PT96856A

PT96856A - Metodo de libertacao de materiais aumentada por ultrasons, para, e atraves da pele

Info

Publication number: PT96856A
Application number: PT96856A
Authority: PT
Inventors: Durairaj Bommannan; Hirohisa Okuyama; Richard Henry Guy; Paul Stauffer; Gordon L Flynn
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems; Univ California
Priority date: 1990-02-23
Filing date: 1991-02-22
Publication date: 1991-11-29
Also published as: ES2097206T3; US5115805A; CA2075624A1; AU656519B2; EP0515566A1; US5323769A; WO1991012772A1; AU7488391A; US5636632A; ES2146339T3; DE69132175T2; ATE192344T1; IE910613A1; JP2695986B2; FI923743A; DK0736305T3; EP0736305A3; EP0736305B1; DE69124365D1; GR3034087T3

Description

Titular: "CYGNUS THERAPEUTIC SYSTEMS e THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFÓRNIA"

Epiqraf e: "MÉTODO DE LIBERTAÇÃO DE MATERIAIS AUMENTADA POR ULTRASONS, PARA, E ATRAVÉS DA PELE"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Descrição

Campo Técnico

Esta invenção refere-se, de uma maneira geral, ao campo de libertação de drogas. Mais particularmente, a invenção refere-se a um método de aumento da taxa de permeaçâo de materiais aplicados tópica, transmucosa ou transdermicamente utilizando ultrasons de alta frequência. "Backqround" A libertação de drogas através da pele ("libertação de drogas transdérmica", ou "TDD") fornece muitas vantagens; primeiramente, um tal meio de libertação é um modo confortável, conveniente e não invasivo de administração de drogas. As taxas variáveis de absorção e metabolismo encontradas no tratamento oral são evitadas e outros inconvenientes inerentes -- por exemplo, irritações gastro-intestinais e outras — são eliminadas 1

do mesmo modo. A libertação de drogas transdermicamente também torna possivel um alto grau de controlo sobre as concentrações sanguíneas de quaisquer drogas em particular. A pele é uma membrana estruturalmente complexa, relativamente impermeável. As moléculas e qualquer material da sua superfície, movendo-se desde o meio para dentro e através da pele intacta, devem primeiro penetrar no stratum corneum. Elas devem depois penetrar a epiderme em boas condições, as papilas da derme, e as paredes dos capilares para dentro da corrente sanguínea ou canais linfáticos. Para serem assim absorvidas, as moléculas devem vencer a diferente resistência para a penetração em cada tipo de tecido. 0 transporte através da membrana da pele é assim um fenómeno complexo. No entanto, é o stratum corneum, uma camada de espessura de aproximadamente 5-15 micrómetros cobrindo a maior parte do corpo, que apresenta a primeira barreira para absorção de composições tópicas ou drogas administradas transdermicamente. Acredita-se ser o alto grau de queratinizaçâo interior das suas células, bem como a sua densa disposição e cimentação ordenada, lipidos semicristalinos, que constitui em muitos casos uma barreira substancialmente impermeável à penetração de drogas. A aplicabilidade de libertação de drogas transdermicamente é assim limitada actualmente porque a pele é deste modo uma excelente barreira para o ingresso de materiais aplicados topicamente. Por exemplo, muitos dos novos peptideos e proteínas agora produzidos como resultado da revolução da biotécnologia não podem ser libertados através da pele em suficientes quantidades devido á sua naturalmente pequena taxa de permeação na pele. 2 Vários métodos têm sido utilizados para aumentar a permeabilidade da pele, e, em particular, para aumentar a permeabilidade do stratum corneum (isto é, tanto como para obter a penetração aumentada através da pele, das drogas a serem libertadas transdermicamente). 0 primeiro centro de interesse tem-se verificado na utilização de aumentadores quimicos, isto é, em que a droga é co-administrada com um agente de aumento de penetração (ou "aumentadores de permeaçao"). Enquanto tais compostos sâo eficazes em aumentar a taxa a que cada droga é libertada através da pele, há desvantagens com muitos aumentadores de permeaçao o que limita a sua utilização. Por exemplo, muitos aumentadores de permeaçao estão associados com efeitos perniciosos na pele (por exemplo, irritação). Além disso, o controlo de libertação de drogas com o aumento quimico, pode ser bastante dificil. A iontoforése tem sido também utilizada para aumentar a permeabilidade da pele às drogas e envolve (1) a aplicação de um campo eléctrico externo, e (2) libertação tópica de uma forma ionizada da droga (ou de uma droga neutra transportada com o fluxo de água associada com o transporte de iões, isto é, via "electro-osmose"). Enquanto o aumento da permeaçao via a iontoforése, como com os aumentadores quimicos, tem sido eficaz, há problemas com o controlo da libertação de drogas e o grau de dano irreversível da pele, induzido pela passagem transmembrana de corrente . 0 método presentemente descoberto e reivindicado envolve a utilização de ultrasons para diminuir as funções de barreira do stratum corneum e assim aumentar a taxa à qual a 3 s droga pode ser libertada através da pele. "Ultrasons" é definido como ondas de pressão mecânica com frequência acima de 20.000 Hz (ver, por exemplo, H. Lutz e outros, Manual of Ultrasound: 1. Basic Physical and Technical Principies (Berlin: Springer-Verlag, 1984)).

