JPH06501855A - 超音波増進された皮膚を通しての物質の送達 - Google Patents
超音波増進された皮膚を通しての物質の送達Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
肚1皮 された を1しての の ゛
1肛立工
本発明は、一般に、薬物送達の分野に関する。より詳しくは、本発明は、高周波
超音波を用いて、局部的に、粘膜を通して、または皮膚を通して投与される物質
の浸透速度を増進する方法に関する。
翌五
皮膚を通しての薬物送達(「経皮的薬物送達」もしくは「Tl)DJ )には多
くの利点がある:まず、このような送達手段:よ快適で、便利で、非侵ジ的な薬
物投与方法である。口腔治療に見られる、吸収速度および代謝速度のばらつきを
防ぎ、例えば胃腸炎など、その他の付随する体調不良も取り除かnる。
経皮的薬物送達では、あらゆる特定の薬物の血液に対する1度を高い度合で制御
することも可能である。
皮膚は、構造的には複雑で、比較的不浸透性の膜である。
環境から、無傷の皮膚を通ってその内部へと動く分子は、まず角質層およびその
表面のあらゆる物質を透過しなければならない。その後、それらの分子は、生き
ている表皮、乳頭状真皮および毛管壁(capillary walls)を通
って、皿液流またはリンパチャネルへと透過せねばならない。そのように吸収さ
れるためには、分子は、それぞれの種類の組織によって異なった透過性に対する
抵抗を克服しなければならない。このように、皮膚膜を通しての伝達は複雑な現
象なのである。しかし、局所用の組成物または経皮投与薬物の吸収のバリアにな
るのは、主に、はとんど全身を約5〜15ミクロメートルの厚みで被う、角質層
である。それは、多くの場合、薬物投与に対して本質的に不浸透性のバリアとな
るのは、細胞内での高度の角質化、およびそれらの高密度の充填、ならびに、規
則正しい、半結晶性の脂質によるセメント合着であると考えられている。皮膚が
、局所的に投与された物質の侵入に対して、このように優れたバリアとなるため
、経皮薬物送達の適応性は、現在、このように制限されている。例尤ば、生物工
学革命の成果として現在製造されている新しいペプチドおよびタンパク質の多く
は、皮膚浸透速度が本質的に低いため、皮膚を通して十分な量を送達することが
できない。
皮膚の浸透性を増すために、特に角質層の浸透性を増すために、(つまり、経皮
的に投与された薬物の、皮膚を通しての透過を増進させるために)、様々な方法
がとられてきている。まず、化学増進剤を用いること、つまり薬物を浸透増進剤
(または「透過増進剤」)と共に投与するということに焦点が置かれてきた。こ
のような化合物は、薬物が皮膚を通して送達される速度を増す効果がある一方で
、多(の浸透増進剤には、その使用を制限するような欠点がある。例えば、多(
の浸透増進剤は、皮膚に対する有害な影響(炎症など)を伴う。さらに、化学的
に増進した薬物送達の制御は、非常に難しいことがある。
薬物の皮膚への浸透性を増すために、イオン浸透療法も用いられてきたが、これ
は、(1)外部電界を形成すること、および(2)イオン化形態の薬物(または
、イオン輸送を伴う水流、つまり「電気浸透」によって運ばれる中性薬物)を局
所的に送達することを包含する。イオン浸透療法による浸透の増進は、化学増進
剤によるものと同様に、効果的ではあるが、薬物送達の制御、および流れの経膜
的経路により誘導される、回復不能なほどの皮膚損傷などの問題がある。
本発明の開示および特許請求の範囲の方法は、角質層のバリア機能を減少させる
ために超音波を使用し、それによって薬剤が皮膚を通して送達される速度を増す
ことを包含する。
「超音波」は、約20,000 Hzの周波数を有する機械的圧力波と定義する
(例えば、H,Lutzら、Manual of Ultrasound: l
Ba5’c Ph 5ical and Technica Pr’ne’ l
es (Berlin: Springer−Verlag、1984)参照の
こと)。
P、Tyleらが、Phar+naceut’ca Re5earch 8 (
5):355−361 (1989)で述べているように、「音波伝達(−so
nophoresis−) J(超音波摂動の影響下での、皮膚を通しての薬物
