PT96069A - Processo para a preparacao de compostos imidazo{1,2-a}piridinilalquilo uteis para o tratamento de danos neurotoxicos - Google Patents

Description

-N.

He.ci3.cto.....de JPa tenta , Relacionado

Este é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos E „ U * A. Na. de Série 445 228 ? apresentado em 4 de Dezembro de Í939. çrnmjMLimmm

Este invento situa—se na campo da neurologia clinica e diz respeito, especxficamente, a uma classe de compostos s métodos para fins nsuro-prctsctarss tais como para controlar danos neurotónicos crónicos ou agudos,, ou lesões cerebrais resultantes tís doenças neuro-degenerativas» Por exemplo,; estes compostos slo particularmente úteis para d tratamento de danos neurotéxicos que se seguem a períodos de anoxia au isquemia. associados com ataques,. paragem cardíaca e asfixia perinatal ,= Os compostos podem também ser úteis como anticonvulsivas e analgésicos,,

Ao contrário de outros tecidos que podem sobreviver durante períodos prolongados de Hípdxís, o tecido cerebral é particularmants sensível à privação de oxigénio ou as snsrgia,, Os danos permanentes nos neurénios podem ocorrer durante breves períodos de hipoxia5 anoxia au isquemia» Os danos neurotóxieos são conhecidos como sendo causados ou acelerados por certos amino-ácidos sxcifcadores (AAE) que se encontram naturalmente no sistema nervoso central CSNC). 0 gultsmsto (Blu) é um amino-ácido endógena que tem sido ca.rscteriza.do como sendo um transmissor sxcitaclor rápido no cérebro de mamíferas. D gultamato ê também conhecitío como senda uma neurotoxina poderosa capaz de matar os neurénios do SMC sob certas condições patológicas que acompanham ;χ χ" ataques s paragem cardíaca. As concentrações de glutamato normais sMd mantidas dentro do tecida cerebral por sistemas as transporte que consomem energia. Sob condições ds baixa energia que ocorrem durante estados ds hipoglicemia? hipoxia ou isquemia ;s as células podem libertar glutamato. Sob tais condições de baixa energia a célula nSo é capa? ds trassr ds volta o glutamato para dentro da célula. A libertação incial de glutamato estimula libertação adicional ds glutamato o que resulta numa acumulação extra-celular de glutamato e numa cascata de danos neurotóxicos.

Tem sido mostrado que a sensibilidade dos neuránios centrais à hipoxia e isquemia pode ser reduzida quer por blo-queamento de transmissão sináptica quer pelo antagonismo específico de rsceptores pás-sinápiieos de glutamato [vsr S. H„ Rothman st al. ,, Armais of Meuroloov. Vol. 2 (1986)3= 0 glutamato â caracterizatícs como sendo um agonisia de largo espectro tendo activioade em trSs locais receptorss ds amino-âcidos sxcitaaorss nsuronsis, Estes locais rsceptores sao nomeados a partir dos aminoácidos que saisciivamente os excitamg nocitsadamsntss Kaínato (!<A). N-metiϊ-D-aspartato <NMDA ou NMA) s quisqu&lato (QUIS). Pensa-se que o glutamato é um agonista misto capaz ds se ligar a s excitar todas os três tipos de rsceptores.

Os neuránios que twm rsceptores AAE nas suas superfícies tíendríticas e somais sofrem degeneração excitotéxica aguda quando estes rsceptores são excsssivaments activados pelo glutamato » Desta modo. os agentes que bloqueiam ou antagonizam selec-tiv&ments a acçSo do glutamato nos rsceptores sinápticos da AAE dos neuránios centrais podem evitar os danos neurotóxicos associados corn anoxia. hipoxia ou isquemia causados por ataques,, paragem cardíaca ou asfixia jjerinatal.

Os ácidos amínofosfónicos tfm sida investigados como sendo bioqueadores ds nsuro-transmissorss [vsr n = M» Perkins si âl» , Neurosciertce Lett. „ 23, 333, (1981) § e J. Davies s;c aí . Nsurascisnce Lstt«, 2i , 77, ( 1981)3== Em particular, compostos tais coma o ácido 2-amino-4-C2~fosfonometil-~fenil > butírico s a áciclo 2-C2-amino-2-carboxiletilteniltosfónico tfm sido sintetizados para avaliaçSo como antagonistas no b 1 oqueamerito da acçSo de compostos neuro—transmissores de ácido L-glutSmico e ácido L-aspárticc CKu Hataba et al., "Structural Hodification of Bioactive Compounds II * Synteses of ftminophosphDnic Acids% Chem-FharmBuli. 32, (10) 3918-3925 (1984)3. A Patente dos E.U.ft. Nd. 4 657 899 cie Rzeszotarski st al. descreve uma classe ds ácidos β-12-ΐ fosfonoalquilsnil)-· fenil32-aminoelirarícicDs caractsrizados por serem bloqueadores de receptores rveuro—transmissores ds amino—ácidos ejícitadorss selectivos. Estes compostos sao mencionados para utilização como ar» ti—convulsivos, anti—epilépticos, analgésicos e potenciadores de cognição. Os compostos típicos da classe incluem o ácido 3-C2—fosfonametilfenil3~2~aminaprapanaico s o ácido 3-C2-(2-fos-fonostii )fenil j-2-sminopropanoica,.

Um análogo do ácido 2—amino—7~fosfono—heptanoico, nomeadamente o ácido 3-(2-carbaxipiperazin-4-ll)propil-l-tosf6-niccs CCPP3, tsm sido referido como sendo um antagonista potente e sslsctivo ds NHDA numa avaliação da ligação de CPP ao tecido hipacSmpico do cérebro de ratazanas CD. E. Murphy et al.., J« Pharmacol. Eup. Th ar.240 (3), 778-784 (1987)1. Várias classes de compostos de imidazopiridina sSo conhecidos como tendo utilizações farmacêuticas várias. Por exemplo, EF5# 12® 589 publicada sis 3 da Outubro ds 1984 descreva certos compostos imidazo-Cl,2-a)piridinil-heterDCíclicos para

utilização como agentes carclio tónicos e an t i ~ulcerosas« A EP# 33 Θ94 da Schering publicada em 5 de Agosto de 1981 descreve compostos imidazo-í 1 ? 2-a) piridina-3 =, 8-di-substi buídas para uiilizaçSo como agentes anti-secretórios e cito-protecteres» A Patente dos E»U»A» No» 4 65© 796 da Synthelabo publicada em 1.9 de Fevereiro de 1986 descreve compostos 2-*fenil-3--acilainino<fietilimi-dacopiridina como agentes ansialiiticos* hipnóticos s anti-convulsivos» A Patente dos E.U.A» No» 4 501 745 tía Synthelabo descreve derivados de ácido imidazo-<1,2-a)-piridino-alcanoicas como agentes artsiol i ticos ? hipnóticos e anti-convulsivos. A Patente dos E.U.A» No. 4 45© 164 da Schering descreve derivados de ácido íosfénieo de compostos de imidazoí1?2~a)piridina para utilização no tratamento de doenças gastro-iniestinsis tal como úlceras» A Patente dos h=U=A» Nd» 4 /46 65-5 da SJiha-Geigy descreve derivados 2—csrboxx-2?3-di—hidro ou per-hidroxndalila substituídos com fosfono para utilização como antagonistas de NMDA para tratamento da isqusmis csrsbrah

M5CBI.QMQ PP INVENTO u controlo dos processos neuropatológicos s das suas consequências neurodsasnsrativas em mamíferos é conseguido através do tratamento ds um mamífero suscepiívsl a tais danos neutóxicos com uma quantidade anti-excltotéxica eficaz de um composto caractsrizada por possuir actividade como antagonista num local receptor de amino-ácidos excitadores neuronais, tal como o receptor ds NHDA» Tais compostos antagonistas podam ser seleccionados a partir de uma classe de compostos imidazoEi,2-al-piridinoalquilo definidos peia Fórmula <I)s

V

5ú! que cada um de A e B é uma porção indspenden temente seIscclanada a partir de ácido carhoKílico» tetrasole, ácidos contendo fásfaro» ácidos contendo sní;ofrs5 ácidos contendo tiofósforo e os derivados amida;; éster e sal dos referidos ácidos § em que cada uma das porclo A e porção B pode ser faeultafcivamante independen-temente substituída em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seieccionados a partir de alquilo» alilo» cicloal-quilo.i cicloalquilalquilo, arilo e arlaquilos em que cada um de V__ e ¥ é um grupo espaçador independen temente seleccionado a partir de um ou mais ds alquilo» cicloslquilo» cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo» sulfinilo» sulfonilo, arilo» aralquilo e heteroarilo, em que qualquer um dos grupos separadores pode ser substituído em qualquer posição substituível com um ou mais grupos seieccionados a partir de alquilo» ciclo-alquilo» cicloalquilalquilo» οκα3 exometilenc, halo, haloalquilo3 aIquaniIos cicloalquenilo, alquinilo» alcoxicarboniloj arilo» aralquilo» hidroKi, hidroxialquilo» alcoxi, arilOKi, sIcokísI-quilo, aralcoxi, aralquiltio, ciano, cianoamino, nitro, alcanoi— lo» aroilo» msrcsptos alquiliio» ariifcio, alquilsulfinilo, arilsulf inilo, alquilsulfonilo, arilsul fonilo3 heteroarilo, hsteroarilalquilo, s heterociclilo ou hetsrociclilalquilo saturados ou parcialmente insaturados, e radicais assino ou amido da fórmulas 9—ν; selecclanado a

^R1 H ^R3 0 II v f — CN^f —NC- V ^r4 1 R5 ds R1, n ·“ ,a R”, R's ,-.5 k e κ ê independentemente partir ds hidrogénio, alquilo, cicloslqux la , arslauilo s =.4 hitíroxialquilc, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, arilop em que R4 e R“ tomados conjuntamente, R"' s R"f tomadas conjuntamente e Kw e K5"5 tomados conjuntamente podem formar um grupo hstsrociclica tendo cinco a sets membros de anel incluindo o átomo ds azoto do referido radical ami.no ou amido e em que o grupo hetarociclico pode conter adicionalmente um ou mais bete-roátomos como membros de anel seleccionados a partir ds oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupa heterocicliea pode ser saturado 1 _ '“= ou psrcislíasnts insaturadaf em que R~ s H~ 3 4 conjuntamente e R e R' tomados conjuntamente podem formar um e ΗΓ- tomados tomados grupo hstsrociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo hetsrociclico pode conter adicionalmsnts um ou mais hs te roá tomos como átomos de anel seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofres em que cada um de m e n é um número independente-menta sslsccionsda a partir ds zero a cinco, inclusive z em que cada um de X s Té um ou mais grupos independen tssmen ts selsccionatío a partir de hidrogénio,, alquilo, cieloalquilo, ciclcalquilalquilD,, oxo? halo,, haloaiquilo, alqusnilo, cicloal-quenilo, slquinilo, arilc, aralquilo, hidroxi, hidraxiaiauilo, alcoxir, ariloxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aralcoxig aralquiltio, ciano_ cianoamino, nitro, alcanoilo, mercapto,

alquilfcio» ariltio» alquilsulf :Lnilo? arilsulfinilo» alquilsul--· fonílo» arilsulfonilo, heteroarilo» hetsroarilalquilo» e h-stero-ciclilo ou hsterociclilalquilo saturados ou parcialmente insatu--radcs» s radicais amino ou amido da fórmulas

12 .1 4 a em que cada um de R~= R 5 R~5 R » R~ e R" é indapendentements seleccionado a partir de hidrogénio» alquilo» cicloalquilo» hidroxialquilo» cicloalquilalquilo» aicoxiaiquilD» aralquilo e 1 X 4 ariloj sm qua R e R' tomados conjuntsmente» R'" e R" tomados conjuntamente e R’~‘ a R'”' tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo da azoto do referido radical amino ou amido s em qua d grupo heterociclico pode conter adicionalmsnte um ou asais hsts-- roátomos como membros de anel seleccionados a partir de oxigénio» acato s enxofre e em que a grupo heterociclico pode ser saturado 1 _ -7. ou parciaimente insaturadop em que R‘' s tomados tomados fi conjuntamente s R'~: e tomados conjuntsssríta podem formar um grupo hetsrociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode contar adicionalmsnte um ou mais heteroátomos como átomos tís anel seleccionados a partir de oxigénio» azoto e enxofrej ou um seu sal farmaceuticamente aceitável„ 11

Uma classe preferida consiste nos compostos abrangidos pela Fórmula I em que cada um de A & B ê uma porçlo independen·--tsmsnts seleccionada a partir des H /Nn W 0 ( N || || λ // N—N ’ li - -CR7 . -SR8 0 0 0 0 0 II -SR9 II -NSR11, II II x R14 -N-S“R13 -SN II -SN^ II ’ l o ’ \R« XR 0 R10 R12 0

W

w II —P—WR22 WR23 -P-WR'“ —p—WR20 R" R21 em que cada W ê independentemente seleccionado a partir de um átomo de OKigénio ou de um átomo de enxofres esn qus cada um de R' _ até é indepsndentemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* alilo* cicloalquiio* cicloslquilalquilo* arilo a arai™ __ o _ ·? i i *? quilo s com a condição de que cada um de H% RA A s κ ” não _ "7 q _ o pode ser hidrogénio;; em que cada um de h;1 5 R~ e κ' é* adicional™ manta* independsntemente seleccionado a partir de OR^** em que R-^* è seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* eicloalquilo* ciclo&lquiIslquilo* arilo ou aralquilos em que cada um de R' ? R*3* 11 _ 1 1 o _ Ό1 R'? η 5 κ "* R~' e ht’ é* adicionalfflente* intiepsndsntements seleccionado a partir de um radical amíno da fórmulas

— Ν _ Ο’-:: νΑ em cada um de K*""’ e é independentemente seleccionado a partir de Hidrogénio,, alquilo, cicloalquiJa, hidroxialquilo, halos1— quilo, ciciGaiquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e srilo, s em que ft*"w e Ri*w tomados conjuntamente podem formar um grupo hete-rocieiico tendo cinco a sets membros ds anel incluindo α átomo de asote do referido radical amino e em que o grupo heterocic1ico pode conter adicion&lmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de QKigénio, asoto e enxofre e em que o grupo hetsrociclico pads ser saturada ou parcialmente insaturado? em que e Ν“ tomados tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocic1ico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de asoto do referido radical amino e em que o grupo heteroc£c1ico pode conter adicionalmente um ou mais heter©átomos como átomos de anel seleccionados a partir de _1P _vi

OíugâniQs azoto ε enxofre; em que cada um de K“' a K pode ssrs adicionalmente, independentemente seleccionado a partir de hidroMij alcoííi5 alquii tio, ariloxig ariltia, aralquiltio e arslcoxi% sm que cada um de Y e Y^ é um grupo espaçador independentsments seleccionado a partir de um ou mais cie alquilo,, alquenilo, alquinilo, arilo e aralquilo, em que qualquer um dos grupos espagadores pode ser substituído em qualquer posiçSo substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir ds alquilo,, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, oxo, ei-íometilsno, halo, haloaiquilo, alqusnilo, cicloalquenilo, alquinilo» aicoxicarbonilo, arilo, aralquilo, hidroxx,, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilog aralcoxi3 ciano3 cianoanúnos nitro,, alcanoiIo5 aroiloj mercaptDj alquiltio,, ariItio5 alqui Isulí inilo,, alquil-suifonilo, arilsulfiniloj arilsulfonilo? e radicais amino ou am í d o d a fôrma Is. O íR5 s Rw é independemtsmsnte seleccionado a partir de hidrogénio,, alquilo- cicloalquilog hidroMialquilOg cicloalquilaiquilo, alcoxialquilo? fenaiquilo s fsnilo? em que K s K~ tomados conjuntamenie= R~ e R' tomados í.. conjuntamente e Rw e tomadas conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sets membros de anel incluindo o átomo tíe azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hste·- rcâtomos como memoras de anel selsccionados a partir de oxigénio,, scoie? e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturado _ í _ 2 ou pare 2. ai mente insaturado? em que k_ e H tomados tomados _ r .a ccnjunfamsnte e H'~ e R‘ tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclica pade canter adicionalments um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de oxigénio5 acato e enxofre? em que cada um de m e n é um número independentemente seleccionado a partir de ser o a quatro* inclu-

—N R2 0 .R3 -cn: R4

1 O í ,3 = em que cada u® de R" 5 R"? Η"5 R'5 H‘ sxvss 14

em que cada um ds I s Té um ou mais grupos independen temente selaccicnada a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalqullo, cicloalquilalquilo, halo, hsloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquiniloji arilo, sralquilo, hidroxi, hldroxialquilo, alcoxin ariloxi, alccxialquxlo,, alcoxicarbonilo, sralcoxi, ciano, ciano-amino, nitro, sí.canoilo, mercapto, slquiltio, ariltio, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulf inilo= arilsulforiilc?, e radicais amino ou amido da fórmulas

e

O

R5 i ··? _ a a em que cada um ds R"= R-, R“, H ', Rw s R~ é independeniemente ssleccionatíc a partir de hidrogénio, alquile?, cicloalquilo, hidroxiaiquilo, cicloalquilaiquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e 12 _34 temi o e em que R” s R tomadas conjuntamente 5 H e R' tomadas conjuntamente s ¥C! e R“ tomados conjuntamsnte podem formar um grupo heierociclico tenda cinco a sets membros ds ansl incluindo D átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo hsierociclico pode conter adicionalmente um ou mais hste-- roátomos como membros de anal seleccionados a partir de oxigénio, acata e enxofre s em que o grupo heterocíclico pode ser saturada *4 _ ”* ou parcialmente insataradop em que R" e ti*~ tomados tomados

Te 4. conjuntamente s R' e R* tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros ds anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino au amido-e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmsnte um ou mais heteroátomas come? étomos de anel seleccionados a partir de

Qf:iyénia5 azoto e enxofras ou um seu. sal de adição de ácidos farmsceuticamsnte aceitável *

Usa classe mais preferida consiste nos compostos abrangidos pela Fórmula I em que cada um de A e B è uma porção indepsndsntemente sslsccionada a partir des

H \ N w II 0 || W // N—N ’ II -CR7 II , -SR8 ) 0 II -SR9 II ’ 0 0 II -NSR1 R10 1, -N- R12 0 II S-R13 II ’ 0 0 II /R14 SN^ \R15 0 II /R16 -SNI" ^R17 w II w —p— I -WR18 1 — II -P—WR20 | II —P—WR22 R19 R21 WR23 em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um átofiio de oxigénio qu de um átomo da enxofrep em que cada um de &* o": ate Ν'1-- é mdepentisntemsnts seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo* aÍiio5 cicloalquilo* cicíoalquilalquila? fenilo e fa"salquila5 com a condição de que cada um ds R&» R% Rx" s RJ"“" não pode ser hidrogénios em que cada um de R% R45 s R ’7 é5 adi— am> /1 cionaimente:! indspsndantemente seleccionado a partir de OFT''1 sm _ 04. que R“" ' s seleccionado a partir de hidrogénio5 alauilo? ciclo-alquilo* cicloalquilalquila5 fenilo ou fenslquilog ent que cada um \ **? Ο ο 1 ·5 *5 *<* i £3 *7* 1 de R% R% R% R*-1, R^? R** e Fi~~ è, adicionalmenta? indepen-dsntemente selsccianado a partir de um radical amino da fórmulas

—N / \ R25 R26 am cada um da R'í~w s hT"1"' é independeutemente seleccionado a partiras hidrogéníoj alquilo,, cicloalquilo,, hicíroxíalquilo,, haloalqui-lo? ciclealquilalquilDs alcoxialquilos aralquiio s arilo5 e sm *™ ET. -7=i. que RJW e R^1"* tomados conjuntsmsnt© podem formar um grupo hets-rocielico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de asoto do referido radical amino s em que o grupo hsterociclico pode conter adicionalmsnts um ou ma is heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de oxigénio, asoto e enxofre s em que α grupa heterocic1ico pode ser saturado ou parcialmsnte insaturados em que R^1" e R~" tomados tomados eonjuniamenie podem formar u® grupo heterociolico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de asoio do referido radical amino s em qus o grupo hetsrocíclico pode conter aaicionalmsnte um ou mais hatsroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofra? em qus cada um de R~' e pode ser, adicionalmente5 independentemente seleccionado a partir de hidroxig alcoxis fenoxi, benziloxi? hsnziltio, uisrcapto 5 alquil-tio e feniltiop em que cada um de Y;?5 e Y é um grupo espaçador indspendentements seleccionado a partir de um ou mais de alquilo,, alqusnilo, a.].qu.inila? arilo e aralquilos em que qualquer um dos grupos BBpsçadorss pode ser substituído em qualquer posição substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo,. \ ciclosiciuilo;; cicloalquilalquilo* οχα* exornetilsna* bala* halo-alquilo* alquenilcg cicloalquenilo, alquinilo, fenilo, benzilo* hidroxi3 hidroxialquilo* alcoxi* fenoxi* alcoxialquilo* benzi-loKÍ? cianc,; cianoamino* nitro* alcanoilQ* benzoiio* mercapto* algailtio* arilfcia* alquilsulfinilo, alquilsulfanilo* arilsul-finilo* arilsulfonilo* e radicais amino ou amido da fórmulas \

R5 •i ~y /i ιξ* em que cada um de R% R*- * R"' * Ff% RJ e Ru é independentemente ssleccionado a partir de hidrogénio* alquila* aiclaalquila*

tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocícllco tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo da azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou roais heteraátomas coma membros de anel seleccionados a partir de oxigénio* azoto e enxofre s ©m que o grupo heterociclico pode ser saturado ou parcial mente _ 1 _ o __ τ znsaturadop em que K“ e tomados tomados conjun tamente s Kw e 4 K" tomados conjuntamente podem formar um grupo Peterocic1ico aromática tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo ds azoto do referido radical amino ou amido s em que o grupo hste-rocíclica poda conter adicionalmente uns ou mais heteraátomos coiro átomos de anel seleccionados a partir de oxigénio* azoto s enxofres em que cada um de m e n é um número indepsnclentemente se 1 e-ccionado a partir ds zaro a tr?ss inclusive?

sím qua cada um de Xe Té um au mais grupos indepsndsntemente ssleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo, halo, haloalquilo,, alqusnilo, cicloalquenilo,, alquinilOj fenilo,: benti!os hidroxi, nidroxialquilo5 alcoxi,, fsnoxi, alcoxislquilo, benziloxi, ciano, cianoansino, nitro,, alcanoilo, mercapto,, alguiltio, ariltio, alquilsulfinilo, ai--quilsul fonilo, arilsulf inilo, arilsulfonilo, s radicais aflii.no au amido tía fórmulas

—N

O

If —NC- R6

I R5 em que cada um de R“, R*", R’"‘ 5 R 'R~ s R3 ê indaqsnden temente ssleccionado a partir de hidrogénio, alquilo,, cicloalquilo,, 1 ‘7 hxdroxifilquilo, aicoxialquilo, hsnzilo e feniXos e sm que R" e R"" _ T 4. s

tomados conjuntamente, H“ e R * tomados conjurs tamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo hetsresciclico tendo cinco a sets membros de anel incluindo o átomo de asoto do referido radical amino ou amido e sm que o grupo heterocíclico pacie conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de oxigénio, asoto e enxofre e em qus α grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente _ ·} · "= -r xnsaturados em que H~ a R-1- tomados tomados conj un tamente e R~ e 4. R' tomados conjuntsmenis podem formar um grupo hetsrociciico aromático tendo cinco membros tís anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo hetsrociclico pode conter adicionalmente um ou mais he teroá tomos cama átomos da anel seleccionados a partir de oxigénio, azoto s enxofres ou uc» seu sal de adiçSo de ácidos farmacsuticamente aceitável.

Uma classe ainda mais preferida consiste nos compostos abrangidos pela Fórmula I em que cada um de A e B á uma porçSa independeniemente selecciortada a partir dss

N

\\ //N-N

N OIICR7, 0II-COR24 0II -SR8 WII -POR20I R21 WII —POR22I OR23 -•7 PS ^20 P2i ΐ i i; ; ’ι :: s ·- q : *

em que cada W é independentemente selsccionado a partir da um átomo da oxigénio ou de um átomo da snMofrs? em que cada um ds v-T _2-a R"~w e K é independentemente seleccionada a partir de hidrogénio, alquilo* cicloalquilo* cicloalquilalquilos _q tem lo e henzxlo, com a candicao ds h , ... . . nso poce ser n.iaroqsncop e em que R'”'" é, adicionalraent©* independeniessienie seleccionado a partir os radicais ensino da fórmulas R13

N R14 i _ 1 4 em catía um ds R" e N“ ' é indspendentemente seleccionado a partir ds hidrogénios alquilo* cicloalquilo5 cicloalquilalquilo, fenilo s bsn c il Q Π em que cada um de Y e Y é um grupo espaçador indspsndsntemente seleccionado a partir de um ou m&is de alquilo, alquenilo, alquinilo, ariio e aralquilo, em que qualquer um dos grupos espaçadores pode ser substituído em qualquer posiçlo substituível, com um ou mais grupos seleccionsdos a partir de alquilo, cicio-alquilo, cicloalquilalquilo. ojío? eKometilena? halo, haloalquilo, feniio;i benzilo, hidroxi, bidroKialquilo, alcoxi, fenoxi, alco-xialquilo, benzi Iqkí, ciano, alcanoilo, e radicais amino ou amido da fórmulas

e

nado a partir de hidrogénio, alquilo, fenilo e banzilo, em que cada um de m s n á um número indspendeniemsnts selsccionado a partir ds zero a tr§s5 inclusive, em que cada um de Xe Tá um cm ma is grupos independer! temente solsccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, alquenilo, cicloalqusnilo, alquiniloj, fsnilo, hsnzilo, hidroxi, nitíroKialqui lo, alcoxi, alcoxialquilo, bsnziloxi, ciano, cianoatiiino, alcanoilo, mercapto, alquiltiDp ariltio, alquilsuifinilo, alquilsuiforiilo, arilsulíi-nilo, arilsulfonilo, s radicais araino ou amido da fórmulas 21 —Ν R1 R2 ΟII -cn: ,R3 'R4

1 -v 3 4 sm qus cada um de R , rC ? R e R' é independsntsmsnts selsccio·--nado a partir da hidrogénio, alquilo, fsnilo a bensilop ou um seu sal íarmaceuticamsnts aceitável»

Um primeira subconjunto ds compostos altamente preferidos consiste naqueles que sSo abrangidos pela Fórmula I5 sslsccionados a partir da compostos de Fórmula <II}s

em qua B é seleccionado a partir deu

N—N e

O -Sor24 o —POR22 OR23

κπί cada um de partir de hidrogénio, benzilos s R s indspendent ements seleccionado a alquilo, alilo, cicloalquilo, fsnilo s as que cada um de Y„ e Y ê tm grupo espaçador independer*temente !?! Π “ seleccionado a partir de um ou mais grupos da fórmulas R27 R29 R31 I e R26 R30 R32

*7=” **7Q em qus cada um de Ff"' e Ffw è independentemente ssieccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cricloalquilo, halo, haloalquilo, fenilo, bensilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, fenoxi, alco~ xialquilo, henziloKi, ciano? alcanaila. R1 0 q3 II /" e ~CNC R2

1 _ *2 ~í & 2 i~tu que cada um da rt- = K' , R'~ e R ' é indepandantsmsnia seleccia·-nado a partir de hidrogénio, alquilo ou fenilof R”^ a R'^ podam ser tomados conjuntamente para formarem okd ou exornetilsnoq sm qus cada um de R^% R^5 R"'1 e R'"1" é independentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, fsnila, hidro^ialquilo ε alcDKialquilo; em qus cada um ds m e n s um número indspsnQsnts;nsnte ssisccionado a partir ds ssro a trts, inclusiveρ sm que cada um de X e Té um ou mais grupos independen t emen te selecciortado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquiio, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, fsnilo, bansilo, hidroxi, hidroKialquilc, alcoxi, fsnoKiç alcoxialquilo, bensiloKi, ciano, cianoamino, alcanoilo, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsuifonilo,

—N

R3 e

O

R4 i _ 2 ~ 4 em que cada um ds R“, K ;I R'~ s R á indspendsntements ssisccio--nsda a partir ds hidrogénio, alquilo e feriilop ou um seu sal f&rmaceuticamente aceitável.

Uma classe ma is altamente preferida tíe compostos abrangidos pelo primeiro subconjunto definido pela Fórmula II, consiste nos compostos de Fórmula II Is 24

sm que cada um de Y e é um grupo espaçatíor indspsndsntemer?te

Hl ll salsccionsdo a partir da um ou ciíais grupos da fórmulas R27 l R25 R3’ I I I I I ..η n c- — v 1 l I e R28 r30 R32 em que cada um ds Η*~' ε é indspsndsntemen ta salaccionado a partir ds hidrogénio,, alquilo,, cicloalquilos haios haloalquilo? hidroHi5 hidroKialquilo? alcoxi? alcoxialquilo? alcanoilo?

