PT96192B - Processo para a preparacao de derivados de beta-lactama - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BETA-LACTAMA

A presente invenção refere-se à preparação de novas cefalosporinas.

Os compostos a que se refere a presente invenção distinguem-se pela presença simultânea, sobre a estrutura cefem, de um grupo acilo na posição C-4 e de um grupo sulfenilo, sulfinj. lo ou sulfonilo na posição C-2.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de cefalosporinas de fórmula geral

(I) na qual n representa zero ou o inteiro 1 ou 2; m representa o inteiro 1 ou 2;

A e B representam, cada um, independentemente, um radical orgânico seleccionado entre grupos alquilo C^C

-2.de cadeia linear ou ramificada; alcenilo C^-C^; aleinilo

C₀-C,_n; arilo C_c-C,_n; cicloalquilo C_-C_o; cicloalcenilo

C -C_o ; aralquilo, aralcenilo, aralcinilo ou (cicloalqui 15 ⁸

-alquilo em que os grupos arilo, cicloalquilo, alquilo,alcenilo e aleinilo têm os significados definidos antes; um primeiro anel heterocícli lo pentagonal ou hexagonal,satura, do ou insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo sele£ cionado entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto, o qual é facultativamente condensado com um segundo grupo heterociclilo pentagonal ou hexagonal ou com um grupo cicloalquj. lo Cg-Cg! ou um grupo heterocíclilalquilo , heterocícli1alcenilo ou heterociclilalcinilo em que os grupos heterociclilo, alquilo, alcenilo e aleinilo têm os significados definidos antes; em que cada um dos referidos radicais orgânicos é insubstituido ou substituido por um ou mais átomos ou grupos seleccionados entre:

- halogenéo;

- hidroxi;

- nitro;

- azido;

- diazo;

- amino ou -NHR’ ou NR‘R em que R» e R, iguais ou diferentes representam cada um, um grupo âlquilo C,|-C₇ de cadeia linear ou ramificada, fenilo ou ben. zi lo;

-3- fórmilo - CHO;

- mercapto - SH, ou SR¹ em que R’ têm o significado definido antes;

- ciano;

- carboxi -CO₂H, ou CO₂R^l em que R* têm 0 significado definido antes;

- sulfo -SO^H;

- acilo C(O)R em que R' tem 0 signj_ ficado definido antes ou um grupo trifluoroacetilo C(O)CF₂;

- um grupo carbamoilo -C0NH_?9 N-metilcarbamílo -CONHCHg ou N-(carboximeti1)carbamoilo, -C0NH-CH₂-C0₂H;

- um grupo carbamoiloxi -OCONH^;

- um grupo aciloxi OC(O)R* , em que R^l tem 0 sign^. ficado definido antes ou um grupo formiloxi OC(O)H;

- um grupo alcoxicarboni1 ou benziloxicarbonilo -C(O)OR’ em que R· tem 0 significado definido antes;

- um grupo alcoxicarboniloxi ou benziloxicarboniloxi OC(O)R’ em que R' têm 0 significado definido antes;

- um grupo alcoxi, fenoxi ou benziloxi -0-R* em que R¹ tem 0 significado definido antes;

- um grupo alquiltio, feniltio ou benziltio -S-R¹ em que R* tem 0 significado definido antes;

-4- um grupo alquilsulfínilo, feni 1 sulfinilo ou ben_ zilsulfinilo S(O)R‘ em que R' tem o significado definido ani tes;

- um grupo alquilsulfonilo, feni lsulfoni lo ou be_n zilsulfonilo S(0)₂R’ em que R¹ tem o significado definido antes;

- um grupo acilamino -NHC(O)R^,U ou -NHC(O)OR'^U em que Rdt representa um grupo alquilo C^-C? de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzi lo, CH^CH^CO^H ou CH₂CH₂CH₂C0₂H;

- um grupo sulfonamido -NH-SC^R’ em que R‘ tem o significado definido antes;

- um grupo guanidino -NHC(=NH)NH₂

- um grupo alquilo C^C^, alcenilo C₂~C₄ ou alquj^ lo C₂~C₄;

- um grupo cicloalquilo θ

- um grupo alquilo C^C substituído, selecciona, do entre os grupos clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, aminometilo, azidometilo, cianometilo, carboximeti lo, carbamoi lmeti lo, carbamoi loximeti lo , hidrox_i_ metilo, alcoxi (C-C^) carboniImeti1 o, guanidinometilo;

-5R representa:

(1) o átomo de hidrogénio, cloro, fluoro, bromo ou. iodo;

(2) o radical A, conforme anteriormente definido;

(3) um eter -0-A em que A tem o significado definido antes;

(4) um tioéter, sulfóxido ou sulfona -S(0)_nA em que n representa zero ou o inteiro 1 ou 2 e em que A tem o significado definido antes (5) um grupo aciloxi -OC(O)A em que A tem o signj_ ficado definido antes;

(6) um grupo sulfoniloxi -O-SC^A em que A tem o significado definido antes; ou (7) um grupo acilamino de fórmula geral -NHC(O)A na qual A tem o significado definido antes ou um grupo acil_ amino -NH-Z em que Z representa um mono-, di- ou tripéptido composto por -aminoácidos D ou L seleccionados entre Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe e Pro e tendo o grupo amino terminal livre ou acilado por um grupo de fórmula geral -C(O)R¹ ou -C(O)OR^ul em que R^m tem o significado definido antes;

(1) A tal como se definiu antes;

(2) um átomo de cloro ou fluor ou hidrogénio;

-6(3) um grupo oxi -0-A, em que A tem o significado definido antes;

(4) um grupo sulfenilo, sulfinilo ou sulfonilo -S(0) A, em que os símbolos n e A possuem as significações definidas antes;

(5) um grupo acilo -C(O)A,-.C(O)OA ou -CO^H em que A tem o significado definido antes;

(6) um grupo oximetilo -CH₂-0-A em que A tem o significado definido antes;

(7) um grupo tiometilo ou um seu derivado de fórmula geral -CH₂S(0)_nA na qual n e A têm os significados definidos antes;

(8) um grupo aciloximetilo -CH₂0C(0)A ou -CH₂-0-Z, em que os símbolos A e Z têm os significados definidos antes ;

(9) um grupo aciltiometilo -CH₂SC(0)A em que o radical A possui as significações definidas antes;

(10) um grupo aminometilo de fórmula geral -CH₂-N(A)A* na qual A tem o significado definido antes e A¹, sendo igual ou diferente, tem o significado definido para A; ou os símbolos A e A‘ , considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um anel heterociclico;

-7(11) um grupo amoniometilo de fórmula geral

A /

(11) um grupo amoniometilo de fórmula geral-CH₉N⁺ —A’ ² \

A na qual A e A*têm os sifnificados defenidos antes e A, sendo igual ou diferentes, tem o significado definido para A; ou A representa um grupo alquilo e os símbolos A* e A, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um anel heterocíclico; ou os símbolos A, A* e A, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um anel heterocíclico aromático; ou (12) um grupo aci laminometi lo -Ch^NH-CÍOjA ou -CH^-NH-Z em que os símbolos A e Z possuem as significações definidos antes e os seus sais aceitáveis em farmácia ou em veterinária.

A presente invenção proporciona os sais dos compostos de fórmula geral (I) que têm grupos para a formação de sais, especialmente os sais dos compostos que possuem um grupo carboxíiico, um grupo básico (por exemplo, um grupo amino ou guanidino) ou um grupo amónio quaternário. Esses sais são especialmente os sais fisiologicamente toleráveis, por exemplo, os sais de metais alcal-inos e de metais alcalino-terrosos (por exemplo,os sais de sódio, potássio, lítio, cálcio e magnésio, os sais de amó_ nio e os sais de aminas orgânicas ou de aminoácidos adequados (por

-8exemplo, sais de arginina e de procaina) e os sais de adição formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, os ácidos orgânicos carboxH cos e sulfónicos ( por exemplo, os ácidos acético, trif luoroacéti, co, p-tolueno-sulfónico). Alguns compostos de fórmula geral (I) que contêm um grupo carboxilato e um grupo amónio podem existir sob a forma de compostos de ião dipolar; esses sais também fazem parte da presente invenção.

A presente invenção engloba todos os po^ síveis estereoisómeros e tautómeros e também as suas misturas racémicas ou opticamente activas. Contudo, são particularmente preferidas as configurações representadas pela fórmula geral

na qual n representa zero ou o inteiro 1 ou 2; m representa o inteiro 1 ou 2;

A representa um grupo metilo ou um grupo alcini lo alcenilo ou alquilo C₂-C_1Q de cadeia linear ou ramificada;

um grupo cicloalqui lo: C_o-C_o); dimetilfenilo, difeni Imeti lo; O o

-9fenilo ou benziio; em que os grupos alquilo, alcenilo, alci_ nilo, cicloalquilo, fenilo e benziio são insubstituídos ou substituídos por átomos de flúor ou de cloro ou por grupos carboxi, alcoxi (C-C^)-carboni lo, carbamoílo, carbamoiloxi, metilsulfonilo, diazo, hidroxi, metoxi, etoxi, tert-butoxi, benziloxi, acetoxi, pivaloíloxi, benzoxi ou feni1acetoxi;

B representa um grupo (V) cicloalquilo C,|-C₆ ou alcenilo ou alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído ;

(2‘) fenilo opcionalmente substituído;

(3* ) aralquilo opcionalmente substituído; ou (4^l ) um anel heterocíclico saturado ou insaturado, pentagonal ou hexagonal opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados entre átomos de oxig£ nio, enxofre e azoto, opcionalmente condensado com um outro anel heterocíclico ou carbocílico pentagonal ou hexagonal, sendo os substituintes dos grupos definidos nas alíneas (1‘) -(4¹) seleccionados entre átomos de cloro, flúor ou de bromo ou grupos hidroxi, alcoxi C^-C^, fenoxi, benziloxi, benzidri_ loxi, metiltio, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboximetiltio,carbamoilo, carbamoiImetilo, amino, acetamido, formamido, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminoetilo, nitro, ciano, sulfo, sulfamoilo, tetrazolilo, formimidoílo, ureído, oxo, alquilo vinilo e alilo;

-10R^ representa um átomo de hidrogénio ou (1‘) um átomo de cloro, flúor ou de bromo;

(2‘ ) um grupo alquilo C^-C^, 1-(hidroxi)-etilo, 1-(benziloxi)-etilo, 1 - (benzi loxicarbon i 1 oxi)-et i lo, 1-(fenH acetoxi)-etilo, 2-fluoro-1-hidroxietilo, isopropilo, fenilo, benzilo ou alilo;