Como discutido por P. Tyle e outros em Pharmaceutical Research 6(5): 355 - 361 (1989), a penetração de drogas, obtida via "sonoforese" (o movimento de drogas através da pele sobre a influência de uma perturbação ultrasónica; ver D. M. Skauen e G. M. Zentner, Int. J. Pharmaceutics 20: 235-245 (1984), acredita-se ^ que resultem alterações quimicas, mecânicas e térmicas dos tecidos biológicos por aplicação das ondas ultrasónicas. Ao contrário da iontoforése, o risco de dano na pele parece ser baixo. A aplicação de ultrasons à libertação de drogas tem sido discutida na literatura. Ver, por exemplo, P. Tyle e outros, supra (que oferece uma visão global da sonoforése); S. Miyazaki e outros, J. Pharm. Pharmacol, 4Q{ 716-717 (1988) (libertação controlada de insulina de um polimero implantado usando ^j ultrasons); J. Cost e outros, Proceed. intern. Symp. Control. Rei

Bioact. Mater. 16(141); 294-295 (1989) (visão global dos efeitos dos ultrasons na permeabilidade da pele humana e membranas sintéticas); H. Benson e outros, Physical Therapy 69(2): 113-118 (1989) (efeitos dos ultrasons na absorção percutânea da benzidamina); E. Novak, Arch. Phys. Medicine & Rehab. 45: 231-232 (1964) (penetração aumentada da lidocaina através da pele intacta usando ultrasons); J. E. Griffin e outros, Amer. J. Phys. Medicine 44(1); 20-25 (1965) (penetração ultrasónica de cortisol 4 ο nos tecidos de porco); J. E. Griffin e outros, J♦ Airter♦ Phys. Therapy Assoe. 46; 18-26 (1966) (visão global da utilização de energia ultrasónica na terapia por drogas); J. E. Griffin e outros, Phys. Therapy 47(7); 594-601 (1967) (penetração ultrasónica de hidrocortisona); J. E. Griffin e outros, Phys. Therapy 48(12); 1336-1344 (1968) (penetração ultrasónica de cortisol nos tecidos de porco); J. E. Griffin e outros, Amer. J. Phys. Medicine 51(2¾; 62-72 (1972) (o mesmo); J. C. McElnay, Int. J. Pharmaceutics 40: 105-110 (1987) (os efeitos dos ultrasons na absorção percutânea de acetonido de fluocinolona); e C. Escoffier e outros, Bioeng. Skin 2; 87-94 (1986) (estudos in vitro da velocidade dos ultrasons na pele).

Em adição à arte supracitada, as Patentes dos E. U. no 4.767.402 e 4.780.212 de Kost, e outros referem-se especificamente à utilização de frequências especificas de ultrasons para aumentar a taxa de permeaçâo de uma droga através da pele humana ou através de uma membrana sintética.

Enquanto a aplicação de ultrasons em conjunto com a libertação de drogas é assim conhecida, os resultados têm sido, na maioria dos casos, desconcertados, isto é, o aumento da permeabilidade da pele tem sido relativamente baixo.

Sumário da invenção A presente invenção fornece um método novo para aumentar a taxa de permeaçâo de um dado material através de uma área intacta seleccionada de uma superfície do corpo do indivíduo. O método compreende o contacto de uma área intacta seleccionada cora o material e aplicaçaó de ultrasons à área 5

contactada. Os ultrasons têm, preferivelmente, uma frequência de cerca de 10 MHz, e continuam numa intensidade e por um periodo de tempo suficiente para aumentar a taxa de permeação do material para dentro e através da superfície do corpo. Os ultrasons podem também ser usados para pré-tratar a área seleccionada da superfície do corpo na preparação para a libertação da droga, ou para fins de diagnóstico, isto é, para possibilitar o corte não invasivo de amostras de material fisiológico debaixo da pele ou superfície do corpo.