—N R1 R2 e u .R3

-CN R4

1 ·7 ~ 4 sm que cada um de R‘ ? R*" * R‘~' e R ' è indepsndentsments seleecio-- "7 V;”? nado a partir ds hidrogénio e alquile^ R'"' s Ri5“' podem ser tomados conjuntsmsnte para formarem oxo ou exometilsnop em que

VO Tp “ _ “O cada um ds R ‘s R'~’% R'"'~ e K"“ é indepsntísntemsnte seleccionado a partir ds hidrogénio* alquilo* haloaiquilo* hidroxialquilo e alcoxialquilo? sm que cada um de m s n ê um número independer·temente Bsleccionado a partir de ssro a trfs* inclusivos sm qus cada um de X e Té um ou mais grupos independentemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquilo* halo* haloalquilo* fenilo* beneilo* bidroKi* hidroxialquilo* alconi* feno-xi* alcoxialquilo* henzlloxi* alcanoilo*

I __ __ £4, em que cada um ds R” * κ~* R'" e h * é independentemente seleccio- natío a partir de hidrogénio s alquilo5 C5U um seu sal farmscsuti-camsnts aceitável*

Compostos específicos de particular interesse abrangidos pela Fórmula III sSo os seguintess ó-e loro-o?2~bisí lH-tetrasol-5-il) imidazoC 1 ;,2"a3piridina--5-meta·-· nol s a,2~fais<iH-ietrazoI-o-il)imidazoti*2~aJpiridina-d-metanQlρ ó-cloro-2-< IH-tetrazoI-S-il )-5~C iIH-teirazal-b-il hnstil 3 imidaso-li 1 5 Ξ-a j piridina s 2-<lH-tstrazcl-5-il>™5-l (lH-tetrazol-5-il)ffleti!3ifliidazoCl,2-aD- piridinap 2---C lH-ietrszol-5-il >-h-EmetQKi í IH-tetrasol-S-il)meti 13imidazo- r J. 32-a3piridinaji a?2-bIsC IH-tstrasol-S-il) iínidazoE i s2-a3piridina~-è~-nietanol p ò-clora-2--í IH-teferazol-S-il)-5-Cmetosii iH-t.et.razaI-5—i 1 >msti1 3-iffiidazoC i =2-a Jpiridinap 7~brofno~â“12~metoai-2-(lH-tetrazol-5-ii )etil 3—2—í lH-tetrazol-5- ~il) imidazot 1 :í2"-ajpiridinap 6-C2-fl»toxi-2-< lH-tetrazal-5-il )etil 3-2-C ÍH-tetrazol-5-il) ietida- zoí132“a3piridinap 7~brofl»o~&-£2~< ÍH—tetrazol-5-il) etil 3-2- í iH—tstrazoi-5-il> imidazo-[1s 2-a3piridina p 6""C 2- E 1H-te traz ο I-5--11 Jetil 3-2-( ÍH-tetrazal-5-il) imidazoC 1,2-a3- piridinss 6"t2-hidroKi-2-C ÍH-tatrazoI-5-il )«til 3-2-C IH-tstrazol-S-il ) iinida-zoE1s2-a3piridinap 5-C2~metDKÍ-2-<ÍH-tstrazoI-5-iI)stil3-2-CIH-tetrazoI-S-il)Imlda-zolE 1 ~2-a3pir:Ldinap

7~hromcí---A-L2-hidroxi™2---( 1H-tstrazol-5-iI)sti 1 3-2--( ÍH-tstrssol—S---·í 1)imidazoE1 s2-aDj3iridinap /-bromo-ó-Có-metox i-ã-iIH-tetrazol-o-il)propi13-2-(IH-tetrazol-tí--il 'ílmidazoEl ,2~a3pirxdina§ ò~E3-mstox i-3-C IH-tetrazol-S-il >propi13-2-( IH-tetrazol-5-i1 )imi- d&zolIP2-alpiridinas 7-bramo-é-l3-- ( IH-istrszal-S-il) prcspil 3-2-í iH~tetrazal-5-.il) iinitía-zoí 1 ;i2~aJpiridInas 6-C3-CIH-tstrasal-S-il)propi13-2-(ÍH-tefcrazoI-S-il 5 imidazo-lí p2-sjpiridinah 6- E 3-hid γοκ i—2—(lH-tetrazol-5-il)propi13-2-(lH-tetrazol-5-il)imi-dazaC 1 s2--a Jpiriuinap 5--L3-meioxi-2- (IH-te-trazol—S-il) propi 1 3-2-( íH—tetrazol—5—il >imi— dazoCi?2~aJpiridinas 7- brofiiO-6-L3~hidroKÍ-2-(IH-ietrazol—5-iI)propi13-2-(IH-t&trazol— --5-11)imxdazoL i 5 2-a3piridinas é~cXoro~-2?5-his( ÍH-tetrasQl-5-il) imidazoLl ,,2-ajpiridinas 2s5~tais( iH-tetrazol-5-i 1) imidazaiI52-a3piridinas é-hidroxi-2 5 5-bis(lB-tetrazol-5-il)imidazoE1?2-a3piridinap ó-mstosi-2s5-bis( ÍH-tetrazal-5-il) imidazot 152-ajpiridinag 2;é—bisiiH—tetrazol-5—iI)imidazoEi ?2—a3piridinas Ξ =: 7~bisC iH-ietrazol-S-iX ? imidasoC 1 ?2~a jpirídinap 5~cIdrd-2 3 6-b i s <iH-tstrazol-5-ilXimidazoCis2-a3piridina? ó~cIoro-3?5~bis<lH-tetrazol-”S~il)imidasoCX ?2~a3piridinai 3sD~ bí5( iH-tstrasal-S-ii1 imidazoE 152“a3piridinag â~hldrc>t 1-3?5~bis< IH-tstrazol-S-il) imidasoCl 52-a3piridina§ ò--mstO;;i.-3u5-bisC IH-tstrasol-S-il)imidazol 1 P2-~a3piridinag 3?6-fcisC iH~tetrasol~5~i1>imidazaCl?2-a3piridina| 3.,= 7“bis( iH-tsirasol-S-il) imidasoE 1 P2~a3piridinâ= 5-clDra-35é--bis< ÍH-istrazoI-ã-il) ii?ÍÍdasoCl P2-a3piridinas év--c loro~aP3~--bÍ5C IH-tstrazol-S—il) ifiildazoE 152-a3piridina-5~mã;t&-·-na 1 =] ¢1==3-015-( iH-tetra2ol-5~il) isnidasot 1 ?2~aipiridina-S-mstanol p ê—c 1 oro-a-( ÍH-tstrascsl—5—iI >~5-t (IH-tstrazol-S-i 1 >meti 1 3imidaso--L í ;=2·~β3ρϊΓΐΰ1ηβϊ 3.....\ XH-tstra2ol---5-~.il >-5-l (IH-istrasol-S-Il )metil jifflidazDE 1 P2-a3~ piridinas 3-í ;i H-tetrazoI-S-il >-5~imetoKiC iH-tetrasol-S-iI )mstillioidaSQ-il1P2-a3piridinap v- C ÍH-tstraEoI~S"-il >-é-Liiistoxi < iH-tstrazol-o-il >msfcil limidazo-l í ?2~a jpiridinaíf ά-εΙατο~3-C ÍH~tetrazoI-5-ill-S-Emetoxi(íH-tstrazol-5-il)metil3-i éu i d a z o C1 ? 2-a 3 ρ i r i d i n a | ó-cloro-5-E2-metD>ÍÍ-2~aH~tetrazol~5~il>etil3-3-ílH“tetrazol~5-- i 1) imidazoC 1 .,2-a ipiridinas 5- C2~metoKÍ-2~ (IH-iatrazoI-õ-i 1>sti1 3-3- C IH-tetrazol-S-il) imida-zoí'.l?2-aipiridinap 6- cloro-5“E2-( IH-teirazoI-S-il >stil 3-3--( IH-tetrazol-S-il limidazo-Γ.i 52--a3piritíinap 5-E2- í 'IH-tetrazol-S-il >eti 1 3-3-í 1H~tetrazol-5—il) imidazoC i g2-aj-piridina? 5—E2—hidrQHÍ-2-(iH—tstrssol—5-il)atil3-3-(iH~tetrazol-5—il>imlda— zcT. I =2-~a jpiridinap é“E2~ííH5tDxi“2--í iH-tstrazol-5-iI >stil3-3-í IH-tstrazol-S-il >imida-zgCI f2-a:Spiridina| 6~cloro-5~E2-hidroxi~2~(1H—fcetrazol-5-iI>etil3-3-ílH-tetrazol-5--•il) imidazoE 132-a3piridinss & ds seus sais farmaceuticamsnte aceitáveis»

Outra classe mais a1lamente preferida tíe compostos abrangidos pelo primeiro subconjunto definido pela Fórmula II9 consiste nos compostos ds Fórmula Clv)s

"V

em cada um as R“" © R'~ ~ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio* msfciIo3 stilo, n-propilo* isopropilog n~bufciIo., isobutiloj sec~butilo? terc~butilD5 cicloprapilOn ciclobutilos ciclopentilo* ciclo-hexila s cicle-hsptilas em que cada um ds Y e Y é um grupo espaçador independentemente sslsccionado a partir de um ou mais grupos da fórmula; R27 r29 R31 c- -C = C“ e R28 R30 R32 - O"? . -rq em ou a cada um de H“" s R'1""” è indspsndsntsments sslsccionado a partir ds hidrogénios alquilo, cicXoalquilo3 halas haloalquilo* hidroxi, hidroKÍalquilo? alcDKÍs alcDMisiquilD* sicanoiIo5

1 2 ” .-a em que cada um de R~ , . R' , R~' s- R' é independentensente ssleccio- nado a partir de hidrogénio e alquilou R"""' e hC“ podem ser tomados conjuntamente para formarem oxo ou. exomstileno5 em que 09 _ — 1 _ "v2 cada um de R , h'"'3 R“~ e K“ é xndepsndentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquiles, haioalquiio, hxdroxialquxIo e alcoxialquilo? em que cada um de m ε n é um número independente-mente seleccionado a partir de zero a trfs, inclusive·; em que cada um de X e T â um ou mais grupos indspendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, -alquilo, cicloalquilo, halo, haioalquiio, fenila, bencilo, hidroxi, hidroxialquíla, alcoxi, fenoxi, alcoxialquilo, beriziloxi, alcanoilo. 0 II e -cn; • R1

N \ R2 ,R3 R4 1 _0 “ ã. em que cada um de R , hT~, H~ e R' é xndependentemente seleccio-nada a partir de hidrogénio e alquilo? ou um seu. sal farmaceuti— , camente aceitável»

Compostos específicos de particular interesse abrangidos pela Fórmula IV sSo os seguintes;

ácido Ϊ5*”Γhiclroxi ( -iljfosíónico; O—i 1) meti 1 3 iffildszoL i ,, 2- _axn--2 ác ido Γ é>~c I oro™ “2™i1J fosfónicos iH-tí e>i- |·“Ά y ri f · •il >metil~l imidazoE1n2--ã jpiridln- é.c i d o E 5™ E í i H~ te traz o 1~5-i1> me t iI fónicop xmzaszoE 1 ajDirioin- Πΐΐι é.c i d o E5™ E me to κ i C114 ~X I J fDStórilCQ 3 . jitnitía; sJpiridin ác i d o C6™ E h i d r ο κ i (1H- to t r a z o 1—5- i 1) me t i 13 i m i da z o E I 2 ™ a Jpiridí n--i13 fosfónicoi ác ido L ó~c 1 oro™O™ LmetoK í C iH-tet rasol-r xdxn-2 x 13 τdstonxcojj -5- i ‘I } ITl: I pi™ ácido E7~bromo~6-E2-metox i-2-£IH—tet C i,2-ajpiridin—2-il3fosfónico? >eti13 imid aciQD l t>— t. 2-metoKi—2· íiH-tetrazol™5™il>etilJimidazoE\s2-a3pí 2™i 1.1T osf ònico s ácido E & fosfonxco j let razol ~5~i 1) et i 1 3 imidszcf E 1 , 2—a. .3 dx ridirs~2™i 13 ·

ácido L5~L2~metQxi~2-íIH-tetrasol-O-il >etil liraidazoE 1 ?2-aJpir din-2-il3fosfónico? II13 2—a j piridin—2—i 1 3fosfónico5 '3201 -5-11) B’t.l 1 J iffiXuâxi ácido [/-bromo-é-C-i-metoMi-S-í IH-tetracol-p-il. )propiI 3imidazo-ΓΊ= 2-a 3 pi r id i n-2—i13fosfónico? âC 2 00 C õ~ L ó~iTiB LO X 1 ~.j, — í j. H_ tlB t Γ3 201“5~ x1 ) pΓOp X i i x íTi x d 3. S D L 1 = 2~ â J p X Γ X ~ tí 1 n—2- i 13 f as f 6n ico;; áCÍdO L / 1j din—2- il If o ácioo EÓ-E3· fosfón lCO| ácido Ti„r' L w í. ridin— 2-113 ár-ido [ D L ·!'·· C7-bromo-ó-Có~{ iH-tstrazol-5-iI>propilDímidazoE1 ,2~a3pi;- Ο X X j p S* '—' p -l. X 3 X ilf X Ci víl A» Xí X i> X.' í3piridin-2~il 3- •hidroxi-ã-(ÍH-tetrazol-5-il)prapi X J Xírrx ) X Γ 1 d in—2—i13 fosfónico; • ΓΧ ϊ Hm (1H-1

LfcfLí aíiur

• •ί 1 i r-wr.r· ·; 1 *1 ~ « ·· t~f ·*. ·«? J. j. / p* i. J I Tostõnico! SC x Q w E/ — uToíTíu' ííq2-ajpiridin—2- ácido j~ / i. úí fosfón ICO q

ί H‘ :etrazDi il>iffiidazQil -sxpiridin-

L κ 1 ri ~ t o t. r -5. z o I - é.c i d o 1 6-s'neto κ .1 -2-i I 3 fos-fónico

ii )ínetiI3imidaH .αιη·- ácido 16--1 C 1H~tefcrasol— 5~i 1)meti. tónico5

Tiioas ζοί ! -a jo ii j TQS" •ácido l /—L (1 H--ts f ónico§ -1 Ã tlpiridirv 1 T os- ác ido C5-c1o fOStánICO 5 < IH-tstrãSc •II) imidazoC i

ácido 16—cloco—5“ Ç1H—isirs· o3. — 5 — i I) istidazol 1 2"~a JοIri□in—. v--i 1 3~ TOST Qfs ÍCO 5 ácido Eo—C lH"~tstrâSOl“Í5“ii ) rne t. i 1 j i n i d a z o L i ,2--a'joiridin—.à—il '3 fos-· ácido Cá--hidroKi-5~l C 1B—tetrazol—5—11 5iTseii 1.1 irnidazoL 1,2~"-a3DÍri· d i n-3-.11 2 f os f ón i c o s ácido 16—metoKi—5—1 (1H—tetras o 1 — 5—i 1 > csti 1 J isnidacoi 1,2—a3piridin é.c i d o 16— 1 (1W— f.ç= i, f ón ico ?. âCXuG C/—C(1Η fónicop B. i_ i U o l5 cIotl fosfónicop

iUi XX } X.X X _! XIHXUS.jíXJ l j Qina10-0-1 I j. ros- Ητε ;trazol~'5-ii) imidazoE 1s2~a3pirid •il 3- áCldO E 6-C 1 υΓϋ“3~· L ITiS Ld ridin~3~ilIfosfónicos -i 1 lVt£S~, .» mt— 1

J XíiiXUcíiUL •a3pi' ácido ΕΞ-LiiiotDMi (IH—tetrazol -i12fosfónico % -3 J d: •ácido Eó—clot 0-5-·L i IH-teLrazol- » —3-i13 fosfónico § àc í d u Lo—C í ÍH“ t f0¾fónicos r tiiUi . I} sTiSi 11· 3 x fií x d a z d l 1 -x s ácido Eo”EhidrD«iííH—ietrasoi-—i1jfosfón icoj 3.1 >1 blultlD L ó L Π·CT. -i13fosf6nico $ .bi ra 3 d 1 -~5—x 1 ) /ne L x i j x πι x d 3. i d l 1 „ 2—s J uxrxdxn—3- ácido E6-cIoro~t>-L hidroKi ( íH~tetrazoI-5-il>mstiIJimidazol 1 r,2~a 3-px rid in—3—i13 fosfón ico 5 •ác:ido E6-c 1 oro-5~L2-mstoK x-2~(IH-tetrszol· 1 í .jS-ajpiridin— 3— il Ίfosfónico5 x 1) e L x 13 x its x d au~~

CvLXOu LO L .X—ΓΓΐXT-!’)?.' !riUc!£!jl , ãJDiri' αιπ-j-ix jíosi onxcos

ácido C5-C2~-hidroxi-2~ < IH-tetra.EoI—D-il )etil 3imidazoC 1,2—a Joir H i j TOSToniCO; ácido E éj— Γ 2-metoKi- _y din—3- “11 3fos f ònico| ác ido L ò ~c I oro-5· r* ,i ,«i -i · · j · » ·: .·· j- ,· * lí, 2—a j oi rxd m-j-i i j rosforucc -5—il/etiUSimidasoE i,2—aJoiri e os seus sais f a. r fu a c e u t i c a fu s n t e aceitáveis. :iasse tamente pre eriLia de :uiTí pus tus abr anqidos oelo Drimeii “O su bc on j u rs to d et i π i do pela Fórmula li ? sisfce nos compostos de Fórmula (V)s

Cuí

37

em que cada um de Y e Y é um grupo espaçador intíependentemente seleecionado a partir de um ou mais grupos da fórmulas R27 C· R28 R29 R31 c = c— R3° r32 - ~ΐ-ν Ϊ2Ρ em que cada um de H-*" e R' é indeperiden temente seleecionado a partir de hidrogénio,. alquilo* cicloalquilo, halo, haloaiquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxig alcoxialquilo* aicanoilo.

-N R1 R2 0II -cn: .r3 »R4 1 O T _& em que cada um de R~, R"", R" e K‘ á independentemente seleccio- •->7 7p nado a partir de hidrogénio e alquilo? R*-' e R*"~ podem ser tomados conjuniamante para formarem oxo ou exometileno* em que •“O _ *<; i cada um de R“% K'”""', R'"’" e é independentemente sslsccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloaiquilo, hidroxialquilo e alcoxialquilo? em que cada um de m s n ê um número, independente-mente seleccionado a partir de zero a tr@s, inclusive? sim que cada-um de X e Ϊ é um ou mais grupos independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, haloaiquilo, fenilo, benzilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, fenoxi, alcoxialquilo, benzilaxi, alcanoilo.

Compostos específicos de particular interesse abrangidos pela Fórmula v s-so os seguzntsss ácido ó—c 1 oro—5"'lhidrdki (IH-tetrasol—S—il)meti 1 Jifnida.zoC 1 ,2~s3pi-rxd j. η o—2—c a r b o x £ 1 icq s -ácido 5’--[hidroKÍ < iH--te t rs?o 1 —5--i 1 )metil 3imidazoE i ,2—a Jρiri d i no--carboxilico; ácido ô~c I ογο·~5~· t (IH-tetrazol—O-il )metil limidazoE 1 = v- a'2oiridino- -CSrOOX UlCQ; >;ílico| SC xo o

Ft-fm metoKi í 1H—tetrazol-5—il )meti 11 imidasoL 1 = 2-a3piridino-:c- --caruOK z a ico; ácido 6—E hidroKi (IH—tetrasoi---5-i 1 )meti 1 zimidazoE i sz— a jpiridino—2 -c a r bo κ £ 1.1 c o s ácido ò-cloro-b-E metOKi C íH~tetrasol-5“il >metil3imidasoL 1 ?k‘“a3 pi rid ino2-ca rboKiIico ?

Cl, 2—a 3 pi rida. no—2—carboxí 1 ícgs ácidu / iJ f Ο í Π L; “ *o C · w* ÍF1 010 Ci,2-a3pi ridÍH.o—2- cari box íli, -SC 1QO C 3~sns uoh 1 ílH~te rr dino---2carbGKil ícqh ‘âZDi"3-l 1 ) prupi i J liãludiú tetrazol-o-í1)prapilJirnidazoE :l?2~a3piri' . r rç_í ·? |_|_.μ r

-'r-il) propii jiiiiiaazDCl 52-a3DÍrÍE •il}propii3imidazo£ís2-a3piridino—2- é.CluO á“'L-5~ i í H~ LisítraZDl boKí1icos

l i ,'2~êupirxdina-"2'-caroQKiiXCOS ácido ò“-cIoro-5“ ( iH-tetrazoI-b-il) imidazol i s2~a3piridino“2—carbc ácido D” í 1 !-j· licafj ác ido 6-hij ηο-2-c arbox ácido 6-snetí C 3. Γ bOKX I Ac i. d o 6- E < xii iço? ácido 7- E < x£lica í *1 ícíL. IQU b-c lo híIica 5 5 è.c ido 6-clo i 1) rrrsti 1 3 imidazoE 1»2~-a3 oirid.i~ D~il)meti 13iírsidazoE1H2~a3oiridino- -a jdí ridino”2-carbo- E(1H—tet r a z οI-5— i1)mεt i1j i mitía zo Lí52~a3piridxno~2“carho- - i lH-tetrazol-5-il) ioidazoE 1 s^-a3piridinc -carbo-

-d·-- (IH-tetrasoI-S-i I) imidazoi I a J di r i q i nD-á-c ar do- 8.l.1uQ 3~ LH- ufef >-.r cu

.V7KK^ • V ;> ν'- ; -o-i i)mstiljirnidasoC1 ~a J p x r* x d x ί f o -x" " DO K 2. " -Scido ó~ftidrux 1 —3—i í lH~t ηο-3-carbcs£ 1ico 2

iZO

L. .4. *_* l~S y; í ] Ί f~f~i i acido 7—L 11 H-totrazesi-b-xl JimxdszoL 1c—.33ρirx-dx π u—3 ·~· c =;rbc xilicos icido o-c 1ΟΓΟ-6-- % ÍH~tsM;razol—Z5—x 1) iíiuii { í1icn; ácido è-cloro-b ridino· “3-carbaxí ácido 5“ L íHBuOXX 0 1¾ u 1 x £ 1ico 5 âC X uO 6-cIoro~5 —3-car box £ I i ccj s áciuO ρ:_ Γ ( 1 M—t.» x ilico » ácido ! 5“ L hi d r 0 x i -carbo x £ 1ico 5 .iDBtDxi 5 ih-istrazul~b~x I)íReti 1 Jxinides^uC !l;; X!·—=c3ρχ· ... .u --------í cr_.: 1 \ _____l. .: • faf U í cí .-1. U l Λ j. } ιΠϊτ: Lii Ji ilJmetilJirnidazoLl?2-ajpiridino •aipiridina tstraio 1 -b—xϊ )ίΤίΗίΐχι JXinidazoCí .·;2-3 Jui> xdxnc

ácido ò—cl o r o—5 C v—m e t. ο κ i—— ( IH— tstrssol—5— i 1) e til 3 i. in i d a z C1? 2-ajpiridxnG-á-carboKiíico? η o—3·-c ar bq h i 1 ico ?, <lH-tetrazo!~5--il >etiljimidazoCi ,2-ajpirid; ácido 6—cioro~5“C 2.--( iH“tetrazol“5”il )etil limidazoE í ,, 2—a j ρ i r i d i η o --3—car boκ £ Iica 5 i 1 ICO Ϊ ácido 5“L2“hldraK.l-~2”( i H--- te t r a z ο I -~5·~ i 1 )stil HisnidazoC í ,2-aJoirid; acido 6—E2—fnetoxi~2“í íH—tetrszol-·5·-ί 1 3 irnidazoC 1 ?ajoiridí· fs C< ~ 3 ·"Ca.Γtaΰ;·; i 1 ICO l L13 2~a3piridino-3”carboK£lico? ÍH~tetrazol ítil Dimidaso- 1 1- vp i -p: e os seus sais τarraacouticSíTibíit! tJi(\ Sa^ynuQ SHbCC3njt.int.C5 ds COíRpt-S-tuS a 1 l.tóinen Ltí sjrtóTf pela formula rioos consiste nanueíss pua s-3c a 1«i_.c;Loriaϋa a partir ds !._Ou;poa·Lua- dw Fórmula (VI )s

nénio, a1qui! á independentemente seleccionado cicloalquilo,, fenilo s bensilot ·£?. »-J ¢3. Lí iTí Cfsr? tir de hidf ο que cada um de Y e Y ê iTi n elacc 10Π-3.00 •S. partir da us» .uri grupa sspaçador independei 3u nta-is grupos de fórmulas

Λγϊηικ! I

R27 C — R2S R29 r3i C = c- R30 R32 CSC- eas qus partir ca ua uíf! <Je R ,-.2B , e í-í e xndepes idei twaien Lt? seleccionada a de hidrogénio , alquilo. c i c. 1 o a 1 q u i 1 o, hsl o, haloalquilo* 44

fenilo, bsnsilo, hidroxi, hidroKÍalquilo, aleoxi, feno^i, alco-xialquilo, bensiloKi, ciano, alcanoilo.

1 O O B, em que cada um de R“, R' , Pt & R ! é independentemente seleccio-

'7T vpT nado a partir de hidrogénio, alquilo ou fenilo? R"' s R'"'“ podem ser tomados eonjuntamente para formarem okd ou eKomstiisno% em

nado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, fenilo, hidroxialquilo e alcoxialquilos em que cada um ds me n é um número independentemente seleccionado a partir de zsro a três, inclusive, em que cada um de X e T é um ou maís grupos independemtemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, c ic 1 o a. 1 qu. i 1 o , cicIoalquilalquilDu halo, haloalquilo, alquenilo, cicIoaíquenilo, alquinilo, fenilo, benzilo, nidroz i, hidroKialquilo, aleoxi, fenoKi, alcoKialquílo, benziloKi, cíano, cianoamino, alcanoilo, mercapto, aiquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, srilsulfinilo, ari 1 su. 1 foni 1 o5

— N

0 d3 e

em que nado a τ armac uâdã um oe l“í ν'*,'·-* í'> ? f: e JL R é iri í wL5ct? O ti: f "f Ό™ !HS* ; US ’ΞΌ I 0L d 3.' partir ds h.l Q ruQ Si i X O 5 alquila s fenx!o| ou um sou. s eu ti camen te L. 3. . tável= ofll-a ·_ i - mais al tamente tJ TBridtó OS* COiTiuOS t! a b r an q i d os pelo seq uπ d o subconjunto definido pela Fórmula VI = consiste nos compostos de Fórmula (VII)s em R'~ ' é seleccionado a part ΧΓ ds lildroyenx Ο ϋ ihS L 3.1 u .i S t X10 .* n—propiIo? isopropilo. n~*bU*C‘.Í 1 O :: isobúti 1 O ·-; sejc—but i I o „ ts re “butilOj cicIopropiIos ciclobu tilo5 cíclopenti li o,} ciclo-hexilo e cicl o—Ηορ ti. 1 o “ eín que cada um de Y e V φ 1 1Φ n çj rupo espaçsdor in depen den t e-men t s seleccionado s. partir ds um ou ma is grupos- d

r27 R29 r31

C- e r28 C = C— R30 R32

—Ν R1 R2 Οli -CNt <R3 "R4 em qu te cada um de =, R _ R-' Já. e R é independentemente -~.01 r 0 q— *~,·7 ·*Τ»0 Π-ÃQQ a partir de hidrogénio e alquilo} R*~' e podem sor CChííSuuS L·.us ij U.u í-âHiSn ufcf TΟΓuiSΓ3íís OUQ U-U tíí-IOme tl lei su> 5 tísn QLUr? cada um de R~ ' ? K~"s R~“ e R é i. n tí s o e π d s π t. e fr; e r11. s ssleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidronialquilo e alcoxialquilap em que cada um de m e π é um número independente- zsro a três, inclusive?

Ojj! cjli© Lâds t Àtn d© X 1 a i é : um ou. mal s grupos indíspSi sut:n temes s te se 1 ec c 2. on ado B. pa r t .1 f de hl d rogénio, a Iquilo, cicloalquilo, halo. haloalquilo« í Hfi XiOs ben zi1 O 3 hidroKi 5 hidro k .1 a 1 q u 5.10 5 a 1 c o >·. .1» fenoKi, aicoKislquilo, benziloKi, alcsnoilo» 0 .R1

—N - e -cn: R2

SiTs oite cada u.n> ds R~, η;·'-s pf-' g k‘ é indeoendentemente s-eIsccio~ nada -a partir ds hidrogénio s alquiloj ou um seu· sal farmaceuti-camente aceitável» dos peia Fórmula VII são os seguirv •ãuido C! %_ 10f~0 >3~hldro LH-

pa r 11 c u 1 a r i n te resse aoranqi— ·. J P .LΓ -tetrazol~5~i1)imidazoE1,2-aJoiridino-

Lií-O Ϊ i—2— (1H—tetraζοΐ-ΰ-i 1)imidazoC1s 2“-a3piridino—t -ácido ct—hidroKi-~2~ í 1 H~tet.raso 1 —5— i 1) itnidszoCl s2—a’.3ρiΓidirio-5~-3cê-t.xcQ 5 á.cido 7-b5*·orno-cc-metoxi-2- IH—te η o-á—ρrapanoica ; imiaazot

Idíf CC~fBBT.QX I* ifl .1 ti£Wi *Í X ) 1 fuÍd8.ZOf. 1 > X X C- X π O""

á.C ido noiCQ όΓΟΓΓίΟ*· i X{&X03.£ i d i π ο·*Ά—d *·” “

eSL. XQU • \ 1 Π" :u í1)imidazoC1 .noic

:ido a-flietoxi- :razDi“D· fliidazoi

Spiridino-o-pro- ps.no i cq s (1 IrsiD 1 --5--1 1) unidasuE 1 «2~aipit xdx ác: i d o 7'—b r omo-a- h i d r ox i · no-6-propanoico% ácido 7"*b no-6- bu te.n iH-tetrazoi—5—i1)imidazoti?2—a3piridi· ácido <a-mstDxi-2-í iH-tBtrasDl“5”iI) imiriazoE 1 ?2~a jpiridino-6-buta-noico π ácido 7—bromo-2—í 1H— tetrazol-5—i 1) imidazoE i ?2—ajpiridino—ó—buta-noicos ο; ác 2QO i ,i H— r £: r v 5201 ~C'~i 1) laiioazoC 1>2—a 3 pirxdn iir ò—íju Lano Χί ácido a-hidroxi-7 tânoicoi í—{ IH-tstrazol-O-i 1) imidazoti i ,2~-53piridi-no'“á-'bu.··· ácido a-metuxi”2~í 1H— tstfazo 1 —b”i 1)imidazoC 1 ?v—axpiridino—5—buba noicos ácido 7-bromo-cí-h.idroxi-2-( iH""ts-trazol-~5—il)insidazoL η o ~6 - bu. tan o i c o s ácido A-cloro—2—í1H—tetrazo1—d— H í 1 ICO ?, mxaazc . uino" "CâfDO-

SCluD iistrsz o. "i 1)imidazoE! irí mo- -cari í xcc

.“ΐ_; 3. d €3 ί'~*: H ii-™· Ί E -. *·.' Dox i1icoj < íH-tetrasol- •i I > imidasot 1

dtiUU 2-< 1H- Lfcstrãiul-S-xi i luiiua2c> 1.1,2~a.3oirxdxno~7--carhoHi 1 icc ácido tH“tstraHol-5“iI)i rn i d β zo L152”a3oiridir bc-

Xi1ICO= ido 6~cloro“-5~< iH-tetra20i~5--.il)insidazol % ,2~s 3 o i r i d i no—5~carbc ácido 3— í iH—tetrasol —o~i 1 > iffiidasoC 1 z—s3piridi.no-5~carhoxí I icos boxílicos itt-Letrazoi-d-il/ímxdasoLl 3piridino-6~carboxíIícdí ácida 3. H-tetra 201 il) imidasoC í j2--a3piridi.no rboxi. 1 icop acioo o—c 1 uru~3~ t 1H—te Li· síd! xi1ico? im.xaa.20i -w~csroo- ctcido ò—cloru n cs~ 5—-acético ? me lOxx w CIri izecra^ol 5 11 ? x j2 βχρ acido a-mstoKi-·· t i C O jl ácido ô~c loco—· tico | ácido 3~*(IH-tetr ácido a-hldroKi- tico? ácido C-!.~ílíS t DK 1 tico? ác ido Í3~'C. 1 oro—a— no-5- acético? é.CldO 6—cIoro-a no-~5— propanoico?

