PT97122A

PT97122A - Metodo para modificar os contrastes obtidos nos estudos medicos mediante tecnicas de imagem por ressonancia magnetica nuclear (rmn) atraves da utilizacao de composicoes de polimero organico contendo silicio

Info

Publication number: PT97122A
Application number: PT97122A
Authority: PT
Inventors: Roger David Waigh; John Tasker Fell; Brian Wood; Sylvia Josephine Anie
Original assignee: Univ Manchester
Priority date: 1990-03-24
Filing date: 1991-03-22
Publication date: 1991-12-31
Also published as: DK117792A; US5380514A; CA2079099A1; GB9006671D0; WO1991014457A1; IE910964A1; ZA912204B; AU652746B2; AU7544891A; EP0528804A1; DK117792D0; JPH05508387A

Description

THE VICTORIA UNIVERSITY OF MANCHERSTER "MÉTODO PARA O ESTUDO DE TECIDOS INTERNOS DO CORPO" A presente invenção refere-se a um método para o estudo de tecidos internos do corpo, (isto é, os tecidos propriamente ditos e as cavidades por eles constituídas) e, mais particularmente, a um método para o exame não invasivo dos tecidos internos do organismo por procedimentos de imagens por ressonância magnética nuclear e especialmente para o exame dos tecidos moles do corpo, por exemplo, do tracto alimentar. A ressonância magnética nuclear é convencionalmente referida por comodidade, como "RMN". É já conhecido o exame dos tecidos e cavidades internos do organismo por diversas técnicas, entre as quais o exame por técnicas de raios X é mais geralmente utilizado.

Isto depende de o grau com que os tecidos e as cavidades do organismo podem ser diferenciados, entre si, o que pode ser difícil, especialmente no que se refere aos tecidos moles. Mesmo a utilização de agentes opacificantes para a obtenção de "sombras" ou contrastes de imagem nas regiões com interesse não -2- / é suficientemente satisfatória para muitas das finalidades clinicas. Este problema é mais acentuado no caso do exame não invasivo do intestino (por exemplo, do trânsito intestinal) mas é evidente também para outros tecidos do organismo.

Mais recentemente, foi proposta a RMN como método para a obtenção da imagem de certas zonas do organismo. Foi proposto o uso de técnicas de imagem nas quais se utiliza um agente de contraste ou um agente opacificante, escolhido como um composto que tem a propriedade de reforçar o sinal de resposta de RMN quando no organismo. Infelizmente, os compostos até agora propostos não são inteiramente satisfatórios para essa finalidade. Estes são compostos derivados de metais (por exemplo, ferro, manganês, gadolínio) e, embora possuam as características desejadas para RMN, as suas propriedades no que se refere ao organismo de um doente podem ser indesejáveis e, portanto, a sua aplicação não é atraente. Por exemplo, estes produtos tem o incon veniente de serem compostos metálicos que podem produzir efeitos secundários indesejáveis no doente a quem forem administrados, por exemplo diarreia ou flatulência. Deste modo, alguns doentes não conseguem tolerar estes meios de obtenção de imagem (agentes de contraste) num grau aceitável. A requerente descobriu que este problema pode ser ultrapassado pelo uso de polímeros de organo-silício como agentes ou meios de contraste.

Assim, de acordo com a presente invenção, proporciona-se um método para o estudo dos tecidos internos do organismo pela aplicação de técnicas de obtenção de imagem por ressonância magnética nuclear, que consiste em administrar um polímero' de organo-silício rico em protões como meio de contraste no organismo do doente que se vai examinar.