の動き;D。
M、 5kauenおよびG、M、Zentner、Int、 J、 Phar
+naceutics 20:235−245 (1984)#照)による薬物
透過は、照射した超音波による、生物学的組織の、熱的、機械的および化学的変
化に由来すると信じられている。イオン浸透療法とは異なり、皮ノ育損傷の危険
性は低いように思われる。
薬物送達のために超音波を照射することは、文献上で検討されできた。例えば以
下を参照のこと。P、 Tyleら、前出(これにより超音波伝達の概要がわか
る) ; S、 Miyazakiら、二Pharm、 Pharmacol、
40ニア16−717 (1988) (超音波を用いた、ポリマーインブラ
ントからの制御jれたインシュリンの放出); J、Kostら、Procee
d、Intern、S m 、Control、Re1. Bioaat、 M
ater、 16(141>:294−295(1989) (ヒトの皮膚およ
び合成膜の浸透性に対する、超音波の効果の概要) ; H,Ben5onら、
Ph 5ical Tbera 69(2):113−118(1989) (
ベンジダミンの経皮的吸収に対する超音波の影響) ; E、 Novak、
Arユーハn=Medicine & Rehab、 45:23L−232<
1964) (超音波を用いた、無傷の皮膚を通してのりドカインの増進された
透11A); J、E、 Griffinら、Amer、J、Ph s、Med
icine 44(1)+20−25 (1965) (ブタ組織へのコルチソ
ルの超音波透過) ; J、E、 GriffLnら、J、 Amer、 Ph
s、 Thera 5soc、 46:18−26 (1966) (薬物治
療における、超音波二不ルギ一の使用に関する概要) ; J、E、 Grif
finら、Ph s、 Thera 47(7):594−601 (1967
> (ヒドロコルチゾンの超音波透過) ; J、E、 Griffinら、P
h s、 Thera■48(12):1336−1344 (196g) (
ブタ組織へのコルチソルの超音波透過) ; J、E、 Griffinら、A
mer、 J、 Ph s、 Mediaine 51(2)+62−72 (
1972) (同上) ; J、C,McElnay、Int、 J、 Pha
rmaceut山40:1[15−110(1987) (フルオシノロンアセ
トニドの経皮的吸収に対する超音波の効果);およびC,Escoffjerら
、Bioeu2江皿@:87−94 (191t6) (皮膚における超音波速
度の、インビトロでの研究)。
上述の技術に加えて、Kos tらに対する米国特許筆4,767.402号お
よび第4.7110.212号は、特に、ヒトの皮膚または合成膜を通しての薬
物の浸透速度を増進させるために、特定の周波数の超音波を用いることに関する
。
薬物送達と共に超音波を照射することは、このように公知であるが、そのほとん
どにおいて結果は残念なもの、つまり、皮膚浸透性の増進は比較的小さなもので
あった。
え旦旦11
本発明は、個体表面の、選択された無傷の領域を通しての、一定の物質の浸透速
度を増進する新規の方法を提供する。該方法は、選択された無傷の領域に物質を
接触させる工程と、接触された領域に超音波を照射する工程とを包含している。
超音波は、約10MI(zを越える周波数を有することが好ましく、体表面を通
してその内部への物質の浸透速度を増進させるのに十分な強度で、十分な期間、
維持される。また、薬物送達の、または診断目的のIg備において、体表面の選
択された領域を前処理する、つまり、皮膚または体表面の下にある生理学的物質
の非侵脇的サンプリングを行うためにも、超音波は用い得る。
物質の浸透速度を増進させるだけではなく、本発明は、約10MHzを越える周
波数を持つ超音波を、膜の浸透性を増進するのに十分な強度で、十分な期間、膜
に照射することによって、角質層などの生物学的膜の浸透性を増進することをも
包含する。膜の浸透性が一旦増進すると、そこに物質を塗布して、その膜を通し
ての物質の流れの速度を増すことができる。
従って、本発明の主な目的は、生物学的膜の浸透性を増進する方法を提供するこ
とによって、上記の従来技術の欠点に対処し、その膜を通しての物質送達速度を