C1Η—ΐ ε t r a ξ ο I

íí-hidrojíi-3—(IH-tsfcrasoi-o-il) imldazoC 1,2-a3piridino—5-acá- 3-í iH-tetrazol-o-il) iosidazoC 152-a3piridino~ò~acé~ 3-í IH-tetrazol-S-il) imidasoE 1,2~a3piridi- ácido a-meto panaico; iin-ret •5—,i i} iiRídaz íZdl i s2-a3piridino- '· l; r u" ácido ò~cluru“3~(IH-tetrazol n o i c o 5

•idii ácido ó~( ÍH-teirazol-5~il > itnidazoE 1 ?2~a3piridino—5— propanoicD? ácido c-hidrnwχ—Λ— ( iH-tetrazoI~5~i 1) incld-azoC 1 ? v—a Jpirid.1 nq -- 5-ρr o ~ panoico? ácido a~metoxi panoicoρ H—tetrazol“5—i 1 > imidazoE 1 »2· jpiridino-è

de compostos

Outra clssss mais a 1 tamente orsfs? abrangidos pelo segundo subconjunto definido consiste- nos comoostos de Fórmula (VIIIϊ;

(ΥΠΙ) em cada. um de R e R ' de hid rogén I o ? meti1o. isobutilo, ssc—butiio, etilCj n-propila? isopropilo» n-buiila, terc-bu ti1o, c ic1opropilo, c iclobuti1o. LXCiupisnuiO, LlLiu-nsXliO ts uXuiϋ·--ηΘμí.,1 105 em que caos um os se1eccionado m HATtj -t·" um grupo espaçador independente-mente de- usii ou mais grupos- tís fórmula; R27 R29 r31

C e r28 C = C r30 r32 títn que s_cidci um de R partir de hidrogénio., .28

Lndependentemente sslsccionado a alquilo, cicloalquilo, halo,, haloalquilo. hidroKij hidrDKialquilOj alcoxi, alcoxialquilo, alcanoilos .R1 'R2 0II -cn: ,R3 'R4 ada um de r-.Í H f. rs. IJ H independen tem lénta seleccio- partir de hid rogénio e 5-1 qt j 11 d ?, K—’ e R2S podem se tomados ccnjuntamente para formarem oxo ou exometilenoi em que cada. um de R“T, Rw'“"- R'~" e R'-,"~ é independentemente seleccionada a partir de hidrogénio= alquilo,, haloalquilo, hidroxialquilo e alcoxialquiloj em que cada um de m ε n é um número independentemente seleccionada a partir de zsro a tr'§s, inclusive? grupos indei :lq [uilo. cicloa em que cada um de X e T é um ou r seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, al cox i =, haloalquilo, feni 1 o, hensilo, hidrcxi, hidroxialquilo, ienoxx i, alcoxialqui 1 o, hen’ζx 1 οχi,, alcanoxio.

—N • R1 \ R2 0II e -cn: „R3Ή4 em que Lgda um de R 5 R‘ „ H""' e R'T é independentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio e alquilo^ ou um seu sal farmaceuti- oa.iiíw1!^ e ,

âCXuO íÃ'~hldTu T Ο Ή T υΠ Ο X ίϋ X H ~i \Z o J LJ Xi~* X b X η O—3—X -X X; :xdo rlorn- OS1'ΟΠD.1 Π:;Xd-3'£Ci L 1,V~3 J DÍ Γ 1' D => T D Γ! u 1 iTí .1. D S X O L i n -aipiridino- étiCD != é.c ida ·{ n e to x i-2-f os- f ar? a i ívs idasoL 1H 2 -- a 3 ρ :L r .1 d .1 η o—3 ac ê t. i c. o;

ácido &—hidi~D tO; â£'Q[ í - U 5 áCIdO ò- j. oro-a—me t dm x ? ds f on o i lis i d a s o l 1,2—a 1 η χ r i d i no~5—acè t i co = ácido noico bromo-a-mstox: -Tosf onoisnidazoC: a 3 pirxd i n u~ è- ρ r o pa- áCldo Ci !Ϊ'> O T. >_> X X 2 ~ t D S f Ο Π Ο X Πϊ .1 d â 2 O C I ? 2—3. 3 pXTld ΧΓιο~έ>~ ΡΓΟμβΗΟΧί-Ο g ácido 7~bromo—2—fosfonoimidssoC 12~s3 piridino~ò—propanoico|

Acido 2-fosfonoimidazoC 1 „2-ajpiridino-“6~propanoicop -ácido a—hidroKÍ-2-fosfonoimidazoC i 5 2~aipiridino-à-propanoicop ácido a-metDxi'-'2~fosfonoimidasol 1,2-ajpirxdino--b-proDanoicos : — f o s f ο η o i m i d a z o Γ í ? 2—a 3 p ir i d I π o — 6—ρ r o p i ácido /—brofno—s—hid rox i—í noico5

ácido a-mstoí<i“z-”fosf onQimidãsoC 1 ?2~a3piridino~6-butanQÍí ácido 7--hroí5iCí--2~fostonoimidasoCi q2~a3piridina~ó—butanoict ácido 2-fosfonoímidazoi1í2-a3piridino-6~butsnoicos ácido et-hidrox: -fosfonoimidazoC1 -.id ino-6-butanoico · ácioo -íosfonoimi 7ΠΓ1 •a J oirídino—5--butanoicD; âcxao noico 5 —bromo—<3--hidrojíi—2"f osf onoimidazoC í ácido é-c loro~2-~f osf onoimidazoC i , 2-a Jpiridino—5—carboKí I ico; acido 2— fQ·-· i OijuiiiiidaioE 1 r.2—a 3pxrxdi!iu“-o-L.arboxí 1 icos ác ido ó-hidΓθκί-2-fosfonoimidasoE i = 2-a'Jpiridino-5-carboKá 1 ic ácido á~metoxi~2—fosfonaimidasoC1,2—ajpiridino-o—carooxilico? ácido 2'~ f os f on o i m i d a z o í i 5 2—a 3 pi r idino—6—c ar boKíl ico; ác ido 2~ t os f απα x m .i. d a z u Cl, 2—a 3 pxr xdino-/~ι_=ιγ bux í. 1 icu 5 :ido 5--c 1 oro-2-fosfonoimidazoC 1,2-a3 pi rid ino-fc-carboxíI ico | ácido 6—cloro—3—fosfonoimidasoC 13 2-a3piri.dino-5~carboxi 1 ico; ác ido 3—t osf onoimidazoC 1 s2—alpiridino-5—carbox í 1 ico;

ácida ô-hidroxi-d—fosíonoimidazoC 1,2--a3piridinQ--b~-carhoxí 1 ico; ácido ò"metoxi-3“Tosfonoimida^oí i,2-a3piridina-S-carhcmíIícdh -âc i d d 3—f o s f on o i m i d a ξ α C 1 ? 2—a. 3 p i r i d i η o—é—c a r b d k £ 1 ico ácido 3—fosf onoimidazoEi s2--a3piridirto--7--carhox£licog acxa cloro—3~fosfonoimidazoli ?2~a3piridino—6™cãrbox£Iico5 ácido é-cloro~-a“mstoxi~3~-f osf onoiínidazaiE i g2~a3piridina~5-acéticDg ácido α—raetaxi—3-fosfanoimidazoíis2~aipiridina-S-acôtico5 ácido ò-clorD-3-fosfonoimidazoE 152“-ajpiridino™5"acéticDS ácido 3--fosfonoimidazoE 1,2-aJpiritíino-“5-acética| ácido o -me to x i ---3- f osfonoimidazoE1,2-~a.3 pi ridina—ώ—acé ticos acioo rn 5 fosTonoxfnxdâSoC í ·. 2—aJ piridinu_5~ai.é Li~ ác i do é--c 1 or ο—α-me t ox i—3—f osf onoimidaz o í 1P 2-a 3 pi rid ino-S-prop; noicop ácido 6-cloro-3“f osíonoimidazoE1 s2“-a3piridino-5---prGpanaicog áCIQO 0"”t! iioimidszoC 1 π 2--aJ piridino-b-propanoicoj

ima classe ma is a i tamen te pre f sr x í da d !- COfflpu S l".Q' psla : primeiro su hconjunto definido pe I a. Fi brmula VI —J/í em K" é ^elsí-í-ionado a partir de hidrogénio» metilDs . etilo n-~pn □pilo? isopropilo, n —hutilo * isobutilo» sec—butilo» terc—bu· tilo ;i ciciopropilo* cic XObutilQn ciclopentilo» ciclo-í· IS K X 1 O í c i c 1 d—hep ti 1 d y

CjUe L.ad-3 um de Y,. e Y,_. ê um . m n ! yrupo espaçador Ιϊ i d e pen d entemente • 1 u u !’.! t~~5 Lonado a partir de um- ou í mais grupos da fórr nulas

R27

r29 R31I Ic = c- |28 R30 r32 *7*“/ ?í=; em que i .η çj ΠΊ íá Sr {*'· e κ e independentecnente se 1 e> pa rtir de hidrogénio. alquilo. cicloalquilo, halo, h. hidroxi , hidroxialquilo, alcoxi, aIcοκi-a 1 qu.i 1 o, slcanoilo. sa 1 q u i 1 u =

—N R1 R2 0II e -cn; ,R3 “R4 cada utn de R1, o partir H r~' hi drogênio nado a partir eis hidrogénio e alquilo; s h*-0 podem ser

Ι,ΟίΓίβϋϋϊΰ Cufi j UD tcíiiJIsíi í ί.·.·.( |iâf w. i Ur íiiSí”Ofíi ΟXO OU. SXOOISlI ίΒΠΟ ^ Sífi OUS cada. um de R^""7 , R'"""' , R'~'e R‘“'~ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalguilo, hidroKialquilo e a 1 coia 1 qu.i 1 αs em que cada. ufn de m e n ê um número independentemente seleccionado a partir de sero a tr^s, inclusive; em que cada um de X e T é um ou m-ais grupoi seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo,

Li icl01J0i jõsn tLÍU0: i TLvií :loalquilo, halo. f e η ο κ i, β. I c ο κ x b. 1 ci u i I o lensilo. i~"ί X U Γ*-J ?í 1 .-3 Π Í. d Γ*1-ί )' ·: ia 1 quilo, alcoxi, benzi Io:· elesnoiIo =

N .R1 R2

0II -CNt .R3 'R4 em qus cada um de RJ' , R",, R'“‘ e R T é independentemente seisccio- nado a partir de hidrogénio e alquilou ou um seu sal camente acextável» tannaceuti'

Compostos específicos de particular interesse abranq: dos oela Fórmula íX sâo os seguintess a c i d o 6- c 1 o r o—q — h i d r ο κ i—2—c a r b ο κ CStiCO f. i—imidasoE 1 s 2—aipiridino---^ !o α-hidroxi—z-carboKí-imidasot1,Ξ-aiDÍridino-5-acéticDs

:ido 2-earbosí-imIdasol1»2—aloiridino—S ácido a—hidroKÍ—2—carboKi-imidasoE 1.. 2·— aJrsiridxno—O™ H5 P ! í s % s: ácido 1 oro—a—mé tu :·< i a r do m i—i !ií .1 d a z o L1,2 1 p i r i d i n u—5—ac éticos •oroiBD-a-ias i "bDKi-amxi dino—

«>-5 H

P noico; ácido im □DKX' dE1»2- δ-ψ] *p'r upaiioj

-a 3 ρ i r id i n ο-6-ρ r o pan o i c: α p ácId-D Q—hidra;·;i—2—carfoox i “iíiiidaZOL 1 ácido a~metDK; DLi upirídino-b- propar ácido ΠUiCuê Γ “"ΟΓΟΙΠΟ" éCldO 7 " D Γ Ο O QΓΠ 6' tânoico% LUí dino-6-bu- ácido cc~metoKÍ“2—carboKi-*iínidaso-L 1,2—a j oi. r id1ηο~·ό~buianoicot icido 7-bromQ“2~carD€3Xi~imidasQL 1,2~aIpxrxdino-ó--uutanoicos ê. c i d ο Ξ—c a r bo x i — 1 m i d a z o 11 ? - a 3 ρ 1 r i d i n o—6—bu t sn oi c o q ácido a-metoxi-Z-carboxi-ifflidazoE1s2~aipiridino-S-butanoico? ;íd ò~c 1 oroimidazoE í .= 2~a3pirxdino—2,5—dis.arDoki1. xc? é.c i d o i m ida zo C Ϊ 2—a 1 ρ i r i d i n o-2 =. P-d i c a r bo xí 1 i c o g ácido 6-hidroxi“ifi)idazoE152-a3piridino-2sp-dicarbQK£Iicòu

rnmí r, ácido imidazotχ ¥2“aipiridino-256-dicârboKí licoj ácido imidazoC152-a3piridino~23 7-dicarboxílicap à. eido 5 ··· c 1 o r o "· i sí i d a s o E13 2:—a J ρ í r i d x n q—2 = 6—d i c a r bo κ i 1 i e o | ácido é»--c 1 oro-xffiidazoC1,2--a 3 pxrxd χηο—3,b~dícarboKiiíca; rboKílico? e.cxao inuoaHDi I r. x—ajρ χ r xdxnq·· ácido é-hidroMi-ifflidazoCi52~a3piridinQ“á5o-dicarbaKíliças ácido 6—fl*et.QKi—imid&zot 1 s2— ajpiridino—3?5—dicarboxilicop ácido imidazot i,, 2—a 3 pi r id ino—3 5 7~d ic ar bo?·; i 1 ico; áCido -3'~C Iorc<im,1.dSϊΰ E 1 5 2~S J pind 1ΠΟ-3 5 ò-~ulcartaox í 1 .ICO ;! ácido A—cIGCí3‘”C-í“Hifc'ioxi-3--carboKi~iínids2:QL i „2-a 3oiridino—5- acido cc—fn-tertcjKx—0—Lcjrbuxi—íetíx-Jí )C1,2~a]oiridino-P-acético 5 ácido S-carboxi-imidazoLl,z~ajoiridino-ac ido o. hxd rcx x—3—car box i-imxdáiuL 1«2~a 3 pxrxd ιηυ~3~5θί t ico % ácida a~metaxi~3“carboxi~imidâZQL15.2--a Ipiridino-ò-scéticop ácido 6“Cloro"-a"nidroKÍ-3-carboKÍ"imidazoi 1 ?2--a3piridino~5---acéti-ca? ácido ò“Ciorcj”a-“ffietoKi-3-carbQKÍ~imidazQE 152-a3piridinQ-5~propa-noicap ácido a—meioxi—3—carboKi-imidaEoC i ?2-a jpiridino~5~propanoicog ácido á-c Iaro-3--carbo>íi-iíTiidasoC i 3 2---a jpiridino-5-prQpanoico | ácido 3~carHoKÍ-imidazoC i s2—ajpiridino~5—propanoico? ácido «“hidroKi-3~carbo>íi-ifflidssaC 152~ajpiridino-5-prapanoicop ácido a-metDXi---3--carbOKi~imidazp[ i 32--a3pirIdino~ò~propanoicos ácido ó-cloro-a-bidroxi-S-carbOKi-iínidazGL 1 ?2-â3piridina-5-prapa·--noicof e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis*

Um terceiro subconjunto de compostos altamente preferidos- consiste naqueles que são abrangidos pela Fórmula I seleccionados a partir de compostos de Fórmula (X)s

Ν—Ν ’ -COR24 , e I

) OR23 R29 R31

c R28 C = R30

e R32

em que caaa um de K

_ p.iO qeí jdeí”i"tieiner*· i_e ssiscí—xcírí-sd em cada : U. m ds , K s H ê indepsndenteins rt te seleccionado partir dS hidrogén ios a1qu11o 5 ΐ» X C 1 Utí J. i-1; -.J. ~L. .1 c1c10a1ouilalqu i1 feri i lo e bens i 1 o 5 em que CS da um de Y ffi Ei Ϋ έ Ufu Π grupa sspaçadar inde pen d en tesnen selscci on aoo a par tir ds LUfí DU mais grupos ds tòrmu1ss pa lidroqénío, alquilo, ciclQ-slquilo, halo, haloalquilo. 63

fenilo, bsnzilDj hidroxi, hidroxialquilo, alccmi., fenaxi* alco-· KialquilDç benziloxi* dano,. alcancdo*

i _-? ^ 4 em que cada um de R~ s k*“ , R’~ e R é- independentemente seleccio— V *7 nado a partir de hidrogéniOg alquilo ou fenilos RA' e podem ser tomados conjuniamente para formarem oxo ou exometilenoo em να ta t i t'2 que cada um de R*". 5 R"“ e R~ é independentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio5 alquila5 haloaIquilor< fsnilo5 hidroxialquilo e alcoxialquilo? em que cada um de me n é um número independentemente seieccionada a partir de zero a trf's? inclusive^ em que cada um de X e T é um ou mais grupos independentemente seleccionado a partir de hidrogénio., alquilo.. cicloaIquilos cieloalquilaiquilo? halo,, halDalquilos alquen-ilo* cicloalquenilo„ alquinilo5 fenilo5 bensilQ? hidroxig hidroxialquilas aIcoxis fenoxi3 alcoxialquilOg bensiloxi? cianos cianoamino? slcsnDilo5 roercaptOy alquiltio5 ariltios alquilsulíinilo* alquilsulfonilo» arilsulfiniio5 arilsulfonilo..

N R1 0 r3 I! / CD I o z r •R2 ^R4

sm que c&> de Um u*e i pr 5 R ? F;’" tf R s in dsptíi iden Lemen Le skIbcciu~ nado a pa rtir ds h x d r OQ ÉTI10 ç â 1C! U I IO a fanilos ou um seu sal T a Γ ϊ7I -3 C S U t icaftHsnte acex .·_ , .... i '.sVfe: λ π UíH-5 C 1S S S -S !H ais preferida da compostos abrangidos pala terceiro BLlbcon j l mio dsfinxdo pela Fórmula X s consiste nos compostos de hòrmt ila < XI) s Síli cada U.flí QS κ R ê ^>e X SOO ΧΟΓΙ300 -3, Μ3.Γ" t IL r da HxdroQí“?n XO 3

HiSXllDi. etiii n-propiId ? 3 D T D D 2. 1 D , .ir-Qpr υμ n-DUtiiD= XSDDUtl. sec---foutilo, terc-bufcilo« ciclopropilo, ciclobutila, ciclopaniilo, cic lo-hesílio s ciclo-heptilos

sro oua cada um de Y é um grupo espaçador indepandentemente ssleccionado a partir da um ou msis grupos cb tòt* tu Li 1*. R27 r29 R31

R28 C = c — R30 R32

_ ‘“7 *7p| em que cada um de vC e Rr*'" é independentemente selecclonado a partir de hidrogénio.·, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcanoilo.

1 2 _"s & em que cada um de R , R , K“ e R' é independentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio e alquiloj K4"' e podem ser tomados conjunta mente para formarem oxo ou excunetilano: em que 2;Q ~ί?ι "c 1 cr? cada um de R R’“”" 5 R’“ “ e R-’4- é independen temente sslaccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo e alco:·;ialqui 1qs em que cada um de m e n é um número independente-mente selecclonado a partir de zero a três, inclusive^ em que cada um de X e T é um ou mais grupos independentemente selecclonado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, fenilo, oenzilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, íenoxi, alcoxialquilo, henziloxi, alcanoilo.

—N

R3 R4 1 o em que cada um de R”, R4", R'“ e K‘ é independentemente seieccio- nado a partir de hidrogénio e alquiiog ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável»

•ómcDí IDKlfflS-il)imidasot i 32-ajpiridin--b--il3hidroxime~ E C6-clora-“2~í lH-tetrasDl*-5-iI) imitíasol i ,2-a3piridin—5-il 3-

J é.cido EEé-< hidro: Kimetx. L j!» SToH II L. U 5 acxao L D*-*C . (BStl i j TOSTÓi ác ido LE2- < - ϊ c» i J.L. u = ac xoo E E2- ju. ϊ *t *1 jx Ι.Χ j. J ! □sfóni' B.C x d O L i2~k til 3f asfóni acido E [fc-í «netos imetil Âr \ nn r o· "* -ilj- 1-meto ácido E2-E2- v · jí__ il3 j fo ácido Γ 'T. TonxcQs -E7~taramo~2-<IH—tetrazol—5-il)imidasot1?2-a3piridin-6-x I Jsix 1 3 j tosfónico j

=»_j.uu l2-E2~í iH-totrazol-a-il> imidazoE 1 ^-alpxridin-ò-il 3-1-hi· d roaimeti13 3 fosfánico 3

Kiatil3 jfosfónícos ácido L2-r7-bromo“2--il3-1—hidrcKiffitil3 3fosfánico; 3-il>imidazoE1 íjpiridín- ácido lõ-E/—bromo-3-<iH-tetrazol-D-i1)imidazoE1s2-a3piridÍR—ó-i-1 J-l-ínstaMipropil 3 jfosfénicQ|

-il) imidazoE âcioo L S— C .5- i 1H—tetras d i · oxipropil3 3fasfónicoí 15j!_aJuirXDin_ò~ii _i-~ 1—ίπ&· t. ácido E3—L /“ bΓΏίΐίΰ~ό~ i 1H— ta Lrazu] -i 1 3 propi 13 3 f os-fónico 5 -il) imidazc a J u x r i d x n - 1í n~a~i13 propi13- ~| ... 1" ™^ ^ y.. ... _4 1 \ __ ji ^ “I r*t 7 y~ 7 r\ 7 *

f OSf ά-Π ÍCQH âcioo Lo- f 1 • r-l- --o-~ii>xmidaíOL1q2—a3pxridxn—6· x J-i- jxípropi111fosfónicoí ácido E3- r 3— { 1 V-| — Lstrazol K i p r Q p 11 j j TosTò ácido 13—E /“bronío-3-( ÍH~tstrazol-5-il) imidazoEí »2—a3niridin-è -iI3—1™hid rox i propilfosfón i co§

ácido E2—( 1H— tB.traz o1—5-i1) írnidazoL 1?z—a 3pirioirv--5—iI Ifosfónicos ácido E6-hidrox: 1 fdsfónico s ácido L a· 2~C i 1H-ta ti-”a zol~5~.il ) iffiidazol 1,2~a jpiridin-5--i 1™ ·*» : ·«· ·* · ·,« «Γ ^ ^ Ί "5 MM ·_ * WM Μ Μ · tí J ui r íux! £ J j u-i> i cHlCD ϊ ácido l2—í 1H—fcetrazol— 5—il) imidasoC 1,2—a3piridin—/—il Jfosfónicop ác ido E 5- c I dtd- fDBfórticas • 11 •ώ- i in utt; ’ 5—i I > imidszoL: alp: loin-o-i i J- ác i d o L 6-c1orπ fosfónicos

i 1H -a ipiridin- :ido C3-(lH-tetrazol-S-il)ímidazoEí ?2~5ppiridin~5~il3foafónicoj J TuS í òn 15-0 ϊ •~3— < IH-tstrazol—5—i 1) i rn i. d a z o L i 4 a—a. J d i r i d i π - 5 ~ i 1 I>- _/ TOS T αΓi i c o ácido L3— ( í H— tetrazol— d— il) ímidazoE 1 ?2—a‘Jpiridin—6—i 13fosíónicop ácido C3-(ÍH-tetrazol-d-il)iraidazoEi ?2-a3piridin-/-il3 fosfónicop

. ·· 1 1 .... ácido l Eó-cIoro-S-í lH“tetrazol""5--il) ímidasoí 152-~a jpiridín inetcsx inssii 1 3 fosfón ico?. dCTXQtJ L L w*" H } intidazoC i 52-a Joiridín-5-iI l/netoxinie- •Cll JtQStònXCDq âcido l Lò~cIoro-~3“( iH“tBtrazDl~-0~iI) imidazoE i ,/2-msti13 fosfón ico ? ácido l E3-C lH~-totrazoI~5~iI}imidasoEl e2--a Joiridin-b-il jmstil jf os-

Tonico; ácido E E.s~ < iH—tst tilifosfónicou I=TΓΛ7Π : “il)imidazoE i s2—a3piridin—5—iijhidroxims

è.CXOO L L-3—Í i.r'a20Í~5~Í i } XíTsZQâZOi. i s 2~a 3 plrxdZi s~êr~X 1 3mBÍOXXiTfS tx13 fosfónicoh —il 3-1 -•metoKiefcil 3 f os-fónico? slniríri tf r ácido E Eô-cloro-p- “ \íH~t hidro* íimeti 1 3 f osf ór ! ÍCO | x « J Dl Γ ^ „ r ~ r **?* / *j ? t .... CÍLiUU Ι.ώ~“ L -J‘~" \ ih“ IBll· · xietx i 3fosfón ico~

• MH

Ir!- uStrãiO i f O_r /_ ...

J. Λ- L. W J. wt I -i 1 3 et i 1 3 f osf ón ico s mxaazo). j. ,2-aJpxridxn-

"V ácido L2--C3-C ÍH-tetrazal-b-i1) imitíazoCl ?2—alpiridin-O-iI Jeiil 3- fQ3fÓnÍCD| ácido l2-E3~(IH-tetraaol-S-il)imidasol1,2-a3piridin-5-il3-1—hi-d rox isti13 fosfónicos ácido C2-E3-Í IH-tetrasoI-S-i 1) imidasoE 1 ?2-a3piridin-ó-il3-1-meto-xietiljfosfánicos ·' ácido E2~C6~-cloro-3~í IH-ietrasol-S-il >imida2oEÍ s2-ajpiridin-5-”113—1-hidroKiet.il 3 fosfónicos e os ssus sais farmaceuticamente aceitáveis»

Outra classe mais preferida de compostos abrangidas pelo terceiro subconjunto definido pela Fórmula Xconsiste nos compostos de fórmula (XII)s

em cada uns da R^”' -e è selaccionado a partir de hidrogánio5 meti lo., etilo,, n~propilo? isopropilo* n-butilo, isobutilo, sec-butilop terc-butilQj ciclopropilo, cicIabutilo5 ciclopentilo5 ciclo—hexilo e ciclo—heptiloj em que cada um de ¥ e Yn é um grupo sspaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais grupos da fórmulas R27 R' 28

•7·"? 7Q em que cada um de R"' g é independentemente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquila. ciclaalquilo, halo, haloaiquila, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcanoilo. R1 R3

— N e ‘R2

R4 1 v — q em que cada um de R" , , R’~ e R' é independentemente seleccio- 77 ~Ç3 nado a partir de hidrogénio e alquilo5 R*"* e R^w podem ser tomados conj untemente para formarem qxq gu exometilenos em que 70 7(¾ 7,1 7,0 cada um de R*- s R'“''5 R'~ e R'~' é independentemsnte seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo e ^ alcoxialquiloj em que cada um de m e n è um número independente- mente seleccionado a partir de zero a tr'@s= inclusives em que cada um de X e T é um ou mais grupos independentemente —^ seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo. fenilo, hensilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, fenoxi, alcoxialquilo, bensiloxi, alcanoilo.