Nestes polímeros, o silício liga-se quimicamente a grupos orgânicos, usualmente a grupos hidrocarbonados. Os polímeros podem ser referidos por diversos nomes como por exemplo, "polímeros contendo silício orgânico", "polímeros orgânicos contendo silício" ou "silicones" mas a designação "polímeros de organo-silício" é utilizada aqui para tornar evidente que o silício está ligado quimicamente e que não está meramente misturado como um componente separado (por exemplo, sob a forma elementar). 0 polímero de organo-silício rico em protões e inerte utilizado para as finalidades da presente invenção pode ser especialmente um ou mais dos compostos conhecidos por polissilo-xanos. Estes são polímeros que contêm toma série de unidades ligadas por ligações de oxigénio e silício e com substituintes orgânicos nos átomos de silício. Estes substituintes orgânicos contém átomos de hidrogénio que produzem a imagem de ressonância magnética nuclear. -4-

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Deste modo, especialmente, de acordo com a presente invenção, proporciona-se um método em que o polímero de organo--silício utilizado como meio de contraste é um polissiloxano.

As propriedades que tornam os polímeros de organo--silício, especialmente um polissiloxano, útil para esta finalidade são : a) os compostos exibem fortes sinais de linha única com um desvio químico e diferenças de tempos de relaxação diferentes dos dos tecidos corporais. Quer a variação química quer os tempos de relaxação podem ser utilizados para fornecer contraste selectivo do conteúdo do intestino ou de outros tecidos do organismo; b) os compostos são isentos de paladar e odor e são completamente inertes sob os pontos de vista químico e fisiológico relativamente aos tecidos do organismo e tem baixa absorbabili-dade no organismo animal. Também possuem uma longa história de uso anterior para fins médicos sem evidenciarem propriedades ou efeitos indesejados.

Deste modo, a presente invenção também inclui o uso de um polímero de organo-silício rico em protões, como meio de contraste no estudo dos tecidos internos do organismo por ressonância magnética nuclear. Além disso, ainda inclui o uso de -5- / •s um polímero de organo-silício rico em protões inerte, na preparação de composições para serem utilizadas como meio de contraste para a obtenção de imagens por ressonância magnética nuclear, funcionando o referido polímero como agente de contraste. 0 polímero de organo-silício ou polissiloxano pode ser qualquer composto que apresente uma estrutura adequada ou outras propriedades que indiquem a sua aplicação, de acordo com a presente invenção. Assim, a estrutura do polissiloxano (por exemplo um polidimetilsiloxano) pode ser qualquer que seja conveniente ou viável e pode ser, por exemplo, linear, ramificada ou cíclica ou qualquer associação destas estruturas. Identicamente, pode ser um homopolímero ou um copolímero e pode ter peso molecular e propriedades físicas desejáveis, por exemplo a viscosidade. A presente invenção não se limita necessariamente ao uso destes e qualquer outra forma de polímeros de organo-silício ricos em protões pode ser utilizada desde que apropriada. A escolha do polímero de organo-silício e a forma em que este se utiliza pode ser feita por um ensaio simples. Pode escolher-se, vantajosamente, um dos produtos já disponíveis ou obtidos comercialmente sem necessidade de se preparar um produto especial para alcançar a eficácia. Ê habitualmente mais conveniente e preferido utilizar compostos nos quais os substituintes nos átomos de silício sejam -6- grupos metilo, porque os grupos metilo (pela ressonância protó-nica dos grupos GH^) dão os sinais de ressonância magnética nuclear mais fortes, mas podem estar presente outros substi-tuintes hidrocarbonados, se apropriado, e não são necessariamente excluídos.

0 polissiloxano utilizado para o fim da presente invenção i, de preferência, um polidimetilsiloxano (PDMS) porque nestes se associam as propriedades de uma grande proporção de substituintes de sinal de RMN forte e ainda são muito conveniente e correntemente comercializados. Estes compostos são facilmente obtidos no comércio e são já utilizados em medicina, por exemplo como componentes de medicamentos para a dispepsia, que são aplicados internamente; portanto, são bem conhecidos e largamente utilizados como materiais biologicamente inécuos.

A estrutura de um polidimetilsiloxano é, habitualmente, uma cadeia de grupos -SiíCH^^- alternando com átomos de oxigénio e que termina com grupos -Si(CHg)g.

