um sistema de distribuição de droga oftálmica e compreender uma quantidade eficaz de uma droga oftálmica.
20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a referida droga oftálmica estar incorporada num sistema de distribuição de drogas mícroparticulado.
21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por a referida droga oftalmica ser seleccionada do grupo consistindo em substâncias anti-bacterianas, antí-histamínas e compostos descongestionantes, anti-inflamatóríos, mióticos e arití72. 698
16813 < AP)-Portugal
-colinérgicos, midriáticos, compostos anti-glaucoma, compostos anti-parasíticos o anti-virais, inibidores da anidrase carbónica, agentes de diagnóstico, agentes oftálmicos, agentes quelantes, agentes í mu rio-supressores, anti-metabolítos, compostos anestésicos e anti-fúngicos, compostos amibicidas, agentes trícomonicídas, agentes analgésicos, anti-artriticos, anti-asmátícos, anti-coagulantes, anti-convulsivantes, anti-depressivos, anti-diabéticos, anti-neoplásicos, arití-psícótícos, agentes anti-hípertensivos, relaxantes musculares, proteínas, péptidos e agentes lubrificantes,
22 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a referida composição aquosa de matéria ser uma composição de libertação de droga, injectável, para injecção num corpo, para tratar uma situação que requeira tratamento farmacológico ou diagnóstico, sendo o referido medicamento farmacêutico ou composto de diagnóstico seleccionado do grupo consistindo em substâncias anti-bacterianas, anti-histamínas e compostos descongestionantes, antí-inflamatórios, mióticos e ariti-colinérgícos, midriáticos, anti-glaucoma, compostos anti-parasíticos e anti-virais, inibidores da anidrase carbónica, agentes de diagnóstico, agentes oftálmicos, agentes quelantes, agentes I mu rio-supressores, anti-metabolitos, compostos anestésicos e anti-fúngicos, compostos amibicidas, agentes tricomonicidas, agentes analgésicos, anti-artríticos, anti-asmáticos, arití-coagularites, anti-convulsivantes, anti-depressivos, antí-diabéticos, anti-neoplásicos, anti-psicóticos, antí-hípertensívos, relaxantes musculares, proteínas, péptidos e agentes lubrificantes.
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US5188826A (en) * | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
US5521222A (en) * | 1989-09-28 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
US5461081A (en) * | 1989-09-28 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
US5460834A (en) * | 1991-12-13 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
EP0551626A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-07-21 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. | Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation |
WO1993017664A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions |
SE512871C2 (sv) * | 1992-08-20 | 2000-05-29 | Santen Oy | Oftalmologisk beredning innehållande pilokarpin och ytterligare medel för behandling av okular hypertension |
DK0661045T3 (da) * | 1992-09-18 | 2002-10-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse |
DE69327878T2 (de) * | 1993-04-16 | 2000-06-15 | Wakamoto Pharma Co Ltd | Unter wärmeeinwirkung reversibel gelierende medizinische zusammensetzung auf wasserbasis |
AU6973094A (en) * | 1993-06-24 | 1995-01-17 | Leiras Oy | Composition for ophthalmic use |
EP0664699A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-08-02 | Vitaphore Corporation | Hydrogel-based microsphere drug delivery systems |
KR950007873A (ko) * | 1993-09-20 | 1995-04-15 | 후꾸하라 요시하루 | 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제 |
US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
ATE206441T1 (de) | 1994-03-04 | 2001-10-15 | Univ Washington | Block- und pfropfcopolymere und dazu gehöriges verfahren |
SE9401109D0 (sv) * | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Leiras Oy | Opthalmic composition II |
SE9401108D0 (sv) * | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Leiras Oy | Ophthalmic composition I |
US5585398A (en) * | 1994-07-15 | 1996-12-17 | Ernst; Amy A. | Topical anesthetic comprising lidocaine, adrenaline, and tetracaine, and its method of use |
US5840338A (en) * | 1994-07-18 | 1998-11-24 | Roos; Eric J. | Loading of biologically active solutes into polymer gels |
US5603955A (en) * | 1994-07-18 | 1997-02-18 | University Of Cincinnati | Enhanced loading of solutes into polymer gels |