_ ι ο τ ,a em que cada um ds H" , R-1- ? R'“' e R ‘ é independentemente seleccio-nada a partir de hidrpyénio e alquilo;! ou um seu sal farmaceuti— camente aceitável„

Compostos específicos de particular interesse abrangidos pela Fórmula XII sSo os seguir?tess ácido Eó~cloro-5~(hidroKÍfosfonometil> imidasoEls2-a3piridin— -2-i1Ifosfónico? ácido E5~\hidroKifosfonometil)imidazoE1,2--a3piridin-2-il3fo- sfónicop ácido Z6-c1oro-5-ifosfonometi1)imidszoC1f!2~a3 piridin-2-i1 3 f ~ osfónicop ácido E5-ifosfonometil)imidazoC1?2~a3piridin—2-i13fosfónicop ácido LS-(ffietoKÍfosfonomstil) iuiidazoLl 52—a3piridin-2-il3fas- fónicDji ácido l6-(hidroKifosfonometi1)imidazoE1?2~aJpiridin~-2-il3fo~ sfónicof ácido LÓ-cloro-5-ίmetOKifosfonometillimidazoE1?2~-a3piridin— 2~i13 fosfónico = -ác ido C 7-brofflo-é- (2—nisto dirs-2-il 3f osf árticas "3 l_'=· ! OiíiUi âCiQO t ostònico s

:S f ΟΠ Ofi Í1 Í jflidasDii -3.1 piri- -br omo-ò-- < 2-fosfanoeti 1) iiTiidasoC 1 =2-~s3DÍridin—2--113- ácido Cé"-(2~fosfonoeiil)imidasoE 1 XI jTDSToniCDii •SC Idu E Ijfosfónicop lidroKi -fosfonoatil) iínidazaE 1 = Ξ·~ά3 j . U i. ácido 3fosfónico iTiSCt í xiiiidacoL l n'd- -aJ oirid: •11· acido E/ 'ut Gin idin-“2--il Ϊ f osf énic r idin-v-i 1 j f d s 'f ά π i c o s

âCIGO \ -3 "'ííiE lD -Ί. '· tostonopropxi iiínidaza ipiridír i 1 J f osf ártico 3 ácido C7—DrDinu~ó~ í ó—fosf onopropi 1) imidacal i 2—a 1 piridin—2·~·ί 1 3— fosfón icos 'osfonopropil)imidazoE1,2-a3piridin- âc ido Eó-í hidroxi fosfonopropiI}imidazot1 -slqiridin- •ácida l illlfosíénieo

ácido [6-cIorDÍííiidazoE i ?2-a3piridin~2,5~di“iI ihisfosfónicos ácido Cimidazot i ,2~a2dx rid i.n-'2-o--d χ-·χ 1 Jbisfosfónico? ácido C6-msioxi’-i?nidazoC 1,2~a 3 rsirid.ln—2, Ό—ί 1.3 bisf os-fónico s ácida imidazoE 1 jpiridin-ii^ó-di-il 3bisf osfónice ácida imitífizoL i , 2-a jpiridin-v7-~di-*i I jbisf osf ónicDij ácido LS-cloroimidazoE 12-aJpsíridxn-z,ô-di-i. 1 3bisfosfónico? ácido C6~cloroimidazoC132~ajpiridin-3,o-di-il3 bisfosfónica? ácido Lé-metoKi-iiísidazDL i 52-ajpiridin-3s5--di~il Ibisfosf óni ácido CimidazoE 1 sΞ—aJpiridirr-όò-~d i—i 1 ibisfosfónicos ácido EimidazoE i .i2~a3piridin~3í7~tíi-ii Ibisfosf ón ácido Lé~-cIorG-"0~ímetoxifosfonomstil) imidacoC í ,2™a3piridin— 3-i I J f osf ón i c d ;j ácido r5---<cnstoxifDsfonometiI )imidaEo[2,2—a3piridín-3-il3fos- fónica | ácido Có—cloro—5— í f osf onosieti 1> imidasoE1 ?2-a3piridin— 3—il 3f osfó— nicas ácido E5-C fosfonometii ) imidasoE 1 ?2-ã3piridin-3-il Jfosfónico? ácido C5~< hidroxifasfonometi1)imidasoC1?2-a3piridin~3~il1fo- sfónicop ácido E6-imetoxifQ5fanomet.il )imid52oEÍ ?2-a3piridin-3-il3fos- fónico? ácido Eó-cloro-5-i hidroxifosfonomsti2 > imidasaE 1 52-~3 Jpirídin- 3fasfónico? ácido E6—c1oro—5—(2-metoxi—2—fosfonoeti1)imida^oL 2 s2—aJ piri— din-3-iI3fosfónicop ácido E5-<2-*metoxi-2~f osf onoeti 1)imidasoE152~a3piridin-3-il3- fosfónico§ ácido E6-clDrD-5-(2-fosfonoetil >imidazoE 1 ;;2“a3piridin-õ--il 3- fosfónico? ácido E5- (2-f osf onoeti 1) imidasoE 1 ?2-a Jpiridin-3-il 3 f os-fónico? ácido E5-(2--hidroxi—2—fosfonoet.il) imxdacoC 1 s2—a3piridin—3—i 13 — fosfónicos

dasoL r= ! rtn ·-- B.L· lOD C6-~c:loro-5- - (2-hoor ^ £j - „._t X í J- f QStàn ÍCQ S S OS SEUS 5315 ϊ θ. Γ ΓΠ 3 C »5U t. Ϊ C. 3ÍTlBΠ "C0 -5 L, S; 1T. :

Fos-f onoeii 1 >

em cada um dí nio, metilo? sec-bu cJL ϊ o, c i c 1 o™ na κ ϊ 1 o r _ - DU t. JL J. !_J 5 i_ ! i i 5. d rCué" i SnDUt i10 =

C i C i D” Γ"!θ p X. 1 i O S em que cada um oe se 1 ec c i. on -ad o ê UíTi grupo aspaçaoor da tòrsju 1 & s

R27 R29 R31 R28 C = C R30 R: 32

SiTi que cada um pa rtir de liid -.2tí , , , , b tí e inuepenaenoBffience seiacciorvaoo alquilo, halo, haloalquila, hidrox: alcanòilos em que R“y

ti 1 sno s em que cada um de R*"'’» R V 0 R""~ podem ser tornados conjuntaments para formarem dko qu BKome- x noeoenden temen o: h i d r o x i a I π u i. I o e a rtir de I ildruyénXu 5 a1qui1c " 5 haloalquilOj c ο κ x a Iquiloj em que caos um de ff* S Π c Li ΓΠ men ts seleccionado a. oartir c 3θ &L CO" 1 O '«l U U |L ΰ n inc I us em que cada um de X e T é um ou mais grupos- independentemente de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo. part; seieccxonado a haioalquxio, hidroKi, seu. sal farínaceuticaoente aceitável

,QS específicos Ufq pCÍ! fc X T II são QS SBC de particular interesse abrangidos nela ípiridínD-2-carboKilato de 5~L(dietoxifosfinil)metillimidazoCl?Z stilos ácido O- i f c-sf onometil) imidazoLl ?z~a Jpiridina—2~carboKil icos 6-Lidietoxifosfinil)meti13 imidaza etilo? •icun -cardo xi 1 ato de

ácido /-< fosfonometilíimidasoi i ^Z-aJDiridinD-S-carbQKxlicos 8~ECdietoxifosfinilJmetillimidazai152--a jpiridino~-2-carboxiIâta dk eti los ác J. DO Cí ( í (fosfonometil)imidazoC1,,2--3 3piridinQ-2-carbDKil: 6“ cioro--5Γ. í dietoxifosf in il)meti I1 iniidasoL 1,2--a jpiridinO“i£~~csrfcl· ácido ò~c loro—5— ( fosfonometil) ifflidasoC 1 s2-a Jpiridino-v--carfaoKí 1 i-

O R /-cioro—5 — Γ (dietoxifosfinil)meti 1 iimidazoi. 152"-a3p.iridino~2-~esrt Kilato de stxlas ácido 7—c { f os-f onocneti 1) imidazot 1 ,2—a3ρΐrioino-2~c-arbo:-í 11 i C05 3 j o irioi n o-~ 2 · 5“íCdietoxifosfiní Γ) meti1j-z-metoxi—imidaeoC1 boxilato de etilos ác ido /--metox (í osf onometi 1) iffsidazoE 1P 2—a3 piridino-tí— (dietoxif osf ini 1) —5~ffseti 1 imidazoE 1 „ Ξ~ a 3 ρ i r i d i n o~2~c arboxílato s

xuxriu- b-(dietaxxfosfinxl)imidasaC í s2 ϊΤίΟΠΟ— hid ΓίΕ 1 Qrsto 3 de ácido 5—fosfonoimidazoL152—a3piridino-2~carboKílico§ xxlato ds efcxlos Γ i t · i“L iQXi bío: xifosfiniI) • Κ χ H f q k; x ϊ\\ξ~ τ i I a to de t 4- i 1 , e Cl v. o. J. Ui q limid í.CIQO :c> 3 3 p i r i d i n o—2~c a r bo— zr~ (hidroxif osf onometí 1) imidazoE 1,2—a3piridino—2—csrboxí l i· 5—E Cdietoxifosf ini 1 >~E-eteniliioldazoE 1 ?k-:-5lpiridino-2-carbo— xxlato de etilai ácido 5”· (2- fos íono~E~eten i 1) ImidazoC 15 2—a j ρ i r i d i η o—2—c a r bo κ i 1 ico? ácido 5-í2—fosfonometiI)imidazoC1,2-a3piridino-2-carboxí1icop 8-C (dietoxi f osf ini 1) ene ti 13—3—meti 1 imidazol i „2—a xpiridino—2—carbo— xilato de etiloi 8—ECdietoxifosfinil)meti I3 —3—oetilioidazoi.1„2—a3piridino—2—carbo— xilato i síi i d a z ο Γ í , 2- a 2 p i r i d i n o—2—c a r bo κ í 1 i àcido 3-meti 1-8- C f osf onornet CO 5

δϊ,». Γ ι ρ ^ *ί Λ 4—ν ££ ~ί- «j |-s ·| | 5 ~ 1 ·* ^ ~ι -·— *;- ” »3 " X ácido 6—(fosfonomstiI) imidaxoC i = 2—arioiridir^o—3—carbOKí I ico 5 ácido 8-í fosfonomstil} imiclasoE 1 ?2-·3Ilpiridino-3-carbQKxlico| 7—t (distoKifosf ini 1)meti 13imidazoC 1 == 2--a3 piridino—3-carboxilato de etilos ácido /-< fosfonometil íloidazot 1 í2“aJDiridino“0--carboKÍIicos ô—c luru-u—C \ di.a-tu;< if osf inil) iuetxi 3 XíBidssoC 1 r, 2—a J pirxdxno—3—csrbo— wi laí*0 ds» r i 1 ~i Γ: èí C 'X iJ O õ“

·{ f osf anamet.il) imidazoL -a j per 1 d i n 0—3-0 a r bc :05 ípiriDinD--i-csf 5—iídiBtoxifosfinil5mstil1—/—mstoMi-imidazoCi=, 2-boMilato de etilos ácido 7—meioxi-5-< fosfonometi I ico i 1 3 i ο .ida —claro—5—E <dietoííifosfinil )m> ilato de etilos â.C 1 d O / —C 1D Γ D—D CO ξ LCÍ3 >1 1 I uiridii it-í- :arhoK£1 3—r (dist.QKlf osíxini I) meti 1 3— 5—fneti 1 ín>idsscL 1 s 2~a3piridiRO^S—carba™ xilato de etilos ácitíc o-msti 1— 8—fos-fonoimidasot 1,2-a3piridino-3-carboxilicos s.J Ό- C (d x

'Λ-- -νν.-,-,Λ''"*'

BtoxitostmiΊ ) metil 3 ItnidasaL l»2-a jpxritixno--5—cardoxi lato de

smoí dC IOD D~~TD5t ΟΓíDXiiiXtíaZQL •l2·“ (distc-Kifosf ini 1) —fc.~et.sni 1 3 iniidasoC i , v-a]piridino—-5—carbo-xxlato de etllo? 2-a J pirid ino-d-carfaoxí 1 ico i áCidQ Zr 5---E Cdíetox i f osf xxlato de s»ti lo ácido 5-{ nidro CO | ácido 5·"(f luoro e gs seus sais Destra interesse aorarsi ácido 5-Eh iidroK 'Carboxi. I i CO ?, ί·/ í 1 i — irboxil icc j οχ rxo χηο~Ζ*

âl_ XUU K £ 1 i C O

CCÍH

trazol-'3-ii )meti13 imidazoC i idmo' -carba- àcido 6“[2-mstD>(i' ηο-Ξ-carboxi1ico? •2- (lH-tetrasoi-5-ii >stillimidazoE I ,,2-ajpirii iCIUQ Crr ( lK~tstrazol~5-il,>et±I3±mxdazoL: arbo- :.x ucn; ò~L-3 HUrí ldkx-.5-- (1H"ts irazοI—5“x i ) propx 1 3 xmxdaiul 1 5 2·—a.3 pxr: d x n o~2 ~c a r b d :. £ 1 ico; ê.ClOO £5— ϊ_ rhox £1icos iIH-tetrazoI-P-il)propiIlimidazoi .-jl. -r:· J p2. í iOlHU" ácido 5~·( IH-tetrazol-o-il ) imidazoC i s2--a3piridino-2-carbQxilico5 ido o-í IH-tetrazol—o-il} imidazoL 1,2~ajoiridino—d-carboxi 1 ico-s — _ _ ~i — s ... 4 _i ; _ $ cí J p±f lux; IL; ácido Zr-Cmetoxi(lH-tetrazol-5“xl>metii3imidazoE: ácido 5-CíiH-tetí x £1ico 3 a z o i -5— i 1) meti 1 lidazoE 1 s2~a3piridirso-i-carbc (iH-tetrazol- rso-ó-carbox £ 1ico g !pxridino“3“carbo- ácido 5~í2~í 1 H-totrazo 1 ·

Xo-iXCOl ácido Íb-L hidroxi\iH-tstrazoi-5~il)mstiljimidazoC1,ν-a3pxridin -il3fosfónicor

ácido E6 TQS í Cífl ICO t} -a j Dirid 3. n--d" x 1 j ‘v--tQx.rB.zoi íti 13 imidazoE i ác i d o 16” L á—fns to κ i—3-d in-2-i11fosfónicap

Letrazol-o-il)propil3imidazoCi^Z-aipiri ácido Γ. ér" F 3·“ C ÍH-~teirszol~5-iI) prό p i 1 J i fn i cl a z o E 1, v—a j p i. -r i d i π·~ fasfónicos ácido 15-< IH-tetrazol- . 1)imidazoL i -a] pi no irs'~2' J ” QSl

áCIOO

ΐ.H-fr-Lr a zu 1 -5- z 1)imidazoC aJpirxd x *of) XCQ 5

ácido Eo-EmetoKi(iH~tetrszol~3—il)osti X I J f OSTOÍllCOS (iuaax ! i. r* i. d x r*—*3— •Π Ifns- é.C ido L5“L í ÍH“ COti ΐ esn XCQk ácido 15— l v-meíoxi (1 H~t&irazol—3"~i 1 )etí 1 3 icnidazoE i ;i Z;—a jρi.cidin-~ i13 fosfón xco í ácido E5“t'2“( 1R--Leira zq1~5~í1) s fc .11 J i u · i d a z o L i , 2-a jDÍridin“-5“il !·

! OS· I CS! ! JLU 84 - rxdina ç L í irr ízol '

. 1 J Xsfi

Cl •if 6-C2-meto}íi-2·"< 1H—tstrazol—Ps—il )etil 3--5--( II-zo L 1 íi .ci. a 3 po_ rxo ina. ρ

5-iI) i ,-i — (1H—te τ f iDetil •teT.ra.zoI' •il}imidazoc 1 &—L ΠΊS uOK - i imid- azotl52~a3piridina| il)imidazo·- A.—[3—(IH-tetrazoI-b-il)dγορ iIj í 1 ,, 2~a. 3 pxriflmâ 5

Γ; VJ 1-, iH-tetrazol- íidaz! ilril f í ri í 5traZOi-p-Xi ) Xiiiid-SiOL ! a 3 pi axnas ?is( IH-tetrazol- .1 / iffixda; -a3pirídina--í α = .3—< lH--tstrazol -xi í · ! i-4- ; tra.XQ i-5- j imidaxol1 rxaxna? ío[1,2-a3 dir1d i n a 5 H~Ts;tΓa.Zu 1 —j—x 1 ) XíTfXu-3“ piridinap í z o 1 · •si- cr w*' ácido EE2~(1H—te

âCiUO

[Γν~( IH“tetrasο 1 -5~i I) ZiuidazoL í , 2-~a 3 f d in--0--:1 I 1 meti 113 -· t ost ònic o % j C 1,2—a 3 ο I r i d i n—6-11 j ·-1 —itso to~

X ÍSt..t 1 J 3 TOST*_'Π ICO J srinn -[v—{ iH~tetrazol-5---il) Imidazc rasrãn: é.c i d o l Γ. ( i H- te t r a z o 1 —d— i 1} imi da z d L1 2: i ρ ro ρ .i. 13 3 f ost òn ico i loiridir i 1 J — 1 ·~Π1£· to·” ácido E3--E3-íosfónica? (1H—tetraz o 1 .midazot1^2-alpiridin-ò—ilIpropil3· ácido l 2'" (IH—tetra sol—O—ϊ 1) i isiída zoE 1,2—a Joiridin—S—i 11 f osf ónico ácido C3— v 1H-tatrazu 1 -5--i 1) zmxdaiGL 1 n 2—J μiridi.· j—5-1.11 f ostónicí ã.cido L l.5— ( iH-~tetrazol-S-il) imidazoE 1,2-—a i-piridin—5·—.111 roeto?;iΓοε?-tl13 fosfónico § ácido Ε L3”i :lH--tetrazol~5~iI) imidazoL 1 ;i2-a]piridin-5--i 1 Jmeti 12f o-s-fànicuij ácido l2—L—( i H— ts t r s zol—5—il) iiuidazoL xietil3tostónico? ácido E2-L3--C iH- -tetrazol—5—i1)imidazoE i Hv—a3pi ridin—5- -il Jetil j· t, j, ! U*r:- í ΟΠ1C :o| ácido Eo-Chidro;· íifosfonomstil limidazoE í 32~-ajpi ridIn~-2~- -illfosfé- ! ! .IUU p

acioo f òrsicc <2~-metoKÍ-k:--fosfonoetil> imidasoC 1 lu. ii j | ij ácido E A— <; 2— f os f on oe til) i fui da soC 1 a 3piridin---2—iI jfostónicos âCxdo [ó“ ΐ ύ~HííatuK fosfónicos sfonoprapil íiíisidacoEl 52—a3piridin—2-il ácida CimidasoCi s2-a jpiridin—2,5—di-il ibisf asfónicop ácido EimidacoE i s2-a3piridin~3,5-di-iljbisfoBfónicou ácido Ϊ5- (met.DKÍf osf onoineti 1) iniidacoE i ?2--3.3piridin~3—I1 íosf ónic.os ácido LS-ííDBTonomstil) imidasoEl ?2~a3piridin--3--l 3í asf ónicos ácido E5~(2-metoKÍ~2“fQSfonQetil) imidazaCl 52-a3piridin-3~-l 3fosfé~-nícojÍ ácido E5~ (2-fosfonoetii ) imidasot i s2-aJpiridin—3-13fos-fónico; -ácida o:—hidra>; i—2— (1 H~tstraçai-5—iI )imidasaC i ?2~a3pirxdino~5-acé— ticos ácida s~iTiet.DKi-2-( íH—ietrazol —b—i I) imidacoC í , 2—a3piridino—ó—pra— panozcDij

ácido 2-< iH-tetrazol-b-il> imidazol 152-slpiritíino~6-butsncdco§ ácida 2—<lH-tetrazol-5-il>ifliidazoil 52-a3pi ICO? ácido 3—<1H—tetrasol-b—il)ímidazcl1,2—aipiridi.no—5—carboxí

1 ILUE ácida a-oetaxi-ã-C ÍH-tetrazol-S-il)imidazaC1?2-s3piridino~5~acé~ ticoq :ida .5-( IH-tstrazoI-b-i 1 JimidazoC í 2—a3piridino-5-acéticos âciao a—mecoxi—o panoico? 5~ílH-totrazQl-5-11)imidazoCl,2-aloiridino-5-oro~ ácido 3-<IH-totrszol-O-il)ioidazoLl s2~alpiridino—5—propanoicos ácida a~hidroKÍ-2“TasfonoimidazaÍZi n2-a!oiridino-5-acéticoí ácido 2-íos-fonoimídazot i »2—aloiridino—5—acéticos ácido 2—fosfαηoi mi daz or1„2—a3 pi r i d i o o—6— prodaπ oI c í fQSfanaiífiidâsaC1,2-a3piridino-è~butanoicc ác i d o 2-fos fonoimida zoL1«2-aJpiridino-6-bu tanoi co s

é.c i tí α -3 ~ f o s f on o i m i d a z o C1*2 ~ a. 3 ρ i r i d i π o ---o—a c é t. i c q 2 ácido s-HietoKi“3“tQ5fonoimidazol I ,s2~s Jpxndino~5-'propanoic ácida 3-~fosfonDimidazat 152--a3piridino---5--propanoico5 ácido a~hidrDxi~2~-carboxi--ioiidazoC 1 *2~a3piridina"-5“acéticQí ác i do 2—c a r bo x i ~ i m i d a z o C 1 2 --· a 3 o i r i d i η o—S ~ a c é t. i c o 5 ácida 2-carboxi-imidazaL i 2—a3piridino—6~propanoicop ác xdo «“íTíStdxς—2~carboxi-xniidazoEi f. 2 ~ a 3 ρ iri d i η o ~h~bux.a πoxc□ p ác ido 2-carbox i-imidazoC i 5 2-a.3 pir id ino-a-butanoico ρ è. c i d q i m i d a 2 o E1 s 2 - a 3 piridino—2?5 - d i c s r b o x í 1 x c o p -ácido ImldazoL 1 =2”â3piridino“3,‘õ~dicarboxili.coij -imidazoC 152“a3piridino-”5“-acéticop ácido 3“carboxi"-ifiiidazaC i 32-”a3piridino-5~acático| ácido a-mstox i ~ i- c 3 r bo κ i - x s) x d a z o [ i ? 2--a3 pi r Id incx—S—propanoico

d-C (tí i e t c? κ i f o s f i π i 1) m e t. i 13 i m i d a eti I o ácido 5“\fosíoncmati1}imidasoí1 á c ido ò~ {T o s i ο π o ffí s 111) i m x d a ioí i 7-C ídietoxifosfinil ímstiljimida eti Io ácido 7— ( fosfonomsti I) imidasol 1 ácido 8-< fosfonomat.il) ImidacoC 1 6~cloro~5-C(dietoxifosfinil)met >; X j. s. to QS sti 1 O = -carboxilicop acido 5—tosfonoimxdasoC15i—a3pxridirio >.*-carbqmi 1 ico| 5— l (dietoxifosf ini 1) hidroximeti2 3imidasoE 12~a3piridino~2:—carbox· ilato de atilos acido 5- ( hid γοκϊ f osf onometi 1 ) imidasot i alÍpirldini rarboxíli -u j Γ"1 (dietoxifosfiniI) hidroximeti 1 3~--i~-meti 1 imidasoL i ,2—a Jpiridino-etilos 90

ácida b-metil-8-Cfosfonometi 1>imidazot 1,2-ajpiridino-2-carboxí1i-cop e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 0 termo "hidrogénio" significa um átomo de hidrogénio individual <H>* Este grupo hidrogénio pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de carbono para formar um grupo hidrocaroilo, du ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidrox-ilo ou, como outro exemplo, dois grupos hidrogénio podem ser ligadosa um átomo de carbono para formar um gruypo -CH„—> Quando o termo "alquilo” é utilizado, quer isoladamente quer dentro de outros tais como "haloalquilo”, “arslquilo” e "hidroxialquilo", o termo alquilo engloba radicais lineares ou ramificados tendo de um até cerca de dez átomos de carbono« Os radicais alquilo preferidos são radicais "alquilo inferior” lineares ou ramificados tendo de um a cerca de cinco átomos de carbono» Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo, eiilo, n—propilo, isopropilo, n-buti-lo, sec-butiulo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo e nsopentilo» 0 termo "cicloalquilo” engloba radicais tendo de três a dez átomos de carbono, tais como ciclopropilo e ciclobutilo» O termo “exosistileno" representa um grupo =CH_ ligado como cadeia lateral a um átomo de carbono de um radical que pode ser selec-cionado a partir de radicais abrangidos por relativa- mente ás selecçSes de V e Y , deste invento» O termo "haloal— quilo" engloba radicais em que qualquer um ou'roais dos átomos de carbono está. substituído com um ou mais grupos halo, de preferência seleccionados a partir de bromo, cloro e fluoro» Especi— ficaroente abrangida pelo termo "haloaloquilo" são os grupas mono-haloalquilo, di—haloalquilo s poli—haloalquilo» Um grupo mono-haloalquilo, por exemplo, pode ter um átomo de bromo, ou um átomo de cloro ou um átomo de fluoro dentro do grupo» Os grupos di-haloalquilo- ou poli-haloalquilo pode ser substituída com dais ou mais dos mesmos grupos halo, ou pode ter uma combinação de grupos halo diferentes, Um grupo di-haloalquilo, por exemplo, pode ter dois átomos de bromo, tal como um grupo diclorometilo, ou um átomo de bromo e um átomo de cloro, tal como um grupo bromoc 1 orometi 1 oExemplos de um poli-haloalquilo são os grupos trifluorometilo, 2=2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo e 2,2,3,3--tetrafluoropropilo. 0 termo "arilo" engloba radicais aromáticos tais como fenilo, bifenilo e nsftilc. D termo "aralquilo*5 engloba radicais alquilo substituídos com arilo tais como benzilo, dife nilmetilo e trifenilmetilo» Os termos "benzilo" e "fenilmetilo" são interpermutáveis, 0 termo "alcoxi" engloba radicais lineares ou ramificados contendo oxi tendo uma porção alquilo de um até cerca de dez átomos de carbono5 tais como metoxi, atoxi, isopro poxi ou fauioKi „ D termo "alquiltio" engloba radicais contendo um grupo alquilo linear ou ramificado de um até cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de -enxofre diva lente , tal como um grupo me til tio. Os termos "sriloxi" e "ariltio" representam, respectivasíEnte, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou. enxofre através do qual o radical está ligado a um núcleo, exemplos dos quais são fenoxi e feniltio* Os termos "sulíinilo" e !,sulfoniion, utilizados quer sozinhos quer ligados a outros termos, representam, respectivamente, radicais divalentes \ \ b-ϋ e Bu- / / * 0 termo "acilo" quando utilizada sozinho, ou dentro de um termo tal como aciloxi, representa um radical fornecido pelo resíduo que fica depois da remoção do hidroxi de um ácido orgânica, sendo exemplos de tal radical os radicais acetilo ou hensoilo. D termo “alquenilo" engloba radicais lineares ou ramificados tendo de dois até cerca de vinte átomos de carbono, de preferfncia de t'r@s até cerca de dez -átomos de carbono, e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, em que a ligação dupla carbono--carbono pode ter a -geometria cís ou trans dentro da porção 92

alqueniio. 0 termo "alquinilo" engloba radicais lineares ou ramificados tendo de dois até cerca de vinte átomos de carbono, de preferência de dois até cerca de dez átomos de carbono5 e contendo pelo menos um -a ligação tripla. Grupos alquenilo e alquinilo típicos podem ter uma ligação insatursoa, tal como um grupo sliloj ou pode ter uma pluralidade de ligações insaturadas, em que tal pluralidade de ligações pode ser quer adjacentes, tais como estruturas do tipo aleno, quer em conjugação, quer separadas por vários átomos de carbono saturados. Os termos "cicloalqueni-Xo" e “cicloalquinilo" englobam radicais cíclicos tendo de três até cerca de das átomos da carbono incluindo., rsspectivamsnts» uma ou mais ligações duplas ou triplas envolvendo átomos de carbono adjacentes do anel. Os termos “alcoxi" e "alcoxialquilo" englobam radicais lineares ou ramificados contendo oxi tendo cada uma das porções alquilo de um -até cerca de des átomos de carbono, tal como um grupo metoxi» Ds radicais "alcoxi" ou "alcoxialguilo" podem ser adicional mente substituídos com um ou mais- átomos de halDy tais como flucro, cloro ou bromo, de modo a fornecer grupos haloalcoMi ou haloalcaxialquilo. Os termos "heteroarilo"? "grupo heterocíc1ico aromático" ou "grupo heterocíclico totalmente insaturado” engloba sistemas de anel aromáticos contendo de um até quatro heteroátomos seleecionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre num sistema ds anel tendo cinco ou seis membros que podem incluir o átomo de azoto de um radical amino ou amido Ccomo mencionado na descrição anterior).