Os polímeros de organo-silício têm a vantagem de as suas formas de grande peso molecular não serem absorvidas ou degradadas no organismo. Estes polissiloxanos, por exemplo, são substâncias ricas em protões que têm propriedades úteis para a obtenção de imagens por ressonância magnética nuclear e são também inertes (ou substancialmente inertes) para os tecidos do organismo e para o doente.

Os tecidos do organismo podem ser examinados por técnicas de ressonância magnética nuclear quando o meio de imagem está situado na região a examinar.

As técnicas de RMN podem ser técnicas conhecidas e, em geral, não necessitam modificar-se, tendo em conta a escolha de novo material para a obtenção de imagem. Qualquer ajustamento que se possa fazer ao método de utilização de equipamento de RMN será aquele ajustamento que um técnico de ressonância magnética nuclear facilmente reconhece. 0 equipamento mais antigo, por exemplo, pode ser utilizado de uma forma convencional e, em geral, sem necessidade de técnicas que reforçam a imagem. Nestes casos, o exame beneficiará pela presença, como resultado do uso da presente invenção, de um maior número de protões na massa do corpo do indivíduo onde, de outra forma, seria espeço vazio. As técnicas de determinação convencional de T-^ e podem ser utilizadas para o estudo e/ou avaliação dos resultados da imagem. 0 equipamento mais moderno e poderoso pode beneficiar também da sua capacidade de utilizar sequência de ressonância diferentes provenientes de moléculas de 1^0 (água) e de átomos de hidrogénio no polímero orgânico (especialmente átomos de hidrogénio ligados fazendo parte de grupos alquilo, especialmente grupos metilo) e tirar conclusões a partir destas imagens sepa- radas de ambos. Isto permite o estudo dos resultados das imagens com maior diferenciação entre os materiais no organismo, de forma a serem possíveis exames mais rigorosos e pormenorizados. Podem utilizar-se as técnicas de avaliação convencional de T·^ e T2 mas, é mais provável beneficiar da determinação de T2 quando se utilizam forças de campo mais fortes.

As forças de campo para o estudo da ressonância magnética nuclear podem variar consideravelmente, por exemplo, no intervalo compreendido entre 0,3 e 4,7 Tesla e mesmo, se apropriado, fora deste intervalo.

As linhas de ressonância fortes são observadas durante a ressonância magnética nuclear e estão desviadas das provenientes de protões associados à água ou de protões associados ao polímero de organo-silício. Estas diferenças de "desvios químicos" podem ser utilizadas para fornecer contrastes selectivos, por exemplo, para localização no intestino. Além disso, os tempos de relaxação das amostras de polímero de organo-silício, quando são significativamente diferentes dos associados aos tecidos de organismos permitirão o contraste na observação das imagens.

Assim, a presente invenção pode realizar-se através da técnica de imagem de desvios químicos ou através das técnicas de determinação da relaxação ou por associação de ambas. 0 valor do "desvio químico" varia de acordo com diversos factores. Um destes é a força do campo (BQ), que quando tem um valor elevado pode ser muito significativo. Por exemplo, os protões de uma amostra de PDMS têm ressonância a uma frequência diferente da dos protões da água, de forma que o espectro de ressonância magnética nuclear de uma mistura de água e PDMS exibe dois picos com um afastamento de 867 Hz, aproximadamente, entre si. As áreas dos picos dão uma indicação das quantidades relativas das duas espécies químicas.

Na formação de imagem, pode existir um problema devido ao facto de as imagens de PDMS estarem deslocadas em relação às imagens de água. Isto é designado por "artefacto de desvio químico" ("the Chemical shift artefact") e tem que ser considerado.

