PT97905B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados da cistina - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS
CONTENDO DERIVADOS DA CISTINA
Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a uma nova utiH zação clínica de N,N' -diacetilcistina, N,N’-dibutirilcistina,N,N’-diisovalerilcistina, Ν,Ν*-dicapri1ilcistina, éster metílico da Ν,Ν1-diacetilcistina, éster etílico Ν,Ν*-diacetilcistina e éster dimetílico da Ν,Ν'-diisovalerilcistina nas formas racémicas ou na forma de isómeros D ou L ópticos.
A presente invenção diz especialmente respeito à utilização dos compostos citados antes na preparação de medicamen_ toscomacção imunomodeladora, especialmente acção imunoestimul ado.
ra.
Antecedentes da invenção
A N-aceti1-L-cisteína é um composto amplamente uti. lizado no tratamento de doenças obstrutivas crónicas do tracto res piratório/bronquite crónica( para mais referências consultar Mui
ticentre Study Group. Long-term oral acetilcysteine in chronic bronchitis. A double-bl ind controlled Study 11 Eur. J. Respir. Dis. 1980, 61 (supl. 111), 93-108; Boman, G., Backer, u., Larsson, S., Melander, B., e Wahlander, L. Oral acetylcysteine reduces exacer bation rate in chronic bronchitis. Reoort of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; e British Thoracic Society Research Committee Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chro nic bronchitis and severe airway obstruction Thorax 1985,40,832-835). Ainda não se descobriu o mecanismo de acção deste composto; a sua acção tem sido atribuída a propriedades mucolíticas (consultar Multicentre Study Group. Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study Eur. J. Respir. Dis. 1980, 61 (supl. 111), 93-108; Boman, G., Backer, U., Larsson, S., Melander, B., e Wahlander, L-Oral acetylcysteine redu_ ces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease Eur. J. Respir. Dis, 1983, 64, 405-415 ; e British Thoracic Society Research Committee Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction Thorax 1985,40, 832-835), propriedades anti-oxidantes (consultar Aruoma, 0.1., Halliwell, B.s Hoey, B.M., e Butler, J.Free Radical Biol.Med. 1989,6, 593-597) e também propriedades imunomodeladoras (consultar Bergstrand, H., Bjõrnson, A., Eklund, A., Hernbrand, R., Eklund,
A., Larsson, K., Linden M., e Nilsson, A. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from Smokers; Modulation By N-Acetylcysteine treatment in vivo J. Free
-3Radicals Biol. & Med. 2, 1986, 119-127).
A presente invenção diz respeito ao dissulfureto da N-acetilcisteína que é a Ν,Ν1-diaceti lcistina ( seguidamente desi£ nada por DiNAC), isto é, o composto de fórmula
COOH s-ch9-ch-nh-coch„
I
S-CH2-CH-NH-C0CH3
COOH â Ν,Ν*-dibutirilcistina ( seguidamente designada por diBUT), isto é, o composto de fórmula
COOH
I
S-CH -CH-NH-COCH0CH CH_ | 2 2 2 3
S-CHo-CH-NH-C0CH -CHOCH 2 | 2 2 3
COOH à N, N1 -di i sovaler i 1 c i st i na ( seguidamente designada por diVAL), i_s to é, o composto de fórmula
-4COOH CH3
S-CH0-CH-NH~COCH_CHCH~ | Z á i
S-CH2-CH-NH-C0CH2CHCH3
COOH CH3 à N,N*-dicapri1i1cistina ( seguidamente designada por diCAP), isto é, o composto de fórmula
COOH
I
S-CH2-CH-NH-C0-(CH2)6CH3
S-CH2-CH-NH-C0-(CH2)5CH3
COOH ao éster dimetílico da Ν,Ν1-diacetilcistina (seguidamente designado por DiMeNAC), isto é,o composto de fórmula:
COOCH,
I
S-CH2-CH-NH-C0CH3
S-CH2-CH-NH-C0CH3
C00CH3 ao éster díetílico da Ν,Ν’-diacetilcistina ( seguidamente designada por diEtNAC), isto é, o composto de fórmula
COOC0H, | 2 5
S-CH2-CH-NH-C0CH3
S-CH9-CH-NH-COCHq
I
COOC.H.
□ ao éster dimetílico da Ν,Ν*-diisovalerilcistina ( seguidamente de. signado por diMeVAL), isto é, o composto de fórmula
COOCH- CH.
I I3
S-CH2-CH-NH-C0CH2-CHCH3
S-CHo-CH-NH-C0CHo-CHCHI
C00CH3 CH3
A presente invenção diz respeito aos compostos cita, dos antes na forma racémica bem como às formas D e L isoméricas dos mesmos compostos. Particularmente importantes são os compostos com a configuração L, em especial a Ν,Ν1-diaceti1-L-cistina.