(3·) um grupo metoxi, etóxi, isopropoxi, fenoxi ou benziloxi;

(4* ) um grupo metiltio;

(5‘) um grupo formiloxi, acetoxi ou fenilacetoxi;

(6^l) um grupo mesiloxi ou tosiloxi;

(7‘) um grupo formamido, acetamido, fluoroacetami. do, trif1uoroacetamido ou cloroacetamido ;

(8* ) um grupo de fórmula geral R^V -Ala-NH, na qual rV representa um grupo acetilo, tert-butoxicarbonilo, benzoxicarbonilo ou um grupo de fórmula HOOC-CH₂CH₂C(0)-;

(9* ) um grupo de fórmula geral R^V-Val-NH na qual rV tem o significado definido antes; ou (10‘) um grupo Val-Pro-NH, Lys-NH ou Ala-Ala-Pro-NH, em que o grupo amino terminal de Vai, Lys ou Ala, respectivamente, ou o grupo ^í-amino de Lys é livre ou acilado com um grupo R^ conforme definido antes;

-11representa alternativamente um átomo de hidrogé nio ou (1!) um grupo metilo, clorometilo, bromometilo, benzilo, etilo, propilo ou fenilo;

(2‘) o átomo de cloro;

(3‘) um grupo metoxi ou benziloxi;

(4‘) um grupo metiltio;

(5*) um grupo formilo,acetilo, benzoílo, carboxi, metoxicarboni lo, etoxicarboni lo, tert-butoxicarbonilo ou bein ziloxicarbonilo;

(6‘) um grupo metoximeti1 o, etoximetilo, isopropoximetilo, benziloximetilo, fenoximetilo ou 3-piridiloximetilo, em que os núcleos fenílico e piridilo são insubstitufdos ou substituídos por um grupo ou por dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, sendo esse grupo ou grupos seleccionados entre hidroxi,carboxi, arnino e alcoxi (C^-C^)-carbonilo;

(7‘) um grupo metiltiometilo, feniltiometilo, meti lsulfoni Imeti lo, feni lsulf ini Imeti lo ou feni lsulfoni lmeti_ lo;

(8') um grupo de fórmula geral -CH₂-S-Het na qual Het representa um anel heterociclico, seleccionado preferencialmente entre:

-12,03'

Χί

ΜΑ Η

COOH

Λ/— fJ

J! K

OH Λ'Ίΐ' GHi (JtçCOOH

03' .(0,OW

H^x /> XX λ A fl ι

WiCHt^COOH (9^l ) um grupo acetoximeti lo , benzoximeti lo , fenil_ acetoximetilo ou alcanoil (Cg-Cg)-oximetilo, podendo qualquer deles ser insubstituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionados entre carboxi, hidroxi e alcoxi (10‘) um grupo trialquilamóniometilo, em que o gru_ po alquilo é seleccionado entre os grupos metilo, etilo, pro_ pilo; N-metilpirrolidíniometilo, N-metilpiperidíniometilo e N-metilmorfolíniometi lo;

(11* ) um grupo piridíniometilo, o qual pode ser insubstituído ou substituído no anel hetercíclico por átomos de flúor ou de cloro ou por grupos metoxi, hidroxi, carboxi ou carbamoílo;

e seus sais aceitáveis em veterinária e em farmácia.

São ainda mais preferenciais os compostos de fórmula geral (I¹) na qual n representa zero ou o inteiro 1 ou

-132; m representa o inteiro 1 ou 2.

- A representa um átomo de hidrogénio ou é seleccionado entre grupos metilo, etilo, tert-butilo, neopentilo, benzilo, 1-feniletilo, dimetilfenilo, difenilmetilo, propenilo,feniletenilo, ciclopentilo, 1-carboxiciclopentilo, diazometilo,cloro metilo, hidroximetilo, metoximeti lo, acetoximetilo e pivaloiloximetilo;

- B representa:

(1) um grupo metilo, etilo, propilo, is£ propilo, alilo; carboximetilo, 2-carboxi-2-aminoetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, etoxicarbonilmetilo, 2-carboxietilo, 2-sulfoetilo ou 1,2-dicarboxietilo;

(2) um grupo fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo-4-hidroxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-aminofenilo, 4-acetamidofenilo,

2- acetamidofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-benzidriloxicarbonilfenilo, 4-tert-butoxicarbonilfenilo,

3- carboxi-4-nitrofenilo , pentafluorofenilo , 4-carboximetilfenilo ou 4-sulfofenilo;

(3) um grupo benzilo, £-carboxibenzilo, p-tert-butoxicarbonilbenzilo, m-carboxibenzi lo, £-carboxibenzi lo, p-benzidriloxicarboni1 benzi lo ou p-sulfobenzilo;

(4) um anel heterocíclico seleccionado entre:

em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropi lo , 3-benzidriloxicar bonilpropilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-sulfoetilo , etilo, propilo,fe nilo ou benzilo;

em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^VI'¹' na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, fenilo ou carboximetilo;

-15em que R

VIII representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, benzilo ou benzidrilo; e

«3

-16- R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou de flúor ou um grupo metoxi, formamido, acetamido, trifluoroacetamido, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alilo, 1 -(hidroxi)-etilo,1 -(ben.

ziloxicarboniloxi)-etilo, 1-(benzoiloxi)-et ilo , 1 -(fen ilacetoxi )-etilo, etoxi, propoxi, isopropoxi;

-R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, bromometilo, hidroximetilo, metoximetilo, carbamoiloximet^ lo, carboxi, fenoximetilo, fenilo, acetoximetilo, aminometilo, pj^ ridíniometilo, benziloximetilo, 3-piridiloximetilo, carboximetox^ metilo, N-carboximetilcarbamoiloximetilo, carboximetiIcarboniloxi. metilo, p-carboxibenzoiloximetilo, gliciloximetilo ou um grupo de fórmula geral CH₂-S-Het na qual Het representa um anel heterocíclico seleccionado preferencialmente entre

ί ΐ V

Λί»

W-A/

e os seus sais aceitáveis em veterinária ou em farmácia. As possíveis formas enólicas dos compostos anteriormente descritos de fórmula geral (I') devem ser consideradas como tautómeros dos compostos de fórmula geral (I¹) e consideram-se englobadas no âmbito

-17da presente invenção.

De preferência, A tem o significado defi_ nido para a fórmula geral (I* ) na qual n representa zero ou o inteiro 1 ou 2 e m representa o inteiro 1 ou 2.

De preferência B tem o significado definido para a fórmula geral (P ) na qual n representa zero ou o inteiro 1 ou 2 e m representa o inteiro 1 ou 2.

De preferência R^l e R, Índependentemente, têm os significados definidos para a fórmula geral (P) na qual n representa zero ou o inteiro 1 ou 2 e m representa o inteiro 1 ou

2.

Os exemplos específicos dos compostos pre feridos da presente invenção encontram-se enumerados nos Quadros I e II

QUADRO I

CH₃0 CH₃ t-CxH»

Cl ch₃

Cl

Cl

Cl

Cl

CH₃0 ch₃o ch₃o

Cl ch₃ ch₃ ch₃ ch₃

CH₃ t~C₄K,

CH₃ t-C^Hp

CH₃ t-C₄H_B

CH₂OCOCH₃ t-C„H«»

/

I

<1 tJ—* «*t ««iCOOM

m — r·

H

I

-19Quadro I - continuação

CH₃o

CH:

*S^C\ , OH

AÀ

CH₃

-ch₂-c-ch₃

I .

CH₃ ' ch₃ {-O ch₃

-ch₂ch₂

-ch=ch-ch₃

-ch₂

-CH

-O

ÇH

1\

ZH N

CH₂0CH₃

H ch₃ ch₃ ch₂oc-c-ch₃ II I o ch₃

Η

-ch₂ch₃ t-C₄H»

-CH,COOH

-20Quadro I - continuação ch₃o

CH.

t-C₄H₉

-CH₂CH₂COOH

X^^Sck-cdoh w—* // w

o.

ΧΪ * 'A/

COOH

-Ct

COOH

COOM cooh

-—Co 0 /- C_fa

-oA/0,

COOH

-21Quadro I - continuação

100 CH 0

Ο

101

102

103

104 Cl

105 Cl

106 CH₃0

107

108

109

CH.

«Λ

CH, ¹

Λ„Λ₀ ^k-^6xido) (^-óxido)

(Ot-óxido) (^ -óxido) ( \óxido)

3^X rA

CH (óxido) (0( óxido) (J$-óxido)

-23Quadro II - continuação

n	R1	R2	A	B	m	n
110	ch30-	CH„ d		~®3	2	0
111	u	11	1!	II	11	1
112	11	11	II	11	II	2
113	11	11	11	-CH COCH	tl	1
114	II	11	II	11	II	2
115	tl	tl	tl	-CH CH COCH 2 2	I!	1
116	11	II	11	If	II	2
117	II	II	II	- ch2@ccoh	II	1
118	11	11	11	11	11	2
119	11	II	II	-CH -CHCOCH 2 1 NHCOCH3	<1	0
120	II	II	11	II	11	1
121	II	tt	II	(I	II	2
122	11	It	It	-CH CCCCH 0 >)	11	2

-240 processo da presente invenção consiste em:

(i) converter um compostos de fórmula geral

(II)

na qual os símbolos A antes e m' representa de fórmula geral

R^e R₂ têm os significados definidos zero ou o inteiro 1 ou 2 num composto

(III) na qual os símbolos A, R¹ , m* e R^ têm os significados defj. nidos antes, e X representa um átomo de halogéneo;

(ii) fazer reagir o composto.

de fórmula geral (III) com um composto de fórmula geral

-25M-S-B (IV) na qual n« representa zero ou o inteiro 1 ou 2 e B tem o ; significado definido antes e M representa um átomo de hidr£ génio ou de um metal; e (iii) se desejado ou necessário, converter o composto resultante de fórmula geral (I) noutro composto de fórmula geral (I) na qual m e/ou n são diferentes de m’ e/ou n» por oxid£ ção e/ou converter um composto de fórmula geral (I) num seu sal aceitável em veterinária ou em farmácia.