Pode utilizar-se um novo método para eliminar este artefacto de desvio químico com base no método proposto por Vilk et al., (1987). Este é referido como a técnica da Escolha da Região Específica do Desvio Químico ("Chemical Shift - Specific Slide Selection") ou técnicas C4S. Ajusta-se o transmissor para a espécie química em causa, por exemplo os protões da água. Aplica-se ao sistema uma pulsação de 90° selectiva de uma região ("slice") na presença de um gradiente de selecção de uma região, G^, e são excitadas duas regiões da amostra; uma região com protões de PDMS e outra com protões de água. Em seguida, -10-

aplica-se uma pulsação de 180° durante a qual é invertido, isto é, com a mesma amplitude mas de sinal contrário ao utilizado na pulsação de 90°. Da região de PDMS não se produziu qualquer sinal porque tinha sido invertido e, portanto, uma outra região não correspondente ã região de PDMS inicial excitada tinha sido submetida à pulsação de 180°. Assim, apenas a região de protões da água é submetida a ambas as pulsações, de 90° e 180°, produzindo uma imagem selectiva da água. 0 método demonstrou êxito durante, por exemplo, a obtenção da imagem do abdómen do rato contendo PDMS. As imagens obtidas deste modo não sofreram os inconvenientes dos artefactos de desvio químico. As imagens selectivas de PDMS mostraram áreas contendo PDMS, por exemplo, o tracto gastrointestinal. Estas imagens também exibiram áreas de gordura porque os protões existentes na gordura têm uma ressonância com uma frequência próxima da dos protões de PDMS. A administração do composto de organo-silício (por exemplo o polis-siloxano) pode ser realizada pela aplicação do polímero sob qualquer forma que tenha suficiente mobilidade para permitir a introdução na região a observar e a permanecer um período suficiente para a realização do estudo. Assim, pode ser administrado sob a forma de um polímero líquido, tal qual (convenientemente referido como "polímero puro"), sozinho ou com aditivos. Alternativamente, pode ser administrado sob a forma de uma composição com as propriedades físicas desejadas e que contém o polímero de organo-silício; Estas composições podem ser preparadas e ajustadas para conterem as propriedades físicas pretendidas, mesmo -11-

que o polímero "puro” so por si não tenha essas propriedades. Por exemplo, um polímero que é demasiado fluido ou demasiado viscoso, quando sozinho, pode incluir-se numa composição que apresente a viscosidade conveniente. Tem importância prática que o polímero ou a composição que o contém tenha um grau de fluidez que facilite a sua localização e que contenha também uma quantidade do polímero suficiente para facilitar a detecção pelo procedimento de RMN.

I

0 polímero de organo-silício pode apresentar um peso molecular compreendido entre limites muito afastados e pode ter uma viscosidade também compreendida entre limites afastados. Assim, por exemplo, a viscosidade do polímero de organo-silício pode estar compreendido entre 0,65 e 100 000 centistokes, mas os materiais fora deste intervalo também podem ser utilizados, se apropriado. Para a sua utilização é conveniente que o polímero e/ou a composição que o contêm tenham uma viscosidade compreendida entre 20 e 1 000 centistokes mas, se apropriado, podem utilizar-se materiais fora deste intervalo.

Habitualmente é suficiente a utilização de um único polímero de organo-silício mas também se podem utilizar, se apropriado, as suas misturas. A forma mais conveniente de utilizar o polímero de organo-silício é sob a forma de dispersão ou suspensão num meio t -12-

líquido. Este pode apresentar-se, por exemplo, sob a forma de uma emulsão, especialmente em meio aquoso. Os métodos e componentes para a preparação destas emulsões ou de outras formas de dispersões são métodos bem conhecidos da técnica. Para seres vivos os seus componentes devem ser aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os polímeros de organo-silício ou as composições, por exemplo, emulsões, podem administrar-se a um doente por diversos métodos, desde que sejam aceitáveis e não provoquem quaisquer efeitos indesejados no indivíduo. Os critérios para os seres vivos são obviamente mais restritos do que para indivíduos mortos. Por exemplo a forma mais conveniente para o exame do tracto alimentar ou do tracto gastrointestinal, podem administrar-se por via oral ou rectal, mas também se podem utilizar alternativas, se apropriado, por exemplo, introdução através de um dispositivo inserido, de tal modo que o polímero possa injectar-se no organismo ou no tracto na posição em que é requerido, para ser eficaz e para a observação.

