PT96879A - Processo para a preparacao de um sal de ranitidina com um complexo de zinco e acido carboxilico - Google Patents

Processo para a preparacao de um sal de ranitidina com um complexo de zinco e acido carboxilico Download PDF

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Description

Este invento relaciona-se com sais de um derivado furano apresentando uma acçâo sobre os recepiores da histamina, com um processo para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização na itsrapêuii ca. Ma is v. particularmente este invento relaciona-se com sais da ranitidina formados com complexos de zinco de ácidos carboxí1icos. A ranitidina é o nome aprovado para N-í2-LlZ5-£(dime-t i 1 a m i no3 -me t i .1.1 -2- f u r a n i .13 me t i 131 i o 3 e t, :i. 13 ~N' ~me t i I -.2- n i i r o-1, .1. -etenediamina a qual, juntamente com os seus sais fisiolôgicamente aceitáveis, é descrita e reivindicada na Especificação da Patente Britânica No. 1 565 966. é feita referência na Especificação da Patente Britânica No. i 565 966 a sais fisiolôgicamente aceitá veis formados com ácidos inorgânicos e orgâ.nicos. Esses sais incluem c 1 oi'ohidretos, bromohidretos e sulfatcis, e sais formados* com ácidos alifáticos mono- e di-carfooxí1icos tais como acetatos, ma 1 ea t-os e τ uma ratos. A ranitidina é um potente antagonista H._, da histamina, o qual, soío a. f orma do seu sai clorohzdreto, ê e.mp:Ie.mente usada*, no tratamento de situações em que ê vsríxajceo diminuir a acidez gástrica. Essas situações incluem a úlcera duodenal e gastrica, esofe sgi te de refluxo e síndroma d© d 1 Hcl Pode também ser Lf33.cte. prof ΐ 13. t.· C O 3 j e no tratament' 3 ds 15 X T.· L.·.* 5? Ç ô15 ilérgicas e inflamatóriaí em que a histamina. é um mediador conhecido.
Os c íj) fu p· 5 tos de z x nc c } tais como cloreto de !a zi nco e ac exame, to de “3* iIh* inco têm si do descritos ug Devel· opm ent Resi £r«!í P c h i rt .f. f ; ! LO co r~l Í97 (1989) ' zinco, e Drugs
Exptl. Clin. Res. XV(2), 83-89 ¢1989) como sendo agentes protec-i-ores gastrohepáticos, tendo uma acção estaoi 1 x aca‘^j^y* a sobre os mastocitos, preservando o muco gástrico e protegendo a mucosa
Esses composíos de zincc< trarηΓί'ient·o ds Ulcera. ‘3isstr3.cs.
3SS XIV* U f? í desempenham ΠΟ o e o A única forma estável conhecida de citrato de zinc complexo 3!2 formado entre zinco e ácido cítrico Zn(C._.Hc0)...,.2H._,0,· e este tem sido incorporado nas preparacSes de ·«' C? *J f jC. jt. pasta de dentes como um agente antibac:teriano e anti formação de placa.
O
Foi ac tua1men te antagonista ranitidina do surpreendente-mente verificado que o receptor-.H.-, básico irá formar um sal zinco um ácido carboxílico tal como ácido cítrico» e que o sal assim formado possui um perfil de activida.de útil e vantajoso.
0 presente invent ο ρ*ρο*~*ο rciona assim novos sais da . e um complexo de zinco com um ác j. do C 3. rfooxi1ico do de entre ácido tartáric o, ácido cítr i c o ou ui;i ctC Í. OU cítrico aiqui 1 ico, e solva.tos desse« 0 ácido cítrico alquíiico pode ser por exemplo um ácido C. l1qu i1 c £ t r i c o, ma i s pa r t i c u1a r men te um a1qu i1 cítrico (por exemplo ácido p-ropilcítrico).
vJ rios casos em que o a c x d o carbo3*cí .1 ico pode ap*r esevi ta r isomerismo óptico e/ou geométrico, o invento pretende· incluir todos os isómeros ópticos incluindo racematos, e/ou isómeros geométricos. Os solvatos, incluindo hidrafcos, são também incluídos no âmbito deste invento. no 0 ácido carboxílico preferido para utilização i nvento é ác i do c £t ri c o.
s V ; Λ
Um composto particularmente preferido de acordo com o invento é o complexo M-E2-CCC5-CCdimetilamino5meti3.3-2-furani.1 .1-meti 1 31io 1 eti 1 1-~N ’ --meti 1—2—ni tro-í , 1-etenediamina 2-hidroxi— 1,2,3-propanetricarboxilato de zinco C2‘>, mais específicamente um complexo 1 í 1, também conhecido como ranit-idina citrato de zinco.