増加することである。
本発明のもう1つの目的は、化学浸透増進剤を用いても用いなくても効果的な方
法を提供することである。
本発明のさらにもう1つの目的は、このような方法の遅延時間を短縮し、全治療
時間を比較的短くすることである。
本発明のさらにもう1つの目的は、超音波を用いて薬物送達がなされる方法を提
供することである。
本発明のさらにもう1つの目的は、高周波(> 10MHz)の超音波を、皮膚
またはその他の体表面に照射することによって、その下にある組織のサンプリン
グを可能にすることである。
本発明のさらなる特徴は、約10MHzを越える周波数の超音波を包含すること
が好ましい点にある。
本発明の、さらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の説明で述べるが、部
分的には、以下の試験を行えば、当業者にとっては、明らかになるか、または、
本発明の実施によって理解されるであろう。
[旦1星ユ説里
図IA、 IBおよびICは、皮膚バリア内のエネルギー散逸と照射した超音波
の波長との理論的プロットである。
図2.3および4は、様々な周波数での超音波処理後の角質層から回収したサリ
チル酸の量を表わすグラフである。
図5および6は、図2.3および4と同様の実験をより短い時間で行った結果を
表わす。
圀7.8.9および10は、実施m1で説明する「テープストリップ数」に対す
る増進のプロットである。
図11は、局所投与の後の、全身にサリチル酸が行き渡る可能性に対する超音波
の効果を示す。
・な″′ 態 のt″ な!゛日
超超音波用いて生物学的、摸を通しての物質の浸透速度を増進腰膜の浸透性を増
進する本方法を開示、説明する前に、工程および物質はもちろん変えることは可
能であるため、本発明は、本明細書に開示する特定の工程および物質に限定され
るものではないことを理解されたい。また、本発明の範囲は、添付の特許請求の
範囲にのみ限定されるため、本明細書に用いられる用語は、特定の実施態様を説
明する目的のみで用いられるものであり、限定的に用いるものではないことも理
解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられているように、単数形−
a”、”an=および”the“は、文脈によって明らかにそうではないと示さ
ない限り、複数をも包含する。
従って、例えば、「薬物(a drug) Jという表現は、薬物(drugs
)の混合物およびその薬学的に受容可能な塩をも包含し、口超音波装置(an
ultrasound device) Jという表現は、本発明を実施するた
めに必要な種類の1つまたはそれ以上の超音、皮装置を包含し、「投与方法(t
he IIIethod of administration) Jという表
現は、当業者に公知の、または本開示内容を読むことによって当業者に公知とな
り得る、1つまたはそれ以上の様々な投与方法を包含する。
本発明の1つの側面においては、個体表面上の生物学的膜内への、および/また
は生物学的膜を通しての、薬物、薬学的に活性な薬剤または診断用薬剤などの一
定の物質の浸透を増進する方法が提供され、該方法は:(a)膜を、薬学的に受
容可能なキャリア媒体中の、選択された物質に接触させる工程;および(b)護
膜を通して該物質を送達するのに効果的な強度かつ効果的な治療時間で、超音波
を照射する工程、とを包含する。該物質は、好ましくは薬物であり、個体におけ
る薬物の血液レベルを得ておくことが好ましい。超音波は、投与される薬物に対
する選択された領域の浸透性を、超音波を照射しない時のものより増進させるの
に効果的な周波数と強度である。超音波は、10MHzを越える周波数を有する
ことが好ましく、連続照射しても、パルス照射してもよいが、連続照射すること
が好ましい。超音波と薬物媒体とを比較的同時に、つまり、薬物投与から6分以
内、好ましくは4分以内、最も好ましくは2分以内に超音波を照射するのであれ
ば、超音波を皮膚に照射するのは、薬物媒体の投与の前でも後でもよい。
本発明は、皮膚またはその他の体表面を通しての送達が困難な薬学的に活性な薬
剤の、経皮浸透を達成するのに有用である。例えば、タンパク質様の薬物やその
他の高分子量の薬学的に活性な薬剤は、本発明の方法を用いた経皮的、経粘膜的