Embora a administração seja de maior utilidade no tracto alimentar, a presente invenção também é aplicável para o estudo de outras regiões do organismo. Por exemplo, pode ser utilizado por introdução em quaisquer orifícios, cavidades, tubos, etc., aos quais o acesso se possa fazer sem perigo. Como exemplos referem-se o sistema genito-urinário, onde se pode utilizar para -13- ·· ; rZK-facilitar o estudo das trompas de Falõpio, bexiga, etc. onde outros agentes são menos apropriados. Identicamente, tanto quanto o método e a presença do polímero possam ser tolerados, este pode ser injectado (tal qual ou sob a forma de uma composição que o contenha) em outros locais, por exemplo, nas articulações e nas juntas.

Estas emulsões ou dispersões podem preparar-se de modo a apresentarem o grau de fluidez ou de viscosidade desejado, que o utilizador requer para permitir a mobilidade do material rápida ou lentamente, conforme for apropriado, no local do organismo que se vai estudar. Esta possibilidade de controlar a viscosidade dentro de um intervalo considerável pode ser muito útil e constituir uma vantagem da presente invenção. Habitualmente, quando se pretende que o material que permite a formação da imagem permaneça no local em causa, numa cavidade do organismo são preferidas composições mais viscosas (por exemplo, emulsões).

Na formulação de composições para administração, a preparação de uma suspensão ou de uma emulsão pode realizar-se por métodos convencionais utilizando aditivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico convencionais (por exemplo, agentes dispersantes, agentes espessantes, agentes apaladantes, agentes corantes, conservantes, agentes anti-bacteriantes e outros e as suas misturas), se necessário para as tornar mais estáveis ou menos brandas e possivelmente mais aceitáveis para os doentes ao qual são administradas.

Evidentemente, para o estudo de seres vivos os critérios são muito restritos mas menos se o estudo se destinar a indivíduos mortos. Uma vantagem da presente invenção e a sua adequabilidade para o estudo inócuo em seres vivos, mas isto não impede que possa ser válido igualmente para seres mortos. 0 método e as composições da presente invenção podem utilizar-se para o exame de seres humanos ou de animais e podem aplicar-se para os examinar relativamente ao funcionamento normal ou anormal de qualquer órgão ou região do corpo em que o polímero possa ser introduzido sem danificação dos tecidos. A presente invenção e as composições podem ser utilizadas especialmente para obtenção de imagens do intestino, por exemplo, do cólon, duodeno e tracto alimentar. Tem sido obtidas imagens consistentes e de grande qualidade, por exemplo, no estudo de ratos, sem prejuízo para os animais. A presente invenção é ilustrada, mas não limitada, pelos exemplos que se seguem, nos quais as partes e percentagens são em peso, salvo indicação em contrário, e os desenhos em anexo, que são representações de imagens de varrimento ("scans") obtidas pelo método da presente invenção. -15- y EXEMPLO 1

Utilização de apenas PDMS (PDMS "puro") em um rato vivo e obtenção da imagem de desvio químico.

As investigações utilizaram ratos machos Sprague-Dawley (200 g) os ratos foram sacrificados antes da obtenção da imagem, por sufocação com halotano ou foram anestesiados (uretanaj intra-peritoneal; solução de cloreto de sódio a 5 %; 0,6 ml/kg). A administração oral de 3 ml de PDMS (polidimetilsi-loxano), foi realizada com uma seringa ligada a uma agulha com a extremidade cortada e encurvada, com uma pira de seringa soldada na extremidade. A agulha foi inserida directamente no esófago do rato e perfundido o polidimetilsiloxano lentamente, durante 10 segundos. Em seguida, sacrificaram-se os ratos ou anestesiaram-se para que ficassem imóveis durante o processo de obtenção da imagem. Cada rato foi encerrado numa gaiola e colocado na bobina da gaiola. Os animais foram submetidos a varrimento na bobina da gaiola ajustada para uma frequência protónica de 200 MHz. 0 campo Bq foi colocado na região com interesse, isto é, o rato.