GB9415290D0 (en) | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Zeneca Ltd | Gel formation |
US5599534A (en) * | 1994-08-09 | 1997-02-04 | University Of Nebraska | Reversible gel-forming composition for sustained delivery of bio-affecting substances, and method of use |
US5827835A (en) * | 1994-08-30 | 1998-10-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Thermally-gelling emulsions |
AU686455B2 (en) * | 1994-08-30 | 1998-02-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Thermally-gelling drug delivery vehicles containing cellulose ethers |
US5516808A (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-14 | Sawaya; Assad S. | Topical cellulose pharmaceutical formulation |
US5985383A (en) * | 1995-03-15 | 1999-11-16 | Acushnet Company | Conforming shoe construction and gel compositions therefor |
US5955159A (en) * | 1995-03-15 | 1999-09-21 | Acushnet Company | Conforming shoe construction using gels and method of making the same |
US5939157A (en) * | 1995-10-30 | 1999-08-17 | Acushnet Company | Conforming shoe construction using gels and method of making the same |
US5939485A (en) * | 1995-06-19 | 1999-08-17 | Medlogic Global Corporation | Responsive polymer networks and methods of their use |
DE19511322C2 (de) * | 1995-03-28 | 1999-09-02 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Sterile Augengele mit einem Gehalt an mittelkettigen Triglyceriden und Verfahren zu deren Herstellung |
WO1997000275A2 (en) * | 1995-06-16 | 1997-01-03 | Gel Sciences, Inc. | Responsive polymer networks and methods of their use |
JP3766707B2 (ja) * | 1995-10-25 | 2006-04-19 | ディップソール株式会社 | 亜鉛及び亜鉛合金の撥水処理用水溶性組成物及び撥水処理方法 |
US5766704A (en) * | 1995-10-27 | 1998-06-16 | Acushnet Company | Conforming shoe construction and gel compositions therefor |
US6610292B2 (en) | 1995-11-22 | 2003-08-26 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Use of hyaluronidase in the manufacture of an ophthalmic preparation for liquefying vitreous humor in the treatment of eye disorders |
US5866120A (en) * | 1995-11-22 | 1999-02-02 | Advanced Corneal Systems, Inc. | Method for accelerating clearance of hemorrhagic blood from the vitreous humor with hyaluronidase |
WO1997020578A1 (en) * | 1995-12-04 | 1997-06-12 | University Of Miami | Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance |
US5723131A (en) * | 1995-12-28 | 1998-03-03 | Johnson & Johnson Vision Products, Inc. | Contact lens containing a leachable absorbed material |
US6280745B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-08-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions |
US5945100A (en) | 1996-07-31 | 1999-08-31 | Fbp Corporation | Tumor delivery vehicles |
WO1998006438A2 (en) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Medlogic Global Corporation | Composition for pharmaceutical applications |
US5888493A (en) * | 1996-12-05 | 1999-03-30 | Sawaya; Assad S. | Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods |
WO1998029487A1 (en) * | 1997-01-02 | 1998-07-09 | Medlogic Global Corporation | Responsive polymer networks and methods of their use |
AU6134298A (en) * | 1997-01-24 | 1998-08-18 | Medlogic Global Corporation | Conformable structures |
CA2291622C (en) * | 1997-06-06 | 2007-09-04 | Anna Gutowska | Reversible geling co-polymer and method of making |
GB9718568D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-05 | Chauvin Pharmaceuticals Limite | Compositions |
US20040063678A1 (en) * | 1997-10-06 | 2004-04-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Dexamethasone Gel |
DE19744113A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Dexamethason-Gel |
US6417247B1 (en) * | 1997-10-14 | 2002-07-09 | Beth L. Armstrong | Polymer/ceramic composites |
CA2316248A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions |
US20040228794A1 (en) * | 1998-04-10 | 2004-11-18 | Battelle Memorial Institute | Therapeutic agent carrier compositions |
US6159483A (en) * | 1998-06-01 | 2000-12-12 | Colgate-Palmolive Company | Stabilized liquid aqueous composition |
US5968480A (en) * | 1998-07-09 | 1999-10-19 | Colgate Palmolive Company | Oral composition exhibiting enhanced antiplaque efficacy |
US6337130B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-01-08 | Zeneca Limited | Acid-triggered release microcapsules |
US6316011B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-11-13 | Madash, Llc | End modified thermal responsive hydrogels |
