PT96146A

PT96146A - Processo de preparacao de monomeros de metacrilato de haloalquilo

Info

Publication number: PT96146A
Application number: PT96146A
Authority: PT
Inventors: Norman John Lewis; Andrew S Wells
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1991-09-30
Also published as: NZ236409A; CA2073007A1; AU633171B2; WO1991009005A1; EP0505406A1; ZA909888B; KR927003505A; JPH05502666A; IE904440A1; AU6893991A

Description

-2- PJG/AW/22062

MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente Invento refere-se a um processo para a preparaç.§c de monómeros de métacrilato de haloalquilo que são úteis na preparação de certos polímeros, em particular, que são úteis, em terapia, na dimunuição dos níveis de colesterol no soro.

Os monómeros de métacrilato de haloalquilo podem ser preparados por processos conhecidos na arte, por exemplo, os metacrilatos de cloro- ou bromoalquilo podem ser preparados por reacção do cloro- ou bromoa 1 canol , correspondente, e de anidrido metacrílico, na presença de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) num solvente adequado tal como piridina, ou por reacção do cloro- ou bromoalcanol, correspondente, com cloreto de metacrilolilo, na presença de uma base, num solvente adequado-combinações adequadas de bases e de solventes incluem, por' exemplo, bicarbonato de sódio em éter de petróleo como solvente, e piridina como base em tolueno como solvente (de acordo com os processos descritos em Polymer, (1987), 28, 325-331, e em Br. Polymer .Journal (1984) 16, 39-45),

Contudo, estes processos têm alguns problemas, por exemplo, verificou-se que a reacção de anidrido metacrílico com, por exemplo, 1 1 -bromoundecanol em DMAF e piridina, dá o produto desejado e anidrido metacrílico não reagido que são difíceis de separar da mistura de produto. Adicionalmente, a reacção de cloreto de metacriloli lo com, por exemplo* 11-bromoundecanol usando bicarbonato de sódio como base dá um produto de reacção compreendendo 11-bromoundecanol residual cloreto de metacrilolilo não reagido e um produto seçundário adicional formado pela adição de acido clorídrico à ligação dupla do produto desejado, o métacrilato de 11-bromoundeci1 o, Esta mistura é, de novo, difícil de separar e a reacção é ineficiente. Quando se preparam intermediários sintéticos, numa escala industrial, os rendimentos são, obvi a mente, críticos e, em face da ineficiência e das dificuldades anteriormente referidas com os processos da arte anterior, existe, claramente, a necessidade de novos processos, para a preparação de monómeros de métacrilato de haloalquilo com

71 930 PJ8/AW/22062 rendimentos elevados, sem a produção de misturas Indesejáveis de produtos de reacção/materlals de partida não reagidos.

Deste modo, num primeiro aspecto, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de um composto de estrutura (I):

(I) na qual R é alquilo C-|_4 n é 1 a 2 0, e X ê halogéneo, que compreende a transester1f1cação de um metacrllato de alquiloC-|_4, com um bromoalcanol de estrutura H0(CH2)nX na qual n e X são descritos como para a estrutura (I),.....na presença de um catalisador de tetra-a 1 cóxIdoC-j^4 de titânio ou de óxido de dlalqullestanho, e de um estabilizador.

Preferivelmente, pode-se usar a reacção para preparar metacrllatos de bromoalquilo, l.e., compostos de estrutura (I) na qual R é metllo e X é bromo. Estes compostos servem como Intermed1ér1 os na preparação dos polímeros de metacrllato descritos na EP-A-373852 que são eles próprios úteis em terapia •como sequestrantes de.ácido biliar para o tratamento da hl per colesterol em la

Um 1ntermediárlo particular, que se pode preparar pelo processo reivindicado - no presente Invento, é o metacrllato de 11-bromoundecllo ((I), R«met11o, n=11, X=Br). A constatação de que o presente processo é eficaz é surpreendente, uma vez que se tem verificado que uma gama de catalisadores conhecidos na arte, que são úteis em reacçóes de transesterificação, p.e., cloreto de zinco, etóxido de sódio, 4-dimetilamino piridina e ácido p-toluenossulfónico, não são eficazes em reacçóes deste tipo. Contudo, pode-se realizar, com

71 930-PJe/AW/22062 -4- sucesso, a transesterificação, por exemplo, de metacrilato de metilo com 11-bromoundecanol , com um rendimento elevado, usando um catalisador de tetra-alcóxidoC-|_4 de titânio ou de óxido de alqui1 estanho na presença de um- estabi1izador adequado.

Catalisadores de titânio particulares incluem o tetrametóxido de titânio e o tetra-isopropóxido de titânio.