Em adição ao aumento da taxa de permeação de um material, a presente invenção envolve o aumento da permeabilidade da membrana biológica, tal como o stratum corneum, pela aplicação de ultrasons, tendo uma frequência acima de 10 MHz, à membrana, a uma intensidade e por um periodo de tempo suficientes para possibilitar o aumento da permeabilidade da membrana. Uma vez que a permeabilidade da membrana foi aumentada, é possivel aplicar o material sobre a mesma e obter um aumento da taxa de fluxo do material através da membrana. E, por consequência, um objectivo primário da invenção ultrapassar as deficiências supracitadas da técnica anterior pelo fornecimento de método de aumento da permeabilidade das membranas biológicas, e assim permitir uma taxa aumentada de libertação do material através das mesmas. E outro objectivo da invenção fornecer um tal método eficaz com ou sem aumentadores de permeação quimicos. E ainda outro objectivo da invenção minimizar o intervalo de tempo num tal método e fornecer um tempo de tratamento total relativamente pequeno. 6

E, além disso, outro objectivo da invenção fornecer um tal método em que a libertação da droga é efectuada usando ultrasons. E um objectivo posterior da invenção possibilitar o corte da amostra de tecidos debaixo da pele ou outra superfície do corpo, pela aplicação, nas mesmas, de ultrasons de alta frequência (> 10 MHz).

Uma caracteristica posterior da invenção é que ela envolve, preferivelmente, ultrasons de frequência superior a cerca de 10 MHz.

Objectivos adicionais, vantagens e novas caracteristicas da invenção serão apresentadas adiante, em parte da descrição que se segue, e, em parte tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica, após exame do que se segue, ou podem ser apreendidos pela prática da invenção.

Breve Descrição das Figuras

As Figuras ΙΑ, 1B e 1C são gráficos teóricos da dissipação de energia dentro da barreira da pele versus a frequência dos ultrasons aplicados.

As Figuras 2, 3 e 4 são representaçóes gráficas da quantidade de ácido salicilico recuperado do stratum corneum depois do tratamento de ultrasons a diferentes frequências.

As Figuras 5 e 6 representam os resultados de experiências similares às resumidas nas Figuras 2, 3 e 4, mas com um tempo de tratamento menor.

As Figuras 7, 8, 9 e 10 são gráficos do aumento versus o "número de tiras esfoladas" como descrito no Exemplo. 7 A Figura 11 ilustra o efeito dos ultrasons na disponibilidade sistémica do ácido salicilico a seguir à aplicação tópica.

Descrição Detalhada das Configurações Preferidas

Antes de serem descritos e revelados o presente método de aumento da taxa de permeaçao de um material através da membrana biológica e aumento da permeabilidade das membranas usando ultrasons, deve entender-se que esta invenção nao está limitada aos passos e materiais particulares do processo, descritos aqui, como tais materiais e passos do processo podem, com certeza, modificar-se. Deve também compreender-se que a terminologia aqui utilizada só é utilizada com o objectivo da descrição de configurações particulares e não se pretende que sejam limitativas, assumindo que o âmbito da presente invenção apenas será limitado pelas reivindicações anexas.

Deve notar-se que, como usado nesta especificação e nas reivindicações em apêndice, as formas singulares "um/uma", e "o/a" incluem referências no plural, a menos que o contexto refira claramente doutro modo. Assim, por exemplo, a referência a "uma droga" inclui misturas de drogas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis , a referência a "um dispositivo de ultrasons" inclui um ou mais dispositivos de ultrasons do tipo necessário para concretizar a presente invenção, e a referência ao "método de administração" inclui um ou mais métodos diferentes de administração conhecidos para os especialistas no ramo, ou que se tornará conhecido para os especialistas no ramo ao ler esta descrição. -asas»