CA2345414A1 (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Eyedrops for promoting lacrimal secretion or treating keratoconjunctival disorders containing natriuretic peptide as active ingredient |
US6312666B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of whitening teeth |
US6669927B2 (en) | 1998-11-12 | 2003-12-30 | 3M Innovative Properties Company | Dental compositions |
US6312667B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of etching hard tissue in the oral environment |
US6451346B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-09-17 | Amgen Inc | Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
US6245740B1 (en) * | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
IL146801A0 (en) * | 1999-06-11 | 2002-07-25 | Pro Duct Health Inc | Gel composition for filling a breast milk duct prior to surgical excision of the duct or other breast tissue |
US6521431B1 (en) | 1999-06-22 | 2003-02-18 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments |
US20040037891A1 (en) * | 1999-10-04 | 2004-02-26 | Karagoezian Hampar L. | Synergistic antimicrobial ophthalmic and dermatologic preparations containing chlorite and hydrogen peroxide |
US20040234457A1 (en) * | 1999-10-19 | 2004-11-25 | The Procter & Gamble Company | Methods of preventing and treating SARS using low pH respiratory tract compositions |
US20040033260A1 (en) * | 1999-10-19 | 2004-02-19 | The Procter & Gamble Company | Compositions for prevention and treatment of cold and influenza-like symptoms comprising chelated zinc |
WO2001041735A2 (en) * | 1999-12-07 | 2001-06-14 | Amgen Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels based on low molecular weight pluronics |
FR2802097B1 (fr) * | 1999-12-14 | 2002-12-13 | Invest S Therapeutiques Essais | Composition sous forme de gel prevue pour recevoir un principe actif en solution ou en suspension, notamment pour application sur une muqueuse et procede de fabrication |
TWI227143B (en) | 1999-12-15 | 2005-02-01 | Guo-Jiun Sung | In situ gel formation for ophthalmic delivery by combining Pluronic/Carbopol medic composition and its preparing method |
US6660247B1 (en) * | 2000-06-23 | 2003-12-09 | Battelle Memorial Institute | Multiple stimulus reversible hydrogels |
US6303290B1 (en) | 2000-09-13 | 2001-10-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Encapsulation of biomaterials in porous glass-like matrices prepared via an aqueous colloidal sol-gel process |
US7803392B2 (en) * | 2000-12-27 | 2010-09-28 | University Of Kentucky Research Foundation | pH-Sensitive mucoadhesive film-forming gels and wax-film composites suitable for topical and mucosal delivery of molecules |
WO2002064114A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Novel ophthalmic compositions |
EP1372573B1 (en) * | 2001-03-21 | 2009-10-07 | Madash LLC | Thermally reversible water in oil in water emulsions |
JP2003089752A (ja) * | 2001-03-23 | 2003-03-28 | Canon Inc | 刺激応答性ポリマーを含む組成物、それを含むインク組成物、並びに該インク組成物を用いた画像形成方法および装置 |
FR2823439A1 (fr) * | 2001-04-13 | 2002-10-18 | Oreal | Composition de bain gelifiantes, relaxantes |
DE10132876A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-30 | Medproject Pharma Entwicklungs | Zweiphasige, tropfbare Hydrogele zur Anwendung am Auge |
US20030082235A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-05-01 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Novel reverse thermo-sensitive block copolymers |
US20080063620A1 (en) * | 2001-08-13 | 2008-03-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Novel reverse thermo-sensitive block copolymers |
US6620405B2 (en) | 2001-11-01 | 2003-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of hydrogel compositions as a fine mist |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
ATE507816T1 (de) * | 2001-11-14 | 2011-05-15 | Durect Corp | Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung |
CA2467239A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Alza Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
US7204997B2 (en) * | 2002-01-29 | 2007-04-17 | Supratek Pharma Inc. | Responsive microgel and methods related thereto |
WO2003080119A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Responsive biomedical composites |
US20030204180A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-10-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Temperature responsive delivery systems |