A presente invenção também diz respeito a compostos sob a forma de sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico tais como os sais de sódio, potássio, amónio, cálcio ou magnésio. Inclui também sais dos compostos diNAC, diBUT, diVAL e diCAP derivados de bases orgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos citados antes foram, anteriormente à presente invenção, descritos em patentes de invenção bem como em trabalhos científicos como, por exemplo, o composto DiNAC nas publicações seguintes: patente de invenção norte-americana N2 4827016: patente de invenção europeia N2 300 100; patente de invenção norte-americana N2 4724239; patente de invenção norte-americana N2 4708965; patente de invenção alemã N2 2326444; Wilson, I.D., e Nicholson, J.K. Analysis of thiols and disulfides in Sulphur-con. taining drugs and related organic compounds Chemistry, Biochemistry and Toxicology ( ed. L.A. Damani) Vol. 2A. ; Analytical. biochemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry
Ellis Horwood Series in biochemical Pharmacology ( Halstred Press: a division of John Wiley & Sons ) Chichester 1989, p. 45; e Sjõdin K., Nilsson E., Hallberg, A., e Tunek, A. Metabolism of N-Acetyl-L-Cysteine. Some structural requirements for the deacetyla. tion and consequences for the oral bioavailability Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981-3985). Na patente de invenção norte-americana N2 4 827 016 este composto é reivindicado como eficaz no tratamento tópico de inflamações dérmicas induzidas e propagadas
-Ί-
por leucotrienos.
Os compostos restantes foram também descritos em trabalhos científicos. £ consultar, por exemplo, para o diMeNAC: Bowman, W.R. Richardson, G.D. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1551-1554; para o diEtNAC: Damico, R.A. Boggs, R.W. patente de invejn ção norte-americana NQ 3 952 115 (1976) ; para o diVAL e o diMeVAL: Martin, T.A. J. Med. Chem. 1969, 12, 950-953); para o diCAP: patente de invenção francesa 8205M ; para o diBUT: patente de invejn ção francesa 2503151J.
Não existem relatos ou informação geral respeitante às propriedades farmacológicas e/ou terapêuticas destes compos, tos relativamente aos sistemas imunológicos ou doenças inflamatórias dos pulmões como, por exemplo,a bronquite crónica.
Descrição da invenção
Inesperadamente observou-se que os compostos diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC e diMeVAL citados antes na presente memória descritiva e utilizados numa experiência com anj. mais para avaliar a reactividade de células T in vivo, isto é,numa reacção de hipersensibi1 idade do tipo retardado no ouvido de um rato, são agentes imunoestimuladores muito potentes e eficientes, sendo alguns 100 a 1000 vezes mais eficazes do que o tiol-NAC.
Nesta experiência os compostos são agentes imunoestimuladores mui_ to eficazes com uma potência e eficácia superior ou igual à de agentes imunoestimuladores conhecidos tais como ditiocarbamato de dietilo (DTC) ou dissulfureto de hidroxietilo ( HEDS ) /Γconsultar St Georgiev, V. New Synthetic immunodulating agents. Trends in Pharmacological Science 1988, 446-451 J.
Consequentemente, os compostos DiNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL e os seus isómeros ópticos D e L podem utilizar-se no tratamento de doenças em que se suspeita ou se está na presença de uma deficiência do sistema imunitário e/ou de um sistema defensivo ineficaz do hospedeiro.
Exemplos destas doenças são a bronquite crónica e outras doenças inflamatórias do tracto respiratório tais como asma e rinite bem como certas formas de doenças autoimunes tal como a diabetes e a artrite reumatóide e/ou doenças malignas diversas.
A infecção por HIV ou SIDA, pode tratar-se com estes compostos, também a aterosclerose se pode tratar com estes compostos.
As quantidades eficazes dos compostos diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL e os correspondentes isómeros ópticos D e L para o tratamento das doenças mencionadas atrás estão compreendidas dentro da gama de dose diária 0,5-500 mg, de preferência 5-50 mg.
-9/
Síntese dos compostos
Os compostos diNAC, diBUT, diVAL e diCAP podem pr£ parar-se, por exemplo, a partir da L-cistina por acilação ( consultar patente de invenção norte-americana NQ 4827016; patente de invenção europeia 300 100; patente de invenção norte-americana N- 4 724 239; patente de invenção norte-americana 4 708 965; patente de invenção alemã 2 326 444; Marshall, R. Winitz, M., Birnbaum, S.M. e Greenstein, J.P. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4538-4544; e Cecil, R. McPhee, J.B. Biochem. J. 1957, 66, 538-543 )ou através de uma dimerização oxidativa das acilcisteínas apropriadas ( consultar Snow, J.T., Finley, J.W. Friedman, M. Biochem.Biophys. Res. Commun. 1975, 64, 441-447).