As imagens protónicas obtiveram-se a 4,7 T antes e após a administração de polidimetilsiloxano (PDMS). Obtiveram-se quatro regiões ("slices") contíguas de 4 mm de espessura, cada uma no plano transverso e em coroa. Após a administração de -16-

polidimetilsiloxano, obtiveram-se imagens selectivas químicas.

As imagens selectivas de polidimetilsiloxano indicaram predominantemente as áreas do polidimetilsiloxano no tracto gastrintestinal do rato. As imagens selectivas da água apresentaram as áreas onde protões da água completamente móveis estavam localizados in vivo.

Foram aplicadas pulsações de 90° e 180° RF para 200 us e 400 us, respectivamente. Todas as imagens eram constituídas por 128 x 128 elementos ("pixels"). 0 tempo da sequência total, TR, foi 843 ms e o tempo de ressonância, TE, foi 40,4 ms. A obtenção da imagem para cada selecção de imagens selectivas da água foi 4 minutos. As imagens selectivas de PDMS necessitaram mais tempo para se obterem e a obtenção da imagem levou 6 minutos Os parâmetros mais importantes utilizados durante a obtenção de imagens selectivas da água e selectivas do polidimetilsiloxano estão apresentados nos Quadros l.A e l.B seguintes.

Quadro l.A (Parâmetros mais importantes utilizados durante a obtenção de imagens selectivas da água) SFO = 200,3766 Hz SW = 12500 Hz AQ = 0,010 s NE = 1

Frequência de observações Amplitude do movimento Tempo de obtenção Numero de médias de sinal NS = 512 SI = 256 W RG = 8

Numero de planos ("scans") Tamanho da memória de dados Amplificação do receptor

Quadro l.B (Parâmetros mais importantes utilizados durante a obtenção de imagens selectivas de PDMS) SFO = 200.3756 Hz SW = 12500 Hz AQ = 0,019 s NE = 2 NS = 512 SI = 256 W RG = 16

Frequência de observação Amplitude do movimento Tempo de obtenção Número de médias de sinal Número de planos ("scans") Tamanho da memória de dados Amplificação do receptor

As imagens transversais e em coroa apresentadas são secções seleccionadas de diversas regiões ("slices") que foram obtidas. Compararam-se duas secções da mesma região ("slice") : i) secção selectiva da água obtida após a administração de PDMS. (Figura l.a) ii) secção selectiva de PDMS obtida após a administração de PDMS. (Figura l.b). -18-

As imagens selectivas da água foram obtidas por ajustamento da frequência de ressonância à dos protões da água. Geralmente as imagens selectivas da água mostram todas estruturas que contêm água na região ("slice") considerada. As imagens selectivas de PDMS foram obtidas por ajustamento da frequência de ressonância à dos protões contidos em polidimetilsiloxano. As imagens selectivas de PDMS indicam a localização de PDMS em área do tracto gastrintestinal. As secções podem ser comparadas com as secções selectivas da água, na mesma região ("slice"). Geralmente, com as imagens selectivas da água a presença de PDMS não será detectada e são visualmente áreas escuras. As áreas escuras, onde está localizado o polidimetilsiloxano, aparecem nas imagens selectivas de PDMS. A eficácia da selectividade do desvio químico ê demonstrada pela separação praticamente completa de PDMS e de água nas imagens obtidas. 0 estudo das imagens selectivas da água obtidas mostra que são observáveis diversos aspectos anatómicos, por exemplo, a parede abdominal, o rim e o canal medular, mas é difícil ver o contorno do tracto gastrintestinal. Existem sinais de intensidade intermédia provenientes da área intestinal da imagem (lado direito inferior). Em contrapartida, a imagem selectiva de PDMS mostra claramente as regiões intestinais. Estas apresentam-se como áreas circulares irregulares e brilhantes. 0 formato das áreas, isto i, circular, é típico duma secção transversal das ansas intestinais. Existe ainda uma região de fraca intensidade Λ -19- observada na imagem, que provavelmente, é originada pelo polidi-metilsiloxano presente no estômago do rato. EXEMPLO 2

Utilização de emulsão de polidimetilsiloxano num rato vivo e obtenção da imagem do desvio químico.