または局所的送達に格好の例である。もう1つの実施態様においては、本方法を
用いて、診断に有用な薬剤を体表面内部におよび/または体表面を通して送達す
ることもできる。
本発明は、非侵聾的診断方法として、つまり、生理学的物質を、皮膚またはその
他の体表面の下から収集用の(および/または分析用の)チャンバー内へとサン
プリングするコトにおいても有用である。
本発明では、特に断らない限り、従来の薬学的方法論を、より詳しくは、薬学的
に活性な化合物および増進剤の経皮的送達において用いられる従来の方法論を用
いている。
本発明を説明するにあたって、以下の用語を以下に説明する定義に従って用いる
。
「生理学的膜」とは、生きている有機体内に存在し、有機体の1つの領域を他の
領域から分離し、より詳しくは、有機体を外環境から分離する、膜のことを意味
する。従って、皮膚および粘膜がこれに含まれる。
本明細書で用いられる「透過増進」および「浸透増進」は、薬学的に活性な薬剤
などの物質の、皮膚に対する浸透性の増進、つまり、物質が皮膚内および皮膚を
通して浸透する速度を増すことに関する。本発明は、超音波、ことにIOMH2
を越える周波数を宵する超音波を用いることによる浸透の増進を包含している。
「経皮的(transdermal) J (または「皮膚を通しての(per
cutaneous) J )は、治療に効果的な血液レベルまたは深層組織治
療的レベルに達するための、皮膚内へのおよび皮膚を通しての物質の経路を意味
する。本発明は、本来的には「経皮的」投与に関して本明細書に説明されるので
あるが、当業者には、本明細書の開示および特許請求の範囲の方法には、超音波
を用いた「経粘膜的」および「局所的」薬物投与も包含されると考えられたい。
「経粘膜的」とは、一定の物質の、生きている有機体の粘膜を通しての経路を意
味し、より詳しくは、物質の、有機体の外環境から粘膜を通して有機体内への経
路を指す。従って、「経粘膜的」投与には、鼻腔組織または口内組織を通しての
薬物の送達も含まれる。「局所的」投与とは、局所的薬学的活性薬剤を、例えば
、様々な皮膚疾患の治療または局部麻酔の投与を行っている皮膚に対して、局所
的に投与することである。「局所的」送達には、皮膚内への薬物の透過は含まれ
るが、皮膚を通しての透過は含まれない、つまり、局所的投与は、薬物の血流内
への経路を包含しない。
本明細書で用いる「キャリア」または「賦形剤」とは、その他の薬学的に活性な
物質と共に投与するのに適している、薬学的な活性を有さないキャリア物質のこ
とであり、非毒性で、投与する薬物と有害な相互反応を起こさない、当該分野で
公知のあらゆる物質、例えば、あらゆる液体、ゲル、溶媒、希釈液、溶解補助剤
等を包含する。本発明で用いられる適切なキャリアとしては、水、鉱油、シリコ
ン、無機ゲル、水性エマルジ3ノ、糖液、蝋、ワセリン、およびその池の様々な
油およびボッマー物質が上げられる。
本明細書で用いる用語「薬学的に活性な薬剤ヨまたは「薬物」と言葉は、(1)
有機体に対して予防効果を持ち、感染を防止するなど、好ましくない生物学的効
果を防止する、(2)疾病の結果引き起こされた痛みの緩和など、疾病によって
引き起こされた状懸を緩和する、または(3)有機体から疾病を緩和する、また
は完全に除去することのできる、経皮的または経粘膜的投与に適当なあらゆる化
学物質および化合物を意味する。
薬剤の効果は、局部麻酔効果を与えるような局所的なものでも、全身的なもので
もよい。このような物質には、通常、皮膚を含む体表面および膜を通して送達さ
れる広い範囲の化合物が含まれる。一般に、これに含まれるのは、抗生物質およ
び抗ウィルス剤等の抗整染剤;鎮痛剤および鎮痛製剤:食欲抑制剤;抗嬬虫剤;
抗関節炎薬;抗喘息薬;抗痙彎薬;抗欝薬;糖尿病薬;下痢止め薬:抗ヒスタミ
ン剤;抗炎症剤;抗片頭痛剤:制吐剤;抗腫瘍剤;抗バー牛ンソン病剤;かゆみ
止め;抗精神病薬;解熱薬:鎮痙薬;抗コリン作用薬;交略神経様作用薬;キサ
ンチン誘導体;カリウムおよびカル/ラムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤および
抗不整脈薬を含む心臓血管製剤;抗高血圧症薬;利尿薬;一般の冠状、周辺およ
び大脳血管を含む血管の拡張剤;中枢神経刺激薬;充血除去剤を含む咳および風