Os ésteres diMeNAC, diEtNAC e diMeVAL podem sintetizar-se de um modo análogo, isto é, por acilação dos ésteres etí lico ou metílico da cistina quando conveniente ou por dimerização oxidativa dos ésteres etílico ou metílico respectivos da N-acetil-cistina ou do éster metílico da N-isovalerilcisteína. Relativameii te aos exemplos destas preparações consultar Bonnett, R., Nicolaidow, P.J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 1069-1077; Schaad L.J., Werner, R.M., Dillon, L. Field, L., Tate, C.E. J. Med. Chem. 1975, 18, 344-351 e Martin, T.A. J. Med. Chem. 1969, 12, 950-953.
Efeitos dos compostos num modelo de hipersensibilidade do tipo retardado no rato
A capacidade dos compostos diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC e diMeVAL para estimular respostas imuni. tárias é ilustrada através da sua eficácia num modelo de reacção de hipersensibilidade do tipo retardado ( DTH ) no rato.
Utilizaram-se ratos Balb/c machos e fêmeas fornecj_ dos por Bomholtsgaard ( Dinamarca ) e Charlie Rivers ( Inglaterra) com um peso compreendido entre 18 e 20 g. Neste ensaio utilizou-se como antigénio a 4-etoximetileno-2-feniloxazolona ( OXA ) fornecida por BDH ( Inglaterra).
Sensibilizaram-se os ratos, Dia 0, por aplicação epicutânea de 150 jjI de uma solução etanol absoluto-acetona ( 3:1 ) contendo 3% de OXA no abdómen e tórax barbeados. 0 tratamento com a forma L de diNAC, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL ou o veículo (tampão de fosfato pH 7,0 ) iniciou-se por ingestão oral imediatamente após a sensibilização e prosseguiu uma vez por dia até ao Dia 6. Sete dias (Dia 6) após a sensibilização estimularam-se ambos os ouvidos de todos os ratos nos dois lados por aplicação tópica de 20 jil de OXA a 1% dissolvidos em óleo de amendoim.Mediu-se a espessura do ouvido an. tes e 24 ou 48 após a excitação utilizando uma craveira de mola Oditest. A excitação e a medição realizaram-se sob anestesia ligeira com pentobarbital. A intensidade das reacções de hipersensibilidade
-11c τ τ do tipo retardado exprimiram-se de acordo com t24/48 - to unidades jLim em que ^o, ^24 e ^48 representam a espessura do ouvido antes de 24 ou 48 após a excitação, respectivamente, num ensaio individual ( T ), Os resultados exprimiram-se como o +/- E.P.M. médio. 0 nível de significância entre médias dos grupos obteve-se pelo teste t de cauda dupla de Student. Os Quadros 1 e 2 mostram os resultados das medições feitas às 24 e 48 horas, respectivamente, a partir de uma experiência característica com a forma L do diNAC. Os resultados mostram que o L-diNAC provocou, após administração oral, um aumento significativo da espessura do ouvido sendo por assim dizer a resposta proporcional à conceii tração.
QUADRO 1
Espessura do com as doses ouvido 24 indicadas horas após de L-diNAC a excitação de ou veículo. animais tratados
Cone. yumo 1 / kg N Dif. T -T t24 to E.P.M. Sign.
tampão 13 7,85 0,32
NaCl 10 7,90 0,30 s. s.
0,03 10 13,75 0,47 ***
0,30 10 15,70 0,48 ***
3,0 10 18,30 1,02 ***
30,0 15 20,67 0,67
***: ρ<0,001
QUADRO 2
Espessura do ouvido 48 horas após a excitação de animais tratados Sign.
com as doses Cone. ^umol/Kg indicadas de L-diNAC ou veículo
N Dif. T -T t48 to E.P.M.
tampão 14 9,64 0,35
NaCl 10 9,85 0,54 s .s .
0,03 10 11,65 0,27 ***
0,30 10 12,65 0,48 ***
3,0 10 14,95 0,55 ***
30,0 15 13,63 0,30 ***
***: pZ 0,001
Quadro 3 apresenta os números correspondentes ã espessura do ouvido 24 e 48 horas após a excitação dos animais tratados com diMeNAC e diEtNAC.
QUADRO 3
Espessura do ouvido 24 e 48 horas após a excitação de animais tratados com as formas L do diMeNAC e diEtNAC
Cone yjmo 1 / Kg N Dif. T -T t24 ‘to E.P.M. Sign.
tampão 24 h 10 8,70 0,34
diMeNAC 0,03 ' 10 18,00 0,84 #**
3,0 10 12,55 0,88 **
diEtNAC 0,03 10 11,75 0,62 ***
3,0 10 13,05 0,59 ***
diMeNAC 48 h 0,03 10 12,85 0,67 **
3,0 10 13,35 0,67 ***
diEtNAC 0,03 10 13,15 0,53 **#
3,0 10 13,20 0,66 ***
** : PZ 0,01 ***: p^ 0,001
Composigões farmacêuticas
As substâncias activas descritas podem incluir-se em formas de dosagem diferentes como, por exemplo, comprimidos eventualmente revestidos, cápsulas de gelatina, soluções e aerossóis.