Preparou-se uma emulsão de polidimetilsiloxano do seguinte modo :

Mediu-se para um frasco-ampola 0,38 ml de trioleato de sorbitano (Span 85) e misturou-se com 10 ml de polidimetilsiloxano em que se haviam dissolvido 55 mg de propilparabeno. Dissolveu-se metilparabeno (50 mg) em 0,62 ml de mono-oleato de polio-xietileno sorbitano 20 (Tween 80) e adicionou-se a 3 ml de água destilada, num segundo frasco-ampola. Ambos os recipientes foram aquecidos até â temperatura de 40° C e agitados. A mistura de Tween 80 e da água destilada foi em seguida adicionada a uma mistura de Span 85 e de polidimetilsiloxano e agitada durante 40 minutos com um agitador de elevada velocidade de corte. Repetiu-se o procedimento com amostras de polidimetilsiloxano com uma viscosidade variando entre 20 e 100 centistokes. As emulsões resultantes apresentavam-se brancas e ligeiramente viscosas contendo 71,4 % de polidimetilsiloxano.

As quantidades relativas de agentes emulsionantes (Span 85 e Tween 80) utilizadas foram calculadas a partir dos valores do equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB). Das amostras analisadas, uma era uma emulsão estável com uma viscosidade de 350 centistokes e foi utilizada durante o estudo subsequente. A preparação dos animais foi realizada do modo descrito no Exemplo 1, com a excepção de ter sido administrada aos ratos por via oral a emulsão e não o polidimetilsiloxano puro. A dose da emulsão foi de 0,5 ml de emulsão para um rato de 200 g. Esta dose corresponde a um contraste comparável de uma dose de 175 ml para um ser humano com o peso de 70 kg. 0 procedimento de obtenção de imagens foi também o descrito no Exemplo 1 e as imagens de protão foram obtidas a 4,7 T antes e após a administração oral aos ratos da emulsão de polidimetilsiloxano.

Aplicaram-se pulsações de 90° e 180° RF durante 200JLs e 400^s, respectivamente. Todas as imagens eram formadas por 128 x 128 elementos ("pixels"). O tempo da sequência total, TR, foi 843 ms e o tempo para a ressonância, TE, foi 40,4 ms.

As imagens transversais e em coroa obtidas/exibidas foram secções escolhidas entre várias regiões ("slices") obtidas. Compararam-se duas secções da mesma região · i) uma secção selectiva da água obtida após a administração da emulsão de polidimetilsiloxano. ii) toma secção selectiva de PDMS obtida após a administração da emulsão de polidimetilsiloxano.

Geralmente, as imagens selectivas da água delinearam todas estruturas que continham água na região que foi considerada. As imagens selectivas de PDMS distinguiam as áreas do tracto gastrintestinal que continham a emulsão das áreas que não continham a emulsão. Devido ao facto de a emulsão conter água, observaram-se sinais fracos originados pela presença da emulsão nas imagens selectivas da água. EXEMPLO 3

Utilização de polidimetilsiloxano num rato vivo, isoladamente, mostrando o esvaziamento do estômago ao longo do tempo e a imagem do desvio químico.

Em particular, a imagem protónica do estômago apresenta-se frequentemente como uma região escura indistinta. Além disso, as imagens em coroa, em seta ou transversais podem nem sempre mostrar as ansas intestinais e a limitada resolução do contraste tecidular pode impedir a diferenciação do estômago e do -22- tracto intestinal das estruturas contíguas. Pela aplicação de polissiloxanos para reforçar o contraste durante a obtenção de imagens por ressonância magnética nuclear, pode eliminar-se este problema e aqueles sao bem tolerados e sem respostas fisiológicas indesejadas.