No passo (i) o átomo de halogéneo representado por X é, de preferência, um átomo de cloro, bromo ou de iodo e no passo (ii) o metal é seleccionado adequadamente entre sódio, potássio, lítio, césio, prata e tálio.

passo (i) de conversão é efectuado, ge_ ralmente, tratando os compostos de fórmula geral (II) com reagentes de halogenação sob condições conhecidas na especialidade, des_ tinadas a efectuar a halogenação dos átomos de hidrogénio activados ( ver por exemplo, as condições para a halogenação de aldeídos, cetonas, sulfóxidos, sulfonas, descritas ou referidas em J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hi11 Ed.).

-26Qs reagentes de halogenação adequados englobam as N-halogenos-succinimidas, os halogéneos e os halogéneos mistos, os halogenetos de nitrosilo. os di-halogenetos de fenilio doso, os halogenetos de sulfurilo, os hexa-halogenocetanos, os tert-buti1ipo-haletos, os tri-halidratos de pirrolidona, os haloge netos cúpricos e os penta-halogenetos de fósforo. A halogenação po de ser efectuada em diversos dissolventes orgânicos, tais como o diclorometano, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o acetato de etilo, o acetonitrilo, o clorofórmio, o benzeno, o tetracloreto de carbono, o metanol, o etanol ou o ácido acético, a uma temperatura compreendida entre -60°C e + 40°C, de preferência compreendida entre -20°c e a temperatura ambiente.

A reacção de halogenação ê efectuada normalmente na presença de uma base orgânica alifática terciária, aromática ou alicíclica, tal como a trietilamina, a diisopropiletilamina, a ani_ lina, a piridina, a lutidina, a colidina, a quinolina, a N-metil-morfolina, a N-meti1-pirrolidina, a N-metil-piperidina, o diazabi^ ciclo-octano (DABCO); ou na presença de uma base inorgânica, tal como um hidrogeno carbonato ou carbonato alcalino, por exemplo, o hidrogeno carbonato de sódio, o carbonato de cálcio, o carbonato de césio e o carbonato de potássio. Se desejado, pode utilizar-se óxido de alumínio ou gel de sílica para catalisar a reacção.

Converte-se o derivado halogenado de fórmula (III) num composto de fórmula geral (I) mediante reacção com um composto

-27de fórmula geral (IV), na presença, se necessário, de.-uma base orgânica ou inorgânica,no .seio de um dissolvente aprótico polar, tal como o acetonitrilo, a Ν,Ν-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido,a N-metilpirrolidona ou a hexametilfosforamida.

A temperatura de reacção está, entre-20°C e +40°C.

As bases orgânicas ou inorgânicas preferidas são as bases descritas antes.

Em alternativa, é possível preparar os compostos da presente invenção por um processo que consiste em fazer reagir um compostos de fórmula geral (II) conforme definida a_n tes, com um composto, de fórmula geral.

L-S-B (V) na qual os símbolos n e B têm os significados defi nidos antes e o símbolo L representa um grupo removível, na presença de uma base orgânica ou inorgânica no seio de um dissolvente aprótico polar ou apoiar a uma temperatura compreendida entre -60°C e +40°C.

Como base orgânica ou inorgânica conside-28ra-se adequada uma das bases referidas antes e a temperatura está compreendida, de preferência, entre -20°C e a temperatura ambiente.

grupo removível representado por L é de preferência um átomo de halogéneo, tal como o cloro, o bromo ou o iodo, ou um grupo alquil(C^C )-sulfonilo, tal como um grupo mesilo ou triflilo, ou um grupo arilsulfonilo, tal como um grupo tosilo, ou um grupo imido, tal como um grupo succinimido ou ftalimido, (0) ou um gçupo de fórmula geral , na qual B tem o significado definido antes e m representa zero ou o inteiro 1 ou 2.

Os dissolventes preferidos são o dicloro metano, clorofórmio, tetra-hidrofurano,acetonitrilo, N,N-dimetΠ formamida, N-metilpirrolidona, hexametilfosforamida,, acetato de etilo, dioxano, éter dietilico de dimetilenoglicol, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, benzeno e sulfolano. Para melhorar os rendj_ mentos e acelerar a reacção podem adicionar-se à mistura reaccional sais alcalinos, tais como o iodeto de sódio ou o iodeto de po_ tássio, ou sais de metais pesados, tais como o nitratode prata,o perclorato de prata, o triflato de prata, o nitrato de cobre ou o nitrato de mercúrio. Deve notar-se que no processo anterior, se necessário ou desejado, é possível dissimular qualquer grupo funcional por métodos convencionais, revelando-o no fim da reacção ou quando for conveniente. Deve também notar-se que o grupo represein tado por R^ pode ser convertido por métodos convencionais num grupo R^ diferente, incluindo os grupos anteriormente definidos, se

-29desejado, no fim ou em qualquer fase do processo anterior. Essas conversões de dissimulação/re.velação dos grupos protectores são bem conhecidas na química das cefalosporinas ( ver, por exemplo, Cephalosporins and Penicillins, E.H. Flynn Ed.).

Pode efectuar-se a oxidação facultativa dos compostos de-fórmula geral I utilizando perácidos orgânicos ou inorgânicos ou os seus sais, tais como o ácido peracético,ác.i_ (BS do metacloroperbenzóico, oxona , persulfato de sódio, em dissolventes orgânicos adequados, opcionalmente misturados com água, a uma temperatura de reacção compreendida entre -40°C e 40°C.

Os compostos de fórmula geral II são des. critos na patente de invenção europeia EP-A 337704 ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos conforme ali descrj_ to, oxidando o átomo de enxofre da posição 1 do núcleo cefem até ao estado de oxidação desejado ( m» = 1 ou 2 ).

Qs compostos de fórmulas gerais IV e V são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos recorrendo a metodologias conhecidas.

As potencialidades de terapia inibidora da protease no tratamento de estados resultantes da destruição dos tecidos conjutuvos tem tido particular atenção recentemente. Tem sido dedicado bastante esforço à pesquisa de inibidores da

-30elastase dos leucócitos humanos (ELH), a qual é o agente destruidor principal no caso do enfizema pulmonar e que provavelmente se encontra implicada no caso da atrite reumatóide ( J.C. Power, Am.

Rev. resp. Diseases, 127 (1983) S54-S58; C.H. Hassal et al, FEBS letters, 183 (n^Q 2) ( 1985) 201, G. Weinbaum e V.V. Damiano, TIPS, <3 ( 1987) 6; M. Velvart, Rheymatol. Int.1 (1981) 121 . Admite-se que os inibidores de baixo peso molecular possuam vantagens sobre os inibidores da protease de elevado peso molecular de origem natural, provenientes tanto de fontes vegetais como animais; 1) podem ser obtidos em grandes quantidades; 2) podem ser concebidos ou optimizados racionalmente; 3) não são antigénicos; e 4) podem ser utilizados oralmente ou sob a forma de aerossóis. Grande parte dose inibidores de elastase de baixo peso molecular até agora descobertos contém grupos funcionais reactivos (clorometilcetonas, isocianatos, etc. ); podem reagir com grupos funcionais das proteínas e, consequentemente, podem ser bastante tóxicos. A este respeito apre sentam interesse potencial os compostos derivados das jS-lactamas, que reagindo dificilmente com a protease da serina, são, como se sabe, não tóxicos para concentrações bastante elevadas.

Os compostos da presente invenção caracterizam-se pela sua elevada actividade inibidora sobre as elastases, especialmente no caso da elastase dos leucócitos humanos (ELH) Em particular, a introdução de um grupo de fórmula geral -S(0) -B, na qual os símbolos Ben têm os significados anteriormente definj. dos, proporcionou uma melhoria imprevisível da actividade inibido-31ra em relação aos correspondentes compostos insubstituídos na posj_ ção (fórmula geral II), os quais se encontram descritos na patente de invenção europeia EP-A 337704.

A ilustrar esta questão, o Quadro I apresenta^- resultados dos ensaios de rastreio preliminares efectuados pela Requerente ( efectua dos com elastase pancreática porcina, EPP), fazendo-se a comparação de quatro compostos representativos da presente invenção (fór. mula geral I) com os correspondentes compostos 2-insubstituídos de fórmula geral II (Referências A e B). Este resultado foi totalmente inesperado, uma vez que a introdução dos mesmos substituintes na posição C£ nas sulfonas cefem caracterizadas por um grupo éster na posição ( tal como as conhecidas da técnica anterior; ver, por exemplo, Nature, 322, (1986) 192) não melhorou a actividade (Re ferências C e D).

Ao serem ensaiados como inibidores da ela_s tase dos leucócitos humanos (ELH) os compostos de fórmula geral I demonstram elevada potência (baixa constante de dissociação apas s rente do complexo inibidor de ELH em estado estacionário, )e elevada eficiência (elevada taxa de formação do complexo inibidor de ELH, Kg/Kj; ver o Protocolo B para a definição dos parâmetros cinéticos e condições para a sua determinação). Para ilustrar esta questão, no Quadro 2 indicam-se esses parâmetros para três com postos representativos no âmbito da presente invenção, em comparação com Merck S & D L-659 286, outro composto derivado de p-lacta

-32ma frequentemente submetido a estudos pré-clínicos para o tratamen_ to e controlo do enfizema pulmonar (Am. Rev. Respir. Dis., 137, (1988), 204; Agents and Actions, 25, (1988) 60; Journal of Cellular Biochemistry 39, (1989) 47-53.

É interessante verificar que os compostos de fórmula geral (I) não necessitam eventualmente da presença de substituintes na posição ( grupos representados por R₂) do tipo -CH₂X, em que X representa um grupo para a remoção de electrões,ou um grupo removível, tal como um grupo acetoxi. Até agora, admitiu-se que este tipo de substituição desempenhavam uma função fundamental no mecanismo de inibição das sulfonas cefem ( Nature 327, (1987), 79). Surpreendentemente, nos compostos de fórmula geral I, verificou-se que esse tipo de activação era dispensável. Assim,por exemplo, o grupo de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo metilo, tal como exemplificado no Quadro II anterior, é altamente activo, ao mesmo tempo que apresenta bons níveis de estabilidade química, característica desta substituição particu. lar na posição Cg.

Quadro 1 - Actividade inibidora da EPP ' para qu_a tro compostos representativos de fórmula geral 1, característicos da presente invenção, em comparação com os correspondentes compos_ tos de fórmula geral II e estruturas afins.

-3350 (yjg/ ml )

Composto:

CI

- n² 4 (Exemplo 10) 0,045

- n² 5 (Exemplo 11) 0,035

- n² 9 (Exemplo 4) 0,030

- n² 1 (Exemplo 2) 0,040

- Referências de fórmula geral II:

Referência A 2,0

- Referência B 2,0

- Cefem-4-carboxilato:referencias .