Para a preparação de comprimidos eventualmente reves tidos e cápsulas de gelatina as substâncias activas podem associar-se com materiais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico co mo, por exemplo, lactose, amido, fosfato dicãlcico, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados da celu lose, dióxido de sílica coloidal, talco e ácido esteárico ou os seus sais.
Para a preparação de soluçoes orais os excipientes apropriados são a água, a glucose, o sorbitol, a frutose e o xili tol.
As formas de dosagem podem além dos excipientes meneio nados conter agentes conservantes, estabilizantes, reguladores da viscosidade, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, reguladores da tonicidade, tampões ou anti-oxidantes. Podem conter também outras substâncias importantes sob o ponto de vista terapêutico.
Comprimidos contendo 10 mg de substância activa por comprimidos:
Exemplo 1
Substância activa 10 mg
Lactose 100 mg
Amido de batata 50 mg
Polivinilpirrolidona 5 mg
Celulose microcristalina 15 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Exemplo_2
Comprimidos de compressão directa contendo 5 mg de substância activa por comprimido:
Substância activa 5 mg
Lactose anidra 150 mg
Celulose microcristalina 50 mg
Dióxido de sílica coloidal 1 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Eventuaimente, os comprimidos obtidos podem revestir-se com uma película de, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose,
hidroxipropilcelulose ou copolímero do éster de ãcido dimetilamino eti1-metacrilato-metacrí1ico.
Exemplo 3
Solução injectâvel contendo 1mg/ml de substância activa.
Substância activa 1,0 mg
Cloreto de sódio 8,8 mg
Agua para injectáveis q.b.p. 1 ml
Exemplo 4
Solução oral contendo 1 mg/ml de substância activa
Substância activa 1,0 ml
Sorbitol 150,0 mg
G1icerina 100,0 mg
Edetato dissódico 0,5 mg
Agente conservante q.b. Agente aromatizante q.b Agua purificada
q.b.p.
ml
Exemplo 5
Aerossol em pó contendo 1 mg por dose.
Acondiciona-se a substância activa micronizada a um
D inalador para pós como, por exemplo um Turbuhaler proporcionando 1 mg/dose.

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES
1,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças devidas a defeitos no sistema imunitário como, por exemplo, bronquite cró nica, asma, rinite, diabetes, artrite reumatóide, doenças maliçf nas, inf ecções por HIV/SIDA ou doenças aterosclerõticas em mamí feros incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida por exemplo entre 1 mg e 10 mg, de um dos compostos racémicos Ν,Ν'-diacetilcistina, Ν,Ν'-dibutirilcistina, N,N'-diisovalerilcistina, N,N'-dicaprililcistina, éster dimerílico da Ν,Ν'-diacetilcistina, éster dietílico da Ν,Ν'-diacetilcistina e éster dimetílico da N,N'-diisovalerilcistina com acção imunomodeladora, dos seus isõme-19- ros ópticos D e L ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vi£ ta fisiológico, com um veículo aceitável em farmácia.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, um isomero óptico L de Ν,Ν'-diacetilcistina, N,N'-dibutirilcistina, Ν,Ν'-diisovalerilcistina, N,N’-dicaprililcistina, éster dimetíli co da Ν,Ν’-diacetilcistina, éster dietílico da N,N'-diacetilcistina ou éster dimetílico da Ν,Ν’-diisovalerilcistina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo a
Ν, N'-diacetil-L-cistina.
4. - Método para o tratamento de doenças devidas a defeitos no sistema imunitário como, por exemplo, bronquite crónica, asma, rinite, diabetes, artrite reumatóide, doenças malignas, infecções por HIV/SIDA ou doenças aterosclerõticas em mamíferos incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se adminis trar, a um hospedeiro necessitado de um tal tratamento, uma quan tidade eficaz, compreendida entre 0,5 e 500 mg/dia, de um dos compostos racémicos Ν,Ν'-diacetilcistina, N,N’-dibutirilcistina, Ν,Ν'-diisovalerilcistina, N,N*-dicaprililcistina, éster dimetíli co da Ν,Ν'-diacetilcistina, éster dietílico da N,N'-diacetilcis-20 tina e éstsr dimetílico da N,Ν’-diisovalerilcistina ccm acção imunomodeladora, dos seus isómeros ópticos D e L ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, como ingredien te activo, em associação com um veículo aceitável em farmácia.
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