Num aspecto da invenção, é fornecido um método para aumentar a permeaçâo de um determinado material, tal como uma droga, agente farmacologicamente activo, ou agente de diagnóstico para dentro de e/ou através de uma membrana biológica ou de uma superfície do corpo do indivíduo, método este que compreende: (a) contacto da membrana com o material escolhido num meio de transporte farmacologicamente aceitável; e (b) aplicação de ultrasons com uma intensidade e por um tempo eficaz de tratamento para produzir libertação do material através da membrana. 0 material é, preferivelmente, uma droga, e é preferível obter um nível desejado de uma droga no sangue do indivíduo. Os ultrasons são de uma frequência e intensidade eficazes para aumentar a permeabilidade da área seleccionada à droga aplicada, maior que a que seria obtida sem ultrasons. Os ultrasons preferivelmente têm uma frequência de mais do que 10 MHz, e podem ser aplicados tanto continuamente ou por impulsos, preferivelmente continuamente. Os ultrasons podem ser aplicados à pele tanto antes como depois da aplicação do meio da droga desde que a administração de ultrasons e do meio da droga seja relativamente simultânea, isto é, os ultrasons são aplicados em cerca de 6, mais preferivelmente em cerca de 4, e ainda mais preferivelmente em cerca de 2 minutos de aplicação da droga. A invenção é útil para realização da permeaçâo transdérmica de agentes farmacologicamente activos que, de outro modo, seria bastante difícil para libertar através da pele ou outra superfície do corpo. Por exemplo, drogas proteináceas e outros’ agentes farmacologicamente activos de alto peso molecular, são candidatos ideais para libertação transdérmica, transmucosa 9 ou tópica, usando o método presentemente divulgado. Numa configuração alternativa, agentes úteis para fins de diagnóstico podem também ser libertados para dentro e/ou através da superfície do corpo, usando o presente método. A invenção é também útil como uma técnica de diagnóstico não invasiva, isto é, ao proporcionar o corte de amostras de material fisiológico de debaixo da pele ou outra superfície do corpo e para dentro de uma câmara de recolha (e/ou avaliação). A presente invenção utilizará, a menos que se indique de outro modo, a metodologia farmacêutica convencional e, mais especificamente, a metodologia convencional usada conjuntamente com a libertação transdérmica de compostos e aumentadores farmaceuticamente activos.

Na descrição da presente invenção, a terminologia seguinte será usada de acordo com as definiçóes que se seguem.

Uma "membrana biológica" significa um material de membrana presente num organismo vivo que separa uma área do organismo de outra e, mais especificamente, que separa o organismo do seu ambiente externo. A pele e membranas mucosas são assim incluídas. "Aumento da penetração" ou "aumento da permeação" como usados aqui, referem-se a um aumento na permeabilidade da pele a um material, tal como um agente farmacologicamente activo, isto é, de forma a aumentar a taxa a que o material penetra para dentro e através da pele. A presente invenção envolve o aumento da permeação através da utilização de ultrasons, e, em particular, através da utilização de ultrasons tendo uma 10 s frequência maior do que 10 MHz. "Transdérmica" (ou "percutânea") significará passagem de um material, para dentro e através da pele, para alcançar niveis terapêuticos eficazes no sangue ou niveis terapêuticos nos tecidos profundos. Enquanto a invenção está descrita aqui primariamente nos termos de administração "transdérmica", será avaliado por especialistas no ramo que o método presentemente reivindicado e descoberto também contém a administração "transmucósica" e "tópica" de drogas usando ultrasons. "Transmucósica" pretende significar a passagem de qualquer e determinado material através de uma membrana mucosa de um organismo vivo e, mais especificamente, referir-se-á à passagem de um material desde o meio exterior do organismo através de uma membrana e para dentro do organismo. A administração "transmucósica" inclui assim a libertação de drogas através ou do tecido bocal ou nasal. Por administração "tópica" entende-se administração local de um agente tópico farmacologicamente activo para a pele como, por exemplo, no tratamento de várias doenças da pele ou a administração de vim anestético local. Libertação "tópica" pode envolver penetração de uma droga para dentro da pele mas não através dela, isto é, administração tópica não envolve verdadeira passagem de uma droga para dentro da corrente sanguínea. "Portadores" ou "veiculos", como usado aqui, refere-se a materiais portadores, sem actividade farmacológica, que são apropriados para administração com outros materiais farmacologicamente activos , e incluem qualquer tipo de material conhecido no ramo, por exemplo, qualquer liquido, gel, solvente, 11 diluente liquido, solubilizantes, etc., que seja não tóxico e que nâo interactue com a droga a ser administrada de um modo prejudicial. Exemplos de portadores apropriados para uso aqui, incluem água, óleo mineral, silicone, géis inorgânicos, emulsões aquosas, açúcares liquidos, ceras, vaselinas e uma variedade de outros óleos e materiais poliméricos.

Pelo termo "agente farmacologicamente activo" ou "droga", como usado aqui, entende-se qualquer material quimico ou composto adequado para administração transdérmica ou transmucósica que pode (1) ter um efeito profilático no organismo e prevenir um efeito biológico indesejado tal como prevenção de uma infecçao, (2) aliviar uma condição causada por uma doença, tal como alivio da dor causada como resultado de uma doença, ou (3) aliviar ou eliminar completamente a doença do organismo. 0 efeito do agente pode ser local, tal como fornecendo um efeito anestético local, ou pode ser sistémico. Tais substâncias incluem a larga classe de compostos normalmente libertados através das superfícies e membranas corporais, incluindo a pele. Em geral, esta inclui: anti-infecciosos tais como antibióticos e agentes anti-virais; analgésicos e combinações de analgésicos; anoréxicos; anti-helminticos; anti-artriticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsionantes; antidepressivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; anti-histaminicos; agentes anti-inflamatórios; preparações antienxaqueca; antinauseantes; antineoplásicos, drogas antiparquinsonismo; antipruriginosas; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados da xantina; preparações cardiovasculares, incluindo bloqueadores dos canais