EP1878447A3 (en) * | 2002-05-09 | 2008-12-31 | Ultrast LLC | Medium for contrast enhancement or convenience for ultrasonic, endoscopic and other medical examinations |
PL374188A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-10-03 | Ultrast Llc | Medium for contrast enhancement use for ultrasonic, endoscopic and other medical examinations |
DE10224352A1 (de) * | 2002-06-01 | 2003-12-11 | Mueller Schulte Detlef | Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie |
JP3891571B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2007-03-14 | キヤノン株式会社 | 機能性組成物、それを用いた画像形成方法及び画像形成装置 |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
ES2319400T3 (es) | 2002-07-31 | 2009-05-07 | Durect Corporation | Composiciones deposito inyectables y empleo de las mismas. |
MXPA05001244A (es) | 2002-07-31 | 2005-06-08 | Alza Corp | Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectable y usos de las mismas. |
CN101336887A (zh) * | 2002-12-04 | 2009-01-07 | 参天制药株式会社 | 结膜下给药用药物组合物 |
US20040185013A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-09-23 | Burgio Paul A. | Dental whitening compositions and methods |
US20040151691A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-05 | Oxman Joel D. | Hardenable thermally responsive compositions |
US7223826B2 (en) * | 2003-01-30 | 2007-05-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide-functional polymers, compositions, and methods |
IL155866A0 (en) * | 2003-05-12 | 2003-12-23 | Yissum Res Dev Co | Responsive polymeric system |
CA2839847C (en) | 2003-06-13 | 2016-03-15 | Masood A. Chowhan | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
US7914803B2 (en) | 2003-06-13 | 2011-03-29 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers |
TWI336257B (en) | 2003-06-13 | 2011-01-21 | Alcon Inc | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers |
US7947295B2 (en) | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
US20050002996A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-06 | Milan Sojka | Sustained release compositions and controlled delivery method |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
DE10350248A1 (de) * | 2003-10-28 | 2005-06-16 | Magnamedics Gmbh | Thermosensitive, biokompatible Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die Therapie, Diagnostik und Analytik |
GB2408937A (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-15 | Johnson & Johnson Medical Ltd | pH dependent medicinal compositions |
GB0329507D0 (en) * | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Guillon Michel | Contect lens |
EP2457580A1 (en) | 2004-08-25 | 2012-05-30 | The UAB Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
US8268791B2 (en) | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
US9114069B2 (en) | 2004-08-25 | 2015-08-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US20060089590A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-04-27 | John Higuchi | Methods and devices for sustained in-vivo release of an active agent |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
US20060147485A1 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-06 | Morten Pedersen | Oil-in-water formulation of avermectins |
DE102005035879A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-01 | Paul Hartmann Ag | Hydrogel |
US20070048338A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Ladd Byron S | Compositions and methods for surface treatment in medical and surgical procedures |
US7982066B2 (en) | 2005-12-09 | 2011-07-19 | Novalife, Inc. | High protein supplement |
US20070248629A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Friden Phillip M | Pharmaceutical formulations for iontophoretic drug delivery |
EP2012706A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-02-13 | Transport Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR IONTOPHORETIC METHOTREXATE RELEASE |
EP2035015A4 (en) * | 2006-05-01 | 2009-11-11 | Riolan Technologies Inc | COMPOSITIONS, METHODS AND KITS FOR DRY EYE TREATMENT |
EP1873205A1 (en) * | 2006-06-12 | 2008-01-02 | Corning Incorporated | Thermo-responsive blends and uses thereof |
EP2158898A1 (en) | 2006-06-23 | 2010-03-03 | Aegis Therapeutics LLC | Stabilizing alkylglycoside compositions and method thereof |
US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
ES2525476T3 (es) | 2006-08-31 | 2014-12-23 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Derivados de alfa-MSH para el tratamiento de fotodermatosis |