Referência C 2,0

Referência D 5

1) ver Protocolo A para as condições.

2) Estrutura,·, dos compostos de referência:

Referência C, R^ = Cl,

Referência A, = Cl Referência B, R^ = OCH

Referência D, R^OCl·^,

B=

»Y= t-Bu

Y= CH₃

-34Quadro 2

Parâmetros cinéticos para a inibição de ELH para três compostos representativos de fórmula geral I, em comparação com os compostos de β-lactama afins.

Composto

Potência K.,^ss (nM)

Eficiência ^Kon(¹°4-M^-1s_1)

ne	1	(Exemplo	2)	:8,3	9
ns	7	(Exemplo	8)	·. í 18	U
ne	9	(Exemplo	4)	. 26	2,5

Compostos de referência:

Merck L-659 286	140	0,15
Referência	38,000	0,05

-351) Ver Protocolo B para as definições e condições.

2) Estrutura:

Efectuou-se a síntese deste composto nos laboratórios da Requerente a partir do ácido 7-amino-3-desacetoxi-cefalosporânico. Confirmou-se a sua identidade estrutural e a sua pureza (^-95%) através de dados espectrais e analíticos.

3) Ver o Quadro 1, nota 2, para a estrutura.

Protocolo A - Determinou-se a actividade de inibição da EPP à temperatura de 30°C.em tampão fosfato 0,05 M, pH 7,4, e com 2,5% de MeCN, mediante o controlo da libertação de p-nitroanilina (410 nm, espectrofotómetro de Cario Erba Strumentazione Spectracomp) proveniente do substrato (N-t-Boc-alanil-alanil-pro1i1-alanina-p-nitroani1 ida, com a concentração inicial de 0,2 mM). Os resultados indicam a concentração inibidora eficaz para uma redução de 50% da actividade da enzima decorridos 5,4 minutos após o momento 0.

-36Protocolo Β - Determinou-se a inibição da actividade da ELH (Calbiochem, Lot 702038) à temperatura de 37°C em tam pão fosfato 0,027 M, a pH 7,4, com 1% de DMSO, 1% de MeCN e NaCl (I = 0,15), mediante o controlo da libertação de 7-amino-4-meti1-cumarina ( detecção da fluorescência) pelo substracto de N-metoxi -succinil-alanil-prolil-valil-7-amido-4-meti1-cumarina de acordo com as equações:

+ s ===== ES on

EI 'off (V_z-v_s^ f pj = V t- +--------- ( 1 - e^kt) ⁵ K

K (I)

- Ε + P K = K_Qff + ---^D + £ s_7 /K_m + £ s j /K_m

V = V .....................

S 0 + £sj /K_m ,+ ZU /κ.

K. = K ,_/K , V = V i off on z c

-37em que:

f P 7, Z* I 7, 7 S 7 = concentração do produto, ini bidor e substrato v = velocidade em estado estacionário s v = velocidade no momento zero z νθ = velocidade para f I 7 = 0 = constante de Michaelis para os dois substratos enzimáticos ( determinada independentemente, nas mesmas condi ççêssexperimentais).

Devido à sua actividade altamente inibidora da elastase e à sua toxicidade desprezável ( a toxicidade ag£ da, orientadora, ê quase sempre superior a 500 mg/Kg para a rataz_a na) os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de doenças inflamatórias e degenerativas provocadas por en_ zimas proteolíticas em mamíferos, incluindo os seres humanos.Esses compostos podem ser utilizados para a preparação de^medicamentos úteis para evitar ou interromper a progressão de doenças provocadas pela degradação proteolítica dos pulmões e dos tecidos conjutivos, para reduzir a inflamação e a febre e para aliviar a dor. Essas doenças são o enfizema, o síndroma da angústia respiratória aguda, a inflamação brônquica, a artrite reumatóide, a osteoartrite, a a_r trite infecciosa, a febre reumática, a espondilite, a gota, o lúpus, a psoríase e semelhantes.

-38Em consequência, a presente invenção pro porciona também composições para utilização farmacêutica e para utilização veterinária contendo um veiculo e/ou diluente adequado e, como'ingrediente activo, uma 4-aci1-cefem-sulfona de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável em farmácia ou em veterinária.

As composições farmacêuticas ou para ut£ lização em veterinária que contêm um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal podem ser preparadas por um processo convencional utilizando veículos ou diluentes farmacêuticos não tóxicos e convencionais, sob- várias formas de dosagem e para várias vias de ad_ ministração. Em particular, os compostos de fórmula geral (I) podem ser administrados :

a) oralmente, por exemplo, sob a forma de comprinn dos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, xaropes ou elixires.

As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para a preparação de composições farmacêuticas,po dendo essas composições conter um ou mais agentes seleccionados no grupo constituído por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de imodo a obter preparações de sabor agradável e estéticas sob o ponto de vista farmacêutico.

-39Os comprimidos podem conter o ingrediente activo misturado com excipientes não tóxicos sob o ponto de vista farmacêutico que sejam adequados para a preparação de comprimidos.

Esses excipientes podem ser, por exemplo, os diluentes inertes, tais como o carbonato de cálcio, o carbonato de sódio, a lactose, o fosfato de cálcio ou o fosfato de sódio; agentes de granulação ou de desintegração, por exemplo, o amido de milho ou o ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, o amido, a gelatina ou a acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo,o es. tearato de :-magnésio, o ácido esteárico ou o talco.

Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos utilizando técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, proporcionando, desse modo, uma acção sustentada ao longo de um período maior. Por exemplo, pode utilizar-se uma substância para re tardar a acção no tempo tal como o monoestearato de-glicerilo ou o diestearato de glicerilo.

As formulações para utilização oral também podem ser apresenatdas sob a forma de cápsulas de gelatina du. ra em que- se mistura o ingrediente activo com um diluente sólido inerte, por exemplo, o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio ou o caulino, ou sob a forma de cápsulas de gelatina macia, misturando-se o ingrediente activo com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

-40As suspensões aquosas contêm os ingredien. tes activos misturados com excipientes adequados para a preparação de suspensões aquosas.

Esses excipientes são os agentes de suspensão, por exemplo, a carboximetilcelulose de sódio, a metilcelulose, a hidroxipropiImetilcelulose, o alginato de sódio, a polivinilpirrolidona, a goma alcantira e a goma de acácia; os agentes dispersantes ou-molhantes podem ser os fosfatidos que ocorrem natju ralmente, por exemplo a lecitina ou os produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, o estearato de poliox-ietileno, ou os produtos de condensação de óxido de etile no com álcoóis alifáticos, de cadeia longa, por exemplo, o heptad£ caetilenoxicetanol, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de um hexitol tal como o mono-oleato de pol ioxiet i leno-sorbi tol, ou os prodjj tos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais deriva, dos de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno-sorbitano. As referidas suspensões aquosas podem conter também um ou mais conservantes, por exemplo, p-hj_ droxi-benzoato de etilo ou de n-propilo, ou um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, ou um ou mais agentes edulcorantes, tais como a sacarose ou a sacarina. As suspensões oleosas podem ser formuladas preparando uma suspensão do ingredien. te activo num óleo vegetal, por exemplo, óleo araquídico, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou utilizando um óleo mineral, tal

-41a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante,por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. E possível adicionar agentes edulcorantes, tais como os referidos antes, e agentes aromatizantes para proporcionar uma pre^ paração de sabor agradável. Essas composições podem ser conservadas adicionando-lhes uns agentes anti-oxidantes, tal como o ácido ascórbico. Os grânulos e os pós dispersáveis adequados para a pre paração de uma suspensão aquosa por adição de água proporcionam o ingrediente activo misturado com um agente dispersante ou molhaji te, com um agente de suspensão ou com um ou mais agentes conservai! tes.

Os agentes dispersantes ou molhantes adequados e os agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já anteriormente referidos.

Também podem estar presentes outros excipientes, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser apresentadas sob a forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser constituída por um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo araquídico, ou por um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou suas misturas. Os agentes emulsio

-42nantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, a goma de acácia ou a goma alcantira, os fosfatidos que ocorrem naturalmente, por exemplo, grãos de soja, lecitina e éste res ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de anidridos de hexitol, por exemplo, o mono-oleato de sorbitano, e os produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, o mono-oleato de polioxietileno-sorbinato.A emuj^ são pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes.

Os xaropes e os elixires podem ser forrnu lados com agentes edulcorantes, por exemplo, com glicerol, sorbitol ou sacarose.

Essas formulações podem conter também um agente demulcente, um agente conservante e agentes aromatizantes e corantes.

b) parenteralmente, subcutânea, intravenosa, intra muscular ou intraexternalmente ou recorrendo a técnicas de infusão, sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas injectáveis esterilizadas. As composições farmacêuticas podem ser apresentadas sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável esterilj_ zada.

Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agen-43tes dispersantes e molhantes adequados e agentes de suspensão, já referidos antes. A preparação injectável esterilizada pode ser também uma solução ou uma suspensão injectável esterilizada prepa. rada com um diluente ou dissolvente não toxico aceitável para administração parenteral por exemplo,uma solução de 1,3-butano-diol. Entre os veículos e dissolventes aceitáveis pode utilizar-se a água, a solução de Ringer e uma solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, utiliza-se convenientemente como meio dissolven. te ou de suspensão os óleos estáveis esterilizados.

Para satisfazer este objectivo, pode utj_ lizar-se qualquer mistura de óleos estáveis, incluindo os mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, também é possível utilizar ácidos gordos, tais como o ácido oleico, para a preparação das for mulações injectáveis;

c) por inalação, sob a forma de aerossóis ou sob a forma de soluções para nebulizadores;

d) rectalmente, sob a forma de supositórios prepa. rados misturando o fármaco com um excipiente adequado não irritante que esteja no estado sólido à temperatura ambiente, mas que fique no estado líquido à temperatura rectal e que se mantenha fundj_ do no recto para libertar o fármaco. Esses materiais são a manteiga de cacau e os polietilenoglicóis ;

-44e) topicamente, sob a forma de cremes, unguentos, pastas, soluções ou suspensões.

Constituí ainda outro objecto da presente invenção proporcionar um método para controlar doenças inflam_a tórias e degenerativas através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais ingredientes activos englobados pela fórmula geral (I), em seres humanos ou quaisquer mamíferos que necessitem desse tratamento.