Exemplos de tais grupos "heteroarilo" são tienilo. furanilo, piridinilo, tiazolilo. pirimidínilo» isoazolilo e as estruturas seguintess 93

Exemplos de grupos heterocícIicos:J que podem ser saturados ou parciaImante insaturados e tendo cinco a sete membros cie anel incluindo o átomo de acoto do radical amino ou amido (como mencionado na descrição anterior) s'Mo os seguintess

Também englobados dentro das definições anteriores esteio os radicais de anel condensado? i.e«5 radicais tendo dois ou mais aneis condensados em que um ou. ambos desses -anéis pode ser saturado5 parcialmente insaturado ou totalmente ínsaturado, exemplos dos quais sSo os seguintess

Os termos “heteroarilo” e "heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado” são também especifiçados como seleeções possíveis para os substituintss X» T e Y de compostos com a Fórmula I deste invento,. Exemplos de tais termos são os ilustrados anteriuormente relativamente aos grupos contendo heteroàtomos que incorporam um átomo de azoto do radical amino ou amido dentro do heteroafilo ou do grupo heterocíclico» Quando os termos “hsteroarilo" e "heterociclico saturado ou paroialmente insatu— rado” são especifiçados como seleeções relativamenfce a X5 T e Y? deve ser compreendido que tais termos estabelecidos â luz da descrição e exemplificações anteriores, com a excepção de que qualquer dos grupos especifiçados pode ser ligado nas posições X« v.J Y e T em qualquer posição do grupo ligável, incluindo o átomo de azoto do radical amido ou amino* Qualquer destes grupos pode ser ligado nas posições X, T e Y através de um grupo alquilo» Deste modo, "heteroarilalquilo*1 poderia ser exemplificado por imidazo-j lemeti lo» sais

Dentro desta classe de compostos do invento estão os sais farmacsuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I5 incluindo sais de adição de ácidos e sais de adição de bases» 0 termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” engloba 95

farmacologicaments aceitáveis” vulqarmente utiliçados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de daiçSo de ácidos livres e bases livres» A natureza do sal nSo ê fundamental, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Bais de adiçSo de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido orgânico ou a partir de um ácido inorgânico» Exemplos de tais ácidos inorgânicos sSo o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrieo s fosfórico» Os ácidos orgânicos apropriados podem ser saleccionados a partir das classes rfe ácidos orgânicos alifáti-C05, cicloalifàticos, aromáticos, araiifáticos,· heterocíclicos, carboxílicos e sulfónicos, exemplos dos quais sSo os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínica, glicólica, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucuró-nico, maleico, fumárico, pirúvieo, aspártico, glutâmico, henzoico, antr&nílico, p-hidroxibenzoico, salicílico, fenilacético, man~ déiico, embónica Cpamoicoí, metano-sulfónico, stano-sulfónico, 2"hidroxietano-5ulfóniCDs pantoténico, benzsno-sulfónico, tolus-no-su1fón ico, suIfanílico, mesí1ico, c ic1o-hex iIaminα-su1f ón ico, esteárico, alqénico, |3—hidroxibutírico, malónico, galactárico e galacturónico» Sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula 1 incluem sais metálicos feitos a partir de cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e Zinco, ou sais orgânicos feitos a partir de N,N'-dibenziletiie-nodlamina, cloroprocainâ, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina íM—meti 1glucamina) s procaina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto de Fórmula I correspondente por meio de reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriado com o composto de Fórmula I»

Os compostos de Fórmula geral I podem possuir um ou snais átomos de carbono assimétricos e sSo deste modo capazes de existir na forma de isómeros ópticos- bem como na forma de suas

misturas racémicas ε não racémicas, Os isómeros épticos podem ser obtidos por meio de resolução das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, por exemplo por meio de formação ds sais diastereoméricos por tratamento com um ácido ou base opti-carneste activas, Exemplos de ácidos apropriados são os ácidos tartárico, diacetiltartárico, dihenzoiltartárieo, ditoluiltartá-rico e canf oro—e-ulf ónico, Em seguida efectua-ss a separação da mistura de diastereómeros por cristalização seguida por liberta™ ção das bases opticamente activas a partir destes sais. Um processo diferente para a separação dos isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna de cromatografia quiral optimamente escolhida de modo s maximizar a separação dos snantiómeros» Outro método ainda disponível envolve a síntese de moléculas covalentes diastereomécicas covalentes por meio de reacção de compostos de Fórmula I com um ácido opticamente puro numa forma activada ou com um isoeianato opticamente puro. Os diastereómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como croma-tografia, destilação, cristalização ou sublimação, e em seguida hidrolizados para libertar o composto enantiomericamente puro. Os compostos opticamente activos de Fórmula I podem de modo semelhante ser obtidas por meio da utilização ds materiais de partida opticamente activos,Estes isómeros podem estar na forma de um ácido livre, ds uma base livre, de um éster ou de um sal. u

Procedimentos Gerais Sintéticos

Os compostos abrangidos pela Fórmula I podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1-IV que se seguems

cí ·: d x ft amina das 2-aminopiridinas substituídas com alquilo do Passo (a) é protegida sob a forma da seu derivada pivaloilo por meio de reacçSo destas aminas com um ligeiro excesso de cloreto de trimetilacetilo na presença de tristilamina» Esta reacçSo é levada a cabo num solvente de clorocarboneto tal como CHCi-,, e CH^Cl^ a temperaturas entre e a temperatura ambiente (t«a=)B Este produto no Passo Cb> é em seguida bromado na posição hsnzílica com um solvente de clorocarboneto tal como CC1„ utili- Ή· zando um equivalente de N-bromo-succinimida (MBS) s uma quantidade catalítica de 2;ί2' -asobis-isobutironitrilo CAIBN),, A reacçSo é levada a cabo sob uma lâmpada de foco reflectora ao refluxo do solvente= 0 produto desta reacçSo no Passo (c) é submetido a refluxo com ácido sulfúrica aquoso a 5 a 25% fornecendo 2-amino-piridinas hidroxiladas* 0 material é subssquen temente,* Passo Cd>? ciclizado com uns equivalente de bromopiruvato de etilo ou s-clo-roformilscetato de etilo á t„a = em solventes tais como éter dimetílico de etileno-glicol COME) au dioxano* 0 intermediário resultante é? em seguida5 submetido a refluxo em etanol CEtOH) durante várias horas para completar a ciclizaçSa= A função hidroxilo bensílica do produto imidazDpirídina no Passo Ce) é convertida no cloreto por meio de reacçSo com um ligeiro excesso de cloreto de tionilo CSOCl.-,) à t»a. num solvente de clorocar-boneto= 0 tratamento deste composto cloreto henzílico5 Passo Cf)5 com um excesso de fosfito de trietilo em meti1-eti1-cetona (MEC) ao refluxo contendo uma quantidade catalítica de xodeto de sódio produz o éster fosfinato de imidazopiridina* Um refluxo de seis a doze horas deste triéster como indicado no Passo Cg) em ácido clorídrico CHCD de 2 até 6 N dá origem ao produto ácido imida-zopiridino-tosfónico-carboxilicõu tsqueffia Ii

f PO(OH)2

COjH ·> ;·« 1

NV A findna das 2-aminopiridinas substituidas com alquilo do Passo Ca) é protegida sob a forma do seu derivado ftálico por meio de mistura destas- aminas- com um equivalente de anidrido ftálico Esta mistura é aquecida pura a temperaturas entre 18® e 2®@°C= Este produto è em seguida bromado„ Passo Cb)5 na. posiçSo henzíliea com um solvente de clorocarboneto tal como CCl.» utili-zsndo um equivalente de N-bromo-succinimida CNBS) s uma quantidade catalítica de 2S2''-azobis-isobutironitrilo ÍAIBNJ» A reacçSo é levada a cabo sob uma lâmpada de foco reflectora ao refluxo do solvente» 0 tratamento deste composto brometo henzíliea» Passo Cc).i coíii um excesso de fosfito de trietilo em metil-etil-cstona (MEC) ao refluxo contendo uma quantidade catalítica ds iodeto de sódio produz o éster fasfinsto» 0 produto da rsacçãa anterior dissolvido num solvente de clorocarboneto tal como CH.-C1-, ou CHCl-jj Passo íd) 5 é agitado com pelo menos 3 equivalentes de mono-hidratD de hidrazina durante várias horas à temperatura ambiente» 0 produto desta reacçSo è subsequentemente» Passo C s > ? ciclizado com um equivalente de bromopiruvato de atilo ou a-clo-raformilacetato de etilo à t«a» em solventes tais como éter dimetilicD de etileno-glicol CDME) ou dioxano» 0 intermediário resultante é5 em seguida = submetido a refluxo em etanol íEtOH) durante várias horas para completar a cicIizaçSo» Um refluxo de seis a doze horas deste triéster como indicado no Passo < f) em ácido clorídrico CHC15 de 2 até ó W dá origem ao produto ácido imidazopiridino-fosfónico-carboxí1ico»

Γ1 · r·. 1GQ tf Π J_ Lj = H

A halQ-2-aminapiridina substituída com alquila do Passa (a) é ciclizada com um equivalente de bromopiruvato ds etilo ou «--•cloroíormilacetata de etilo a t = a = em solventes tais como éter dimetílico de etileno-glicol (DME) ou d-ioxano. 0 intermediário resultante é? em seguida, submetido a refluxo em etanol (EtQH) durante várias horas para completar a ciclizaçao. este produto haIo~imidazopiridina é;i no Passo <b) s tratado com 3 equivalentes de fosfito ds distilo dissolvido num solvente hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou tolueno. fí esta solução é adicio-nada uma quantidade catalítica ds tetraquis<trifenílfosfina>--paládios®) s uns equivalsnlede trietilamina. 0 material desejado é obtido a seguir a um refluxo de 2® a 3® horas de mistura reac-cional* Como indicado no Passo (c)? ura refluxo de seis a doze horas do triéster em ácido clorídrico íHCl) de 2 até 6 M dá origem ao produto ácido imidazopiridino-fosfénico-carboxílica.

Í04 A hidroxialquil-2-aminapíridina é ciclizada coma ilustrado no Passo Ca) com um equivalente do bromopiruvato de etilo ou α-cloroformilacetato de etilo á t.a» em solventes tais como éter dimstiiico do etilsno-glicol CDriE) ou dioxano, 0 intermediário resultante é? em seguida, submetido a refluxo em etanol CEtOH) durante várias horas para completar a ciclizaçSo,, A oxidação deste produto com cloroformato da piridinio5 Passo Cb)s num solvente de clorocarhoneto tal como CH-CI^ ou CHC1_ é lovada a cabo por agitaçSo da mistura durante várias horas à temperatura ambiente. No Passo íc)? o aldeido? dissolvido num solvente hidrocarbonsto aromático tal como faensono ou toluonos é feito reagir a 60 a 00*0 durante várias horas com fosfito de dietilo na presença do IMjM-di-isDpropilotilamina sob uma atmosfera inerte. Como indicado no Passo <d)? um refluxo de seis a doze horas do triéster em ácido clorídrico (HC1> de 2 até 6 M dá origem ao produto ácido imidszopiridíno—fosfónico-carboxilico, ftlternati--· vamente, no Passo io>? a imidasopiridina é oxidada com periodi-nano num solvente de clorocarbonsto tal como CH^Cl^ ou CHC1,. até â cetona heierociclica, 0 Passo Cg) ilustra um refluxo de seis a doze horas do triéster em HC1 de 2 atá & M para gerar d produto ácido imidazopiridino---fosfónico--carboxilico, AIternativamente, o álcool benzilico do Passo Cf) è tratado com um equivalente de fcrifluoreta de dietilamínoenxofre CDAST) num solvente de cloro-carboneto tal como CH^,C1^ ou CHC1-, à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte de modo a produzir o análogo fluoro, 0 composto é subsequentemente convertido no passo Ci) no produto ácido fluDro-imidazDpiridino-fosfónioo-oarboxílico=

1 feíO — òr mula I „ Estas rvBm p-sre uíE :(~i u cr d esc r i to» h

Os Exemplos 1 -1H5 que se seguem são descrições detalha-das dos métodos de preparação de compostos de FórmuI preparações detalhadas caem dentro do Smui to des s servem exemplificar 9 os Procedimentos Benêricos antsr: dos i Linicamen te pa ,oos coma uma rest o em peso η & meno não devem ser conside— l. OiTito1 ru x a 1 msi 11ts cl itjjuníve x s dos materiais de jD cl f~ ir. .1. u 3 a pa. rtir de Aldri ch Chem A maior parte foram obtidas

Wis, 106

templo 1

2 ? 2~d imsti 1 —N— í ó-meti 1-2—piridiniI > propamamida

Uni balão de 3 1 equipado com uma entrada de azoto íN^)? termómetro ε funil ds adição foi carregado com diclorometano 1400 ml > e 2-amino-6~msti1piridina (130 qs ls2 moí3 Aidrich)» Depois de arrefecimento da reacção até 0°C num banho de gelo/água5 foi adicionada trietilamina \Et-,.N;1 151,5 q, 1,5 mal) » Cloreto de trimetilacstilo (159,,15 g» 1,.32 mol) foi diluído com CH^CI.-, (100 ml) e adicionado gota a gota à reacção durante ls5 h» A reacção foi agitada durante um período de tempo adicional de 30 mio à temperatura ambiente» Os sais foram filtrados a partir da reacção e o filtrado foi lavado duas vezes com H„0„ A secagem do filtrado com sulfato de magnésio anidro <ngSOfl) e evaporação de todo a solvente in vácuo deixou um sólido de cor amarelada» A recristalisação a partir de éter dietílico (Et^O)/hexanos (Hsx) forneceu 167,3 g (73%) de produto pura» A identidade deste material e a dos exemplos subsequentes foi confirmada por RíiN (300 HHz), ffiicrosnál ise, espectroscopia de inf ra verme lhos, a menos que assinalado ds maneira diferente»

108

à-amino-Z-piridinomstanQl Q produto do Exemplo 2 (24.89 gs 98 snmol) e Η.-,ΒΟ^ a 1ΘΧ ív/v> (100 ml) foram combinados num balão da 25Θ ml» A rescçSo foi aquecida atá ao refluxo durante 8 h s em seguida arrefecida até à temperatura ambiente» A reacção foi tornada básica com K^CO^ e extraída com EtOAc» Os extrsctos foram secos íHqSO,,}* .£» o 4 descorados com carvão vegetal activado;i e filtrados» A remoção de todo o solvente in. vácuo deu origem a 8?49 g (71%) do produto desejado» Εκε«1Βΐ2_1

COzEt S--í hidroximeti 1) imidazoli 52-~a 3piridino-2-carboxilato de etilo (HCl) 'V/.·'"’* A um balão da 100 ml sob uma atmosfera de foram adicionados éter dimetílico de stileno-glicol CQME, 120 ffil) e o produto do Exemplo 3 <8,49 g;! 68 m/nol)» Depois de agitação durante 20'min, foi adicionado hromaplruvato de etiio (13,5 q;, 69 mmol) s a reacção foi deixada a agitar á temperatura ambiente durante 16 h = Q precipitado resultante foi filtrado e lavado uma vez com Et^D. D sólido foi em seguida suspenso em stanol absoluto (EtOH abs, 35 ml) e aquecido até ao refluxo durante 4 h,. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura, ambiente e foi removido todo o solvente in vácuo» Foi adicionado KoC0_ aquoso ao resíduo, e o produto foi extraído com CH,-tC IOs extractos foram secos <MgECu)3 tratados com carvão vegetal activado, filtrados, e evaporada o solvente de modo a ficarem 9,09 g (60%) do composto em epígrafe*

h- !: CiT; O í O O

5-<clorometi1)imidasoCÍ,2-a3piridino-2-carboxilato de etilo A um balão de 250 ml contendo clorafórmio <CHCl..r.s 100 ml) fax adicionado o produto do Exemplo 4 <4,65 g, 21 mfflal), seguido pela adição lenta de cloreto de tionilo <8001.-,, 2,97 q, 25 m.mol) „ Depois tís agitação durante 3 h, o solvente foi removido in vácuo.. Foi adicionado K.yC0r aquoso ao resíduo e o produto foi extraído com EtDAc» Depois dos estractos serem secos ÍMgSOj, ) , foi 110

removido todo o solvente sob pressão reduzida de modo a obterem--se 4,9 g (97%) do produto puro*

Ax^jala_6 PO(OEt)2

5-C (diatoxiíosfinil ImetiilimidazoEl =2--a3piridino~2-carboxilâtD de atilo

densador, e rolha foram combinados o produto do Exemplo 5 (4*9 g 20 íiiííiol) e metil-etil-cetona (MEC* 1®θ ml). Foi adicionado iodeto de sódio (Nal* 3 g, 2Θ mmol) à reacção, a qual foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3® min* Foi adicionado fosfito de trietilo (3,66- g22 mmol) e a reacçSo foi aquecida até ao refluxo durarste 4S5 h* Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente* foi adicionado K^CCL. aq5 e o produto foi extraído com EtOAc* Os extractos foram secos- (MgSO^), decorados com carvão vegetal activado* filtrados e todo o solvente evaporado de modo a obter—se o produto bruto amarelo* A cromatografia "flash" <EtOAc/EtOH 9è/4) forneceu 2*65 g (39%) do produto em epígrafe puro*

Anã 1 ise s Cal cu 1 atía para C,-H0 * Ν.-^Ο^Ρ s A» A. X ·_ (PH = 34®s32) C, 52*94? H* 6,22; N* 8*23 Erfcpntrados Cs 52*82$ Hs 6,51? N, 8?®5

Exemplo 7

ui

C02H Ácido 5~(fosíonomstiI >imidazoCi 32“a3piridino-2-carboKííícd (Hui) Um balão de 5D ml foi carrsqsdo com o produto d

Exempl 6 (2 .i t‘T”r L.: n 6 íTnTiO I & HC1 4N (25 ml > r*í i*"* © íS cç ão ΎΟΧ a que- cida a .té 3 o r ef lu mo dura n X.B 12 h, Depois òs? sr*r*©*f í»r* imento S L ώ ^ teínpfôr .. .U í_ ur B. B ;mbie Π Ύ.& g D s D1V ente foi rssiov ído ΧΠ V •BC UD * A tr X tu™ ração da f." es £ .dua com Et,_ 0 3 & a 1' i 1 tração do produ ta ©IH e p i Q r s τ © ariqinou 1 ,0 g do produt G cs. c5 1 HO 1 depois d © 3 ©C-BQ*-· m em Í55ÍJC. f* ufa . Π \ í )"i ~~ -Ji.-!· i; \-r sj W._,0_P “r 1 , 25 HC.1 1 ,25 Η.-,Ο 5 ác. ·_ί 3 ? 34 S H„ — O £ „ tj » tJ 3 M, 8 5 è4 = l*—* j 3 Η ·| 3,781 N, 8,55= Exempl o 8

tncontrsdas

Me02C &—amino—3--pxridinocarbcxi 1 ato de meti. 1 o - 112 ~ - 112 ~

A um baila de 25 ml sob umaatmosféra de hu foram adicionados metanol (ileOí-u 15 ml) s ácido ò-aminonicotinico (150 ys 7,2 mffioIK A suspensão resultante foi arrefecida até 0*C num banho de gslo/água* Foi em seguida adicionada, gota a gota» cloreto de tionilo ( 1569 g„ 14 = 4 mmol) e a solução foi deixada a aquecer atâ à temperatura ambiente durante 16 h» Foi adicionada uma quantidade suplementar de S0C1„ (1,63 g = 13,7 mmol) s a reacçlo foi aquecida até ao refluxo durante 7 h = A reacçlo foi arrefecida atâ à temperatura ambiente e a evaporação de todo o solvente produziu o sal HC1 do composto em epígrafe»

Exemplo 9

6-amino~3~piridinometanaI

Um balão da 250 ml de 3 tubuladuras equipado com um funil de adição, uma entrada de árgon (Ar) e uma rolha foi seco à chama e arrefecido até è. temperatura ambiente» Foi adicionado ao bailo tetra-hidrofurano seco (THF = 30 ml), seguido por hidreto de alumínio e lítio (LÃH) em Et^O (16 ml)» Depois de arrefecimento da solução atá 0°C com um banho de ' gelo/água, o produto do Exemplo 8 (θ,92 g, 6 mmol) suspenso em THF (10Θ ml) foi adicionado gota a gota» A reacçlo foi deixada a aquecer atá à temperatura ambiente e a agitar durante 3 h., A reacçlo foi temperada com r-UO, os sais separados por filtração a o filtrado evaporada da

fc.KgfT,p I P i tí

a r b o x i 1 a t o de ati .íhobI" era uS iM.-; Tj Exemplo f** í / , 7 \ v;í 5 a foi adicioi a. reacçâo foi dei 16 h. 0 preci pi or am A Um bsicÍD d© ífc® ml SDb UmS adicionados DME <35 ml) e o produto c 4?8 mmol)a Depois de agitação durante ϋί' oHitjpxr uV-3 uu oe -™ ! l. 1.o \ x :s uo ci 3 w r. ϊΤητιοI / o a. reacça « "LSssiutí i’ a. (i Li i’ ss ώ m x i íjj q (_5 r a π "ctí 2 r resultante foi filtrado e lavado uma vez com ht_0 n a LJ sólido foi aí» seguxda suspenso sm Et.uH abs (30 ml / e SQU8C1QO a. té ao refluxo durante 4 h „ h solução resultante foi arrefecida a. té à tempera- tura. ambxen ts e foi removido todo o solvente in vácuo» Foi adie i or;ado Κ._;Ε0_= aquoso ao resíduo,, e o produto to 1 ΘΚ traído com CH .-,01,= de modo

Os extractos foram secos (iiqSQ 5 e s / a d o r a d o o so 1 ven ts *&!»* ê>íiiiOfiÍ£LJ!

co2b á-íclorometil)imidazot 1s2--aipiridino~-2--carhoKiIato de et.ilo

Pela método do Exemplo 5= o produto do Exemplo 10 (2S52 gs lls4 mmol) dissolvido em CHC1», (1Θ© ml) foi feito reagir com S0C1,, <i?5 g? 125ώ mmol)» 0 processamento final forneceu 2=,66 g (98%) do composto em epígrafe,

Em»aip,, 12: PO(OEt)2

COjEt 6- l(dietoxifosfinil>metii jimidazoCl,2~ajpiridino-2-carboxilato de st.il o . Pelo método do Exemplo 6P o produto do Exemplo 11 C2366 g5 11,i mmol) foi tratado com Nal (1*67 gs 11,1 mmol) e fosfito de trietilo (2.= 03 g3 12==2 mmol), 0 processamento produziu l5éí g (43%) do composto em epígrafe. 115 ,

Acido ò~(íosíonometil)imiáazalí,2-a3piridino-~2-cârfooxilico (Ηϋΐ)

Pelo procedimento do Exemplo 7, o produto do Exemplo 12 (0?2:1 g bruto) foi submetida a. refluxo em HC1 <16 ml) durante 24 h, 0 processamento produziu Θ,Ι g do sal HC1 em epígrafe»

Análises Calculada para ϋ^Η^Ν^Ο,-Ρ + 1,1 HCi + 0,5 H^Us (PM - 340,32) C, 35,41? H, 3,é7? Nr 9,18. Encontrados C, 35,39? H, 3,53? N, 9,36»

Exemplo 14

2-E4- (bromometil) ~‘2-piridiniI 3 —1H—isoindole-1,3 C2H> -diona

Por meio do procedimento do Exemplo 32, quantidades equimolares de 2-aminopicoIina e anidrido ftàlico foram feitas entre si reagir para deste modo se obter a Ξ-<4--metii-2-piridiniϊ l-iH-isoindale-i ?3(2H)-diona= Este produto (15 Θ g 5 4 32 fluncl / foi em seguida feito -reagir com MBS (®s747 g , 4.. 2 mmol) em CH^Cl^ (5® ml)s utilizando o procedimento do Exemplo 2., de modo a obter-se α composto em epígrafe =

Exemplo 15

C C'2-C í s3-di"hidro-l ?3~diaxo-2H~isoindal-2-l 1 )-4-piridinil 3 me ti i ]* f os f on a to de d i e t i 1 o D produto do Exemplo i"_ 46 mmol) e uma quantidade catalítica de iodsto de potássio foram colocados num |3A 1 ào Cun uendo (5®β ml) N,,. A rea 4. r~ r~ S* rq foi aquecida até ao refluxo du arrefecim en to b. té à temperatura am ibiente, o sot> uma atmosfera de partxr aa mxstura rsacci.ons 1 ^ solvente por evaporação i_n vacuc fxitraao foi separaao do adicionado K.-íClç- ao resí — P <rod luto foi sxt.r aído cora EtOAc - u & t‘.r ac ta fai seco f i Itr ado separado J ... Λ__.„ Ufef UJUU o solv en te por evapo ração ÍJ2 a produzir O p K Dtíuto bn J. t D s O qu ai 701 purif içado por 'af ;ia "flash" Ç CHC1 -^/FfnH 97/^.)

0 produto do E/irJíllpiu lu c 1,4 g 5 3 j, 7 fflinol} foi di ssol- vi do em CH0C1(1 & ml) & c o 1 oc a d o n um ba13o de 25 ml = Foi a. d x ~ cion ado mon o-hi d ra to d® h i. cl r s. z x n ao dal a o* rea.ee 3o fn 1 deix ada a ag i tar à te<n pera. tu ra. S.UÍ bients du rrante O H Àm 1 ! a Foram adie iorii ados dois squi va 1 en t®s· slc d le isentares de fflon o~h.idrat' o de hidrasina para xsvar *s Q.y.0 a rei-.i~.ao riLâise otjsiipJ.eta = A f1Itrauãu e a remoção do solvente sob pressão reduzida deu origem· • a k? 3 87 g tio composto em epígrafe bruto? o qua 1 foi utilizado se pUi .1. i -i. ___w. ç So ad i c i on a 1 =

Exemplo 17

118 -

adicionado bromopiruvato de etilo (0,76 g, 3,92 mmol) ao balão, e a reacçlo foi deixada a agitar sob uma atmosfera ds N._. durante 16 h. DEpois da remoção do solvente in vácuo„ o resíduo foi retomado em EtOH abs (25 ml) e submetido s refluxo durante 5 h. A reacçlo foi arrefecida até è. temperatura ambiente e o solvente foi removido in vácuo., 0 resíduo foi dissolvido em K^CO-, e o produto extraído com EtOAc» A purificação através de um "croma-totron” (CH_CI/ E t OH /NH,,OH) produziu θ,38 g (32%) do composto em epígrafe =

Análises Calculada para c a^isuo 5Γ* “ (PM = 340,31) C, 52,945 h5 6,22 $ N, 8,23 = Encontrados C, 52,65? H, 6,20? N, 8,Θ5 =

Exemplo 18

CO?H Ácido 7~( f osfonofnet.il) imidazot 1,2-a3piridino-2-carboKí lico (HC1)

Seguindo a procedimento da Exemplo 7, a produto da Exemplo 17 (0,32 q, @,9 mmol) foi disolvido em HC1 4N (25 ml) = A purificação final forneceu o composto epígrafe sob a forma do sal HC1 .

Análises Calculada para Ο^Η^Ν^Ο^Ρ + 0,9 HC1 + 0,5 H^U;i iPM = 297,971 C, 36,28? H, 3,69? N, 9,40* Encontrados C, 36,31$ H, 3,63$ N, 9,18»

nh2 2--aminD~ó- i hidroximeti i ) piridina

Esta composto foi sintetizado com referencia ao método de Murakami ,, et al_» ? Bu 11 » Chem» Boc » f Jap,= 1973» 46(7), 2187»

Exemplo 2B

C02Et 8- í hidroxiinetil) imidazoE1 „2-a3piridina-2-carboxilato de eti 3.o

Seguindo o procedimento 'do Exemplo iô? o produto do Exemplo 1? (35B gP 4Θ mraol) foi combinado com bromopiruvato de etilo C8s5S- g? 44 mmol) em DME (50 ml >» A purificação do produto final deu origem a 5»24 g (6Θ%) do composto em epígrafe»

xlj_.ç

8-(cIorcMiíStil /ifnidssot i siZ“~s3piridino~2~c<3.rhQKlIstD dθ stjLIo 0 produto do E KSíBplQ 2@ (5,0 g, 2ó mmol) to i dissolvido em CHL; 1 ! ado num bailo de iΘΘ ml» Foi adicionado cloreto de tionilo (2,97 g 5 2o mm ol ) * qotB. 3, QOtd = á\ ____ir- Λ f tc cd. t_ L_ ολ b 1-1 • «a ... m um mm w 1*0 jL -:¾ Cj USC .1. Q 3. *5. ts? retluxo duΓ-5Πte 1 h» l/epois ds *"irrsT0“ C1 Π>ΘΠ tO 0 o. r S? cX L. 0 £?· C» S *11 Ç£' à temper atura ambiente, foi adi c í onado KHCQ-j à solução, e o produto foi extraído com uHCl~r» Os extracfcas orgânicos Torsm secos *.Mçjtíu^í s tratados com carvão vegeta.i activsdor, filtrados e o solvente evaporado in vacuo até ficar o c ohi dos to em eoiarafe sob s. forme, de um sólido castanho—amarelado ' J ·' ·' 'à 5 V í. Λ í -

C02Et S~ L (d is t.ox i fus f in. 11) meti I) ii et i 1 o «? , ir-

Pelo método do Exemplo 6, o produto do Exoniplo 21 foi dissolvido em MEC v13© ml) e tratado com Mal (3=4 g5 23 mmDl) e fosfito de trietilo (5,32 g, 32 mmol). A purificação final aatravés de cromatografia i!fla5hi! (EtDAc/EtOH/Et^M 95/4?5/0«5> forneceu 3,23 q (45%) do composto em epígrafe=

Exemplo N \ co2h PO(OH)2 Ácido 8—í fosfonometil) imidasoC 15>!-a3piridino-2--carboxil ico (HC1)

Seguindo o procedimento do Exemplo 7, o produto do Exemplo 22 (3,23 g, 9=5 mmol) foi combinado com HC1 <15 ml) de modo a obterem-se 2»64 g do composto em epígrafe sob a forma do sal HC1

Análises Calculada para C^H^N^O^P 4-1,® HC1 + 1,5 H.-,Os (PM - 3í9,64) C, 33 = 81? H, 4,1®? Μ, 857*s Encontrados C, 33,47? H, 4,®3? N, 8,62=

Ξ-c Ϊ oro—ό—meti 1 "-2~p.iridxnanii.ne.

ituTíol)» 0 proce~-to'3!T;K; § t.u tinal pruduim 8,18 q (86¾ ’ 2- (5—c 1 o r d·-" é>—rãs ΐ .11—2~dí rid ini 1) ~ í H~isoindol s— 1 = 3 í 2H) —dion-s D ΓπώΓ,ΟυQ gO fc-Xeuipiu ò'2 5 u jjrOQUtu uu h.MSirip 1 u (50 qs .55 ffiíTiOl) foi feito reagir coíts anidrido ftálico (51V g ç f COsTípOBuO ecn epiqratí

2- C 6™ (ta r orno-me til) - is—c 1 or d~2- ρ i r 1 d in i i j -1H- i so i η a o 1 e— 1, o í 2H) —d x ona

Seguindo o procedimento do Exemplo 2;s o produto do Exemplo 25 (6S®7 q9 22 mmol> foi feito reagir com NBS (3s9é- q-? 22 mmol) em Ci!._,C I(iõw ml). 0 produto em epígrafe bruto <8S98 g = >100%) foi obtido e utilizado sem purificação adicional. ÍliMl£Lla_27

l[-3-cloro-6-í 1 s3-di-hidro-l Põ~dioxD~2H-isoindal~2-ii )-2~piridi-ilimetiljfosfonato de distilo 124