Catalisadores de óxido de dialqui1 estanho particulares incluem, por exemplo, óxido de di-n-butilestanho, óxido -de dimetilestanho e óxido de dialquilestanho. Podem-se preparar outros óxidos de dialqui1 estanho por técnicas convencionais a partir dos halogenetos de dialquilestanho correspondentes, que estão disponíveis, comercia 1mente, tais como o dibrometo de dietilestanho, o dibrometo de diciclo-hexilestanho ou o dicloreto de dibenzilestanho.

Estabilizadores particulares incluem o 2,6-di-t-butil-4--metilfenol (BHT), o hidroxianizole buti1ado "(BHA), a t-butil--hidroxiquinona (TBHQ) e a fenotiazina.

Preferivelmente, para realizar a reacção, usa-se tetra--isopropóxido de titânio na presença de BHT ou óxido de di-n-butilestanho na presença de BHT.

Exemplos: (i) Preparação de 11-bromoundecanol 0 11-bromoundecanol pode ser preparado usando qualquer um dos processos seguintes: (a) Dissolveu-se boro-hidreto de sódio (28,8 g, 0,76 mole) em diglima (700 ml) e THF (300 ml) e arrefeceu-se a solução até 20°C (a dissolução do NaBH^ é ligeiramente exotérmica). Depois, adicionou-se, gota a gota, BF30Et2 (145 g, 1,02 mole), com arrefecimento externo, a uma velocidade tal, de modo a manter a temperatura da mistura abaixo dos 15°C. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura durante 0,5 hora a 10°C. Depois, adicionou-se este agente redutor, lentamente, a uma solução de ácido 11-bromoundecanóico (200 g, 0,76 mole) em THF (400 ml)

71 930 PJ6/AW/22062 -5- mantendo a temperatura abaixo de· 20°C, Após a adição estar completei, ágitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois extinguiu-se a reacção adicionando a mistura a água (3 1) e a HCl concentrado (100 ml). Agitou-se a mistura reaccional extinta durante 0,5 horas à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se até 5oC. Removeu-se por filtração o produto cristalino, lavou-se com água (3 x 1 1) e secou-se, sob vácuo, obtendo-se o 11-bromoundecanol (189,2 g, 99,2%). (b) Dissolveu-se boro-hidreto de sódio (16,32 g, 0,43 mole) em diglima (350 ml). A esta solução, adicionou-se uma solução de tricloreto de aluminio (19,2.g, 0,14 mole) em diglima (250 ml) mantendo a temperatura abaixo dos 20°C. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura durante 0,5 hora à temperatura ambiente. 0 agente redutor foi depois adicionado, gota a gota, a uma solução de 11 — bromoundecanoato .· de metilo (120 g, 0,43 mole) em diglima (200 ml) mantendo a temperatura a 10°C. Após a adição estar completa, agitou-se a.mistura reaccional~a 20°C durante 3 horas e, depois, extinguiu-se a reacção adicionando a mistura a água (2 1) e a HCl concentrado (100 ml). Agitou-se a mistura extinta durante 1 hora e, depois, arrefeceu-se até 15°C. Removeu-se, por filtração, o produto obtido, lavou-se com égua (2 x 500 ml) e secou-se sob vácuo obtendo-se o 11-bromoundecanol (106,8 g, 98,9%).

Este éster de metilo pode ser preparado com um rendimento quantitativo., por esterificação do ácido 11-bromoundecanóico com M'e0H/H2S04. (ii) Preparação do 11-Cloroundecanol 0 procedimento usado segue o processo descrito por I. Bidd and M.C. Whiting, Tetrahedron Letters (1984), 25, 5949.

Misturaram-se 1,2-dicloroetano (750 ml), 11-bromoundecanol (30 g, 0,12 mole) e brometo de tetrabutilamónio (3,32 g, 0,01 mole) e aqueceu-se a mistura ao refluxo. Após 24 horas ao refluxo, removeu-se o solvente, sob pressão reduzida, e tratou-se o residuo.com n-hexano (600 ml). Lavou-se a mistura nebulosa 71 930. PJG/AW/22062 -6

resultante com água (2 x 150 ml) e secou-se a solução orgânica (MgSO^) e filtrou-se. Lavou-se o bolo de filtração com éter de petróleo (100 ml) e concentraram-se os filtrados, combinados, sob pressão reduzida. 0 produto, o 11-cloroundecanol, cristalizou a partir do solvente e foi seco obtendo-se 24 g (97% de rendimento) de um sólido de côr creme.