A dose diária encontra-se compreendida entre 0,5 e 100 mg por Kg de peso corporal, de acordo com a actividade do composto específico, com a idade, peso e estado geral do paciente que se/pretende tratar, com o tipo e gravidade da doen_ ça e com a frequência e via de administração; de preferência, os níveis de dosagem diária para os seres humanos encontram-se compreendidos entre 50 mg e 2 g. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veiculares para proporcic) nar uma forma de dosagem única variará de acordo com o paciente tratado e de acordo com o modo particular de administração.

Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral em seres humanos pode conter entre 5 mg e 2 g de ingrediente activo misturado com um veículo em quantidades ad£ quadas e convenientes, podendo a substância veicular variar entre 5 e 95% do peso total da composição. As formas unitárias de dosa-45gem conterão geralmente entre 25 mg e 500 mg de ingrediente acU vo.

EXEMPLO 1

1,1^dióxido de 2-bromo-4-tert-butilcarboni1- 7λ -me toxi-3-meti1-3-cefem

Preparou-se uma solução de 1,1-dióxido de 4-tert-butilcarboni 1- 7<*í -metoxi-3-meti1-cefem ( 300 mg), em diclorometa^ no ( 20 ml) e tratou-se à temperatura ambiente com trietilamina (0,015 ml) e com NBS (178 mg). Decorridos 30 minutos, adicionou-se mais NBS (178 mg). Decorridos mais 30 minutos removeu-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rãpida obtendo-se, deste modo, o composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco ( 180 mg).

P.f. 144-145° C.

RMN (200 MHz, CDClg) k 1,29 (9H,s), 1,82 (3H,s), 3,57 (3H,s),

4,89 (ÍH,s), 5,16 (1H,d,J = 1,9 Hz), 5,31 (1H,d,J = 1,9 Hz) ppm

EXEMPLO 21,1-dióxido de 4-tert-butilcarboni 1- 7<Y -metoxi-3-meti1-2-(1-meti 1-1,2,3,4-tetrazol-5-i1)-tio-3-cefem (Composto 1).

-46Preparou-se uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-4-tert-butilcarboni1- -metoxi-3-metil-3-cefem (95 mg) (prepara da conforme descrita no Exemplo 1) em dimetilformamida (2 ml) e tratou-se com 1-metil-1,2,3,4-tetrazolil-5-mercaptido de sódio (66 mg). Decorridos 10 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com uma solução salina. A remoção do dissolvente e a cromatografia rápida deram o composto em epígrafe,sob a forma de um sólido de cor amarelada (55 mg).

EXEMPLO 3

1,1-dióxido de 4-tert-butilcarbonil-70t-metoxi-3-me til-2-(2-metil-5-oxo-6-benzidriloxi-2,5-di-hidro-1,2,4-triazin-3-i1)-tio-3-cefem (Composto 8)

Preparou-se uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-4-tert-butilcarboni1-7Q<-metoxi-3-meti1-3-cefem (180 mg) conforme descrito no Exemplo 1, em acetonitrilo seco ( 30 ml) e tr.atou-se com trietilamina (0,07 ml) e com 3 mercapto-2-metil-5-oxo-6-benzidriloxi-2,5-di-hidro-1,2,4-triazina (168 mg). Decorridos 30 minutos diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se

-47com uma solução salina. A remoção do dissolvente sob vazio eacroma. tografia rápida deram o composto em epígrafe ( 170 mg ) sob a forma de um pó amarelado.

IV (CHC1₃) Ò máx 1795, 1675 (largo) cm“¹

RMN (200 MHZ, CDC1₃) k 1,27 (9H,s), 1,79 (3H,s), 3,55 (3H,s),3,69 (3H,s), 5,04 (1H,s,J = 1,8Hz), 5,10 (1H,d,J = 1,8Hz), 5,83 (1H,s) 6,71 (1H,s), 7,08-7,46 (10H,m) ppm

EXEMPLO 4

1,1-dióxido de 4-tert-buti1carboni 1- -metoxi-3-me ti 1-2-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-di-hidro-1,2,4-triazin-3-i1)-tio-3-cefem (Composto 9).

De acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 3 preparou-se 179 mg de 1,1-dióxido de 4-tert-butilcarbon i 1 -7 ^-metox i-3-met i 1-2-(2-meti 1-5-οχο-6-benzidri loxi -2,5-di -h_i_ dro-1,2,4-triazin-3-i1)-tio-3-cefem e dissolveu-se em diclorometano (2ml) e adicionou-se anisol (0,018 ml) e ãcido trifluoroacético (ATFA) (1 ml). Decorridos 15 minutos, removeu-se totalmente o ATFA sob vazio e retomou-se o resíduo com diclorometano ( 1 ml ). A ad_i_ ção de éter isopropilico deu o compostos em epígrafe ( 125 mg ) sob a forma de um pó branco.

-48p.f. 122°-125° C

IV (KBr) Ò max 1790, 1700, 1650 (largo) cm^-1

RMN (200 MHz, CDClg) b 1,28 (9H,s), 1,84 (3H,s), 3,56 (3H,s),

3,82 (3H,s), 4,98 ( 1H,d,0=1,2Hz), 5,19 (1H,d,d = 1 ,2 Hz), 5,91 (1H,s) ppm.

EXEMPLO 5

1,1-dióxido de 4-fenilcarboni 1- 7^ -cloro-3-meti1-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-i1)-tio-3-cefem (Composto 2).

Tratou-se uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-cloro-3-meti1-4-fenilcarboni1-3-cefem ( 82 mg ), preparado a partir de 1,1-dióxido de 4-fenilcarboni1- 7<<- cloro-3-metilo, de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 1, em dimetilformamida ( 1ml ), com 1-meti1-1,2,3,4-tetrazoli1-5-mercaptido de sódio (60 mg). Verificou-se imediatamente uma reacção (controlo efectuado por CCF). Mediante diluição com diclorometano, lavagem com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secagem sobre Na^SO^ e remoção do dissolvente obteve-se como resíduo o composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelada, após cromatografia rápida.

p.f. 68-70° C

IV (CHC1₃) b máx 1810, 1675 cm¹

RMN (200 MHz, CDClg) <5 1,92 (3H,s), 4,11 (3H,s), 5,28 (1H,s), 5,32 (1H,d,J= 2,0Hz), 5,37 (1H,d,J=2,0Hz), 7,51-8,02 (5H,m) ppm

-49EXEMPLO 6

1,1-dióxido de 4-(4-tert-butilfenil)-carbonil-7Qí-cloro-3-meti1-2-(1-meti 1-1,2,3,4-tetrazol-5-i1)-tio-3-cefem (Com posto 3).

Tratou-se uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-4-(4-tert-buti 1 feni 1)-carboni 1-7^-01 oro-3-meti 1-3-cefem (80 mg), preparado a partir de 1,1-dióxido de 4-(4-tert-but i lf eni 1)-carboni1 -7&C -cloro-3-meti1-3-cefem (125mg) de acordo com o procedimento ex perimental descrito no Exemplo 1, em dimetilformamida ( 2ml), com 1-metil-1,2,3,4-tetrazolil-5-mercaptido de sódio (57 mg). Decorridos 10 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio. Secou-se sobre Na^SO^ e após a remoção do dissolvente obteve-se um res_í_ duo que foi depois purificado por cromatografia em coluna, para se obter o composto em epígrafe sob aforma de um sólido de cor amarelada ( 33 mg)

p.f. 112-115° C

IV (CHC1₃) l) máx 1810, 1675 cm“¹

RMN (200 MHz, CDCip 1.36 (9H,s), 1,92 (3H,s), 4,10 (3H,s),

5,29 (1H,s), 5,33 (1H,d,J= 2,0Hz), 5,37 (1Η,d,J=2,0Hz), 7,71 (4Η,ΑΒ^,ΰ= 8,6) ppm

-50EXEMPLO 7

1,1-dióxido de 3-acetoximetϊ1-4-tert-buti1carboni 1-7*í -cloro-2-(1-meti1-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-3-cefem (Composto 10).

Tratou-se uma solução de 1,1-dióxido de 3-acetoxime. ti 1-2-bromo-4-tert-buti1carboni1- 7 -cloro-3-cefem (60 mg), prep.a rado a partir de 1,1-dióxido de 3-acet oxi met i 1 -4-tert-but i 1 carboni 1-7<K -cloro-3-cefem de acordo com o procedimento experimental do Exemplo 1 em dimetil-formamida ( 1ml) à temperatura ambiente, com 1-metil-1,2,3,4-tetrazoli1-5-mercaptido de sódio (36 mg). Ocorreu imediatamente uma reacção. Mediante diluição com diclorometano, la. vagem com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secagem sobre Me₂S0^ e remoção do dissolvente sob vazio obteve-se um resíduo que foi purificado por cromatografia rápida para se obter o compo£ to em epígrafe sob aforma de um sólido de cor amarelo claro (20 mg)

p.f. 65-8° C

IV (CHClg) l·) max 1810, 1730, 1695 cm“¹

RMN (200 MHz, CDClg) 8 1,30 (9H,s), 2,14 (3H,s), 4,08 (3H,s),

4,31 e 4,77 (2H de cada um, J=13,3 Hz), 5,30 (1Η,d,J=2,0), 5,40 (1H,d,J=2,0 Hz) 5,41 (1H,s) ppm

-51EXEMPLO 8

1,1-dióxido de 4-tert-buti1carboni1- 7<À -metoxi-3-met i 1 - 2-7 1 -(3-carboxi-1-propi1)-1,2,3,4-tetrazol-5-i1_7-t i o-3-C£ fem (Composto 7).

Tratou-se uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-4-tert-butilcarboni1- 7 0(. -metoxi-3-meti1-3-cefem (95 mg) preparado conforme se descreve no Exemplo 1, em acetonitrilo seco ( 15 ml), com trietilamina (0,06 ml) e com 5-m'ercapto-ZT 1 -(3-carboxi -1 -propi 1 )-1,2,3,4-tetrazol (60 mg). Decorridos 20 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e extraiu-se o produto com uma solução aquosa de NaHCOg. Mediante adição de HCl (37%), re-extracção com acetato de etilo, lavagem com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secagem sobre Na₂S0 e remoção do dissolvente, obteve-se o produto em epígrafe impuro, que foi depois purificado por cromatografia rápida tendo-se obtido 82 mg de um sólido amarelado.