Nestes estudos utilizaram-se ratos Sprague-Dawley com 200 g mantidos em jejum durante 18 horas e anestesiados com uretana (intraperitonealj solução de cloreto de sódio a 5 %; ^ 0,6 mg/kg). Administraram-se aos ratos por via oral 2 ml de polidimetilsiloxano e depois anestesiaram-se, encerraram-se numa gaiola e colocaram-se na bobina da gaiola.

Submeteram-se os animais a varrimento ("scanning") a 200 MHz. Obtiveram-se secções transversais de uma região escolhida, com intervalos, após a dose, de 10 minutos, 40 minutos, 700 minutos e 110 minutos após a administração de polidimetilsiloxano. )

As observações das imagens de varrimento ("scan") mostraram o estômago cheio de polidimetilsiloxano cuja intensidade foi diminuindo gradualmente ao longo do tempo. Nestas imagens, identificou-se o piloro do estômago bem como o esvaziamento do polidimetilsiloxano para o duodeno. Imagens semelhantes mas de uma região ("slice") diferente representavam o estômago, o intestino delgado e o duodeno. Dez minutos após a administração do polidimetilsiloxano observou-se um sinal intenso proveniente do estômago e do intestino. Setenta minutos apôs a administração, a quantidade de polidimetilsiloxano no estômago tinha diminuído muito e este aspecto foi ainda reforçado 110 minutos apôs a dosagem. A imagem da ressonância magnética nuclear protônica (3¾) pode ser, portanto, utilizada para a observação do esvaziamento de polidimetilsiloxano do estômago e a distribuição deste no intestino. EXEMPLO 4

Exemplificação da Obtenção de Imagens de Sequência de Multirressonância dè Regiões Múltiplas.

Utilizando um Bruker Biospec 47/40 (estrutura ("bone") de 40 cm de diâmetro; 4,7 T) preparou-se uma série de espectros contendo gordura animal, agarose, gel de agarose (para imitar o tecido muscular) e amostras de polímeros de silício com viscosidades diferentes. Uma vez que as imagens de ressonância de Spin são insensíveis à falta de homogeneidades do campo, obteve-se uma série de imagens ponderadas de T·^ e T2, utilizando a sequência de pulsação multirressonâncias de regiões múltiplas (MSME). -24

Os resultados obtidos mostraram que alterando os parâme tros TR e TE se observou uma distinção entre os polímeros de silício e os outros espectros, incluindo entre a gordura e os polímeros de silício. Ambas as formas de polímero de silício mostraram diferenciação similar. Utilizando um Phillips Gyroscan SIS I.S.T. de imagem de todo o organismo, e a sequência MSME como anteriormente, após a administração oral de 3 ml de um polímero de siloxano puro, obtiveram-se imagens em que a presença do polímero no estômago do animal é observada nitidamente comparada com uma imagem obtida no mesmo rato utilizando a mesma sequência de pulsações antes da administração do polímero.

-24 J

Claims

-25- REIVINDICAÇÕES 1. - Método para o estudo de tecidos internos do corpo mediante técnicas de imagem RMN (ressonância magética nuclear), caracterizado pelo facto de se administrar um polímero inerte de silício .orgânico rico em protões como meio de contraste no interior do corpo do indíviduo que se pretende examinar.
2. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se utilizar como polímero de silício orgânico um polisiloxano.
3. - Método de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ca racterizado pelo facto de os átomos de silício no polímero de si 26- lício orgânico transportarem grupos metílicos como substituintes.
4,- Método de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como polisilo xano um polidimetilsiloxano.
5.- Método de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se administrar o polímero de silício orgânico sob a forma de uma emulsão ou de outra composição farmacêutica dispersa.
6.- Método de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de as forças do campo do es tudo por ressonância magnética nuclear se situarem entre 0,3 e 4,7 T (testa-unidade de indução magnética).
7.- Método de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizar na obtenção de imagens médicas do tubo digestivo. Lisboa, 22 de Março de 199χ <·*"—M/· ^