0 produto do Exemplo 26 foi dissolvido &m MhC (18Θ ml.) a colocado num balão. de 5βθ ml sob uma atmosfera de Foi adicionado iodsto de sódio (catalítico) à raacção, a qual foi sufosequentemente agitada à temperatura ambiente durante 2Φ min« 0 fosfito de trietílo (3,66 ç, 22 mmol) foi adicionada à rescção* A reacção foi aquecida até refluxo durante 6 h, arrefecida até à temperatura ambiente, e agitada durante um período de tempo adicional de 16 h. A reacçSo foi filtrada e foi removido todo o solvente in_ vacuo de modo a originar o composto em epígrafe bruto* A purificação através de cromátografiã “flash" (CHCl^/EtOH 96/4)

produziu o produto em epígrafe puro,

Exemplo 28

C (ó-aniino~ó-"Cloro—2—piridinil )metil 3 f osfonato de dieti lo v/

Seguindo o procedimento do Exemplo 16, o produto do Exemplo 27 (1,® g, 2,4 mmol) foi feito reagir com mono-bidrato de hidrazxna (o,121 g5 2,4 mmol) em CH.-jCl.-, (25 sl), 0 processamento produziu o composto em epígrafe bruto, o qual foi utilizado sem purif icaçlto adicional,

pruu.soifnfc·! í

Exempla 2tí foi combinada com bromopiruvato de do sal resultante

Hrf

Je etil· -s Λ10 « ·* 5 '1 uu u| 5 2,4 mmol) em DMt (25 ml)= Depci submetido a refluxo em EtOH aos < mento e purificação deu epígrafe 5» fj I5"* JL Q Ç? íf! *3 ffil ) durante 6 h9 O ρΓOí_!-·=-3.'~· 0,,114 g í 13% do composto em

An a1i se 2 Ca1c u lada para Cb —H-^JvL-O—PCI s  o (pjvj = •7*7 n *7/ S -_* / «t JI / ©. } C, 43,07? Η, 593B% N, 754 W, ί "hJÍ } i_r tíQij £ C, 47,82? H, 5,3©i N 5 7,4

Εχ amolo 50

co2h c a r do Kiii" Ácido ó-cloro~5~(íostonometil)imldszoCi,2—ajoirid: o

Seguindo o procedimento do EKemoIo 73 o produto do Exemplo 29 foi submetido a rsfluxo Síl> HCI 4 N ( 7 ml) durante 7 h« 0 ρroces sarnento produziu o sa1 HC1 Ho produto e ff: SplpfSTBn Análises Calculada para CCTf· R .··* Í“e I 4- 1 r; 0 Hj-jO (PM = 30Θs62) C, Γ » h5 3 5 27 p N ;> 9 ? Θ8 = En c on t r ad o s C •7,í| _ H, "i/v Í5 _Q r Q7^ - Exsrad1o rr *í -2* i. 4"hidroKi-è-mstil~-k:-piriclinamina

Hidro >\ ido de amónio u ΟΠ C ΘΠ (ΝΗλOH 3 í -i \ A 3 ··- A ·' ~ hidroxi-fa-met ÍI--2- -pirona (14h g 3 1517 mo J. i ? T 0 Γ cl iTi cofflbin

•V - . >Λο νθ.*' 1 numa bamba de Parr. A bomba foi chocalhada e agitada até 2©0°C durante 2® h» Depois do arrefecimento da bomba até à temperatura ambiente, a mistura reaccional heterogénea foi filtrada. 0 produto sólido foi lavado com água e Eto0 antes de ser dissolvido em MeOH fervente, descorado com carvão vegetal activado, e cristalizada. Foram obtidas tr@s gotas do composto em epigrafe analiticamnete puro (B4,3 g, 57=8%). H, 6,5®; N, 22557 H, 6,63? W, 22963

Análises Calculada para CAHQN0Us (PM = 124,14) C, 58,Θ5| Encontrados C, 57,72; h.Mamplo 32 ch3

2~(4—hidroxi-ó—metil—2-piridinii)—IN—isolndole—1, 3í2H>—diona 0 composto em epígrafe do Exemplo 3í (2,5 g, 2Θ,© mmol) e anidrido ftálico C3,® g, 2®,® mmol) foram moídos num almofariz. Esta mistura foi adicionada a um balão, o qual foi submetido a um flUKO de ri-, e imerso num banho de óleo mantido a 190°C« 0 aquecimento continuou durante 2 h, enquanto um íIukd suave de N, foi passado através do balão para remover o subproduto aquoso. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido produto foi filtrado e lavada extensivamente com partes aliquotas

:alculada para 01ΛΗ1ΑΝο07 J. 1T1 i. V P: ‘ PM = 254525) L·· ti íj õ 31 14 J H i: rj 171 £3 !J i\L 115 Θ21 xscon trado s C? 65,8í 5 H? 4;I02p Nj í %? 95„ Fwemplo jr-j.·

A rA m i s t u r a reaccional é Vfcff b Λ. l] Θ. dentro d© solução é extr aida com Et._,u« Dspois de iavagei m com cs" bon sspsrsoa de c o m ρ o s ΐ o desi potássio saturado iKoC0^)rt a solução é ss-ca sdivsn is por evaporaçãoj de nrado a obísr“5B d composto dss-sjstío 1 (4—c loro~6-meti 1 — 2—piridin i 1) —IH-isoindole~i , 3 (2H 5 diona. 0 CD1TípOStQ £s!'s epi.yΓ3ΪΕ du ExBiííp 1 u 32 S sqU-SuiC com oxicloreto do fósforo (F'QC 1 } eni excesso sob uma atmosfera ds

rçfrrrrr

ilato ds stila rã cia sol i 'L. -Λ Γ Οϋ"*1 l_J t- LJÍÍ! OL·?S X.O Slíl epiqrafs é Έ-Í. Π t O ii L· ΞΙ Θ. Q o B. De.rtir dO produto efli epigrafs do E; i sm o i o Só- pe i o íTíS Ϊ.ΟΟΟ <30 ir.;·' iu i. / #

Ê^ecaBiS-^S

Acido 7-ciorO“-5- ( fosfonometil) imidssoL i v-a jpiridino-2-carboKil i~

CQ U composto em epígrafe é preparado a partir do produto ssi epigrafs do Exemplo 37 pelo método do Exemplo 7« EKgmpio._39 CH3

2~"C 4-mstQKÍ-â“ínetil-2"-niridinil )~iH“isoindole”-i 5.s<2H)™di.orsa 0 material sat spigrafs do Exemplo 32 C4S32 g? 1751 mmol) fai combinado com Κ,-IXU <2337 g5 1751 mmol>5 ioderto ds mstilo C2S4 gr, 175i mmol)5 e 4Θ ml da acetona. Esta mistura heterogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 2 semanas

antes de ser filtrada pos sucçêía ε d sólido lavado com água s Et^O:: 0 sólido residual branco à o produto sm epígrafe desejado. EKempla_40

2---Cé>-i bromomsii 1) -4~níeÍDx i~v~pi rid ini 1 j--1H—ísoinda 1 e~l s o C 2H) -dχοή a 0 material em epígrafe è preparado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 39 pelo método do Exemplo 2,

Ex.eg?el 0-4.1-

Lίώ"“(19.á-di-hidra-l „3-dioxo-2H--isoindol-2-il )-4~-is>eto>;i-2“piridi-ni1jmeti13fosfonato de dietilo

0 material em epígrafe é sintetizada a partir da produto epígrafe do Exemplo 4® pelo método do Exemplo 27== £aemolo 42

MeO

Γ í6-“aminD“4~metD>íi"2-~piridinil Imstil Jfosfonato de dietilo 0 composto em epígrafe é preparado a partir do produto s/ii epígrafe do Exemplo 41 pelo método do Exemplo 16==

Exempla 4-i

MeO

CO?Et 5--l <diatDKifosf ini 1 )metil j-z-mstcxi-imidazoE 152-ajpiridino--2-car-boxilato de etilo 0 material em epígrafe é sintetizado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 42 pelo método do Exemplo 17==

fa.xsmmlo 44

Ácido 7--mstoKi“-o-< f asíonomsiil jimidasoLi s2-a3piridino--2-carboKi~ 1 ico

Li material Sffi epígrafe è preparado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 43 pelo método do Exemplo 7= i2ísíaala_15

M~· <3-bromo“6~meti l-2~piridini 1) -2 =s 2~dirneti 1 propanamída

Tetracloreto de carbono (CCl^g 3ΘΘ ml) e d produto do Exemplo 1 íSSua g.= ®,52è mol) foram adicionados a um balão de 1 1 equipado com entrada da A soluçSo foi agitada até todo o séiida ss dissolver= Foi em seguida adicionada N~bromo—succlni— mida CNBSp 4&sS gs @?2è mol) ao bslSo de rsatçsa, seguida por 232'-acobis-isobufcirQnitriIo CAIBNS β?02 g} e A reacçSo foi

aquecida até aa refluxodurants 6 h com uma lâmpada cie foco rsílsctora de 59Θ watt.. Uma quantidade suplementar de 9 = 5 sq (2354 g) de MBS foi adicionada á rsacçlo^ s o refluxo continuou durante 2 hB Depois do arrefecimento da reacçSa até á temperatura amfaients, foi filtrada e foi removido todo o solventesob pressão reduzida.: A cromatografia "flash" (EiDAc/Hsx 15/85) forneceu 315ó g (47%) do produto em epígrafe s 22,2 g (33%) da material em epígrafe do Exempla 2.

Umsml£L.3é. ch3

3~hromo-6~metii-2-piridinamina

Seguindo o procedimento do Exemplo 3., o produto do Exemplo 45 (26,.1 g? 96 mmal} foi submetido a refluxo em H^SOΛ a 19% (v/v> (290 ml) ae modo a produsir ii?14 g (62%) do composta em epígrafe:.

Exemplo 4/ CH3

Br B-brcmo-S-íiisti 3. ImidaooE 1 s2--aJpiridina-2-carboxilatD de stilo

Seguindo o procedimento do Exemplo è5 o produto do Exemplo 46 <11,14 g, 6® mmol> foi feito reagir com bromooiruvato da atilo <11,7 g, 6® mmol) em DfIE íi®® ml > * Depois do sal isolado ter sido submetido a refluxo em EtOH abs (1ΘΘ ml) durante 2 hs foram ofatidos 6,9 q (41%) do produto em epígrafe. r

Análises Calculada para C... , H.f , N^O^Brs (PM = 283,13) Cs 46,67]; H, 3S92? Hv 9,S9,·

Encontrados C, 46,39| H? 3,S8p Ws 9,82=

h.xsmplo 4S

C02Et 3™ \ distoKif osfinil )--a-"matiiiinida2DE í ,2-ajpiridino-2-carhoKÍlatD de stilo

Foi colocado tolueno Clô ml) num balão de 3 tubuladuras ds 25 ml equipado coo mu condsnsadors? entrada de Ar e rolha» 0 produto do Exemplo 47 <0,736 y, 2,6 mmol), fosfito de distilo (1,i g, 7,8 mmol) e Et^N <0,8 a, 7,8 mmol) foram colocados fno .J: ’ balela, o qual foi em seguida aquecido até 80°C== Foi adicionada tstraquisítrifeni1fasfina>-pa1ádio < 0 > CPd<0>, 0,4 g, 0,35 mmol3 à reacçSo s o aquecimento contionuou durante 22 h tempo ao fim do qual foi adicionada uma quantidade suplementar de 0,12 g de PdC®> à rsacçSo= 0 aquecimento continuou durante um periodo ds tempo adicional da 7 h« A reacçSo foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada 5Θ h, Q éter dietilico foi adicionado à reacçUo para dissolver os sais que setsnham formado» A purificação através de um "eramatotron" (CH^Cl^/EtOH/NH^OH 97/2=,5/0,5) forneceu 0,06 g (7%) do produto sm epígrafe* ch3

PO(OH)2

Acido 5-metiI~B~íosfonomstilimidasoE 1,2-a3 pirxdino”2~carhoK£1 ico, hidroclorsto 0 material em spigrafs foi preparado a partir do produto do Exemplo 48 peio método do Exemplo 7»

Análise;; Calculada para CgHcíw^U^.F + 1,1 H„,0 ·*· ©5/õ HC1 s (PM = 303,31? C, 3õ?ó4j H, 3,97? N, 9,24? Cl, 8,77, Encontrados C, 35,35? H, 3,96= N, 8,?6| Cl, 9,07»

Br

COzEt 5-bromoimidazoC 1,2—aipiridino--2-csrboj;ilato de etilo 0 étar aimstilico do etilsno-glicol (DnE, 8© nu) e 2---bromo"-5~aminopiri.dina(5 g, 28,9 nwnol) foram combinados num balao sob Depois de agitaçlo desta mistura dorants 2© min, foi adicionado hromcjpiruvatQ de etilo <67,75 g, 34,6 mmol) e a r&acçãa foi deixada a agitar á temperatura ambiente durante 16 h» A reacção foi completada seguindo o procedimento da Exemplo 4 de modo a obterem-se 6,4 o (82%) do produto em epígrafe»

Análises Calculada para C1^HoN^0»,Brs íPM * 269p10) C? 44,03; H, 3,37; N, 10,4ͧ Br, 29,69=

Encontrados C, 44,38p H, 3,-34s Ms 1Θ,54η Br, 28,39 =

Exemjslo_51

C02Et 5-í dietoxitostinil limidasoll :,2-sipiridino-2“carboí;ilato de etilo Q produto do Exemplo 5Θ <4,ô g,. 14,9 mmol), fosfato de dioetilo (6,28 g, 45,5 mmol), Et_N (4,51 g, 45,5 mmol> e tolueno (2® ml) foram combinados num balao equipado com uma entrada de H0, condensador e rolha» Depois do aquecimento desta mistura até 75 °C, foi adicionado tstraquisCtrifenilfosfina>~paIádioí®> <2,3 g, 2,® mmal) e a rsacçao foi aquecida até 90°Cduranis 2 h. A reacçao foi. arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com Eti;íO, s filtrada» O filtrado foi concentrado s foram isolados 2,1 g (39%) do produto em epígrafe por meio de cromatografia liquida de alta resolução CHPLO» 140

Exempla 5z 140 PO(OEt)2

S-ícloromstil /imidacoLi ? 2~a 3 pi ridino-2~carfoox i 1 a to de stilo 0 produto do Exemplo 51 <1gs 4S4 mmol) foi dissolvido em CH^Cl^ (3© ml), tratado com carvlo veqetal activado s filtrado» A este filtrado foi em seguida adicionado HC1 6 fi sm dicmano <#,9 mls 4S4 mmol) seguida por Et^O (ΙΘ® ιιί! > = 0 produto precipitado foi filtrado» lavado cora Et^Os e seco iíi vácua·.=

Análises Calculada para C, /sHioNo0RP *· θ39 HC1 ·*· 1 r-LOs (PM = 377,12) C, 44,59p H, 5,S5f N, 7,43» Encontrados C, 44,44$ H, 5,46$ N, 7,95«

Exempla 53 PO(OH)2

2-lò- C bromometil >-4-cioro~2-pzridinil 3-iH~isoindole--Í j,3í2H)~dÍDna

0 material em epigrafs produto s® epigrafs do E;<emplo 52 foi sintetizado a partir paio método do Exemplo 7= do

Análise

Calculada para C^H^W^Oe-P (PH = 252,96) C, 37,9?p Encontrados C, 3Β5@Θρ +0,5 Ho0 + ês®5 HC1 -O, H, 3,21i N, 11,075 H, 2,99S N, 11,145

Cl, 0,= 70,= Cl, @ ,54

C02Et 5-formiIimidazoC l ,2~a3piridino-2-carhoKÍlaio de etilo f·

Cloroformato de piridinio <7,3 g5 33,8 «iíboI 5 Aldrich) e <100 ml) foram adicionados a um bêquer de 3®0 sL Esta mistura foi agitada até todo o sólido se tsr dissolvido, 0 produto da Exemplo 4 <5,0 g, 22,7 mmol) foi em seguida adicionado ao béquer e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 2 h„ Foram adicionadas outros 1ΘΘ ml de CH^CL-, antes desta mistura ser filtrada,: 0 sesíduo gorooso foi lavado eκtens i vaosente até se tornar um sólido, 0 fiultrado combinado foi separado tís todo o solvente por evaporação s o resíduo foi submetida a cromatografia "flash“ <scetona/CH^CI^/Et^M 10/89,2/€*,2) de modo a fornecer 3,3 g (67%) do material em epigrafs. 142

Enmnola. 55 142

C02Et 5- C (rfisioxif osf inil >hidroximetil Himidacoí 1 ?^-a3piridina~2—earbo-xiiaio de etila

Fosfito ds d is ti 1 o <1.7 g 5. 12.3 ιηπίοΐ s! Aldrich}. MPN-di--isaprapiletilaraina (ís&3 gs 12?4 mmol3 Aldrich) e taiueno <6Θ ml) foram combinados num halSo de 1©Θ ml equipado com uma entrada de e condensador. Depois de aquecimento desta saluçSo até 6®°C:= foi adicionado o produto do Exemplo 54. Depois, de agitação a 75-8®°C durante 3 h? foi removido todo o solvente desta mistura e o resíduo foi cromaiograíado íisopropa-ησ 1 /CH^jC 1 «,/HOAc 7s5/9254/051) de modo a obterem-se 1.2 g <66%) do produto em epígrafe.

Exemplo 56

5--r <distoxifosf inil) hidroximetil jimidazoi i r,2-sDpiridino~2~carba~ xA late de etiio. mono-hidrocloreto

Í43 - Q produto do Exemplo do (1,2 q, -i,3/ mmal ) foi dissolvido em CH„C1„ (15 ml) e tratado com HC1 & N sa dioxana íô»56 ml $ si si 3,37 mino! >. 0 sal resultante foi precipitada com Et„0, filtrada, lavada com Ei^CL s seca in vscug, de modo a obterem-se i,3 g <99%> da pracluta em epígrafe»

Análises Calculada para FH01 Ν,,Ο^Ρ * HC1 t Θ,25 HJjs ÍPM = 397,28) C, 45,,35s H, 5,58? N, 7,®5? Cl, 8,92» Encontrados C, 45,38? H, 5,58s M, 6,94s Cl, 9,03*

Exem£lo_57

Ácido d-C hidroxif osfonosnetil) imidazoCi , 2~a3piridino-2-carboní 1 i~ co, mono-hidroclorstc 0 composto em epígrafe foi sintetizado a partir tío material em epígrafe da Exemplo Sé (0,2 q, ®,3 mrnol > s 5# ml de HC1 4 M pelo procedimento do Exemplo 7» Foi obtida uma amostra de 50 mg do sal produto»

Análises Calculada para ·*· HCls (PM = 308,61) C, 35,©3? H, 3,27» W, 9,08? Cl, 11,49» Encontrados C, 35,®7s H, 3,63? N, 8,57s Cl, 11,41= 144

Acido 5- ( fosfonocarbonil) imidazoE i ?2-a3pirid ino-2-carhaxí 1 ico? mono-hidroc1oreto 0 material eni epígrafe foi preparada por oxidação do produto do Exemplo 57 com psriodinano em CH^C1.^a ' E^emolo 5? f

5-l <distoKifosfinil)fluorometil3imidazoE1?z-a3pirxdino~2-carboKi~ lato de et.ilo5 mono—hidrocloreto 0 material em epígrafe foi sintetizado por meio de rsaeçSo do produto em epígrafe do Exemplo 55 com trifluoreto de dimetilamino-enKofre \DhST) em CH^Cl^ utilizando □ método de

Biackburru 6 = 11=,¾ Kent, D = E = ã, Cheiiu Sqc=5 Chsm„ Cprnm,, ΐνϋ15 5a i~5i3!;

Análises Calculada para Ci^H^M^Oç-PF * ®s5 Ho0 + 1,,0 HC1 (PH = 403,778) C, 44,62¾ H, 5,49? N, 6,94s F3 4s7i„

Encontrados Cs 44528s Hs o532| N, 7,ié§ r5 4,91 iiiemPio jb© F, PO(OH)2

Acido 5--C < disio>;i fcsf ini.1) f luorometi 1 3 imidasol l , 2—a3piridin-o—2~ -carboKí1icoj mono-hidroclorsto 0 produto em epigrafs foi obtido s partir do material em epígrafe do Εκθαιρίο 59 pelo método do Enemplc 7 =

Análises Calculada para ΟρΗ^Ν^Ο,^ΡΡ > 1,0 H^O ·*· 0,55 HC1

I4è 5.....C2~Cdietoxirosfini1>~E~etenil3 imidacoEI2~a3piridino~2~carboxi- lato da atila nstilisnaditosfanato de tstrsetilo (Lencaster) em ben-sano foi adicionado a uma solução de hidrato da sódio CNaH) em benseno» 0 produto do Enemplo 54, também dissolvido em henssno, foi em seguida adicionado gota a gois5 à mistura rsaccionsl= Depois de agitação da mistura resultante durants2 h sob uma atmosfera de Ar, a rsacçSo foi diluída com CHCI_./H^ C2/1 > . A camada CHCI^ foi separada s a camada aauosa extraída com CHCl-,-== A cromatografia dc? resíduo depois da remoção ds todo α solvente a partir dos εκtractos combinados deu origem ao produto em epígrafe»

Análises Calculada para CióH2iW2°5P + ®*7 H2°° (PM = 3è4,s94i) C, 52?66p H, 6,19? MP 7,68.

Encontrados C, 52,79;; Hs 6,13;; N;i 7,35» -X - £gerçglO-&Í -X -

co2h

Acido 5— i'2-fostono-h-stanil)imidazoL i ,2~-ajpiritíino--2~carbpuilica, hiároclareto 0 material em epígrafe foi sintetizado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 61 pelo método da Exempla 7=

Análises Calculada para *· θ:;6 H^O -f- 0,5 HCls r ÍPM = 297,206) C. 40,41s H, 3,63? N,, 9,43? Cl, 5?9è„ Encontrado? C, 40?2©? Hs 3;,54p N, 9,21. | Cl, 6,19,

EMEfilaL-M

co2h

Acido 5-í2"fasfonoetil) imidssoí 132“a3piridina-"2“-carbo>!ilico3 hidrocloreto CN. 0 material em epígrafe foi sintetizado por HidrogsnaçSo catalítica CPci/C) tio produto em epígrafe do Exemplo 62 sob condiçSas da Parr padrão»

Análises Calculada para Ci £SH1N^O^P -*· ©»5 H^D * i?2 HCi s íPM * 322,944) C, 37,19? H5 4,12? W5 8,67? Cl, 13,17.

Encontrados C, 37,47? H, 4,29? M5 8S4Ó? Cl, 12387»

Me

C02Et 3-~(hÍdrOKÍmetil )”3~-metilimidazoC 152--ajpiridina-2--c:arbo>=ilato de eti lo 0 coínpostD sm epígrafe foi sintetizado pelo método do Exemplo 4= 0 produto da Exemplo 18 <2;, 7 q5 16 mínal) foi feita reagir com d éster de atilo do ácido 3~bromo-2~OKobutírico <3,7 g, 18 mmol) de modo a obter-se 2,85 g <76%5 do produto em epígrafe,!

Ejigmplp 65

Me

8- (c iorometil)-^-roetiliniidazoC i s2--a3piridino--2“-carboKÍlato ds atilo U material em epígrafe foi sintetizado a partir do produto em epígrafe do E«©fflplo 64 pela método do Exemplo 5=

Exemplo &6

Me

C02Et W-II < diatoMifosf inil )metil jimidszol. i 32“ajpiridino-"2—carboKÍlato de etilo 150

0 material em spigrafe produto sm epígrafe do Exemplo 65

Análise; Calculada oara C4 ,Η«-»Ν~0, J. w ai-J ai (PM = 354534> Cg 54323ξί Encontrados C5 53,92^:

Exesnpl foi sintetizada a partir da pelo método do Exemplo 6. .Ps f Hg 6g545 N, 739© Hg 6566 = Mg 7 :: 77 í 67

Acido 3-metil-B--· C fosfonamstil) imidãzo[ 152-a JpiridinO“2~carboxil i-cc3 ffiono-bidrac1oreto 0 material em epígrafe foi sintetizado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 66 pelo método do Exsmplo 7»

Análises Calculada para C„;^HoN^0^P 4- ®SB H^Os (PM = 313g76> C5 38528f H* 4S30§ H? 8,93.

Encontrados C? 335393 H? 4?Φ9§ N, 95Φ6«

5-C hidroximsti1)imioasoE1s2~ajpirxdino-ó-carhoxilatD de atilo 0 produto sm epígrafe é preparado por meio da rsacçSo do composto em epígrafe do Exemplo 3 com α-c1oroformiIacetato de stilo paio método do Exemplo 4 ou em tíiaxano pelo procedimento de W=:W;= Paudleys R = A,= VanDahmg YCN„ Park5 3« HeterDcyciic Chenu ? 1972, <95 s 81-85. ΕκΕΐηΐ2ΐο._6ϊ.

5-<c1arometi1)imidasoCi=2-ajpiridino-3-carboKilato de stilo 0 material em epígrafe é sintetizada a partir do produto em epígrafe da Exempla 68 pelo método do Exemplo 5=

5-L Cdisioxifosfinil >mstilDimldasoCi 5 v~-alpx ri d íno-d-earboxi Isto de eti lo 0 produto em epígrafe é obtido a partir do material ©m epígrafe àa Exemplo 69 pelo método do Exemplo 6o

Íxemaio_2I

Acido a~ifosfonometi1)imidazoil,2-a3piridino-5~csrboxí1ico 0 produto am epígrafe á preparado a partir do material em epígrafe do Exemplo 7€? pelo método do Exemplo 7 = EKenmlo_72

fe™· ( hsidrDKimstil) imidazoL 1 ,,2-a3piridino--3~-carbaKi lata de atilo a partir do sugeridos no 0 material em epígrafe á sintstisatio material e<n epígrafe do Exemplo 9 pelos métodos EíísmplD 68 = PO(OH)2

COoH ácida é--í fasfanometil 5 imidscoCí =2-alpiridino-6-carbo>;ilico 0 produto em epígrafe é preparado a partir do material em epígrafe do Exemplo 72 pela aplicaçSo sucessiva dos métodos dos Exemplos 5= 6 e 7= Í54 b.;-;emplo /4

8-ChidroKiffietil) imidazoC 1 s 2~a 3 pi r id ino-3-c ar βοκ i 1 a to de ©tilo 0 material &® epigrafe é preparado a partir do material s«! epigrafe cio Exemplo 19 pelos métodos sugeridos no Exemplo 68»

Ácido B-<fosfonometil)imidazoE1?2~aJoiridino-õ-carboxilieo 0 produto em epigrafe ê sintetizado a partir do material so epigrafe do Exemplo 74 pela aplicação sucessiva dos métodos dos Exemplos 5;. 6 e 7«

<

J

Exemplo /6

PO(OEt)2 C02Et 7-E Cdietoxifosfinil )«setil3imida20L i ,Z“a3piridino~3-*carbOKÍIato de stilo 0 produto em epígrafe é gerado a partir do material em epígrafe do Exemplo 16 pelos métodos sugeridos no Exemplo &S»

Esiaml^_22

Acido 7~(fosfonomeii 1)imidazoE 1 „2"-ajpiridino-^-carbQKÍ 1 ico O produto em epígrafe é preparado a partir do material r em epígrafe do Exemplo 76 pelo método do Exemplo 7=

é-c Ϊογο·~5···Ϊ (distoxiíosfinil ImstiX jimidasot i 52-allpiridinO“õ-~csrbo-xllato de etilo 0 produto em epígrafe é obtido a partir do material em epígrafe do Exemplo 16 pelo método do Exempla 17 ou pelos procedimentos sugeridos no Exemplo 68=

EmmML.Iã.

Acido 6-e loro—5— ( fosfanometi 1) imidasoE 1 ?Ξ-a!]piridino—ú—carboxi— lie o 0 composto em epigrafe é preparado a partir do material em apigrafs do Exemplo 78 pela método do Exempla 7=

Exemplo 8Θ

Ξ·~ΐ Cdiefcoxifosfinil >metil3~V--metQxi--imidazoE 192-a3piridino-.^~car”

boxllato dS StilQ 0 composto em epígrafe ê sintetizado a partir do material em epígrafe cio Exemplo 42 paio método do Exempla 17 ou polos procedimerttos sugeridos no Exemplo è8.=

Exemplo 81 '

Acido 7“-metoKi~o~(fosfonometil)imidasoE 13,2~a3piridino~.5“CarbcKi~ 1 ica 0 composto em epígrafe è sintetizado a partir do material sm epígrafe do Exemplo 8Θ pelo método da Exemplo 7=

E^emalQ-iS

7-ΰ 1ογο·~5-L (distoKifosf inil >meti13imídaaoL 1 s 2-a j piridiηο-3-carbe-Kilato cís stilo 0 material em epígrafe é sintetizado a partir do caísiposto em epígrafe do Exemplo 3è pelo método do Exemplo 17 ou pelos procsdimentas sugeridos no Exemplo 68«

EiitmDlo_83

Acido 7-eloro--5- i fosfonometi 1) imidasoE í ?2-~a3piridino~a”earboKs.·--lico 0 composto em epígrafe é preparado a partir do material em epígrafe do Exemplo 82 pelo método do Exemplo 7„ !r.xamplo <:I4

Me

PO(OEt)2 &-Í Cdistoxiíosf inil 3-5~ffletilimidasot! ?2-a3piridino™3-carbo~ jíilafco de etilo 0 material em epígrafe ê obtido a partir do composto em epígrafe do Exemplo 46 por aplicaçSa sucessiva dos métodos sugeridos no Exemplo 68 e no Exemplo 48=

EiigmkJâ

Me

Ácido S-metil-B-fosfonolínidasoC 1 ?v--ajpiritíino---ô™carboKílico 0 produto em epígrafe é sintatiaado a partir do material em epígrafe do Exemplo 84 pelo método do Exemplo 7»

Εκemola 66

S-bromoimidasoC 1 gií-ajpiridlno-.O-carboxiiato de atilo 0 material sis epígrafe é obtido a partir ds 2--bramo-5”· •"•aminapiridinâ ps 1 o método do Exemplo 5Θ ou pelos procedimentos sugeridos no Exemplo 68 =

Exemplo 8/

tf-1 dietoxif osf ini 1) imidazoC 1 s 2-a3 pi rid ino~3~car fam? i 1 a to de etila 0 produto em epígrafe é sintetizado a partir do material em epígrafe do Exemplo 86 pslo método do Exemplo 51=

Í61 bxemola 88

PO(OH)2 Cq2H Ácido 5-fosfonoimidacDf 1 g2-a3piridino--3~carbQXilico 0 composto em epígrafe é preparado a partir tío material em epígrafe do Exemplo B7 pelo método do Exemplo 7, EáíÊIMÍÍ1_89

5-f ormi limidszoC í ?2-a jpiridino--S-carbaKÍlato de stila 0 material sm epígrafe á sintsticado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 68 pelo método do Exemplo 54,=

5--12- Cdietoxif osf inil )-E-etenil jlrnidasoL i „ 2- s Ϊ p i r i d i n o---3- c a rbc-xilato de stilo 0 composto sco epigrafe é preparado a partir do material em epígrafe do Exemplo 89 paio método do Exemplo ál=

Exemplo 91

scido 5-í 2™f osfono-fc.-stenil) imidasaC 1s2-ajpiridino~d~carbQXiI ico O material em epígrafe é preparado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 9Θ pelo método do Exemplo 7. fe*efflfiÚLoJ££

Ácido 5— <2~f osfonoet.il> isnidasoi. 1 52·-β3ρί ridino~3"-carhoxí 1 ico 0 composto sm epígrafe é gerado a partir do material em epígrafe do Exemplo 91 pelo método do Exemplo 63=

Etamplo 93 HOv^PO(OEt)2 I C02Et &> 5-*l (dietoMif osf inil) hidroximetil liinidasoLlj 2~a3piridinc-3-carbo-xilato de etila 0 produto em epígrafe é preparado a partir do material em epígrafe do Exemplo 89 pelo método do Exemplo 55= bo-emplo 94

Ácido 5-íhidroKitosfonometiI)imidazoC 1 ?2~a3piridino”'ó-carboKíli"

CG O material sm epígrafe é preparado a partir do produto em epígrafe do Exemplo 93 pelo método do Exemplo 7.