-52EXEMPLO 9

1,1-dióxido de 4-tert-buti1carboni1-7^-metoxi-3-me til-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-3-cefem (Composto 32)

Tratou-se uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-4-tert-butilcarbonil-7 -metoxi-3-metil-3-cefem (40 mg), preparado conforme se descreve no Exemplo 1, em acetonitrilo seco (10 ml), com trietilamina (0,02 ml) e com 2-mercapto-5-meti1 -1,3,4-tiadiazol (28 mg). Decorridos 15 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio. A secagem sobre Na₂$0₄ e a remoção do dissolvente deram um resíduo que depois se purificou por cromatografia rápida pa. ra se obter o composto em epígrafe sob a de um sólido de cor amare, lo claro (25 mg).

EXEMPLO 10

1,1-dióxido de 4-tert-buti1carboni1-7 k- cloro-3-meti1-2-(2-meti 1-5-oxo-6-benzidriloxi-2,5-di-hidro-1,2,4-triazin-3-53-i1)-tio-3-cefem (Composto 4).

Tratou-se uma solução em acetonitrilo seco (30 ml) de 1,1-dióxido de 2-bromo-4-tert-butilcarboni 1 - 7^C -cloro-3-meti1-cefem (192 mg) preparado a partir de 1,1-dióxido de 4-tert-butti lcarboni1- 7^. -cloro-3-meti1-3-cefem pelo procedimento experimen_ tal descrito no Exemplo 1, com trietilamina (0,07 ml) e com 3-mer capto-2-metil-5-oxo-6-benzildriloxi-2,5-di-hidro-1,2,4,-tiazina (170 mg). Decorridos 30 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio. A remoção do dissolvente sob vazio e a cromatografia rápida deram o composto em epígrafe, tendo-se obtido 160 mg de um pó amarelado.

IV(CHClg)ι *0 máx 1795, 1690, 1670 cm^

EXEMPLO 11

1,1-dióxido de 4-tert-butilcarboni1-7 -cloro-3-me. ti 1-2-(2-meti1-5-oxo-6-hidroxi-2,3-di-hidro-1,2,4-triazin-3-i1) -tío-3-cefem (Composto 5).

A partir de 1,1-dióxido de 4-tert-butilcarboni1- 7<k -cloro-3-meti1-2-(2-meti1-5-oxo-6-benzildriloxi-2,5-di-hidro-1,2,4 -triazin-3-i1)-tio-3-cefem (160 mg) e de acordo com o procedimento

-54experimental descrito no Exemplo 4, obteve-se o composto em epígra fe no estado puro e sob a forma de um pó amarelado (95 mg). IV(CHC1₃) máx 1790, 1700, 1650 (largo) cnT¹

EXEMPLO 12

1,1-dióxido de 7 -metoxi-3-meti1-2-(1-meti 1-1,2, 3,4-tetrazol-5-il)-tio-4-fenilcarboni1-3-cefem (Composto 41)

A partir de 1,1-dióxido de 7-metoxi-3-meti1-4-fenilcarboni1-3-cefem e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 1 preparou-se 1,1-dióxido de 2-bromo-7 -meto xi-3-meti1-4-fenilcarboni1-3-cefem. Tratou-se uma solução deste composto (80 mg) em acetonitrilo seco (15 ml) com di-hidrato de 1-metil-1,2,3,4-tetrazoli1-5-mercaptido de sódio (66 mg). Observou-se a ocorrência imediata de uma reacção. A diluição com diclorome tano, a lavagem com uma solução concentrada de cloreto de sódio a secagem sobre Na^SO^ e a remoção do dissolvente originaram um resj^ duo que após cromatografia rápida deu o composto em epígrafe (75mg) no-estado sólido e de cor amarelada.

p.f. 113°-115° C

IV (KBr)T) _máx 1800, 1680 cm¹

RMN (200 MHz, CDC1₃) 1,90 (3H,s), 3,51 (3H,s), 4,08(3H,s), 5,19 (1H,s), 5,20(2H,s), 7,48-7,91(5H,m) ppm

-55EXEMPLO 13

1,1-dióxido de 4-tert-butilcarbonil-7^C-metoxi-2-(1-meti1-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1i o-3-(1-met i1 -1,2,3,4-tetrazoi-5-i1)-tiometi1-3-cefem (Composto 42).

Passo A: Submeteu-se a refluxo uma solução de 1,1-dióxido de 4-tert- butilcarboni1- 7<k -metox i-3-metil-3-ce·.fem (300 mg) em tetracloreto de carbono na presença de NBS (300 mg) e de azobisisobutironitrilo (lOmg). Decorridas 4 horas, fez-se a remoção do dissolvente e submeteu-se a cromatografia, tendo-se obtido 1,1-dióxido de 2-bromo-3- romometi1-4-tert-butilcarboni 1 -7%-metoxi-3-cefem (120 mg) sobaforma de um pó branco;

IV (KBr) l) _máx1800, 1690 cm“¹;

RMN (200 MHz, CDC1₃) S 1,26 (9H,s), 3,58(3H,s), 3,77 e 4,03 (2H,d cada um, J= 11,2 Hz), 5,19(1H,d,J= 2,2 Hz), 5,36(1Η,d,J=2,2 Hz), 5,46 (1H,s) ppm.

Passo B: Tratou-se uma solução do composto do pas_ so A anterior (120 mg) em acetonitrilo seco (20 ml) com di-hidrato de 1-metil-1,2,3,4-tetrazolil-5-mercaptido de sódio (70 mg).D^e corridos 15 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com diclorome tano e lavou-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio.A remoção do dissolvente originou um resíduo que se purificou por cromatografia rápida sobre Si0₂ ( utilizou-se como eluente acetato

-56de etilo/hexano), tendo-se obtido o composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelada (125 mg);

p.f. 97-100° X;

IV (KBr) 7» _máx 1800, 1700 cm“¹;

RMN (200 MHz, CDClg) S 1,27 (9H,s), 3,53(3H,s), 3,68 e 4,34 (2H, d cada um J= 14,3 Hz), 4,11(3H,s), 5,01(1H,d,J = 1,9 Hz), 5,21(1H,d,J= =1,9 Hz), 5,55(1H,s).

/

EXEMPLO 14 »

1,1-dióxido de 4-tert- buti1-7 ^C-metoxi-3-meti1-2-(2-piridi1)-tio-3-cefem (Composto 33).

Preparou-se uma solução de 1,1.-dióxido de 4-tert-bu ti 1-7· íT-met'oxii-3-meti 1-3-cefem (100 mg) em acetonitrilo seco (4 ml) e tratou-se sequencialmente com dissulfureto de bis(2-piridilo) (160 mg) e com diazobiciclononano (DBN) (50 ml). Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois verteu-se numa solução de EtOAc/2% de HCl aquoso. Após a secagem S£ bre Na^SO^, concentrou-se a fase orgânica sob vazio. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica (utilizando como elue£ te uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano). Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca (62 mg).

-57IV (KBr) V _máx 1798, 1696 cm

RMN (200 MHz), CDC1₃)

1_;27 (9H,s); 1,87 (3H, s); 3,54 (3H,s); 5,04 (1H,d,J = 1,8 Hz); 5,16 ( 1H, d, d = 1,8 Hz); 6,10 (1H,s); 7,1-7,3 ( 1H, m); 7,5-7,7 (1H, m); 8,5 (1H, m).

EXEMPLO 15

1,1-dióxido de 4-tert-buti1-7 -metoxi-3-metil-2-metiltio-3-cefem (Composto 110)

Por um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 14 e utilizando metanotio-sulfonato de metilo em vez de di^ sulfureto de bis(2-piridilo), obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco.

IV (KBr) _máx 1795, 1700 cm¹

EXEMPLO 16

1,1-dióxido de 4-tert-buti1-7 -metoxi-3-meti 1-2-(benzidriloxicarboniImeti1)-tio-3-cefem (Composto 122)

Por um procedimento semelhante ao descrito no Exem pio 14 e utilizando dissulfureto de bis-(benzildriloxicarbonilmetilo) em vez de dissulfureto de bis(2-piridilo), obteve-se o com-58posto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca.

IV(CHC1₃) 1795, 1730-1690 cm“¹.

EXEMPLO 17

1,1-dióxido de 4-tert-buti1 - 7^. -metoxi-3-metil-2-meti1-sulfini1-3-cefem (Composto 111) e

1,1-dióxido de 4-tert-buti 1- 7^ -metoxi-3-meti1-2-metilsulfoni1-3-cefem (Composto 112)

Preparou-se uma solução de 1,1-dióxido de 4-tert-buti1-7 -metoxi-3-meti1-2-metiltiο-3-cefem (40 mg) em diclorometano (4 ml) à temperatura de -20°C e tratou-se com ácido m-cloro-perbenzóico a 55% (70 mg). Manteve-se a agitação durante 4 horas à temperatura ambiente. Após o processamento com NaHSO^ e com uma solução aquosa de NaHCO^, concentrou-se a fase orgânica e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica, tendo-se feito o isolamento dos compostos em epígrafe ( respectivamente, as fra£ ções de eluição mais lenta e mais rápida em acetato de etilo/ciclo-hexano a 2:1).

sulfóxido (Composto 111), EM (DR) 363 m/z sulfona (Composto 112) EM (DR) 379 m/z.

-59EXEMPLO 18

1,1-dióxido de 4-tert-buti 1-7^ -metoxi-3-meti1-2-(carboximeti1)-tio-3-cefem (Composto 26)

A uma solução de 1,1-dióxido de 4-tert-buti1- 7<\í-metoxi-3-metil-2-(benzidriloxicarbonilmetil)-tio-3-cefem ( ver o Exemplo 16) ( 20 mg) em diclorometano (0,5 ml) adicionou-se sequein cialmente anisol ( 60 ml) e ãcido trifluoroacético (0,3 ml). Deixou-se a mistura em repouso durante 3 horas, à temperatura ambiente, e depois concentrou-se sob vazio. Adicionou-se éter diisoprop^ lico (10 ml) sob agitação. Obteve-se um pó amarelo claro, que depois se filtrou e secou sob vazio ( 12 mg).

EXEMPLO 19

Sal de sódio de 1,1-dióxido de 4-tert-buti1 - 7<k -metoxi-3-meti 1-2-(carboximeti 1 )-sulf ini 1-3-cefem (Composto 113)

Preparou-se uma solução de 1,1-dióxido de 4-tert-bu til-7^-metoxi-3-metil-2-(carboximetil)-tio-3-cefem (25 mg) em d£ clorometano (2ml), à temperatura de -10°C, e tratou-se com ácido m-cloro-perbenzõico a 80% (13 mg). Decorridos 10 minutos de agitação à temperatura de -10°C, adicionou-se sulfureto de dimetilo (10 u) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Removeu-60-se o dissolvente sob vazio. Retomou-se o residuo com água e ajus. tou-se para pH 7, adicionando lentamente uma solução aquosa de NaHCOg a 1%. Fez-se passar a solução resultante através de uma co luna de fase inversa (LiChroprep C-18), fazendo-se a eluição primeiro com água e depois com misturas de água/acetonitrilo. Liofilizou-se o produto que continha as fraeções para se obter o composto em epígrafe sob a forma de um pó amarelo (16 mg).