de potássio e cálcio, beta-bloqueadores e antiarritmicos; anti-hipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, incluindo gerais, coronários, periféricos e cerebrais; estimulantes do sistema nervoso central; preparações das constipações e tosse, incluindo descongestionantes; hormonas, tais como estradiol e outros esteróides, incluindo corticósteroides; hipnóticos; imunosupressivos; relaxantes musculares; parasimpaticoliticos, psico-estimulantes; sedativos e tranquilizantes. Pelo método da presente invenção, ambas as drogas, ionizada e n3o ionizada, podem ser libertadas, como podem ter tanto alto como baixo peso molecular.

Drogas proteináceas e polipeptidicas representam uma classe preferida de drogas para uso em conjunto com a invenção presentemente descoberta e reivindicada. Tais drogas nao podem geralmente ser administradas oralmente já que sSio frequentemente destruídas no trato gastrointestinal ou metabolizadas no figado. Além disso, devido ao elevado peso molecular da maioria das drogas polipeptidicas, os sistemas de libertação transdérmicos convencionais nao sao geralmente eficazes. Também é desejável a utilização do método da invenção em conjunto com drogas para as quais a permeabilidade da pele é relativamente baixa, ou que dao origem a um grande intervalo de tempo (foi descoberto que a aplicaçao de ultrasons como descrito aqui reduzia significativamente o atraso envolvido com a administração transdérmica da maioria das drogas).

Por uma quantidade "terapeuticamente eficaz" de um agente farmacologicamente activo entende-se uma quantidade n3o tóxica mas suficiente, de um composto, para fornecer o efeito 13

.g.tiW*ffTí» im»**»*^ terapêutico desejado. O efeito terapeuticamente desejado pode ser um efeito profilático, de prevenção de uma doença, um efeito que alivia um sistema da doença, ou um efeito curativo, que tanto elimina como ajuda na eliminação da doença.

Como notado acima, a presente invenção refere-se a um método para aumentar a taxa de permeação de uma droga através de uma área intacta de uma superfície corporal individual, preferivelmente a pele humana. 0 método envolve a adminstração transdérmica de uma droga seleccionada em conjunto com ultrasons. Os ultrasons causam alterações térmicas, mecânicas e quimicas do tecido biológico, e, desse modo, aumentam a taxa de permeação de um dado material através dele.

Enquanto não se pretende limitar pela teoria, os requerentes propõem que o uso de ultrasons de alta frequência, como descobertos aqui, aumentam especificamente a permeação da droga através da camada exterior da pele, isto é, o stratum corneum, porque causam perturbações momentâneas e reversíveis dentro (e assim, redução reversível de curto termo na função de barreira) da camada de stratum corneum. Será avaliado por esses especialistas na arte de libertação trandérmica de drogas que um número de factores relacionados com o presente método variará com a droga a ser administrada, a doença ou injúria a ser tratada, a idade do individuo seleccionado, o local da pele no qual a droga é aplicada, etc.

Como notado acima, "ultrasons" é a radiação ultrasónica de frequência acima de 20.000 Hz. Como se pode deduzir da literatura acima citada, os ultrasons usados na maioria dos propósitos médicos empregam tipicamente uma gama de frequências 14 desde 1,6 até cerca de 10 MHz. A presente invenção, por contraste, utiliza frequências de ultrasons maiores de cerca de 10 MHz, preferivelmente na gama de cerca de 15 até 50 MHz, e mais preferivelmente na gama de 15 até 25 MHz. Deverá reforçar-se a ideia de que estas gamas têm a intenção de ser meramente ilustrativas das configurações preferenciais; em alguns casos, podem ser utilizadas maiores ou menores frequências.

Os ultrasons podem ser por impulsos ou continuos, mas é preferível os continuos quando são usadas baixas frequências. Para as frequências muito altas, aplicações por impulsos serão geralmente preferíveis, de modo a permitir a dissipação do calor gerado. A intensidade preferida dos ultrasons aplicados é menor que cerca de 5,0 w/cm2, mais preferivelmente está na gama de 0,01 até 5,0 W/cm2, e mais preferivelmente está na gama de 0,05 até 3,0 W/cm2. 0 tempo total de tratamento, isto é, o periodo durante o qual a droga e os ultrasons são administrados, variará dependendo da droga administrada, da doença ou ferimento tratado, etc., mas será geralmente da ordem de cerca de 30 segundos até 60 minutos, preferivelmente 5 a 45 minutos, mais preferivelmente 5 a 30 minutos, e, na maioria, preferencialmente 5 a 10 minutos. Deverá ser notado que as gamas supracitadas representam tempos de tratamento sugeridos ou preferidos, mas não têm de qualquer modo a intenção de serem limitativos. Maiores ou menores tempos podem ser possiveis e em, alguns casos, desejáveis. Praticamente qualquer tipo de dispositivo pode ser utilizado para administrar os ultrasons, garantindo que o dispositivo é capaz de produzir as ondas ultrasónicas de maiores frequências requeridas pela 15