Sais de acordo com o invento possuem uma combinação particularmente vantajosa de propriedades para o tratamento de v_J perturbações gastrointestinais, especialmente a úlcera péptica e situações gastroduodenais, por exemplo dispepsia não ulcerativa.
Sais de acordo com o invento possuem propriedades antissecretoras e c itoprotec toras. A activida.de antissecretora tem sido demonstrada in vivo contra a secreção de ácido gástrico induzida pela histamina em cão com bolsa de Heidenhain. A activi-dade citoprotectora tem sido demonstrada in vivo pela capacidade dos seus sais para inibirem as lesões gástricas em ratos induzidas pelo etanol.
Um outro aspecto dos sais de acordo com o invento é constituído pelo facto de serem solúveis na água. e de darem O® origem a soluções aquosas estáveis.
Os sais do invento sSo entidades químicas distintas, e isto pode ser demonstrado â base de, por exemplo, sspsctroscopis infravermelha. Assim, por exemplo, o espectro infravermelho da v-'/ ratidinina citrato de zinco revelou ser completamente diferente do espectro infravermelho de uma mistura física simples de ranit-idina e de citrato de zinco.
Sais de acordo com o invento podem também ser preparados fazendo reagir a ranit-idina com um complexo apropriado de -5- zinco-ácido carboxílico (por exemplo citrato de zinco) num solvente apropriado tal como água, e separando o sal assim formado da solução.
De acordo com um outro aspecto o invento proporciona um sal de ranitidina e um complexo de zinco com ácido tartárico, ácido cítrico, ou um ácido alquil cítrico, incluindo solvatos desses sais, sendo o referido sal preparado por reacçlo da ranitidina com um complexo apropriado zinco-ácido carboxílico.
De acordo com um outro aspecto particular, o invento proporciona ranitidina citrato de zinco, incluindo seus solvatos quando preparados fazendo reagir ranitidina com um complexo de zinco com ácido cítrico. A reacçáo entre a ranitidina e um complexo apropriado de zinco-ácido carboxílico para dar origem a um sal de acordo com o invento é realizada de preferência a uma temperatura variando entre 20 e 60°C, com maior preferência à temperatura ambiente. A solução resultante é arrefecida (se apropriado) e filtrada, e o sal de ranitidina requerido pode ser obtido a partir do filtrado, por evaporado seguindo-se extraccSo e trituração do resíduo resultante usando por exemplo um álcool por exemplo metanol ou etanoi, uma cetona por exemplo acetona ou um éter por exemplo ê te r d i e i í 1 i c o. 0 complexo intermediàrio zinco-ácido carboxílico pode ser preparado fazendo reagir uma base de zinco (por exemplo óxido de zinco ou carbonato de zinco) com um ácido carboxílico apropriado (por exemplo ácido cítrico) num solvente tal como água, convenientemente a uma temperatura variando entre 20 e 60!í0.
0 complexo intermediário zinco-ácido earhoxilico é formado de preferência in situ e feito reagir imediatamente com ranitidina para dar origem a um sal de acordo com o invento.
Os sais de acordo com o invento podem ser formulados para administração por qualquer via conveniente e o invento inclui no seu âmbito composições farmacêuticas contendo um sal de acordo com o invento adaptadas para utilização em medicina humana ou veterinária. Essas composições, que são formadas principalmen-is parai administração por via oral, podem ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais veículos ou excipientes farmacêuticamenie acei táveis.
Para administração por via oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos para mastigar ou para chupar! ou cápsulas (que podem ser do tipo duro ou mole). Essas composições podem ser preparadas por meios convencionais com excipientes farmacêutica-mente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, poiiviniIpirrolidona ou meti 1 celulose hidroxipropí1ica); agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio © hidrogénio); agentes de lubrificação (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes de desintegração (por exemplo amido de batata ou gli.co.lato de amido de batata); ou agentes de humidi.fi.ca.çSo (por exemplo sulfato laurilo de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações liquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem apresenta»—se sob a forma de um produto seco para constituição com água ou outro veiculo apropriado antes da utilização. Essas preparações liquidas podem ser preparadas por meios converseionais cos» aditivos farmacêuticamenie aceitáveis tais como agentes de suspensão
(por exemplo xarope de sorbitol, derivados da celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de ©mulsificação (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não aquosos <por exemplo óleo de aronecioa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais f racc ionados >; e preservativos (por exemplo meti! ou prop.il--gphidroxibenzoatos ou ácido sôrbicoi. As preparações podem também conter sais tampão, agentes de aromatização, coloração e edulcorant.es, como seja apropriado.