邪の製剤;コルチコステロイドを含ムエストラジオールおよびその他のステロイ
ドなどのホ!レモン:催眠薬;免疫抑制剤:筋肉弛緩剤;副交感神経遮断薬:精
神刺激剤;鎮静剤;およびトランキライザーである。本発明の方法によって、イ
オン化薬物でも非イオン化薬物でも、また高分子量薬剤でも低分子量薬剤でも送
達し得る。
タンパク質様の、およびポリペプチドの薬物は、本発明に用いるのに好ましい種
類の薬物である。このような薬物は、胃腸管内で破壊されたり、肝臓で代謝され
たりすることが多いため、一般には経口投与できない。さらに、大半のポリペプ
チド薬物は高分子量であるため、従来の経皮的送達システムは一般に効果がりな
い。また、本発明の方法は、皮膚に対する浸透性が比較的低い薬物、または長い
遅延時間を引き起こす薬物に用いることが望ましい(本明細書に述べる超音波の
照射は、大半の薬物の経皮的投与における遅延時間を有意に減少させることがわ
かってきている)。
「治療に効果的な」量の薬学的に活性な薬剤とは、非毒性で、所望の治療効果を
上げるのに十分な化合物の量を意味している。所望の治療効果とは、疾病を防止
する予防効果でも、疾病のシステムを緩和する効果でも、疾病を除去するまたは
除去する補助を行う治癒効果でもよい。
上記のように、本発明は、個体の体表面、好ましくはヒト法である。該方法には
、選択した薬物を超音波と共に経皮的に投与することが含まれる。超音波は、生
理学的組織に、熱的、機構的、および化学的変化を引き起こし、それによって一
定の物質の浸透速度を増進することができる。
理論に拘束されたくないため、出願人は、本明細書に開示するよりも高周波での
超音波を用いると、角質層の層内に一時的かつ可逆的な摂動を引き起こすことに
よって(およびこうして短期間、可逆的にバリア機能を低下させることによって
)、なおさら皮膚外層、つまり角質層を通しての薬物の浸透を増進できると考え
る。経皮的薬物送達の当業者には、本方法に関係する多くの因子が、投与する薬
物、治療される傷病、選択された個体の年齢、薬物を投与する皮膚の位置などに
よって変動すると認識されたい。
上述のように、「超音波」は2(+、 0(lOHzを越える周波数の超音波照
射のことである。上記の文献から推察し得るように、大半の医療目的に用いられ
る超音波は、通常1.6から約10MHzの間の周波数のものを採用する。それ
に反して、本発明では、約10MHzを越える、好ましくは約15から50MF
izの範囲の、最も好ましくは約15から25MH2の範囲の周波数の超音波を
用いる。
これらの範囲は単に好ましい実施態様を説明するためだけのものであり、時によ
っては、これより上のまたは下の周波数も用い得ることを強調しておく。
超音波はパルスであっても、連続的であってもよいが、低い周波数を用いるとき
には連続的であることが好ましい。非常に高い周波数では、発生する熱を散逸す
ることができるように、パルスによる照射が通常好ましい。
照射する超音波の強度は、約5. Of/am2未満、好ましくは約0.01か
ら50W/c1112〕範囲、最も好ましくはO,Q5から3. GW/c+a
2の範囲である。合計治療時間、つまり薬物と超音反とが投与されている時間は
、投与する薬物、治療する傷病等によって変動するが、通常には約30秒から6
0分の範囲、好ましくは5から45分、より好ましくは5から30分、最も好ま
しくは5がら10分である。上記の範囲は、提案できる、好ましい治療時間を示
すものであり、いかなる意味でも限定のためのものではない。これより長い時間
、または短い時間も可能であり、時にはそれが望ましいこともある。超音波を照
射するには、本方法で必要とされる高周波の超音波を発生し得るものであれば、
実質的にどんな種類の装置も用い得る。一般に装置は、小さな電池などの74源
と、トランスデユーサ−と、薬物媒体を収納する(詰め替え可能でも可能でなく
てもよい)貯蔵部と、装置を皮膚の所望の領域に固定する手段とを有している。
超音波は空気中ではあまりよ(伝わらないため、超音波照射部と皮膚との間に、
効率的に素早く超音波を伝えるためには、一般に液体媒体が必要である。前記の
P、 Tyleらが説明しているように、選択される薬物媒体は、一般に超音波
と共に用いられる「連結(coupling) J剤または「接触(conta