Exemplo 1

Preparação do metacrilato de 11-bromoundecilo

(a) Usando tetra-isopropóxido de___titânio como__cataiisador/BHT como estabi1izador

Misturaram-se metacrilato de metilo (1,15 1, estabilizados com 50 ppm de BHT), 11-bromoundecanol (200 g, 0,8 mole) e tetra-risopropóxido de titânio (11,4 g, 0,04 mole). Durante a reacção fez-se borbulhar uma corrente constante, lenta, de ar seco, através da mistura reazrcional . Aqueceu-se a mistura reaedáonal sob um refluxo suave durante 1 hora (temperatura--interna de 90°C). Após este periodo de refluxo, removeu-se o azeótropo de metacrilato de meti 1o/metanol, sob destilação atmosférica. Durante este periodo a temperatura interna subiu até 104°C e a temperatura na cabeça de destilação subiu de 65°C a 101°C frecolheu-se um total de 550 ml de destilado). . Arrefeceu-se a mistura reaccional até 40° C e extinguiu-se com água (1,5 ml, 2 equivalentes, com base no tetra-isopropóxido de titânio). Depois, agitou-se a mistura resultante durante 3 horas e tratou-se com celite (20 g) . Após agitar durante mais 10 minutos, filtrou-se a mistura reaccional através de um leito de celite. Lavou-se o leito de filtração com metacrilato de metilo (50 ml). Combinaram-se o filtrado e o liquido de lavagem e destilaram-se sob vácuo (4-10 mmHg) à temperatura ambiente, e depois a 50-60°C para remover os últimos vestigios de metacrilato de metilo. Durante a destilação fez-se borbulhar uma corrente lenta, de ar seco através do residuo, no balão de destilação. 0 produto, o metacrilato de 11-bromoundecilo (233 g, 91% de rendimento), foi obtido na forma de um óleo amarelo—claro. 71 930 PJG/AW/22062

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(b) Usando.......tetra-isopropóxido de titãnio como cataiisador/BHA como estabilizador

Misturaram-se metacrilato de meti lo (100 ml, estabilizados com 50 ppm de 8HA) e 11-bromoundecanol (16,7 g, 0,066 mole) e destilou-se o metacrilato de meti lo até a temperatura na cabeça de destilação atingir os 100°C. λ solução arrefecida adicionou--se tetra-isopropóxido de titãnio (0,95 g, 0,003 mole). Burante a reacção fez-se borbulhar uma corrente constante de ar através da mistura reaccional. Aqueceu-se a mistura reaccional sob um refluxo suave, durante 1 hora, e depois removeu-se o azeótropo de metacrilato de meti 1o/metanol sob destilação atmosférica. Durante este período a temperatura interna subiu até 104°C e a temperatura na cabeça de destilação subiu de 65°C a 101°C. Depois, arrefeceu-se a mistura reaccional até 50°C e tratou-se com celite molhada. Após 15 minutos filtrou-se a mistura reaccional através de celite molhada (1,7 g) e lavou-se o bolo de filtração com metacrilato de metilo .(25 ml).— Combinaram-se o filtrado e o Hquido de lavagem e destilaram-se sob vácuo (4-10 mmHg) à temperatura ambiente, e depois a 50-60°C para remover os últimos vestígios de metacrilato de metilo. Durante a destilação fez-se borbulhar uma corrente lenta de ar seco através do resíduo no recipiente de. destilação, 0 produto, o metacrilato de· 11 — -bromoundecilo (17,3 g, 82% de rendimento) foi obtido na forma de um óleo amareio-claro.

(c) Usando tetra-iso propóxido de titãnio como cataiisador/TBHQ como estabilizador

Misturaram-se metacrilato de metilo (100 ml, estabilizados com 50 ppm de TBHQ) e 11-bromoundecanol (16,7 g, 0,066 mole) e destilou-se o metacrilato de metilo até a temperatura na cabeça de destilação atingir os 100°C. À solução arrefecida adicionou--se tetra-isopropóxido de titãnio (0,95 g, 0,003 mole). Durante a reacção fez-se borbulhar uma corrente constante de ar seco através da mistura reaccional. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo suave durante 1 hora e depois removeu-se o azeótropo de metacrilato de meti 1o/metanol sob destilação atmosférica.