Fv^POma I co2h

CCS Ácido o-C fluorofosfonometil)imidasot 152--aJpiridinQ~s--carbox:í.l ico 0 material e® epígrafe é sintetí aado a partir do produto em epígrafe do Exempla 93 par splicaçlo sucessiva das métodos dos Exemplos 59 s 7= 165

co2b

(EtO)2OP 6-ídietoxifosfinil >imxdazoi:i 5k*-a3piridino~2-carboKÍlato da atila 0 material em epígrafe foi sintetizada a partir da é~ h r ora o i a i d a z c C í s 2”a 3 pi r i d ina-2-c arbax i1atd de atila seguindo o procedimento do Exemplo 51.

Análises Calculada para C1iH1QW,?On;Ps

t>Lemal=L_2Z

Ácida 6—fosfanoiníidazoC 1 ,2-aipiridino—2—carbQKíl:i.co 0 material em epígrafe foi sintetizado* com 82% de rendimento, a partir do produto em epígrafe do Eramplc 96 pela método da Exemplo 53»

Análises Calculada para Cpl^N^Q^P + 0*75 rUOs

h-xamplQ 9a

5™l2~<distoKifosf ini! >stii JimldasoE 192-3.3piridino-2-carbo«i 1 ato ds stilo 0 material em epígrafe foi preparado por hidrogsnaçlo catalítica <Pd/C) do produto em epígrafe do Exemplo 61 sob ccndiçSss de Parr padrSo.

Análises Calculada oara C, , H^-JvUOe-Ps à t> ,:C o (PH = 354,346) C5 54=23? H, òs54s N5 7S91. Encontrados C:í 54=18? H5 6,81? N, 7 = 84 =

Exemplo 99

C02Et b-Ccianometil) imidazc-L i s 2-a jpiridino--2-carboKÍ lato de etilo ín

V ν\ Ο material em epígrafe foi produzido par dissolução da produta em epígrafe do Exemplo 5 em DrfF s depois de arrefecimento até 0°C3 par reacçSo com |<i a KCN» A reacçlo ê agitada durante é h a ÔC'C» Depois de aquecimento até à temperatura ambienta* o composto em epígrafe é obtido por maio de diluição com CHCi^» " ’JLs ' lavagem com água* e remoção de todo o solvente in_ vácuo»

Exemplo 1ΘΘ

HN~N

C02Et D-í lH-~tstrazol~5-”i Imeti I) imidazoC i 52-a3piridino“2-carboxilâto de eti lo 0 material em epígrafe é preparado por meio de aqueci-menta da produto em epígrafe da Exemplo 9" com azido—trihuiiias™ tanano a 80~C durante 72 h= Depois de arrefecimento até á temperatura ambiente* a reacçlo é tratada com HC1 metanólico durante 3Θ min* diluida com HCI 4 M* lavada com éter dietílico e concentrada a fim de produzir α material em epígrafe»

168fejigmala......1M j

j

Acido 5-< lH“tstracol~-o--ilmsti 1)imidazoC 1 ?2~a3piridino-2-carbcKí” 1 ico ϋ material em epígrafe é preparado a partir do produto em epígrafe da Exempla 10Θ pela método do Exempla 7.

CO,Et Ρ·“Γ o— Cdieiox i fasfiniI) -2—propeni 1 J imidazal i 5 2—a 3 piridino—2-carbo-Kilato de etilo 0 material em epígrafe á produzido a partir do 5~Í2~ ~x:?>u:>sti 1 > imitíazoC i s 2--s3piridino--2-~csrfooxilata tís etila pelo método do Exemplo 61«

I

Exemplo 10λ

C02H

Ácido 5-· osfono-kr-propenil) imidasoL i ?2--a jpiridino~2-carboKÍ-1 :Lco U material em epígrafe ê sinteticado a partir do produto sm epígrafe do Exemplo i#2 pela método da Exempla 7=

Exemplo 1%4

5--L.S"-(distoMÍfosf inil) propil JimidazoLl ?2-a3piridino-2~carfaaxilata de etilo 0 material em epígrafe é preparado por hidrogenaçSo catalítica (Pd/C) do produto em epígrafe do Exemplo 102 sob CDndiçSee de Parr padrao= à

tíV.SniQ I Q 105

Ácido 5-<3~íosfonopropil)imidazoEi ?2~a3piridina-2-carboKílicQ 0 material em epígrafe é sintetizada a partir da produto em epígrafe do Exemplo 104 pelo método do Exemplo 7= êmiAj^CLBIQLQSICft

Ensaio ds llgaçao sglectiva dg qlutamato a NHDfi membranas de plasma sinápiicas <SPH> foram preparadas como prsviaments descrito illonahan,, J„B. e rlichei,, J„ = "Identification and Characterization of an M-methyl—D-aspartate-specific Ll‘“'H3q 1 u iama te Recognition Si te in Synaptic Plasma Membranes , J. Neurachem.·,48, 1699-17Θ8 <1987) 3 „ As SPM foram armazenadas numa concentração de 10-15 mg/ml em ©S32H de sacarose, 0,5 mM de EDTA5 1 ίππ de rigSO„? 5 mM ds Tris/SO_„ pH 7,4,, sob azoto liquides =. A identidade e a pureza das fracçSes subcε1u1ares foram confirmadas tanto por microscopia electrónica como por enzimas marcadoras. As concentrações de proteinaforam determinadas por meio da utilização do método d® Loc^ry tDhnishi, S.T. e Barr, J=,K=5 ;íA Simolifisd Nethod of Quantitating Proteins Using the Biuret and Phenal Rssgents'*, Anal „ Biochem. , 86. 193-197 <1978)3. As BPM foram tratadas identicamente relativamente aos ensaios ds ligação a E^HjAriPA (QUIS) 5 C "'Hjkainato e L- C 3 ~g 1 ut ama to dependente de sêdio. As SPH foram descongeladas à temperatura ambiente, diluídas vinte vezes com Tris/acatata 50mn5 pH 7,4, incubadas a 37°C durante 3® minutos, e csntrifuqadas a 100 000 q durante 15 minutos. A diluição5 incubação5 e centrifugação foram repetidas um total de tris vezes,, Antes da utilização no ensaio de ligação de L......IwH3~glutamato a NMDA as SPM foram descongeladas. diluídas vinte vezes com Tris/acetato SômM, ρΗ 7,4, contendo Triton Κ-1β® a ®,®4% <v/v),, incubadas a 37°C durante 3Θ minutos, e centriíu-gadas como anteriormante descrita,. As membranas tratadas com Triton A-10®foram lavadas com Tris/acetato 5®mns pH 7,4, e centrifugadas a 1β® ΘΘβ g durante 15 minutos um total da quatro vezes. 0 tratamento com Triton Χ-10Θ das SPM resultou numa afinidade mais elevada e mais consistência neste ensaia ds

T ligação a L-C’“H3glutamatD. Por esta razão o KH para d glutamato e

os valoras da K. para outros compostos são inferiores aos qre- viassnts reiatadasp contudo* o perfil farmacológico deste local ds ligação ficou inalterado. 0 procedimento básico ra la ti. vamen te aos ensaios de ligação à subclasse receptora foi semelhante. Este _ 5 método geral envolve a adição do ratíxoligantío ílkho nrl de L~C"H!i glutamato? @s5 nM de L"‘Hjkainato ou 1# n!1 de Γ"Ή1ΑΓ1ΡΑ) á concentração apropriada do composto de teste e iniciando o ensaio por meio da adição de membranas de plasma sinápticas arrefecidas com galo í0;;2-0s45 mg) * Os ensaios de ligação foram realizados em tubos centrífugos de 1=5 ml com o volume total ajustado até i ml« As adiçSss da composto de teste foram feitas em Tris/ace-tato 5Θ mM3 ρΗ 7*4 e as incufcaçSes foram levadas a cabo a ®-4°C= 0 tempo ::!s incubação para os ensaios de ligação a NMDfi e AffPA foi de 10 minutos, para o ensaio de ligação a kainato de &Φ minutos s para o ensaio ds ligação a glutamato dependente de sódio de 15 minutes. 0 ensaio de ligação a AriRA continha i@ rnM de KSCN e o ensaio ds ligação a glutamato dependente de sódiocontinha 15® mn de acetato de sódio em adição aos reagentes previainente descritos. Para terminar a incubação, as amostras foram centrifugadas durante 15 minutos a Í2 g e 4°C num Beckman Microfuge 12= 0

sobrsnadante foi aspirado s as membranas peletisadas dissolvidas em solub-ilisador de tecidos Beckman BTS-45® durante um período de tempo mínimo de h horas á temperatura ambiente. Foi em seguida adicionado o "cocktail" de cintilação Beckman Mr contendo 7 ml/1 ds ácido acético e as amostras contadas num contador de cintilações liquidas Beckman LS 58Θ® ou 3861 com correcções automáticas rslativamsnte à eficácia da ttmpsra e da contagem. A ligação não especifica foi definida como a ligação residual na presença de excesso de L-glutamato ío?l-®.4 mM>? kainato mH)5 ou MUDA C®?5 mH), a foi 15-25% da ligação total no ensaio de ligação a NMDAS 19-27% no ensaio da ligação a AriPA* 20·--3Θ% no ensaio de ligação a Kainato e 10-15% no ensaio ds ligação dependente de sódio. A ligação de radioIigandos às membranas de plasma

X sináptieas foi analisado utilizando tranformaçSes do Scatchard o Hill s D5 vslorss de K. dos compostos determinados utilizando transformaçSes logit-log = Os cálculos e a análise de regressão foram realizadas utilizando modelos desenvolvidas para Lotus 1, 2, 3 como previamente descrito CPuIIan, L = M = "Automated Radio-ligand Racsptor Binding Analysis with Templatss for Lotus", Computer ftppln„ Biosci., 3 = 131 <1987)3= Os resultados da ligação estão relatados na Tabela I relâtivamente aos compostos da invento = Iâbela_l

Dados de Ligação a Recontares de

Composto

Ki CI^ Ligação ίμπ) NMDA KA ArIPA 7 2,4 123 >30® 13 >1.00 >300 >300 18 >10® >30® >300 23 4,5 >30© >300 73 f 10„5 30 >10© >3©Θ >300 53 >10 49 >10 57 5,8 89 >30© 67 >100 >3@0 >30©

Segundo lote 74

EnmÍB.._..de Hodulacio TCP 0 efeito sobre a ligaçlo a TCP (l-il I-(2-tienil >cícId~ --•hsxiljpipsridina) foi medido em membranas sinápticas do cérebro cie ratazans CSPIT) preparadas como prsviamsnte descrito EJ = B* Monahsn & J„ Michela J = Mearochem» 48s í699-1708 (1987)3= Antes da sua utilização no ensaio de ligação = as SPM congeladas foram descongeladas =. diluídas vinte vezes com Tri/acetato 5© mrí (pH 7;!4 contendo 0g94% (v/v) de Triton X-100}s incubadas durante 3ô min a 37*C s csntrifugadas a 95 ©θ© κ g durante 15 minutos» As meinbra--nas tratadas com Triton α-ΙΦΘ foram lavadas com Tris/HCl 5 mM:i pH 754 s csntrifugadas um total de seis vezes» 0 composto do Exemplo #7 foi incubado a diferentes concentrações com SPM (0,,2-0,4 mg de proteina) e TCP triolado 2 nM, num volume total de 0,5 ml de Tris/HCl 5 iiiM.i pH 7P4P a 25°C durante 60 min» As amostras foram filtradas através tís filtros de fibra de vidro (Schlaicher è Schuel1 #32)» os quais tinham sido pré-tratados com polietileni— mina a 0,05% <v/v>3 lavadas 4 vezes com tampão Tris/HCl 5 mM ãrrsfscido com gsio5 e em seguida contadas num contador de cintilações liquidas Beckman LS 5800 com correcçSes automáticas relativamente à eficácia da tãmpera e da contagem» A inibição da ligação a TCP foi medida como auma diminuição na ligação na presença de glutamato ©,,05 mM» A ligação não específica foi definida como a ligação residual na prsssnçs de fenciclidina 60 mM» Os resultados são mostrados na Tabela II» 175

i/ados de Ligaclo a TuP 175 Composto cio Ex»# TCP K. Clp:s CuM) 7 3,:2 J 23 14,® 23® 7,7 57 (Antag =)

Segundo lote

Ensaio de Isguamia do Cérebro ftntsrior

Este ensaio foi utilizado para determinar a extenslo da profcscçSo produzida por um composto do inventa em células neurais do cérebro sujeitas a condições isquémicas» Foram utilizados como sujeitos gsrbilos liongolian machas, com 5Θ-7Θ q, 0 composta Na = 7 C3® mg/kg) foi injeciado i=pc 3© minutos antes da oclusão da carótide. em ò gerbilos a duas diferentes doses <3©© mg/kg e 5©© mg/kg). Na preparação para os procedimentos cirúrgicos, os animais foram ligsiramente anestesiados com metoxiflursno e colocados de cabeça para baixo numa almofada aquecida com o rsspsctivo focinho dentro ds um cone nasal. Uma mistura 7©s3© de óxido nitrose e oxigénio contendo 0?5% de halotano foi feita circular através do cone nasal de modo a fornecer anestesia continua ao longo de todo o procedimento cirúrgico. Foi feita uma incisSo a meio do pescoço s as artérias carótidas foram expostas. Um comprimento da linha da sutura foi colocado debbaixo de cada carótide, A linha foi em seguida apertada à volta as cada carótide s foi aplicada uma pressSo à linha para assegurar que o fluxo estava obstruído, 0 fluxo foi obstruído durante 4-5 minutos % em seguida a linha foi removida. As carótidas foram inspeccio-nadas visualmente para confirmar que o reinicio do fluxo tinha

acorrida» A ferias fax em seguida fechada com agrafas e as gerbilos foram deitados a recuperar» A seguir á cirurgia os gerbilcs foram mantidos vivos 7 dias» Eles foram anestesiados com ΙβΘ mg/kg de pentofcarbifcal sódico e aspergidos trancardiacamente com solução salina Ccom heparina) seguida por formalina tampa-nada» 0 cérebro foi removido, arranjado e preparado para o processamento histológico» Foram marcadas com tionina secções (10 microns)« Aos 7 dias a seguir a este tipo de isquemia do cárehro anterior qlobal transitória» os neuróticos danificados na região CAI vulnerável do hipocampo degeneraram e foram removidos da glia» A quantificaçao da lesão resultante é feita por meia de contagem da "somata"de células piramidais num comprimento de @?5 mm ds CAI do hipocampo na secção correspondente a P 1?7 mm na atlas do cérebro do qerbilo» A contagem das células normais nesta região do hipocampo em gerbilos não operados é J.46±2 = Ds efeitos do composto de Εκ» #7 foram determinados por meio ds comparação do námera de células nsarais encontradas no hipocampo de sujeitos tratados com o composto do Εκ» #7 com o número de células encontrado nos grupos de controlo apropriados» Os grupos foram comparados por meio do teste U de Mânn-Whitney CEIementary Applied Statistics» Wiley and Sons» New York (1965)3» A perda de células foi signi-ficativamante redusida em gerbilos a que foi administrado a composto do Εκ» #7» Os resultados estio relatados na Tabel 111»

Tabela IIϊ

Dados da,Isguemia.em berbilos

Ex« #7 (5Θ® rag/kg) li2;;ò CONTROLO 17,0 i Εκ. #7 (3ΦΘ mg/kg) 53s*

CONTROLO 32,8 p<0,OS

Ensaio Anticonvulsivo

Este ensaio foi utilizado para determinar a ssiensio da protecçSo in vivo contra convulsões produzidas pelo composto do invento em ratinhos sujeitos a condições convulsivas artificial-mente induzidas. Ratinhos jovens CD-I (2Θ-3Θ gramas de peso corporal) rios Charles River Laboratories, Portage MI serviram como sujeitos. Os ratinhos tiveram acesso ad 1ibitum a alimentação s água antes do teste e foram mantidos num regime de 12 horas à Iuz/I2 horas no escuro sendo o teste realizada na parte à luz do ciclo. Os ratinhos foram testados relativamente ao enfraquecimento motor por meio da utilização de um teste de crivo invertido aproKisnadamente 5 minutos antes do teste antíconvulsivo, 0 dispositivo de crivo invertido foi semelhante ao descrito por Coughsnour el_ al „ iPharmacol „ Biochem. Behav. é, 351-353 £ 1977) 3. Os ratinhos foram colocados em porçSes ds 13 x 13 cm de criva de mal lha ris arame #4 que foram montadas horizontalmente. Os crivos foram sm seguida Isntaments invertidos. Os ratinhos que falharam a subidas para as partes superiores dos crivos invertidos em 6® segundos foram considerados como tendo um snfraquecimsnto motor. Ds ataques extensores tónicos do membros traseiros foram Sm seguida produzidos por meia da aplicação ds choque

sleciracanvuIsivQ <ECS> através de slácirodos côncavos aos globos oculares» Quer os globos oculares quer os elétrodos foram humedecidos com soluças salina a θ»9% para melhorar a condufcividads» D estimulo ECS foi gerado pele utilização de um sstimuladopr S48D modelo Grass com uma unidade de corrente constante CCUlft modelo Brass em série com a saída» A estimulação consistiu em i® pulsações de i® mseg de uma onda quadrada de fase única de 66 pps ao longo de uma duração de 2Φ® mseg» A corrente foi mantida constante a 15 râft= 0 composto do Exemplo #7 foi suspenso num veículo de solução salina a 6,9¾ com algumas gotas de PB-Ti^een adicio-nadas. P8-Tween é uma mistura Isi de propileno-glicol e Tween 80. 0 composto do Exemplo #7 ou o veiculo foi administrado s.c. num volume de Ϊ® ml/kg de peso corporal 3Θ minutos antes da aplicação do estimulo ECB» ímediatamente depois da aplicação do ECS5 cada ratinha fai observado relativamente à presença ou ausência ds im ataque sxisnsor tènico dos membros traseiros» Houve ΪΘ ratinhos por cada grupo de tratamento» 0 composto do Exemplo #7 protegeu contra os ataques extensores tónicos dos membros traseiros de um modo dependente da dose» e enfraqueceu também a função motora numa gama de doses semelhante» Os resultados estão relatados na Tabela IV a seguir» -m

Tabela IV

Dose s»c« do Composto Protegidos do ECS C% de ratinhos) Enfraquscim* Motor Demcnstr.(% de rat*) 0 (veicula) 5 <n=20) 10 ín=20) Exemplo #7 - 1® mq/kq 2® 3© Exempla #7 - 32 mq/kg 60 50 Exemplo #7 - 5à mg/kg 9Θ 7Θ Exempla #7 - 1ΘΘ mg/kg 1Θ0 9® 1 ? 8 BE5fl=24,6 (95% Cl 12*3-32,9) (95% Cl 7-45*7)

Ensaio.......relativo......aojb.feito ..sobre os.......Níveis da.....cidriP ng......csrebelo fi finalidade deste ensaio é determinar a ertensSo da biodisponibi1 idade in vivo e a patfncia como antagonista ds MMDfi do composto do invento quando comparado com antagonistas de NSiDA conhecidos* nomeadamente, ácido 3~C2-carhoxipiperazin--4~il )pra-pil-l-fosfsnico (CPP) e ácido eis—4—fosfonomstil—2-piperidino— carboxilico (CSS) Í9755)* Ratinhos Sfeiss-Webster (17-24 g) foram injactados sub—cuianeamente Cs*c=> com composto do invento e padrões antagonistas de MI1DA conhecidos 3® minutas antes de serem sacrificados por meio de irradiação por micro-ondas concentrada* Os grupos eram contituidos por 7-i® ratinhos* Foram dissolvidos compostos do Exemplo #7 em soluçaS salina isoténica e foram administradas todos os compostos num volume ds ml par rati nho* Foram extraídas amostras de cersbelo em HC1 IN* Extactos de csrsbelo em ácida clorídrico foram secos por congelação para o ensaio de cBHP com um um equipamento (!ikitss) comercial RIA CNEM) = As estatísticas (teste t de Dunett) foram realizadas coma

prevlamente descrita CP. L. Wood et a|_= , Neuuroçhgra., iv, 975-V82 (1980)3= Os valores de DE,__ foram calculados a partir da trans- formação loo-logit dos dados dose-resposta. Os resultados sstSo relatados na Tabela V.

Iâbela_V

Modulação c6HP Cerebelar k£ffl.BSsto

Diminuição.... .em._c.BHP _.ijsa.£lí a*_ m. í£í± 18,3 7,4 1 ,0

fc.M ... #7 CPP CGS 19755 0 composto do Εκ. #7 demonstrou ser biodisponível no cérebro pala sua capacidade para diminuir os níveis da cGíiP no cersbalo ds ratinhos. 0 composto do Εκ. #7 demonstrou. também, estar na mesma çiama de potência do antagonista de MfíDA conhecida CPP. A administração dos compostos no âmbito da Fórmula I a seres humanos pode ser sfectuada pela aplicação de qualquer técnica capas de introduzir os compostos na corrente sanguínea ds um paciente humano, incluindo a administração oral, e por meio de injecçSss intravenosas? intramusculares e subcutâneas.

Os compostos indicados para a terapia profiláctica serão administrados, de preferência, numa dose diária geraimente na gama de desde cerca de #,1 mg até cerca ds 1Θ© mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose mais preferida situar-se-á numa gama ds desde cerca de 1 mg até cerca ds 10© mq por quilograma de peso corporal. Ainda mais preferida ê uma dosagem na

•V gama ds desde cerca de i mq até cerca de 5& mg par quilograma de pese corporal por dia* Uma dose adequada pods ser administrada, por dia, em múltiplas sub--dasas, Uma dosagem ma is preferida conterá desde cerca de 2 mg até cerca de 5® mg de composto activo por forma de dosagem unitária„ Hais preferida ê uma forma de dosagem contendo desde cerca de 3 mg até cerca de 25 mg de composto por dose unitária, O composto activo ê hsbitualmente administrado numa formulário farfíiacsuticaments aceitável, embora em algumas situações de carácter agudo um composto de Fórmula I possa ser administrado socinhoi, Tais formulaçSes podem compreender o composto activo juntamsnte com um ou mais suportes ou diluentes farmacsu-ticamente aceitáveis. Podem estar também presentes na formulação outros agentes terapfuticos* Um suporte ou diluente farmaceuti-eamante aceitável fornece um veicula apropriado para a libertação do composto activo sem a intoduçSo de efeitos secundários indesejáveis, A libertação do composto activo em tais formulaçSes pode ser por várias vias incluindo as vias oral, nasal, tópica, bucal s sublingual? ou por administração parsntêrica tal coma as vias subcutânea, intramuscular= intravenosa ou intradérmica.

As formulaçSes para administração oral podem estar na forma de cápsulas contendo o composto activo disperso num ligante tal como gelatina ou hidrQKipropilmetil—celulose, juntamente com um ou mais de entre um agente lubrificante, conservante, tensio--aciivo ou dispersants. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter formulação de libertação controlada como a que pode ser fornecida numa dispersão de composto activo em hidroKipropilmetil-celulose,

FormulaçSes para administração parsntêrica podem estar na forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotéricas aquosas ou nio aquosas. Estas soIaçSes e suspensões podem

ser preparadas a partir de pós estéreis ou grânulos tendo um ou mais das suportes ou diluentes mencionados para a utilisaçlo nas formulações para administração oraL

Embora este invento tenha sida descrito rei ativamente a modelos de realisaçSo específicos., os pormenores destes modelos □e realização nSo devem ser encarados como limitações» Vários equivalentes, mudanças s modificações podam ser feitos ser nos afastarmos do espirito e do Imbito deste invsnto5 e deve ser compreendido que tais modelos de realizaçaa equivalentes fazer parte deste invento»

Claims (3)

Reivindicações a preparação de um composto de iã Fórmula < x > = Processe? para sm que cada um de fi e B è uma porçlo independsntemente seisccio-··· nada a partir de ácido carhoKÍlico? tstrazols5 ácidos contendo fósforo3 ácidos contendo enxofre, ácidos contendo tiofósforo e os derivados amida, éster e sal dos referidos ácidosf em que cada uma tías porção A e porção B pode ser faculiativamsnte independen™ temente substituída em qualquer posição substituível por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo., alilos cicloal-quilo., cicloalquilalquiloj arilo e arlaquilop em que cada um de Yff e ê um grupo espaçador independentemente selsccionado a partir de um ou mais de alquilo-, cicloalquilo, cicloalquilalquilo3 aiquenil.o5 alquinilo5 sulfinilo,, sulfonilo, arilo? aralquilo e hsteroarilo., em que qualquer um dos grupos ssjsaçadcres pode ser substituído em qualquer posiçlo substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilO; ciclo-alquilo, cicloalqui.lalquiloj oxo, enometilenoj halo, haloaiquilo, slquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,, alcoKicarbonilo? ariIo3 aralquila, hidroxif hidroxialquilo, s1cokí5 ariloxij alcoxial-quilo,, ara 1cgkís aralquil tio,, eiano5 cianoami.no,, nitro. aicanalΙο? arailo? mercapto, alquiltiDj ariltio3 alquilsuIfinilo„ arilsulf inilo» slqulisulfoniIo5 srilsulf onilo^ hetsroariIo;; heteroariXalquila3 s hsterociclilo ou hsterociclilalquilo saturados ou pareialmente insaturadosj e radicais amino au amido da fórmulas R5 em que cada um de R“ s R-% R'-í3 R% s R~* é indspsndentemente selsccionado a partir de hidrogénio* alquilo* cicIoalquilD* hidraKialquilOj cicioalquilalquilog alcoxialquila,, aralquilo a 1 _2 3 4 arxlDji sm que R” e tansados conjuntamente* R' e R tornados £=; conjuntamente a R“ e tomados conjuntamente podem formar um grupo hetsrociclico tendo cinco a sets membros ds anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido a em que o grupo heterocíclica pode conter adicionalmente um ou mais hete-roátomos como membros de anel seleccionados a partir de oxigénio* azoto s enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser saturado 1 v ou parcialmente insaiuradon em que R* e Rtomados tomados 3 _á. canjuntamente s κ e K' tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tenda cinco membros ds anel incluindo o átomo ds azoto do referido radical amino au amido s sm que o grupo heterocíclica pode conter adicionalmente um ou mais hetaroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de oxigénio* azoto e enxofres em que cada um ds m e π é um número independenterosnte selsccionado a partir de zero a cinco» inclusive^ e® que cada um de K e Té um ou mais grupos independen temen te selsccionado a partir de hidrogénio^ alquilo* cioloalquilo? ciciaalqailalquila5 oko, halo» hsloalquilo» alquenilo» cicloal— quenilo» aIquinilos ariIos araIquilo5 hioroxig hidroKÍaIquilo5 alcQ;ds ariIoxi5 alcoxialquila5 alcoxicarbonilo» araIcoxi5 aralquiltioj ciano, cianoaminoj nitro» alcanoilo? mercapto» alquilfcio» ariltlOg alquiIsulfiniIo5 arilsulfinila? alquilsul-fonilo» srilsulfonilo* hsteroarilo» heieroarilalquilo? s hetero-oiclilo ou hetsrocicliialquilo saturados ou pareiaImante insatu-rados, e radicais amino ou amido da fórmulas

1 *T: JJ. em que cada um de K% R'“? Rw e R* ê independentemente seleccχο-nado a partir de hidrogénio e alquilas ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável. 2iâ« - Processo de acordo com a Reivindicação 20? caractsrxsado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo constituído pors 246