JPWO2008053810A1 (ja) * | 2006-10-30 | 2010-02-25 | 三井化学株式会社 | pH応答性ゲルおよびその製造方法、ならびにpH応答性バルブ |
RU2340327C1 (ru) * | 2007-05-03 | 2008-12-10 | Лев Давидович Раснецов | Офтальмологический гель и способ его приготовления |
WO2008137872A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Personics Holdings Inc. | Earguard sealing system i: multi-chamber systems |
EP2197461B1 (en) | 2007-10-08 | 2018-02-21 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors |
US8718313B2 (en) * | 2007-11-09 | 2014-05-06 | Personics Holdings, LLC. | Electroactive polymer systems |
DE102007059939A1 (de) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Müller-Schulte, Detlef, Dr. | Auflösbare, magnetische und unmagnetische Polymerträger zur Abtrennung und Wiedergewinnung von Zellen und Biosubstanzen |
US8142870B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-03-27 | Personics Holdings Inc. | Energy responsive conformal device |
US9107815B2 (en) | 2008-02-22 | 2015-08-18 | Allergan, Inc. | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
SI2957292T1 (en) | 2008-03-27 | 2018-04-30 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Vitiligo therapy |
US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
KR101101321B1 (ko) * | 2008-11-03 | 2012-01-02 | 주식회사 엠씨티티 | 상처 치유를 위한 하이드로 겔 형태의 세포전달용 비히클 및 그 제조방법 |
US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US9017725B2 (en) | 2009-06-09 | 2015-04-28 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Topical drug delivery systems for ophthalmic use |
IT1397132B1 (it) * | 2009-12-01 | 2013-01-04 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti antiinfiammatori non steroidei. |
CN102892713B (zh) | 2010-02-10 | 2016-05-04 | 金斯顿女王大学 | 具有可转换的离子强度的水 |
US11419329B2 (en) | 2010-03-12 | 2022-08-23 | Monsanto Technology Llc | Agrochemical gel compositions |
US10154923B2 (en) | 2010-07-15 | 2018-12-18 | Eyenovia, Inc. | Drop generating device |
WO2012009696A2 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Corinthian Ophthalmic, Inc. | Ophthalmic drug delivery |
CA2805426C (en) | 2010-07-15 | 2020-03-24 | Corinthian Ophthalmic, Inc. | Drop generating device |
WO2012009702A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Corinthian Ophthalmic, Inc. | Method and system for performing remote treatment and monitoring |
BR112013014972B1 (pt) | 2010-12-15 | 2020-12-29 | Queen's University At Kingston | método para remover um soluto da solução aquosa ou para concentrar a solução aquosa diluida através da modulação da força iônica de uma solução aquosa |
GB201100820D0 (en) | 2011-01-18 | 2011-03-02 | Guillon Michel | Lenses |
EP2487185A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Hexapeptide with improved activity in the repair of cellular DNA of dermal cells |
CA2827559A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Silica encapsulated biomaterials |
US20160144038A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | Broda International, LLC | Water-soluble supramolecular complexes |
HUE042252T2 (hu) | 2011-03-21 | 2019-06-28 | Broda Tech Co Ltd | Fordítottan hõ-reverzibilis hidrogél kompozíciók |
WO2012145470A2 (en) * | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic composition with a viscosity enhancement system having two different viscosity enhancing agents |
WO2012158962A2 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
PL3415139T3 (pl) | 2011-06-14 | 2022-07-11 | Neurelis, Inc. | Podawanie benzodiazepiny |
AU2012312816A1 (en) | 2011-09-22 | 2014-04-24 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic gel compositions |
WO2014035451A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions with wax esters |
US20130101547A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Allergan, Inc. | Thermoresponsive compositions for dermatological use and methods thereof |
WO2013090468A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Corinthian Ophthalmic, Inc. | High modulus polymeric ejector mechanism, ejector device, and methods of use |
JP6282231B2 (ja) * | 2012-01-23 | 2018-02-21 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 固化するデポー形成の注入可能な薬物製剤に懸濁される持続放出された生分解性または生体侵食性微小球または微小粒子 |
EP3434696A1 (en) | 2012-11-20 | 2019-01-30 | Mederis Diabetes, LLC | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
DK3444281T3 (da) | 2012-11-20 | 2022-02-07 | Eumederis Pharmaceuticals Inc | Forbedrede peptidlægemidler |