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Durante este período a temperatura interna subiu até 104°C e a temperatura na cabeça de destilação subiu de 65°C a 1Q1°C, Depois, arrefeceu-se a mistura reaccíonal até 50°C e tratou-se com celite molhada (1,7 g de uma mistura 1:1 de célita:água).. Após 15 minutos, filtrou-se a mistura reaccíonal através de celite molhada (1,7 g) e lavou-se o bolo de filtração com metacrilato de metilo (25 ml). Combinaram-se o filtrado e o líquido de lavagem e destilaram-se sob vácuo (4-10mmHg) à temperatura ambiente, e depois a 50-60°C para remover os últimos vestígios de metacriTato de metilo. Durante a destilação fez-se borbulhar uma corrente lenta de ar seco através do resíduo no balão de destilação. 0 produto, o metacrilato de 1 1-bromoundeci1 o (17,5 g, 82% de rendimento) foi obtido na forma de um óleo amareio-claro. (d) Usando óxido de di-n-buti1 estanho como cataiisador -

Misturaram-se metacrilato de metilo (1,15 1, estabilizados com 50 ppm de BHT) , 11-bromoundecanol (200 g, 0,8 mole) e óxido de di-n-butilestanho (10 g, 0,04 mole). Duráhtè a reacção fez-se borbulhar uma corrente, lenta, de ar seco através da mistura reaccíonal. Aqueceu-se a mistura reaccíonal sob refluxo suave durante 1 hora e depois removeu-se o azeótropo de metacrilato de meti 1o/metanol sob destilação atmosférica. Durante este período a temperatura interna subiu até 105°C (recolheu-se um total de 500 ml de destilado). Arrefeceu-se a mistura reaccíonal até à temperatura ambiente e extinguiu-se com água (0,72 ml, 1 equivalente com base no óxido de di-n-butilestanho). Destilou-se a mistura reaccional sob vácuo (4-10 mmHg) à temperatura ambiente e depois a 50-60°C para remover os últimos vestígios de metacrilato de metilo. Durante a destilação fez-se borbulhar uma corrente lenta de ar seco através do resíduo no recipiente de destilação.' 0 produto em bruto, o metacrilato de 11-bromoundecilo (230 g) foi obtido na forma de um óleo viscoso.

Exemplo 2

Preparação do metacrilato de 11-cloroundecilo

Misturaram-se metacrilato de metilo (1,14 1, estabilizador com 50 ppm de BHT), 11 -c 1oròundecanol (210 g, 1,02 mole) e

71 930 PJG/AW/22062 -9 tetra-isopropóxido de titânio (14 g, 0,05 mole). Durante a reacção fez-se borbulhar uma corrente constante de ar seco através da mistura de reacção. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo suave, durante 1 hora, e depois removeu-se o azeótropo de metacrilato de meti1o/metanol sob destilação atmosférica. Durante este periodo a temperatura interna subiu até 104°C e a temperatura na cabeça de destilação subiu até 1GQ°C (recolheu-se um total de 550 ml de destilado). Depois arrefeceu-se a mistura reaccional até 40° C e extinguiu-se com água (3,2 ml, 3,6 equivalentes com base no tetra-isopropóxido de titânio. Depois, agitou-se a mistura resultante durante 3 horas e tratou-se com celite (32 g). Após agitar durante mais 15 minutos, filtrou-se a mistura reaccional através de um leito de celite. Lavou-se o leito de filtração com metacrilato de meti lo (160 ml). Combinaram-se o filtrado e -o liquido de lavagem e destilaram-se sob vácuo (4-10 mmHg) à temperatura ambiente e depois a 50-55°C para remover os últimos vestigios de metacrilato de meti lo. Durante a destilação fez-se borbulhar uma corrente lenta de ar seco através do residuo no balão de destilação. 0 produto, o metacrilato de 11-cloroundeci1 o (260,5 g, 93¾ de rendimento) foi obtido na forma de um óleo amareio-claro.

Claims

-10- 71 930 PJG/AW/22062 REIV INDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de monómeros de metacrilato de haloalquilo com a estrutura (I)

(I) na qual R é alquilo C1, n é 1 a 2 0, e X é halogéneo, caracterizado por compreender a transesterificação de um metacrilato de alquilo C -| , com um bromoalcanol de estrutura HQCC^lpX, na qual n e X são definidos como para a estrutura (I), na presença de um catalisador de tetra-alcóxidoC-|„4 de titênio ou de óxido de di-alquil-estanho e de um estabilizador.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na estrutura (I), R ser metilo, n ser 11 e X ser bromo ou cloro. J
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na estrutura (I), R ser metilo, n ser 11 e X ser bromo.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o catalisador ser tetra-isopropóxido de titânio e por o estabilizador ser 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (BHT).
5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o catalisador ser óxido de di-n-buti1-estanho e por o estabilizador ser 2,6-di-t-buti1-5-meti1fenol (BHT). Lisboa, 10. 0£Z. :>>0 Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED 0 AGE PFICIAL