cting) J剤を含有しているべきである。連結剤は、水と同様の吸収係数
を持ち、さらに、皮膚に対して着色性や刺激性がなく、乾燥が遅いものでなけれ
ばならない。超音波照射の期間、超音波源と皮膚とを接触させておくために、ペ
ーストあるいはゲルの軟度を維持する連結剤が明らかに好ましい。好ましい連結
剤の例としては、鉱油とグリセリンとプロピレングリコールの混合物、油/水エ
マルジョン、および水ベースのゲルか挙げられる。上記の特徴を持ち、硬質で非
結晶のポリマー性フィルムを用いることもできる。また、薬物媒体には、1つに
限定されるキャリアまたは賦形剤を含んでもよい。
当該分野で公知の経皮的パッチを本発明と共に、つまり薬物媒体を皮膚に送達す
るために用いてもよい。しかし、「バッチ」は、超音波を照射器からパッチを通
して皮膚に伝えることができるよう、上記の段落に述べたような連結剤の特性を
有していなければならない。
この項の最初に述べたように、経皮的、経粘膜的または局所的投与に適した、実
質的にあらゆる化学物質および化合物を本方法を用いて投与することができる。
また、本発明は、タンパク質様のおよびその他の高分子量の薬物の送達を増進す
るのに特に有用である。
本発明の方法は、以下のように実施することが好ましい。
薬物媒体、つまり選択された薬物を連結剤と共に含有し、キャリアまたは賦形剤
物質も任意に含有する媒体を、無傷の体表面領域に付与する。好ましくは約10
M)Izを越える周波数を有する超音波を、薬物媒体の投与の前または後に、照
射するが、薬物投与前に皮膚の「前処理」を行うために、薬物投与の直前に照射
することが好ましい。
本方法は、当該分野で公知の化学浸透増進剤と共に用いてもよいということも指
摘しておきたい。この場合には、超音波によって、浸透増進剤はずっと低a麿で
用いればよく、それによって、超音波を用いない場合に比べて、皮膚への刺激、
およびこのような化合物に頻繁に伴うその池の問題を抑えることができる。浸透
増進剤は、薬物媒体の中に導入してもよく、体表面を超音波で前処理した後に従
来の経皮的パッチで塗布してもよい。
本発明はまた、薬物の角質層への浸透性が低いため、皮膚を通しての投与が特に
困難である薬物の、イオン浸透療法に用いることもできる。体表面の選択された
領域を超音波で前処理し、その後、従来のイオン浸透療法の技術を用いて薬物を
投与する。
皮膚の位置に関しては、無傷であるかぎり、実質的に体表面のどの領域を選ぶこ
とも可能であるが、照射位置の皮膚の厚みおよび浸透性が治療状況、つまり、強
度、周波数、接触時間、照射時間等に影響を及ぼす。薬物媒体を投与し、超音波
を照射する皮膚の面積もまた、大きく変動し得るが、一般には、lから1ooc
I112ノ範囲、より一般には5oがら100cn2ノ範囲、最も一般的には1
oから50cm2の範囲である。
炎上1
超音波エネルギーの組織における伝播および皮膚のバリア特性についての、本発
明の発明者の理論的分析に基づいて、超音波の周波数が高くなるほど、薬物分子
の皮膚を通しての流れを増す効果が同上するという結論に達した。バゾア内のエ
ネルギー散逸量に比例して増大するという推論に基づくこの結論は、図1によっ
て支持されるが、この図は、皮膚の最浅部分では超音波エネルギー散逸は周波数
に伴って指数的に増大することを示唆している。
周波数が高くなるほど(10MNzを越える)大きく増大するという仮説をテス
トするために、毛のないモルモットによってインビボでの実験を行った。実験を
行うための設備は、機能発動器、異なる周波数に合わせたトランスデユーサ−1
およびパワーメーターを備えていた。14C標識したサリチル酸を「モデル」マ
ーカー薬物分子として用いた。襟識していないサリチル酸の飽和水溶液を調製し
た。ポリマーである、カーボポル((:H−bopol、商品名) (B、F、
Goodrich)をこの溶液に加え、0,57%マ/Wの濃度でサリチル酸
を含有するゲルを得た。
このゲルに、放射標壜された既知量のサリチル酸を加えた(約2.27μC4/
mgゲル)。トランスデユーサーの断面積1平方センチあたり約30111gの
ゲルを、モルモットのわき腹の皮膚表面に塗布した。このゲルは、薬物貯蔵部と
して、およびトランスデユーサ−と皮膚表面との間の連結媒体として働(。0.