US9534236B2 (en) | 2013-03-08 | 2017-01-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Membranes for wastewater-generated energy and gas |
JP6564369B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-08-21 | デュレクト コーポレイション | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 |
CN117180445A (zh) | 2014-05-28 | 2023-12-08 | 梅德瑞斯糖尿病有限责任公司 | 针对胰岛素抵抗的改良肽药物 |
US10035719B2 (en) | 2014-10-15 | 2018-07-31 | Regents Of The University Of Minnesota | System and membrane for wastewater-generated energy and gas |
HUE059639T2 (hu) | 2015-01-26 | 2022-12-28 | Bausch & Lomb | Szemészeti szuszpenzió kompozíció |
US10010502B2 (en) | 2015-05-19 | 2018-07-03 | Amorphex Therapeutics Llc | Device that delivers a sustained low-dose of a myopia-suppressing drug, while preserving pupillary function and accommodation |
AU2016344349B2 (en) | 2015-10-25 | 2022-05-19 | Iview Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations that form gel in situ |
US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
CN111093742B (zh) | 2017-06-10 | 2022-09-16 | 艾诺维亚股份有限公司 | 用于处理流体并将流体输送到眼睛的方法和设备 |
IL311775A (en) | 2018-01-03 | 2024-05-01 | Mederis Diabetes Llc | Improved peptide drugs for the treatment of NASH and other disorders |
JP6941224B2 (ja) | 2018-02-06 | 2021-09-29 | イージス セラピューティクス,エルエルシー | 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法 |
JP2022507982A (ja) * | 2018-11-26 | 2022-01-18 | アイビバ バイオファーマ インコーポレイテッド | 薬剤送達用生体溶解性医薬ゲル |
BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB223166A (en) * | 1923-07-11 | 1924-10-13 | Albert Edward Young | Improvements in or relating to the sealing of chambers used in the treatment of material in sheet form by air or gas |
US4073943A (en) * | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
US4188373A (en) * | 1976-02-26 | 1980-02-12 | Cooper Laboratories, Inc. | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes |
US4271143A (en) * | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
US4407792A (en) * | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
CA1141663A (en) * | 1979-09-06 | 1983-02-22 | Yukihisa Ishii | Ophthalmic solution for intraocular pressure adjustment |
EP0028110B1 (en) * | 1979-10-26 | 1984-03-07 | Smith and Nephew Associated Companies p.l.c. | Autoclavable emulsions |
US4406884A (en) * | 1981-06-23 | 1983-09-27 | The Procter & Gamble Company | Topical antimicrobial composition |
DE3273899D1 (en) * | 1981-09-23 | 1986-11-27 | Ciba Geigy Ag | A coated absorbant substrate or shaped article, containing a water-soluble and/or volatile active agent |
JPS59122422A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-14 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 口腔用消炎鎮痛ゲル剤 |
US4474753A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Topical drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4474752A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4474751A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels |
CA1224148A (en) * | 1983-05-16 | 1987-07-14 | John L. Haslam | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4615697A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
US4911920A (en) * | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
DE3440352A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-07 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8029 Sauerlach | Dry-eye-packung |
JPS6267017A (ja) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 被膜形成型揮散性薬物含有軟膏剤 |
FR2588189B1 (fr) * | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
US4966773A (en) * | 1986-11-25 | 1990-10-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles |
DE3721574A1 (de) * | 1987-06-30 | 1989-01-12 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Arzneimittel in form von pellets mit enzymatisch kontrollierter arzneistoff-freisetzung |
FR2618333B1 (fr) * | 1987-07-20 | 1990-07-13 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique et/ou cosmetique a usage topique contenant de la gomme rhamsam |
US4917892A (en) * | 1988-06-28 | 1990-04-17 | Temple University | Encapsulated topical delivery system |
JP2670812B2 (ja) * | 1988-07-08 | 1997-10-29 | 株式会社コーセー | 液状化粧料 |
GB2223166B (en) * | 1988-09-29 | 1992-03-18 | American Cyanamid Co | Stable ophthalmic preparations containing methazolamide |
US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
-
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