Os comprimidos representam um tipo preferido de composição para utilização por via oral.
Uma dose proposta dos sais do invento para administração interna ao ser humano é de 80 mg a 1,4 g, de preferência 250 mg a 1 g, do ingrediente activo por unidade de dosagem. A unidade de dosagem pode ser administrada, por exemplo, uma a. quatro vezes por dia, de preferência uma ou duas vezes. A dose exacta irá depender da natureza e da gravidade da situação a ser tratada, e será também apreciado que pode ser necessário introduzir variações de rotina na dosagem dependendo da idade © do peso do doente. 0 invento é ilustrado pelos Exemplos que se seguem nos quais as temperaturas são indicadas em °C. A cromatografia de placa delgada (c.p.d.) foi realizada em sílica, fazendo-se a e 1 u i ç ão c om o s i s tema so 1 ven te i nd i c ado, e usando u . v . , p .1 a t i na to de iodo, psrmanganato de potássio e verde de bromocresol para a deteccão.
X
Exemplo N~E2~E C C5-C (Dimet-x laminolmeii 13-2-furam limei i 13tioleti 13rMA.-iBa.tr i l-2~ni tro~l, l~eieYi.a.di%m.i.vis.i:2-hidroxl~· 1,2r3-P?>ogmair...ic.a.r.to_QxlJM.a LLLLUãl A uma solução de ácido 2-hidroxi-í , 2, 3-propanetricarbo-xílico (ácido cítrico, 2,10 g) sm água <10 mi) adicionou-s© óxido de zinco (0,SÍ g) e o sólido foi disperso e dissolvido por aquecimento até cerca de; 50°. ã solução transparente adieionou-se N-C2—E £ CS—d i me ti lamino) meti 1 3—2-f urani llmetilliioletil 3~N·' “meti 1-•-•2-nitro-1, 1-etenediamina (ranitidina, 6,25 g) e o sólido dissolveu-se. A solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado até á secura, in vacuo para dar origem a um resíduo gomoso. Este foi redissolvido em água (50 ml), a suspensão fina foi filtrada através de Hyflo e o filtrado foi evaporado até à secura in vacuo para dar origem a um resíduo gomoso. Este foi misturado com metanol <50 ml) e a mistura foi evaporada até à secura in.___vacuo, 0 resíduo foi suspenso em metanol quente <70 ml), filtrado e o resíduo foi bem lavado com metanol quente <~ 100 ml) e em seguida com acetona e éter e seco para dar origem ao composto do título <3,93 g>. C.p.d. (cloreto de meti leno 1eianol,0,88 amónia; 50_8;l) Rf 0,45 (ranitidina) e Rf zero (citrato de; zinco). C.p.d. < Clorofórmio;metanol!ác ido acético;água; ISΪSί1ϊ1> Rf 0,25 (ranitidina) e Rf zero (citrato de zinco).
Análise Encontrados; C, 39,47; H, 5,19; M, 10,05; 0, 23,69; S, 5,71. C j.J-íN ,,0..,9; CpHçO^Zn; H..,0.1. 1 ! 0,26 requere
ο -V 'J Λ'*
Ensaio com água indicou 0.-83% 1-1....0=0*046 ^0^=0,26 moí. E.m.n. indicou citrato de zinco:ranitidina, í;i.
Os Exemplos que se seguem A a C ilustram composiçSss farmacêuticas de acordo com o invento em que o ingrediente activo ê em particular ranitidina citrato de zinco. Outros compostos as acordo com o invento podem ser formulados de um modo semelhante.
Exemplo A Comprimidos
Os comprimidos podem ser preparados pelos métodos normais tais como compressão directa ou granulação sob humidade.
Os comprimidos podem ser revestidos com película com materiais apropriados para a formação de películas, tais como meti 1 celulose hidroxipropl1ica,· usando técnicas normalizadas. CQMBmssgo.......0jr.ecta mZj^mELiMÚJÉQ.