presente invenção. Um dispositivo terá tipicamente uma fonte de energia tal como uma pequena bateria, um transdutor, um reservatório no qual o meio da droga é guardado (e que pode ou n3o ser recarregável), e um meio de anexar o sistema ao local da pele desejado.

Como os ultrasons não se transmitem bem no ar, geralmente é necessário um meio liquido para transmitir os ultrasons eficiente e rápidamente, entre o aplicador de ultrasons e a pele. Como explicado por P. Tyle e outros, acima citados, o meio seleccionado da droga deve conter um agente de "acoplagem" ou de "contacto", tipicamente utilizado em conjunto com os ultrasons. 0 agente de acoplagem deve ter um coeficiente de absorção similar ao da água, e, além disso, nao fazer hematomas, ser nao irritador da pele, e secar suavemente. E claramente preferido que o agente de acoplagem retenha uma consistência de pasta ou gel durante o periodo de tempo de administração dos ultrasons, desde que este contacto seja mantido entre a fonte de ultrasons e a pele. Exemplos de agentes de acoplagem preferidos sao misturas de óleo mineral e glicerina e propilenoglicol, emulsdes de óleo/água, e um gel baseado em água. Uma pelicula polimérica não cristalina, no estado sólido, tendo as caracteristicas acima mencionadas, também pode ser utilizada. O meio da droga também pode conter um portador ou um veiculo, como definido sózinho.

Um emplastro transdérmico, como é bem conhecido no ramo, pode ser utilizado em conjunto com a presente invenção, isto é, para libertar o meio de droga para a pele. 0 "emplastro", de qualquer modo, tem que ter as propriedades do agente de 16 acoplagem como descrito no parágrafo precedente, de modo a habilitar a transmissão de ultrasons desde o aplicador, através do emplastro, para a pele.

Como notado no principio desta secção, praticamente qualquer material quimico ou composto adequado para administração tópica, transmucosa ou transdérmica pode ser administrada utilizando o presente método. De novo, a presente invenção é particularmente útil para aumentar a libertação de drogas proteináceas e outras com peso molecular elevado. O método da invenção é preferivelmente concretizado como se segue. 0 meio da droga, isto ê, contendo a droga ou drogas seleccionadas em conjunto com o agente de acoplagem e, opcionalmente, um portador ou um material veiculo, é aplicado a uma área da superfície corporal intacta. Os ultrasons, tendo preferivelmente uma frequência maior que cerca de 10 MHz, podem ser aplicados antes ou depois da aplicaçao do meio da droga, mas é preferivelmente imediatamente antes da aplicaçao da droga de modo a "pré-tratar" a pele antes da administração da droga.

Também se deve realçar que o presente método pode ser utilizado em conjunto com um aumentador da permeaçao quimica como conhecido no ramo, em que os ultrasons habilitam o uso de muito mais baixas concentrações do aumentador de permeaçao — assim minimizando a irritação da pele e outros problemas frequentemente associados com tais compostos — que será possivel na ausência de ultrasons. O aumentador da permeaçao pode ser incorporado no meio da droga ou pode ser aplicado num emplastro transdérmico convencional, depois do pré-tratamento da superfície corporal com ultrasons. 17

I A presente invenção também pode ser utilizada em conjunto com iontoforêse para drogas que são particularmente dificeis de administrar através da pele, isto é, devido à baixa permeabilidade do stratum corneum para tais drogas. A área seleccionada da superfície corporal é pré-tratada com ultrasons e a droga é depois administrada utilizando técnicas convencionais de iontoforêse.

Com respeito ao local da pele, virtualmente qualquer área da superfície corporal pode ser seleccionada desde que esteja intacta, mas, contudo a espessura e permeabilidade da pele no local de exposição afectará as condições de tratamento, isto é, intensidade, frequência, tempo de contacto, tempo de exposição, e outras. A área da pele através da qual o meio da droga e os ultrasons são administrados, pode de novo variar fortemente, mas será tipicamente da ordem de 1 a 100 cm2, mais tipicamente de 50 a 100 cm2, e na maioria dos casos, tipicamente da ordem de 10 a 50 cm2.