25W/cu+2の強度、および10分ならびに20分の処理期間(薬物および
超音波に皮膚を曝す時間)で、周波数1.7.5および16MHzをテストした
。処理部位において、トランスデユーサ−は、所定の期間にわたって、適切な周
波数の超音波を送達した。
反対のわき腹の対照部位においては、トランスデユーサ−を皮膚に載置したが始
動しなかった。このように、各動物をそれぞれ自身の対照として用いた。
2つの方法によって増大を計測した:(1)実験期間の直後に、処理部位および
対照部位の外皮層をテープストリッピングより剥す(そして剥された片の放射能
を液体シンチレーシコン計測によって計測する):および(2)実験開始後14
時間まで、動物の尿に排出された14cの蓄積量を計測する。
(1)テーブス) IJツブ方法:皮膚の最上部、つまり角質層(SC)が、薬
物の浸透に対して最も抵抗力があるということがわかっている。故に、超音波処
理後のSCに存在する放射能量を、対照実験(受動的拡散、超音波なし)後のも
のと比較することにした。図2.3および4は、1.75および16MHzに2
0分間曝して、および超音波に曝さずに、SC内に浸透したサリチル酸の合計量
の比較である。図かられかるように、16MHzを用いると、対照に比べて、S
Cにおける薬物レベルが顕著に増加する。図5および6は、図3および4に匹敵
するものであるが、こちらでは処理時間は20分ではなく10分であった。各テ
ープストリップは一定量のSCを取り剥した。従って、テープストリップの数が
増えると、表面からより離れた組織が検査されたことになる。故に、各ストリッ
プの薬物量のストリップ数に対するグラフは、SC内の薬物の濃度勾配となる。
このようなグラフを図7.8.9および10に示す。
縦座標は、処理後のテープストリップにおける放射能量の、対照後のストリップ
における放射能量に対する比である。
(2)尿排出:SCから回収された薬物の量が、透過した薬物の量を反映するこ
とを確認するために、尿に排出された放射能をモニターした。図11は、16M
H2での20分の処理後の、およびそれに対応する対照の、14時間後に尿に排
出された放射能の合計量の比較をグラフに示したものである。超音波を用いると
、用いない時より、少なくとも5倍の薬物が全身循環に入っていた。
本発明を、特定の実施態様に関して説明してきたが、当業者は、本発明の本質か
ら離れることな(、様々な変更がなされ得、同等のものに置き換え得ることを理
解されたい。さらに、特定の超音波装置、薬物、賦形物質、方法、工程を、本発
明の目的、精神および範囲に対応させるよう、多くの改変が可能である。そのよ
うな改変はすべて、本明細書に添付の請求の範囲内に含まれるものである。
ミ1=L−+じ−herる入カニ子ル千゛−の拶U4深で1−−IZあ・7ろ入
カニ千ルV−^4ν?(%Hz
Figure 1(B)
渫グ 1エ (ニス°1ブ4.%、力 T−キ1しキ − 、ギ貫犬 φFig
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ブー7゛壮・ハ2°数
Figure 10
七1しで、・トを弓
国際調査報告
””””+1””””−”PCT/US9]101207フロントページの続き
(72)発明者 ボンマナン、デュライラージアメリカ合衆国 カリフォルニア
94117サンフランシスコ、グラタン ストリート 44
(72)発明者 オクヤマ、ヒロヒサ
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94131サンフランシスコ、ウオーレン
ドライブ ナンバー 303 480
(72)発明者 ガイ、リチャード ヘンリーアメリカ合衆国 カリフォルニア
94131サンフランシスコ、アージエント アリ−ナンバー 6 10
(72)発明者 スト−ファー、ポールアメリカ合衆国 カリフォルニア 94
903サン ラフアニル、エレン ドライブ
(72)発明者 フリン、ゴートン エル。
アメリカ合衆国 ミシガン 48103.アンアーバー、ダートムーア 750
Claims (30)
- 1.個体の体表面の選択された無傷の領域への、薬物媒体の浸透速度を増進する 方法であって、 (a)選択された無傷の領域に該物質を接触させる工程;および、 (b)該選択された領域に、約10MHzを選える周波数を有する超音波を、浸 透速度を増進するのに有効な強度かつ処理時間で、照射する工程; を包含する、方法。