Ingrediente activo 270
Lactose 105
Ce 1 u 1 ose M i c roc r i s ta 1 i na. 20
Polivinilpirrolidona de Ligação Cruzada 20
Esiearato de Magnésio 5 SOO mg peso de Compressão -10- D ingrediente a.ctivo, celulose microcristal ina, .lactose e polivinilpirrolidona de ligação cruzada são feitos passar por1 um crivo de 500.um e misturados num misturador apropriado. 0 ©sierato ds magnésio é feito passar por um crivo de 2S0,um e misturado com a mistura activa. A mistura é prensada em comprimidos usando punções apropriadas. C i i ) 6rani.ilação Húmida Í2M.£SÍ2£J:.ÍÍ;1Í.ÍÍ2.
Ingrediente Ac tivo 270 Lactose IBS Am ido Prége .1 a t i n i zado 50 Po1ivin i1pirro1i dona ds Ligação Cruzada 20 Estearato de Magnésio s Peso de Compressão 500 mg 0 ingrediente ac tivo, lactose e amido pregelatinizado são misturados entre si e granulados com água. A massa húmida é seca e moida. 0 esiearaio de magnésio e a poiiviniIpirrolidona ds 1 igação cruzada são feitos passar através de um crivo de 2S0.um e misturados com o granulado. A mistura resultante é previsada usando punções para comprimidos.
Exemplo B QáESUias
Ingrediente Ac tivo Lactose Po1i vi n i1pi rro1i dona PoliviniIpirroiidona de Ligação Cruzada Estearato de Magnésio 270 15 15
Peso 1ntrodusi do 3S0 mg 0 ingrediente activo e a lactose são misturados entre si e amassados sob humidade com uma solução de poliviniIpirroii-dona. A massa é seca e moida e misturada com polivinxIpirroiidona de ligação cruzada e esierato de magnésio (feita passar através de um crivo de 250jum>. A mistura resultante é introduzida em cápsulas de gelatina dura com um tamanho apropriado.
Exemplo_C XaroEeJjra.1
Ingrediente Ac tivo Meti 1 celulose Hidroxipropí1ica Hidroxibenzoato de Propilo Hidroxibenzoato de Buiilo Sac a r i na de Sódi o Solução de Sorbitol Tampões Apropr iados Arorna tizan tes Apropr i ados Água Puri f i cada 270 mg 45 mg 1 i 5 mg 0,75 mg 5,0 mg í , 0 rn 1 qb qb 10,0 ml A metiIceluloss hidroxipropl1ica é dispersa numa porção de água quente purificada juntamente com os hidroxibenzoatos e a t
solução é deixada, arrefecer até â temperatura ambiente. A sacarina de sódio, os aromatizantes e a solução de sorbitol são adicionados á solução principal. 0 ingrediente activo é dissolvido numa porção da água restante e adicionado à solução principal. Tampdes apropriados podem ser adicionados para controlar o pH na região de estabilidade máxima. A solução é levada até ao volume desejado, filtrada e introduzida em recipientes apropriados.

Claims (3)

  1. “13- REIvINDICAGoES íi. - Processo para a preparaclo d© um sal formado entre ranitidina e um complexo de zinco com um ácido carboxí1ico seleccionado ds entre ácido tartárico, ácido cítrico e ácidos alquii-ciiricos, ou de um solvaio desse sal, caracterizado por compreender a reacção de rani tidina com um complexo de zinco e ácido carboxí1ico num solvente apropriado e a separação do sai assim formado da solução.
  2. 21. - Processo de acordo com a rei vindi cação 1 ,· carac-terizado por o ácido carboxí!ico ser ácido cítrico.
  3. 31. - Processo de acordo com a reivindicação í ,· carac-ter izado por se preparar N — C2 —·E í ílS-il Cdimeii lamino >met i 1.1 -2-f ura-nil3meiil3tiojeti 1.1 -N' -meti 1-2-m tro-1.·1-etenodiamina complexo 2-hidroxi-í ,2,3-propanotricarboxiIato zinco <2*) 5 e seus solva·" tos. 41. " Processo de acordo dicaçdes 1 a 3, caracterizado por carboxíiico ser um complexo ílí. Sã. - Processo de acordo diocaçfíss í a 4, caracterizado por com qualquer uma das reivin-o complexo de zinco e ácido com qualquer uma das reivin-o solvente ser água. 1 /[« * J SsL — Processo de acordo com qualquer use. das reivindicações .1. a 5, caracterizado por a reacção ser realizada a uma temperatura variando entre 20 e 600C. I L de Fevereiro de .1.331
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai flUA V1CTOR CORDON, 10-A 3,e 1200 USBOA
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