EXEMPLO 20

-óxido de 4-tert-butilearbonil- 7^ -metoxi-3-meti1-2-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-di-hidro-1,2,4-triazin-3-il) -tio-3-cefem ( Composto 100).

Preparou-se uma solução de I^C-óxido de 4-tert-butilcarboni1- 7*t -metoxi-3-meti1-3-cefem (570 mg) em diclorometano (40 ml) e em tetracloreto de carbono (60 ml) e tratou-se com N-br£ mo-succinimida (420 mg) e com 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (20 mg) e aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas. A remoção do dis; solvente e a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica permitiram isolar 1^4-óxido de 4-tert-buti1carboni1 - 7\ -metoxi-2-bromo-3-meti 1-3-cefem (190 mg; composto de eluição mais rápida) e 1^-óx/ do de 4-tert-butilcarboni1-7 -metoxi-3-bromometi1-3-cefem (180 mg; composto de eluição mais lenta).

-61Dissolveu-se o derivado de 2-bromo em acetonitrilo seco (20 ml) e tratou-se sequencialmente com 3-mercapto-2-meti1-5-oxo-benzidriloxi-2,5-di-hidro-1,2,4-triazina (315 mg) e com trietilamina (140 ml). Apôs agitação durante 4 horas à temperatura am biente, verteu-se a mistura reaccional em acetato de etilo/água.Se. cou-se a fase orgânica sobre Na₂S0^ e evaporou-se. A cromatografia do resíduo permitiu isolar o derivado benzidrílico do composto em epígrafe o qual foi tratado com diclorometano/ácido trif 1 uoroacétj. co/anisol a 10 : 5 : 0,5 (10 ml), durante 1 hora à temperatura ambiente. Removeu-se o dissolvente sob vazio, retomou-se o resíduo com uma pequena quantidade de CH^Cl^ ^e adicionou-se éter diisopropílico, sob agitação. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com éter etílico. Obteve-se, deste modo, o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco ( 160 mg ).

p.f. 156-158° C

IV (KBr) L) _máx ¹⁷⁸⁰’ 1690, RMN (CDC1₃, 200 MHz)

1650 cm-1
1,23	(9H,s)
1,87	(3H, s)
3,55	(3H, s)
3,88	(3H,s )
4,35	(1H, d, J =	1,9 Hz)
5,01	(1H, d, J =	1,9 Hz)
6,38	(1H, s).

-62EXEMPLO 21

-óxido de 4-tert-butilcarboni 1-7 -metoxi-3-me ti 1-2-(2-metil-5-oxo-6-hidroxi-2,5-di-hidro-1,2,4-triazin-3-i1)-tio-3-cefem ( Composto 101).

A partir de 1 -óxido de 4-tert-butilcarbonil- 7^-metoxi-3-meti1-3-cefem e de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 20, obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um pó branco.

IV(KBr) L) _máx 1785, 1703, 1765 cm¹

RMN (CDC1₃, 200 MHz) 1,28 (9H, s)

1,86 (3H, s)

3,58 (3H, s)

3,73 (3H, s)

4,62 (1H, s)

4,99 (1H, s)

5,77 (1H, s)

-63EXEMPLO fct -óxido de 4-tert-butilcarboni1-7 -metoxi-3-me ti 1-2-(1-meti 1-1,2,3,4-tetrazol-5-i1)-tio-3-cefem (Composto 102).

Dissolveu-se em acetonitrilo ( 2 ml) 1^,-óxido de 4-tert-butilcarbonil-7^-metoxi-3-metil-2-bromo-3-cefem (30 mg) preparado conforme descrito no Exemplo 20 e tratou-se com 1-metil-1,2,3,4-tetrazoli1-5-mercaptido de sódio (20 mg). Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente partilhou-se a mistura entre aceta to de etilo e água. Após secagem sobre Na^SO^ concentrou-se a fase orgânica, obtendo-se um resíduo que deu o composto em epígrafe no

estado sólido e de cor branca após cromatografia rápida;p.f. 160°-165°C
RMN (CDClg, 200	MHz) (	} 1,25	(9H,s)
		2,02	(3H,s)
		3,56	(3H,s)
		4,10	(3H,s)
-		4,49	(1H, d, J = 1,9 Hz)
		5,02	(1H, d, J = 1,9 Hz)
		5,58	(1H, s)

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1,- Processo para a preparação de uma cefalosporina fórmula geral de n representa zero, um ou dois? m representa um ou dois,

   A e B representam ambos ou cada um, independentemen

   -65te, um radical orgânico seleccionado entre o grupo alquilo C^-C^₂ ^ca-ãeia linear ou ramificada; alcenilo C₂-C_1Q; alcinilo arilo Οθ-C^q , cicloalquilo C^-Cg; cicloalcenilo Cg-Cg, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo ou (cicloalquil)-alquilo em que os grupos, arilo, cicloalquilo,. alquilo, alceni lo e alcinilo são.como definido anteriormente; um primeiro anel heterociclilo eventualmente saturado pentagonal ou hexagonal, contendo pelo menos um he teroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxo fre e azoto,.o qual é opcionalmente fundido com um segundo grupo.heterociclilo,pentagonal ou’hexagonal. .ou com um grupo cicloalquilo ^C3^-Cg·; ou um grupo heterociclilalquilo, heterociclilalcenilo ou heterociclilalcinilo em que os.grupos heterociclilo, alqui lo, alcenilo e alcinilo são como definido anterior mente; em que cada um dos referidos radicais orgânicos é eventualmente substituído por um ou mais átomos ou grupos seleccionados entre:

   - halogéneo;

   - hidroxi:

   - nitro;

   - azido;

   - diazo;

   - amino -NH₂, ou -NHR' ou NR'R em que R' e R,

   -66iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, fenilo ou benzilo;

   - formilo· —CHO;

   - mercapto —SH, ou SR' na qual R' é como definido anteriormente;

   - ciano;

   - carboxi —CO₂H, ou CO₂R' na qual R’ é como definido anteriormente;

   - sulfo -SO^H;

   - acilo C(O)R' na qual R' é como definido anteriormente ou um grupo trifluoroacetilo CÍOJCF^;

   - carbamoilo -CONH₂, N-metilcarbamoílo -CONHCH^ ou N-(carboximetil)-carbamoilo -CONH-CH₂CO₂H;

   - carbamoíloxi -OCONH₂;

   - aciloxi OC(O)R* na qual R' é como definido anterior mente ou um grupo formiloxi OC(O)H;

   - alcóxicarbonilo ou benziloxicarbonilo -C(O)OR' na qual R' é como definido anteriormente;

   - alcoxicarboniloxi ou benziloxicarboniloxi OC(O)R' na qual R' é como .definido anteriormente;

   - alcoxi.,. fenoxi ou henziloxi' -0-R' na qual R* é como definido anteriormente;

   - alquiltio, feniltio ou benziltio -S-R' na qual R' é como definido anteriormente;

   -(Π- alquilsulfinilo, fenilsulfinilo ou benzilsulfinilo S(O)R* na qual R’ ê- como definido anteriormente;

   - alquilsulfonilo, fenilsulfonilo ou benzilsulfonilo S(O)₂R* na qual R' é como.definido anteriormente;

   - acilamino.-NHC(O)R’'' ou -NHC(O)OR''' na qual R’ representa um grupo alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzilo, C^CH^CC^H ou CH₂CH₂CH₂CO₂H;

   - sulfonamido -NH-SO₂R' na qual R' é como definido anteriormente;

   - guanidino -NHC (=NH)-NH₂ ;

   - alquilo C^-C^, alcenilo C₂-C₄ ou aleinilo;

   - cicloalquilo C₃-C_g; e

   - alquilo substituído seleccionado entre clorometilo,. f luorometilo, dif luorometilo, trif luorometilo, aminometilo, azidometilo, cianometilo, carboxime tilo, carbamoílmetilo, carbamoíloximetilo, hidroximetilo, alcoxi(C^-C^)-carbonilmetilo, guanidinometilo; R^ representa:

   (1) um ãtomo de hidrogénio, cloro, flúor, bromo, iodo ou hidrogénio;
2. (2) A é como definido anteriormente;
3. (3) um grupo éter de fórmula geral -0-A na qual A é como definido anteriormente;
4. (4) um grupo tioéter, sulfóxido ou sulfona -S(O)_nA na

   -68qual n representa zero, um ou dois e na qual A é como definido anteriormente;
5. (5) um grupo, aciloxi -O.C(O)A em que A é como definido anteriormente;
6. (6) um grupo sulfoniloxi -O-SO^A em que A é como definido anteriormente; ou (7) um grupo aciloamino -NHC(O)A em que A é como definido anteriormente ou acilamino -NH-Z em que Z é um mono-, di- ou tripeptido composto por D ou L oc -aminoácidos escolhidos entre ala, Gly,

   Vai, Leu, Ile, Phe e Pro, e com o grupo amino terminal, quer livre ou acilado por um grupo de fórmula geral -C(O)R' ou -C(O)OR’'' em que

   R’’¹ é como definido anteriormente;

   R₂ representa:

   (1) A como definido anteriormente;

   (2) um átomo de cloro,, .flúor ou hidrogénio;

   (3) um grupo oxi -0-A, em- que A é como definido ante riormente;

   (4) um grupo sulfenilo, sulfinilo ou sulfonilo -S(O)_nA, em que n e A são como definido anterior mente;

   (5) um grupo acilo -C(O)A, -C(0).0A'ou -CO^S. em que A é como definido anteriormente;

   (6) um grupo oximetilo -Cí^-O-A em que A é como defi-69nido anteriormente;
7. (7) um grupo tiometilo ou um seu derivado de fórmula geral -CH₂S(O)_nA na qual n e A são como definido anteriormente;
8. (8) um grupo aciloximetilo -CE^OC (0) A ou -CH₂-O-Z, em que A e Z são como definido anteriormente;
9. (9) um grupo aciltiometilo -CH₂SC(O)A em que A é como definido anteriormente;
10. (10) um grupo aminometilo -CH₂-N(A)A’ em.que A é como definido anteriormente e A’₇ sendo iguais ou diferentes, é como detinido para A; ou A e A' considerados em conjunto com o. átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico em que A e· A’ são como definido anteriormente e A, sendo iguais ou diferentes, é como definido para A; ou A representa um grupo alquilo e A’ e A em. conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico; ou A, A' e A em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico aromático; ou (12) um grupo acilaminometilo -CH₂NH-C(0)A ou

    -70-CH^-NH-Z em que A e Z são como definido anterior mente, caracterizado pelo facto:

    (i) de se converter um composto de fórmula geral (II) na qual A, R^ e R₂ são como definido anteriormen te e m' representa 0,. 1 ou 2 em um composto de fórmula geral (III) na qual A, R^, m¹ e R₂ são como definido anterior mente e X representa um átomo de halogéneo;

    (ii) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (III) com um composto de fórmula geral ⁽⁰⁾n’

    II ⁿ

    M-S-B (IV) na qual n' representa 0, 1 ou 2, B é como defini

    -71do anteriormente e M representa um átomo de hidro génio ou de um metal; e (iii) se desejado ou necessário, de se converter o composto resultante de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I) na qual m e/ou n são diferentes de m* e/ou n¹, mediante oxidação e/ou de se converter um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou veterinário.