- 2.前記超音波が、約15MHzから50MHzの範囲の周波数を有する、請求 項1に記載の方法。
- 3.前記超音波が、約1MHzから25MHzの範囲の周波数を有する、請求項 2に記載の方法。
- 4.前記処理時間が、約30秒から50分の範囲である、請求項1に記載の方法 。
- 5.前記処理時間が、約5分から45分の範囲である、請求項4に記載の方法。
- 6.前記処理時間が、約5分から30分の範囲である、請求項5に記載の方法。
- 7.前記処理時間が約10分未満である、請求項6に記載の方法。
- 8.前記超音波の強度が、約5.0w/cm2未満である、請求項1に記載の方 法。
- 9.前記超音波の強度が、約0.01から5.0w/cm2の範囲である、請求 項8に記載の方法。
- 10.前記超音波の強度が、約0.05から3.0w/cm2の範囲である、請 求項9に記載の方法。
- 11.前記選択された無傷の皮膚の面積が、約1から100cm2の範囲である 、請求項1に記載の方法。
- 12.前記選択された無傷の皮膚の面積が、約5から100cm2の範囲である 、請求項11に記載の方法。
- 13.前記選択された無傷の皮層の面積が、約10から50cm2の範囲である 、請求項12に記載の方法。
- 14.前記薬物媒体が、薬物と、前記超音波を超音波源から前記体表面へと伝播 するのに有効な連結剤とを含有する、請求項1に記載の方法。
- 15.前記連結剤がポリマーまたはゲルである、請求項14に記載の方法。
- 16.前記連結剤が、グリセリン、水およびプロピレングリコールからなる群か ら選択される、請求項14に記載の方法。
- 17.前記薬物がタンパク質様の薬物である、請求項14に記載の方法。
- 18.工程(a)および(b)が、ほぼ同時に行われる、請求項1に記載の方法 。
- 19.工程(b)が、工程(a)の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 20.工程(a)が、工程(b)の前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 21.前記超音波が連続的に照射される、請求項1に記載の方法。
- 22.前記超音波がパルス照射される、請求項1に記載の方法。
- 23.前記薬物媒体が、さらに化学浸透増進剤を含有している、請求項14に記 載の方法。
- 24.生物学的膜を通しての薬物媒体の浸透速度を増進する方法であって、 該生物学的膜を該薬物媒体に接触させる工程;および、約10MHzを越える周 波数を有し、該膜を通しての物質の浸透速度を増進させるのに十分な強度かつ処 理時間で照射される、超音波を照射する工程; を包含する、方法。
- 25.前記周波数が少なくとも15MHzである、請求項24に記載の方法。
- 26.前記超音波が、約15MHzから50MHzの範囲の周波数を有する、請 求項24に記載の方法。
- 27.前記超音波が、約15から25MHzの範囲の周波数を有する、請求項2 6に記載の方法。
- 28.角質層の浸透性を増す方法であって、該角質層の領域に、超音波を伝播し 得る物質を塗布する工程;および 該物質に超音波を照射する工程であって、該照射される超音波が、約10MHz を越える周波数を有し、該角質層の浸透性を増すのに有効な強度かつ処理時間で 照射される工程;を包含する、方法。
- 29.個体の体表面の選択された無傷の領域に対する、薬物媒体の浸透速度を増 進する方法であって、(a)約10MHzを越える周波数を有する超音波を、該 選択された領域の浸透性を増進するのに有効な強度かつ処理時間で、該選択され た領域に照射する工程; (b)該選択された無傷の領域に該薬物媒体を接触させる工程;および (c)イオン浸透療法によって、該選択された領域を通して内部への、該薬物媒 体の経路を作る工程;を包含する、方法。
- 30.個体の体表面の下に存在する生理的物質をサンプリングする非侵襲的方法 であって、約10MHzを越える周波数を有する超音波を、該個体の体表面の選 択された領域に照射する工程、および、該生理的物質を取り出す工程を包含し該 選択された領域の下から診断量の生理的物質を取り出すのに有効な強度かつ処理 時間で、該超音波が照射される、方法。
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