Exemplo

Baseado na análise teórica dos presentes inventores da propagação da energia ultrasónica no tecido e nas propriedades isoladoras da pele, foi concluido que maiores frequências de ultrasons podiam ser mais eficazes no aumento do fluxo das moléculas de droga através da pele. Esta conclusão, assumindo que o aumento é proporcional à quantidade de dissipação de energia dentro da barreira, é suportada pela Figura 1, a qual sugere que, dentro do primeiro milímetro de pele, a dissipação de energia ultrasónica aumenta exponencialmente com a frequência. 18

Para testar a hipótese que altas frequências (> 10 MHz) poderiam produzir maiores aumentos, experiencias in vivo foram efectuadas em porquinhos da índia pelados. 0 esquema de concretização da experiência consistia num gerador de funções, transdutores sintonizados em frequências diferentes e um medidor 14 de energia. Acido salicilico marcado com C foi utilizado como a molécula de droga marcada "modelo". Foi preparada uma solução

TM saturada de ácido salicilico não marcado em água. Carbopol (B.F. Goodrich), um polimero, foi adicionado a esta solução para fazer um gel contendo ácido salicilico a uma concentração de 0,57% peso/peso. Este gel foi depois cravado com uma quantidade conhecida de ácido salicilico rádio-marcado (aprox. 2,27 μϋΐ/π^ de gel). Aproximadamente 30 mg de gel por centímetro quadrado da área da secção transversal do transdutor foi depois aplicado à superfície da pele dos flancos dos porquinhos da índia. Este gel serviu como reservatório da droga e de meio de acoplagem entre o transdutor e a superfície da pele. As frequências de 1, 7,5 e 16 MHz foram testadas utilizando uma intensidade de 0,25 w/cm2 e periodos de tratamento (tempo de exposição da pele tanto à droga como aos ultrasons) de 10 e 20 minutos. No local de tratamento, os ultrasons libertados pelo transdutor à frequência apropriada durante o periodo designado. No local de controlo, no flanco contra-lateral, o transdutor foi posicionado na pele, mas não activado. Assim, cada animal serviu como seu próprio controlo. 0 aumento foi quantificado de dois modos: (1) por esfolamento em tiras da camada exterior da pele no tratamento e locais de controlo imediatamente depois do periodo experimental (a radioactividade nas tiras esfoladas foi depois determinada por 19 contagem de cintilação liquida), e (2) pela medida da quantidade 14 acumulada de C, excretada na urina dos animais, até 14 horas depois do inicio da experiência. (1) Procedimento de esfolamento em tiras: tem sido estabelecido que a camada mais exterior da pele, o stratum corneum (SC), oferece a maior parte da resistência à penetração da droga. Por isso, foi decidido comparar a quantidade de radioactividade presente no SC, depois do tratamento com ultrasons com esta depois da experiência de controlo (difusão passiva, sem ultrasons). As Figuras 2, 3 e 4 apresentam uma comparação da quantidade total de ácido salicilico que tinha penetrado no SC com exposição a 1, 7,5 e 16 MHz, durante 20 minutos, e sem exposição a ultrasons. Como pode ser visto, a utilização de 16 MHz resultou num nivel de droga significativamente elevado no SC, se comparado ao controlo. As Figuras 5 e 6 são comparáveis às Figuras 3 e 4, mas aqui o tratamento foi 10 minutos, preferivelmente a 20 minutos. Cada tira esfolada removia uma certa quantidade do SC. Por isso, com o incremento do número de tiras esfoladas, o tecido posterior mais longe da superfície foi examinado. Por consequência, um gráfico da quantidade de droga em cada tira contra o número de tiras, reflecte o gradiente da concentração da droga no SC. Tais gráficos são mostrados nas Figuras 7, 8, 9 e 10. A ordenada é a taxa da quantidade de radioactividade nas tiras depois do tratamento para a quantidade na tira depois do controlo. (2) Excreção urinária: para confirmar que a quantidade de droga recuperada do SC reflectia a quantidade de droga penetrada, a radioactividade excretada na urina foi monitorizada. 20