    2.- Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) definida antes ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou veterinário., caracterizado pelo facto:

    (i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral II tal como definida anteriormente comum reagen te de fórmula geral

    L-S-B (V) na qual n' e B são como definido anteriormente e L representa um grupo eliminavel, na presença de uma base orgânica ou inorgânica no seio de um dissolvente polar ou apoiar aprótico e a uma temperatura compreendida entre -60°C e +40°C; e (ii) se desejado, de se converter o composto resultan

    -72te de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula- . geral . (I) na qual m e/ou n são diferentes de m' e/ou n’ mediante oxidação e/ou de se converter um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável em vete rinária ou em farmácia.

    3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de um composto.de fórmula geral na qual n representa zero, um ou dais, m representa um ou dois;

    A representa um grupo metilo ou alquilo C₂-C₁₀ de cadeia- linear ou ramificada, alcenilo, alcinilo, cicloal quilo dimetilfenilo, difenilmetilo; fenilo ou benzilo; nos quais os grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo são eventualmente substituídos por um átomo de cloro ou de flúor, um gru po carboxi, alcoxi (C^-c^)-carbonilo, carbamoílo, carba moíloxi, metilsulfonilo, diazo, hidroxi, metoxi, etoxi, butoxi terc., benziloxi, acetoxi, pivaloiloxi, benzoxi,

    -73ou fenilacetoxi;

    B representa:

    (!') um grupo alquilo C-^-Cg de cadeia linear ou ramifi cada eventualmente substituído ou alcenilo ou cicloalquilo C^-Cg;

    (2') fenilo opcionalmente, substituído;

    (3’) aralquilo opcionalmente substituído; ou (4*) um anel heterocíclico eventualmente saturado pentagonal ou.hexagonal opcionalmente substituído, possuindo um ou mais heteroàtomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto,· opcionalmente fundidos com um segundo anel heterocíclico ou car bocíclico. pentagonal ou hexagonal, sendo os substituintes dos grupos definidos desde (1') até (4’) seleccionados entre os grupos hidroxi, alcoxi C^-Cg, fenoxi, benziloxi, benzidriloxi, metiltio, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboximetiltio, carbamoíio, carbamoílmetilo, amino, acetamido, formamido, dimetilamino, dietilamino,. dimetilaminoetilo, nitro, ciano, sulfo, sulfamoílo, tetrazolilo, formi midoílo, ureído, um átomo de cloro, flúor ou bromo, um grupo oxo, alquilo C-^-Cg, vinilo e alilo;

    . representa um átomo de hidrogénio ou (!’) um átomo de cloro, flúor ou bromo;

    -74(2') um grupo alquilo C^-C^ 1-(hidroxi)-etilo, 1-(benziloxi)-etilo, 1-(benziloxi-carboniloxi)-etilo, 1-(fenil-acetoxi)-etilo, 2-fluoro-l-hidroxi-etilo, isopropilo, fenilo, benzilo ou ali lo;

    (3') um grupo metoxi, etoxi, isopropoxi,. fenoxi ou benziloxi;

    (4') um grupo metiltio;

    (5’) um grupo formiloxi, acetoxi ou fenilacetoxi;

    (6’) um grupo mesiloxi-ou.tosiloxi;

    (7') um grupo formamido, acetamido, fluoroacetamido, trifluoroacetamido ou cloroacetamido;

    (8’) R^-Ala-NH, na qual R^ representa acetilo ou um grupo butoxi terc.-carbonilo, benzoxi-carbonilo ou HOOC-CH₂CH₂C(0)-;

    (9’) R^V-Val-NH na qual R^V é como definido anteriormen te; ou (10') um grupo Val-Pro-NH, Lys-NH ou Ala-Ala-Pro-NH, no qual o grupo amino terminal de Vai, Lys ou Ala, respectivamente, ou o grupo oí-amino de Lys ou é livre ou acilado com um grupo representado por R^V como definido anteriormente;

    R₂ representa ou um átomo de hidrogénio ou (!') um grupo metilo, clorometilo, bromometilo, benzilo, etilo, propilo ou fenilo;

    -75(2') um átomo de cloro;

    (3*) um grupo metoxi ou benziloxi;

    (4’) um grupo metiltio;

    (5¹) um grupo formilo, acetilo, benzoílo, carboxi, me toxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxi terc.-carbonilo ou benziloxicarbonilo;

    (6’) um grupo metoximetilo, etoximetilo, isopropoxime tilo, benziloximetilo, fenoximetilo ou 3-piridiloxi-metilo, nos quais os anéis fenilo e piridilo são eventualmente substituídos por um ou dois grupos que são iguais ou diferentes, sendo o referido grupo ou.grupos escolhidos entre hidroxi, carboxi, amino e alcoxi(C^-C^)-carbonilo;

    (7') um grupo metiltio-metilo, feniltio-metilo, metilsulfonil-metilo,-fenilsulfinil-metilo ou fenil- sulf onil-metilo ;

    (8’) um grupo de fórmula geral -CH^-S-Het na qual Het representa um anel heterocíclico escolhido de pre ferência entre

    -Ί6COOH

    Ν

    Ν—Ν

    Ν

    CH_nCH~CH~COOH

    Ν—Ν \ SCH₂COOH

    Ν

    Ζ V^0H

    CH₃ (9') um grupo acetoximetilo, benzoximetilo, fenilaceto xi-metilo ou alcanoíl(C^-Cg)-oxi-metilo, cada um dos quais é eventuaimente substituído por um ou mais grupos seleccionados entre carboxi, hidroxi e alcoxi C^-C^;

    (10') um grupo trialquilamõnio-metilo, no qual o grupo alquilo é escolhido entre os grupos metilo, etilo, propilo, N-metilpirrolidinío-metilo, N-metil-pipe ridínio-metilo e N-metilmorfolinio-metilo;

    (11') um grupo piridínio-metilo o qual é eventuaimente substituído no anel heterociclico por um átomo de flúor ou cloro ou um grupo metoxi, hidroxi, carbo xi ou carbamoilo.;

    e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou veterinário, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos-77tos iniciais correspondentemente substituídos.

    4.- Processo de acordo com.a. reivindicação 2, para a preparação de um composto de fórmula geral (I*) na qual n representa zero, um ou dois; m representa um ou dois;

    - A é seleccionado entre um átomo, de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, butilo terc., neo-pentilo, benzilo, 1-feniletilo, dimetilfenilo, difenilmetilo, propenilo, feniletenilo, ciclopentilo, 1-carboxi-ciclopentilo, diazometilo, clorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, acetoximetilo e pivaloíloximetilo;

    - B representa:

    (1) um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ali lo, carboximetilo, 2-carboxi-2-aminoetilo_? ciclopropilo.., ciclopentilo, etoxicarbonilmetilo, 2-car;boxietilo, 2-sulfoetilo ou 1,2-dicarboxieti lo;

    (2) um grupo fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-hidr.oxifenilo, 4-carbamoílfenilo, 4-aminof enilo, 4-acetamidofenilo, 2-acetamidofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo,

    4-benz-hidriloxi-carbonilfenilo, 4-butoxi terc.-carbonilfenilo, 3-carboxi-4-nitrofenilo, pentafluorofenilo, 4-carboximetilfenil ou 4-sulfofeni

    -78lo;

    (3) um grupo benzilo, p-carboxibenzilo, p-butoxi terc.-carbonilbenzilo, m-carboxibenzilo, o-carbo xibenzilo,. p-benz-hidriloxicarbonilbenzilo ou p-sulfobenzilo;

    (4) um anel heterocíclico escolhido entre:

    em gue R^VI representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 3-benz-hidriloxicarbonilpropilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-sulfoetilo, etilo, propilo ou benxilo;

    enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^VI1 na VII qual R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo, fenilo ou carboximetilo;

    CH

    CH.

    ‘N ^N 0R^VI11

    VIII

    OR

    -Ί9em que representa um átomo de hidrogénio ou um gru po metilo, benzilo ou benzidrilo; e

    N—N / %

    OH.

    ch₂cooh

    SCH₂COOH

    -80- R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo metoxi, formamido, acetamido, trifluoroacetamido, metilo, etilo, propilo, isopropilo, alilo, 1-(hidro xi)-etilo, 1-(benziloxi-carboniloxi)-etilo, 1-(benzoiloxi)-eti lo, 1-(fenil-acetoxi)-etilo, etoxi, propoxi, isopropoxi;

    - representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, bromometilo, hidroximetilo, metoximetilo, carbamoíloximetilo, carboxi, fenoximetilo, fenilo, acetoximetilo, aminometilo, piridiníometilo, benz.iloximetilo, 3-piridiloximetilo, carboximetoximetilo, N-carboximetilcarbamoíloximetilo, carboximetilcarboniloximetilo, p-carboxibenzoíloximetilo, gliciloximetilo ou um grupo de fórmula geral CH₂-S-Het na qual Het representa um anel heterociclico escolhido entre

    N—N

    N'

    I

    CH₂COOH

    I (CH₂)₃COOH

    CH₂COOH e cios seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e veterinário, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.

    Agente Oficial da Proprieaaaê ínausinai

    Lisboa, 13 de Dezembro de 1990