Claims

A Figura 11 ilustra graficamente uma variação da quantidade total de radioactividade excretada na urina, 14 horas depois de um tratamento de 20 minutos utilizando 16 MHz e o controlo correspondente. Pelo menos cinco vezes mais droga entrou na circulação sistémica com ultrasons que sem eles. Enquanto a presente invenção tem sido descrita com referência a configurações especificas disso, deverá ser entendido por os especialistas no ramo que várias mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos sem se afastarem do verdadeiro espirito do âmbito da invenção. Em adição, muitas modificações podem ser feitas para adaptar um dispositivo particular de ultrasons, droga, material excipiente, processo, passo ou passos do processo, para o objectivo, espirito e âmbito da presente invenção. Todas as tais modificações têm a intenção de estar dentro do âmbito das reivindicações anexas. REIVINDICAÇÕES 1- Um método para aumentar a permeabilidade de uma membrana biológica, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes fasess (a) a aplicação, a uma área intacta seleccionada, da membrana biológica, de um material que permite a transmissão de ultrasom; e (b) a aplicação de ultrasom ao material, em que o ultrasom aplicado tem uma frequência superior a cerca de 10 MHz, e é aplicado com uma intensidade e durante um periodo de tempo eficaz para aumentar a permeabilidade da membrana biológica. 21
2- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido ultrasom ter uma frequência na gama dos cerca de 15 MHz até aos 50 MHz.
3- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o referido ultrasom ter uma frequência na gama dos 15 MHz até aos 25 MHz.
4- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido periodo de tempo ser de cerca de 30 segundos até aos 60 minutos.
5- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o referido periodo de tempo ser de 5 até 45 minutos.
6- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o referido periodo de tempo ser de cerca de 5 minutos até aos 30 minutos.
7- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o referido periodo de tempo ser inferior a cerca de 10 minutos.
8- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da intensidade do referido ultrasom ser inferior a cerca de 5,0 W/cm2.
9- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto da intensidade do referido ultrasom ser de cerca de 0,01 a 5,0 W/cm2.
10- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto da intensidade do referido ultrasom ser de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 W/cm2.
11- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, 22 caracterizado pelo facto de a referida área intacta seleccionada da membrana biológica ser de cerca de 1 a 100 cm2.
12- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a referida área intacta seleccionada da membrana biológica ser de cerca de 5 a cerca de 100 cm2.
13- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 12, caracterizado pelo facto da referida da área intacta da membrana biológica seleccionada ser da gama de cerca dos 10 aos cerca de 50 cm2.
14- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ultrasom ser continuamente aplicado.
15- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ultrasom ser por impulsos.
16- Um método para aumentar a taxa de permeabilidade de um meio de uma droga, através de uma membrana biológica, caracterizado pelo facto de compreender as fases de: - contacto da membrana biológica com o meio da droga; e - aplicação de ultrasom ao meio da droga e à membrana, tendo o ultrasom uma frequência de cerca de 10 MHz, e sendo aplicado com uma intensidade e durante um periodo de tratamento suficiente para aumentar a taxa de permeabilidade do material através da membrana.
17- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de a frequência ser de, pelo menos, 15 MHz.
18- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 17, 23 caracterizado pelo facto de o referido ultrasom ter uma frequência de cerca de 15 MHz até aos 50 MHz.
19- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o referido ultrasom ter uma frequência na gama dos cerca de 15 até aos 25 MHz.
20- Um método não invasivo de amostragem de material fisiológico presente entre a superfície corporal de um indivíduo, compreendendo a aplicação de ultrasons com uma frequência superior a cerca de 10 MHz, a uma área seleccionada da referida superficie corporal do indivíduo, caracterizado pelo facto de o referido ultrasom ser aplicado com uma intensidade e durante um periodo de tratamento eficaz, para permitir a remoção de uma quantidade para diagnóstico de um material fisiológico proveniente da área intermédia da referida área seleccionada, e compreendendo, também, a remoção do referido material fisiológico.
21- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a membrana biológica ser o estrato córneo.
22- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de, antes da referida aplicação de ultrasom, se efectuar a aplicação, na referida área seleccionada, de um meio da droga compreendendo uma droga e um agente de acoplamento.
23- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 21, caracterizado pelo facto de, após a referida aplicação de ultrasom, se efectuar a aplicação, na referida área seleccionada, de um meio da droga compreendendo uma droga e um agente de 24 acoplamento.
24- Um método, conforme reivindicado nas reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelo facto de o referido agente de acoplamento ser um polimero ou um gel.
25- Um método, conforme reivindicado na reivindicação 24, caracterizado pelo facto de o referido agente de acoplamento ser seleccionado do grupo consistindo em glicerina, água e propileno glicol.
26- Um método, conforme reivindicado nas reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelo facto de a referida droga ser uma droga proteinácea.
27- Um método, conforme reivindicado nas reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelo facto de as fase (a) e (b) serem realizadas, aproximadamente, em simultâneo.
28- Um método, conforme reivindicado nas reivindicações 22 ou 23, caracterizado pelo facto de o meio da droga compreender, ainda, um intensificador da permeabilidade quimica. Lisboa, 22 de Fevereiro de 1991 «LO ΑΘΕίΊΤΕ OFICIAL Dá PROPRIEDADE laDUSTIM

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