ácido C Cò-cloro-2—< iH-tetra ζα1-o-i 1) imidazoL 15 2-a3 piridin-d~i 1J- hidroKimetil3fosfónicog ácida í C2~< ÍH-tstrasol-S-il 5 ímidszGL 152~a3piridin~-5~il 3testil 3 ia-svénicaii ácido l 6~c1oro—2··-íCIH-tetrazoI-S-il>imidazoEí?2-a3piridin~5“il3~ me i i 1 Ϊ f os f ón i c: ο ρ ácido rE2-<lH~tetrazol~5--il)imidazoE152-a3 piridin-S-i13meti13foe- fónicop ácido ϊ E2--C lH~tstrazol-5-il 3 imidazoE t ?2-a3piridin-5-i 13metoxime- tiljfDsfónicop ácido E E2- (IH-teirazol-S-i 13 imidazoE í s2~a3piridin-S-i 13hidroxim©~ til3fcsfónicop ácido E E6-cIoro-2-< ÍH-tstrazaI-5-i 13 imidazoE i s2-a3piridin~5-i]. 3-mstcnilrnsti I j fosfónicop ácido E2~E7-hromo-2-< lH-tstrazoI-5-il 3imidazoil ;i2-a3pir£din-6--11l-i-mstoxistil3 ifasfónicog ácido E2-E2-C 'iH-tstrazoI-5-il) imidazoE i p.2-a jpiridin-á-il j—i—meto— xifsnilIIfosfónicop ácido E2~E7-fororao-™2~ C 1H—tstrazol—5—il 3 imidazoE 1 s2-a3piridin~6~ ~il3eti13 3fcsfónicop ácido E2-E2-C lH-tatrazol-5-il >imidazoE J 52-a3piridin-6-il3etil33~ foBfónicoã ácido 12--12-( IH-tetrazol-o-il) imidazoC 15v-~a3piritíin-”6~il 3-1~π.ί™ droximatil3 Jtosfónicos ácida 12-12-( IH-tetrazol-õ-il) Imi tíazoC i ?2-a 3 pi ri. din~5~.il 3-1. -meto- XistilJjfDBfénlCDp acida E2-E7--brofli0-2-ílH-tetrazol-5-i1)imidazoE1,2-alpiridin-é- -ilj-i-hidroxistil3 3fasfóniccsg ácido E3-L7-bromo-3-(1H—tetrazoI-5-ii)imidazoE1-2~a3piridin—ô-i-13-1-mstoxipropil1Ifosfénicop ácido C3-L3-ClH-tstrazoi-5-ii/imidazoEis2-a3piridirv-6-il3--l-met— axioropi i 3 3fosfónicon ácido C3-'E7—bromo-3-ί IH-tetrazoI—5—il) imidazotI ,.2-a3piridin-6— -iljpropil3 jfosfénicos ácido E3-L3-ÍiH-tetrazol-S-il)imidazoE152-a3piridin-è-iI3propil3- fasfóiiicoji ácido E3-E3™< ÍH-t.e'trazol-5-il) imidazoE i ?2-a3piridin—6-5.13-i—hi dra;·; ipropil 3 3 fasfénicas écido E3-E3-í 1H—tetrazol-5-il) ímidazoE i ,.2-sjpiridin-5-il 3-1-moto-HiprapilJ3fosf6nicQ| ácido E3-E7~bromo-3-(1H-t©trazol-5-i 1) imidazoE! s2-a3piridin-6- -i13-x-h id rα x i ρropi1fosf ór ic o 5 ácido E6—cloro“2~(1H—tetrazol—5-il)imidazoE1s2-a3piridin~5-il3- fosfanicos

ácido 1.2-( IH-tetrazal-o-il limidacoCl»2~ajpi.riclin~d-i 11 tosfanicop ácido Cà~hidroKi-2-ECIH-tetrasol-S-il>iffiidacoH i s2-a3pirídin-5~il~ jfosfónicos ácido E6-fiistoKi“'2“L C IH-tetrazai-õ-i1) imidacoE i s2-a3piridin—5—i 1 3-fosfónicos ácido E2-( ÍH-tetracoí-5-iI) iísidasoE 1 =2-a3piridin-2-il 3fosfènicos ácido C2-( ÍH-tstrasol~5~i 1) imidacoC i 52-aJpiridin~7“i j. 3 f os fónicos ácido E5-clQro-2-ílH-tstrazoI-5—i1)imidacoEx ?2-a3piridin-6-i13- fosfónicos ácido tè-cloro-3-C iH—tstrazol—5~il)imidacoE i?2-ajpiridin—5-113- f os-fónicos ácido C3"{lH-teirazoI-5-iIíimidazoEl?2-a3 piridin-5-i13fosfónicof ácido Eó-hidroKÍ-3-{ J.H-tetracol-5-iI) i.midazc-C 1 s2-a jpiridin-5-i I™ jfosfónicos ácido E6~metoKÍ~3-<IH-tstrasol-o-iI)imidazoE1P2-ajpiridin-5-il3-fosfónicoí ácido Γ3- (IH—ietrascl—5—il) imidacoE 1 s2-a3piridin~è-iT. jf osf ónicog ácido C3™<iH-tstrazoI-5—i1)imidazoCi ?2-a3piridin~7-ilJ fosfénicaρ ácido E5-cloro-3íÍH-tstrazoI-5-il)imidazoCls2-a3piridin-6il3fos-fónico p ácido C C6--cloro~3~< IH-tstrasol-s-il) imidacoC 1 s 2-a3piridin~5-il 3~ mstoximatiljfosfànico| ácido CC3-< IH-tetrasal-S-il3 imidacot 1 s2-a3piridin~5-il 3metojíiins™ til3fosfánicof ácido ϊ Lé"-ciora--3““ ( iH-tetrasol-5-il) imidacoE i ?2--a3piridin—5-i I 3 — meti!jfosfénicos ácido í £3--( IH-tetrasol-S-il) imitíacati s2-a jpiridin-5~il jmetil jfos™ fónicos ácido l l3--{ 3.H-tetrasol—5—il) imidacoC1 s2-a jpiridin-5-iI jhidroKinis™ tilJfccfénicos ácido l 13- ( iH~tstrasoI—S—iI) ímidasol i 52—a Jpiridin—ô-i! jmeiokímeti 1 jfosfònxcos ácido ΕΓ6~ε1θΓθ-3”(iH-ieirazol-5-il)imidazoE1s2-ajpiridin-5-il3-hidroximetil Jfosfónicos ácido E2-Lò-clero-~3-< IH-tstrazol— 5~il 3 imidazoC 1 ?2-a jpiridin~*5” - i 1 3 -1 - me t om i e t i 13 f as f ón i c o s ácido E2~E3~í iH~tetra2ol—5-il)iroidazoti ?2-a3piridin“5-ilj-l-meto-místil 3 fosfónicos ácido E2-*C&-clQro~3~< lH-tetrazol-5-ί 1) imidazoE 1,2-a3piridin-3- -í1Jetiiifosfónicas ácido i H-tetrazol-5“il 3 imidazoi 152-a3piridAn-5~il3etil3- fasfónicos ácida Cz-C-s-C iΗ™tstraso 1 -o-i 1) imidasoEl g2~a3piridin-0-il 3~ΪΗ·ί.1.·~ d ro;< istil jf osf énico j ácido C2-C3-< iH-tetrasol-S-il) imidasot 152-a3piridin-6“il3“i-"meto- ííieti! jfosfénico? ácido E2-LO-CIora-3~(IH-tatraiol-S-il )imidacoCÍ 52~-a3piridin-5---"· i. 11 -1 - hidroxietillfosfónicof e os seus sais fsr/nacauticamente aceitáveis» 22â, - Fracasso da acordo com a Reivindicação 19, caractarisado por se preparar um composto ssleccionado a partir da compostos da Fórmula íXíDs O II R22q- p- OR23

(XII) 99 v em cada um de R s K s ssleccionado a partir da hidrogénio* metilos atilo* n-propilo? isapropilo* n~butilov isobutilos sac-butilo* terc“butila? ciclopropilos ciclobutilo» ciclopentilop ciclo-heMilo s cicla-heptilos em que cada um de Y„5 s Y_ ã um grupo aspaçador indspsndsntsmsnta ssleccionado a partir da um ou mais grupos da fórmulas

·“; ι~; em que cada um de R^' e R'i_“ é indspenrientemente seleccionada a partir da hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoKi, aicoKxalquilo, alcanoilo.

em qus cada um de K', R' , R'-’ e H~ é indspendenteniente seleccio™ V*7 vÇ| nado a partir de hidrogénio e alquilo? R"~s e R^w podem ser tomados conjuntsmente para formarem oxo ou sxometilsnop em que _ VQ _”í?5 _ “ -Ϊ _ X cada um de K”' , K'""% K’“'" e é independanteníents selsccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo e alcexialquilop em que cada um de m e n é um númsra independer·temente selsccionada a partir ae zero a trfs, inclusive! em que cada um ds X a Té um ou ma is grupos independer? tsmen te selsccionada a partir de hidrogénio, alquilo, cioloaiquilo, halo, haloalquilo, fenilo, hanzilo, hidroxi, hidroxialquilo, slcoxi, fenoxi, alooxialquilo, benailoxi, alcanoilo,

; 2 “ --a em que ceda um de R", R 5 R~ e R' ê independentemente seíecczo-nado a partir de hidrogénio s alquilog ou um seu sal farmaceuii-cemente aceitável0 2óã, ~ Processo de acordo com a Keívindicaçao 22,= caracterisado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo constituído pors ácido E6”-cIoro“5-“í hidrOKifosforjofflstil} imidacoC i 52~a3piridin- -2“ilUfosfónicof ácido l5---í hidroKifosfonometil) imidazoC 1 ?2-a3piridin-2-il 3 fo sfóricos ácido lè—c1ofG'-5- C fosfonometi 1) imidasot t s2—a3piridin—2—i 1 Jf— osfènicas ácido Γ.5“-< fosfonometil HsnidazoE 1 s2~-a3piridin-2-il jfosfóricos acido l5-< metoxifosfonometi1)imidazoCi 52—aJpiridin-2-il1fos- fónicop ácido E6--Í hidroKifosf onomet.il) imidazoL i ?2~a3piridin~2-ii 3fo~ s:f ónicop ácido E6~c 1 oro-5-Cmstoxifosfonometi 1 )imidazoEl «Z-alpiridin--- 2-il3fosfórico5 ácido £7-brDmo--é~<2”ínato>íi“2-“fosfonostiI 5 imidazoEl 52-sjpiri- din-2™iljfosfónicop ácido l&-(2“metoKi-2-fosforsoeti 1) imidasoE i ?2~a3piritíin-2--il- 3fosfónicos ácido E7-bromo-é-<2-fosfonoetil) imidazoE % ,, 2- aJpiridi n—2- ϊ 1 3- fosfénicoK ácido E6-C2-fosfenestiI)imida2oE1s2-ajpiridin—2-iIjfosfónicos ácido Cà- (2~nidro>:i-2“fosfonostil)iínidszot í 32-a3piridin~2“i··* 1jf os-fónico jj ácido E5-C2-~mstoxi~2-fosfonoetil >imidazoEl ?2~a3piridin~2-il~ ]fosfénico| ácido E7“bracno—ó-í 2—hidroxi—2—f osfonostil) imidazot 1Ρ2—a3pir— idin-2-iIj fosfénxcc s ácido E7”bromo-ê-C3-mstoKi-3-fDsfonopropil)imidazoE i 92~a3pi- r á d i n --2 --· i 1 3 f os f ón i c o = ácido l&-<3-mstoxi~3-fosfonopropil}imidazoE1?2-a3piridin-2— ilJfosfónícoí ácido E7-brofflO~6“í3~fosfonopropi1>imidazoEi 92-a3piridin-2-il3- fosfónicop ácido C6-<3~fosfonopropi1)imidazoE192-a3piridin~2~i1jfosfónicos ácido Eé“(3“hitíro«i-3~fasfonopropil) imidazoE í ?2-a3piridin--2"· -il3fosfónicop

ácido r3™(3""0iatoxi“3™fo£fonopropil; imidasol 1 52~a jpiridin-2—- i1j fosfónico? ácido L7-broma~è“(3-hidrDxi-3-fasfonopropil)imidazoElj2-a3p- iritíin-2-χ11fosfónico§ ácido Z6-c1oroimidazoE192-a3piridin~2,,5-di~i13bisfosfónico? ácido CiffiidazoC 1 ;;2—a Jpiridin—255-di-iI 3bisíosf énicos, ácido Cè-hidrDKiimidaoor1s2-a3piridin-2g5~di-iljbisfosfónicos ácido Lé-motoxi-imidasoC 1.2-a3piridin-2 55~il 3bisfosfénicoρ ácido imidazoE1?2~a3piridin-2 = ò-di~iljbisfosfénico = ácido i mi d s cο Π. f 2-a 3 ρi r i din-2.7~d i-iI3 bisfosfon ico s ácido LS-cloroimidazoE í ;=2~ajpiridin--25é“di~ii jbisfosf ónicog ácido Có-cloro imidazoCi s2-a3piridin“3?5-d i~il3bisfos fónicoj ácido L imidacoE i 52-aJpiridin”3^5-dí"-il jbisf osfónicos ácido Lé-hidroxiimidazoC 1,2-a Jpiridin-3.:3-di-il Jbisfosfónicoj; ácido Eè-mstoxi-ImidazoE1„2-a3 piridin-395-di-i13bisfosfónico| ácido ΪimidasoC152-a3piridin-356-di~i13bisfosfónicot; ácido Eimidacot í.2-ajpiridin~3.7~di~ii jbisfosfónicop ácido E5-c1oroimidazoC1s2-a1ρiridin-3sé-di-i13bisfosfónicαs

2S5 ácido Co-cloro-õ-ímetoxifosfanomstil) imidazoEi s2~a3piridin··— 3--11 3 íosíónicDp ácido E5~(metoKÍfosfonometil > imidasoE i s2-a3piridin~3-i 13í os- fónico s J ácido Lò-cIoro-S-í fosfonomstil) imidazoL 152~a 3piridin-3~il 3 f os-fónica;! I ácido Γ5- í fosfonomsiil / inudazot 152-a3piridin-3-il Jfosf ónicos ácida ES-í hidr-οκifosfanonieti 1 >imidazoCi s2-a3piridxn~3~il 3fa- sfénicos ácido ré-Cmetoxitasfonornstil) imidazoE i ?2—a3piridin-3-il Hfos- fónicop ácido E6--C iora--5-\ hidroKif osf onometil) imidazoE i S2~s3piridin~ -3-i12fosfón ico p ácido Eó-c 1 oro-o—<2~-metoxi~2--fasf onoeti 1JimidasoCl?2—a3piri— tí i n -3-- i 11 f os f ón 1 c o p I ácido E5- < 2-metoKX-2—f osfonoeti1)imidazaC1?2-a3piridin-3-il3- fosfónicos ácido L6"-clDro"-5“{2“fDsfonoetil) imitíazoC i s2--a Jpiridin-3-il 3- fosfónicop -ácido E5- <2—f osfonoeti 1)imidazoE 1 s2-a3piridin-3-il3fosfónico| ácido E5--í 2-hidroxi-2—fosf onoeti 1) imidazoL 1 ? 2-a 3 pirid in-3-i 13- fosfónicop ácido Cê~-<2~íBetoxi--2”fasf anos til) imidazoL 1 ?i;-ajpiridin~á-il- jfosíónicog ácido íé-c1oro~5~(2~hodrox i-2~fosfonoeti1)imida2oEl92~a3pir— idin-3-il3fcsfónico| s os seus sais íarmaceuticamente aceitáveis* 24i* - Processa de acordo com a Reivindicação Í9? carsctsrisadD por se preparar us composto selsccionado a partir de compostos de Fórmula (XIII);

OR23 (XIII) sm cada um de R'1'4”3 R4-'"- e R4- ‘ é selsccionado a partir de hidrogé-niog metilo* etilog n~propilo9 isopropilo^ n-butiloy isobutilo,. sec-butiloy terc-butilQs ciclopropilo5 ciclobutilo» ciclopentilo^ ciclo-heKilo e ciclD-heptilos em que cada um de Y e Y é um grupo sspaçador indspsndentsmsnts selsccionado a partir de um ou mais grupos da fórmulas 257

o27 R29 R31

*“·Τ Sm que cada um de R“' e R*”“ é independer»temente seleccionado a partir de hidrogénios alquilo, halo, haloalquilo, hidrOKig hxõreKiaiquilQ, alcoKi, aicoxiaiquilo a alcanoiíop em que R**‘ e 2r R*~‘~ podsm ser tocnacloe cqhjuntamente para formarem οκο ou exame— .·—%ζ"3, ·7.Λ .J *7·.”·. tilenoii em que cada um de R~% R^s R"" e R"^ é independentemente saleeoionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroKialquiio e aicosialquila? em que cada um de me n è um número indspsndsntemente seleccionado a partir de zero a dois, inclusive? em que cada um de X e Té um ou mais grupos independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, h-aloalquilo, hidroKi, alcori, alcoxialquilo, e alcanoilop ou um seu sal farmaceuticamente aceitável = 25§:= - Processo de acordo com a Reivindicação Ξ4, caracterisado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo constituído pors 5-L < dietoKif Dsf íni 1 )metil 3 imitíacoC 1 ,ν-a jpiridino-2“-carboKÍlato da etilop ácido 5™( fosfonometil) imidazoti 5'^~ά jpiridino-2--carhoKí 1 ico? /· -

ò-L ídistcxifosfinil)meti11imidasoC152-a3piridino-2-carboxi1ato de etiloií àciúQ 6-C fosfonometil /imidszDL 1 g2~a3piridir»D-2~carbGKílico§

7-II (dietGKifasf inil JmetiljifiiidazoCl 52--a3piridino~2--c:arhoxilsia da stiloq ác i d o 7- <f osf onoroetil) imidasoE 1 ?2-a3piridin o--2--c srboxílico? 3--C ídistoxxfosfinil jirnidacoCI l ?2“aIlpiridina~-2--carboxilatD ds stilo? ácido 8- i f osf onosBetil > imidasoC i s2-a3piridino“2-carboKilicop ó-cloro-S-CCdletoHifosfinilJmefcillimidasoCi5 2—a 3 pi rid ino-2~carba- xilatc ds stilog ácido á~c loro-5-C f osfonometí 1) imidazoE ΐ g2--a3piridino--2-carboxilí“ cop 7-c Ioro-5-Ε CdieiDxifDSf inil )mstil HimidazoE 1 P2-“a3piridinD-2-carbo--xilsto da atilo;; ácido 7~c 1 oro-5-<fosfanometi 1 >imidasoC 192-a3piridino--2-*car boxí 1 i~ cop 5 -il (disioxifosf inil >msti 1 J~7~ãsetoxi-imidazDt i ?2—s3piridχπο-···2—car-boxilato de stilos ácido 7""mstoxi-"5“(fosfonoiiistil >imidazaEi s2-a3piridino-2-carbox 1- i ÍCQ|

S- (d is tok i f osf i n i I) -õj-me t i 1 im i d az c l 13 v--a 3 p i r i d i r?o-2-car bo y, i 1 a t α de etilo? ácido 5-"-metiI-0-fosfonoimidasDE 1,2-~ajpiridino~-2-carboKílico? 5”idistouifosfini 1 >imidazoCl 52-a3piridinQ~2"~carbo>;ilato de atilas 5.....C tí i etoKifosfinil)imidazoti52-a3píridino-2~carboKÍlaio de etilo? fflono-hitíraclcretoi ácido 5-fosfonoimidasoE 132-ajpiridino-2--carboKilico| 5-r Cdietoxifasfinil) hidraximstil 3 iniidazoL 1 s2-a3piridino-2~carba~· xiiato ds stilop 5-E(distoKifosfinil)hidroKimetiIjirnidasoEl? 2-a 3 pi r i d i ηο-2-carbo~ xilaio ds stiloi ácido 5”· (hidroxifosfonomstil) imidasoC i 52--a jpiridino~2-carboKÍl i~ cap Õ--E distoxif osf inil )-E--stsnil jinildazofi ?2-a3piridino~2-carfao~ xilaco ds stilop ácido 5-(2-fo5f ono-E-etenil)imidazoCi P2“ã3piridinQ-”2™carboxi3 icog ácido 5--·(2-fosf onomsti 1) imidacoC 1. s2-a3i:siridino-2-carba>jí ϊ icos 3--E (distDxif osf inil )mstil j--3~mstiIimidazoE i ,s2-a jpiridino--2-oarbo-xilato ds etilop 8-l í distoxif osf inil >metil 3~3-*metilimida2aE 19 2-a 3 pi r idino-2~car bo~ Kilatc ds stilop

ácido 3-m©ti 1 -S~ífosfonometi 1)imidazoE 1 ?2-a3pirítíiriD-2-carboKí 1 i~ CCS 5- r í clistcKif osf inil ImetilJimidasoC % 52--a Jpiridino-3-carboKÍlato de εϋϊ,οκ ácido 5-< f osf onometi!) imidazoC i 52~a3piridino~3-carboKilicoq ácida á-i fosfonometil> imidazoC 152~a3piridino~3"Cartaax:!.I icas ácida 8-<fosfonometi1)imidasoi1?2-a3piridino-3"carboKílico? 7-£(distGKifasfinil)meti13imidasat1s2-a3piridino-3-carboxilata da s ti 1 os ácido 7-" C f osf onometi I )imidazoHl »2—a 3 piridino—3—cartaoKil icop 6- clorc?"'5-C í distoMifosf inil limidacoC 132-a3piridino-3—carbo--· Kilato ds stilop ácido è-cloro-5~ C f osf onometi 1) imidazoE i .= 2-a jpiridino--3-carboKÍ liça K 5---E (d istQKi f osf inil >metil j“7-metOKÍ-~imidazQL i ?2~s j piridino·-3“car~ ha*!lato ds e ti los ácido 7-meto:<i-5- C i osf onometi 1) imidazoE 1 s2-a3piridino-3“CarboKí-liccs 7“Cloro-5-C<dieto«ifosfinil> meti13 imidazoE1?2-a3piridino--3—carbo— dilato ds etilos

ácido 7-~cloro-0-< fosfonometil) imidacoC 152-a3piritíino--5-carboKÍli-cop 8-L (disítoxif ostinil j-S-mstilimidasoC 152~ajpiridinO""3”-carbo- Kilato de etilap ácido 5-?T.stiI“S~fosfonoimidazoL 192-a3 piridino-3-carboxí1ico § S—C(distcKifosfini1> meti 13 imidazoE15 2-a 3 pi r iti ina-3-carbox i1a to de sti1D| ácido 5-fosfoncimidazoE1?2-a3piridino-3-carboxi1ico f 5-ÍI2-Cdietoxifosf inil )~E-eteniliimidazoti = 2-a3piridino-3--carba- xilato ds etilos ácido 5·“(2-fos.fono-E-stenil )imidazoEÍ 52-ajpiridino--3-carboxiIico3 ácida 5~<2—fcísf anostil) imidazoC i ?2—sipiridirm—3~carbox£I icop 5-l (dietowif osTini 1) hidroximstil 3imidazoE í ,2-a3piridina-3-carbQ-xilato de etilos ácido 5-ihidrDxifosfonometil> imidazoC :i * 2-ajpiridino-S-csrboKii i— co p ácido 5~ífluorofosfonometil)imidazoC192-a3 piridina-3~carboxí1ico? a os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 2&Se - Processo de acordo com a Reivindicação 4S caracterizado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo constituído pors

ácida o--l hidra;·? i í iH-tetrasal-o-i1 3ií?iidasori s2~a3piridina-"2·-- -carbcKilicos ácida 5-E ( iH"-istrasDÍ-5~il jmetil jimidazoE i 52-a jpiridino"-2~carbo~ y.Ll icop ácido 6-E2-meto>íi-2-K IH-tetrasol-S-i 1 >stil jiinidacoE 1 s2-â3piridi~ πα-Ξ-CãrbO;·; :í I 1 CD p ácido &-C2-ClB-tstrazol-5-i1)etiljimidacoEi g2-a3piridino-2“Carbo- ;iiIÍCi3s ácido 6”E3~fflstDKÍ “3~ ( iH~-bBtrazol-5-~il í propil iiinidacQL 1 = 2--3 3 pi γιο ina-2-cs.rha;: i 1 ico ρ ácido 6-C3-ílH-tstrazol-5-iI)propillimídazoEí?2-a3piridino-2~car— tooKilicof ácido 5- ( ÍH~tobrazol-5~il> imidazoL i 52--a Jpiridino-2-cârbQKil icop ácido 5~C ÍH--toirazol"'5-i 1) imidazoE l S2~s jpiridiru:?~3~csrbo>?i 1 icop ácido 5--CmetD>;i i lH-tstrazDl-5-i 1 >metil JlmidazoE i ,,2--33piridíno~3~ --carboxil icop ácido 5-E i lH-tsirazol-5-il )mstil limidazoL 1 „2-a3piridino-3~carbo— xii icop ácido 5-~E2--ffletmíi"-2-< lH-tetrazol-5-il >eiil 3iraidazo£ i g2-a3piridi— no-3--'carboKí 1 icop ácido 5-E2- í IH-tetrazol-o-il >stiljimidazDCl s2-a3piriaino“-3“-carbo-“ xilicos

ácido C5~ChidroKÍí íH-tetrazol-5-il )mefcil 3imidazoC í s2~a3piridin~-2~· "•i 1 j f DBt énicos ácido l5"-l C lH~tstrazol~5~il >meií1jimidazoEi 5 2 - a 3 ρ i r i d i n - 2 - i 13 f os ·~ f órsicon J ácido E6-E2-metoK i-3~í lH-ietrazol-5-il /propil 3imidazoC 1 ?2-a3piri- din-2-iI jfosfónica^ ácido Cè-E2-<lH-fcetrazol-5-il)etil]imidazoC1,2-a 3 pi r id i n-2-i13- fosfónicop âcicfo E6“-E3-ffletoKi“-3-( iH-tetrazol-5-il)propil 3imidazoCí ?2-a3piri~ din-2—i13 fcsfónicai ácido E6-E3-ClH-teirazol-5-iI3propi13imidazoCi ?2-a3piridin~2-i13- fosfénicon ácido E5-<lH-ieirazol-5-il)imidazoC1,2—ajpiridin—2—il3fosfónico? ácido C5-ílH-tetrazal-5-il3 imidazoC i 52-ajpiridin-3-il3 fosfénicop ácido LS~CmstoKi í iH~istrazol-5~-il)mstiljirnidazoE j s2-a3piridin~3--illfosfénicop ácido E5-E < lH-tstrazol-5-il 3meti 13imidazoC 152-a3piridin-3-i 13fos- fónico | _y ácido C5~C2-matoKÍ(lH-tetrazol-5-il3etil3imidazoC1?2-a3piridin-3--.11 3 f osf énicop ácido E5-E2-CIH-tetrazol-S-il3etil3imidazoC1,2-a3piridin-3-il3-fasfónicop

2è4 α32~-bisí i H~ tetra zo1 -a-i 1) iffiidazoE 152-ajpiridinã”d“{i!Stsrjal %

1 ν 7 .-3. em que cada um de R% R*" ? R" e K' é independentemente seleccio-~ •7-7 _ 7;-i nado a partir ds hidrogénio e aiquxloi K " e K podem ser tomados conjuntamente para formarem axs ou eKometiísrqs em que 70 "CS “ΐΐ 37 cada um as R“'5 R~~? R~ e R s independentemente seleccionado a partir de hidrogénio., alquilo., haloalquilo, hidroKialquilo e alcaxialquilog em que cada um de m e π é um número independente-mente seleccionado a partir de zero a trt?s5 inclusivep am que cada um de X e Té um ou mais grupos independentemente seleccionado a partir de hidrogénio5 alquilo., cicloalquilo? halo., haloalquiloj fsni.Io5 fosncilo, hidroxi, hidroxialquiio3 alcoxi., fsnoKi,, alcoKialquilCj. bensilOKi9 alcanoilo*

-1 2 5 & em que cada um de R",, R·5" 5 R" e R ' é independentemente ssleccio-nado a partir de hidrogénio e alquiles K4" e RA,W podem ser tomados conjuntamsnte para farmarem dko ou eNomefcilenof síjí que

partir de hidrogénio,. alquilo^ haloalquilos hidroKialquilo s alcoKialquilai a® que cada um da m e n á um número independente™ mente seleccionado a partir de zero a tr@s=s inclusives em que cada um da Xe T é um ou mais grupos indspsndentemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquilo* halo* haI0aJ.qai.I05 fenilOg hensiloj hidroKi* hidroííialquiloj alcaxi* fsnoKi j alcoxialquilo* faenciioKi* alcanoilo, — Ν

ο \ e II -CN

nado a partir da hidrogénio s alquilop ou um ssu sal fansacsuti-oaments aceitável. I4in - Processo de acordo com a Reivindicação 135 csracts/iaado por ss preparar um composto sslsccionado a partir do grupo constituído pors ácida á-""ClorO”a--hidroKÍ“2"( íH-t.atrasol~5--il) ImidssaLl ,2-ajpiridi·--ηο-5-acéticoc ácido c-hidrori-S-í 1 H~tstraso 1 “5-i 1 >imidasoEÍ =i2-a3piridino-5~acé“ ticos ácido i-cloro-- 2-- < IH-t atraco 1-5— i i > imidasoC 1 ?2—a3pirxdino-5-acéti- ácido 2.....<iH~tetrasoi~5~ii)imidasoE1s2-a3piridino-b-acêticD| ácido 1H—tstrasal— 5—i i ) imidasoC í ;!2”a3piridino~S—acé ticos ácido ct-hidroKi-2-( ÍH--tstrasol~5-il )i»idazoEi ?2-a3piridinG~5-acé- ticos ácido &~-cIoro-s---mstQKÍ~2“< IH-tetrazel-tr-il )imitíazoLl ?2™ajpiridi no™'S.....acética ρ ácida /-brooQ~a~fnetaxi-2—< iH-tstrazal-d-il) ímidazol i ?2~s3oiridi·--no™è“prcp-anoicD s ácida «“meioxi“2-( iH-tetrazol-S-i 1 Jisisidazot 152—a.1piriaino-à-pro— pancicop ácida 7”-brofflQ“-2~C iH~-tstrazDl~5-il )imidasoLi s2-a3piridinD-6~prDpa~ nclc-O j| ácida 2-(ÍH“telrazoI“5~iI}ímidazoi1s2-ajpiridino“ò~prDpanoicos ácido a-hidroxi-2-C1 H~ te t r a ζα 1-S-i1>imidazaCi,2-a3 pi ridina-à-pra- panoicaj ácido a”{RetoKÍ~2“( lH-tetrazol-5-il íimidazoEi ,2-a Jpiridino--5--pro“ panoica5 ácido 7-brosãQ---s---hidrQKi“2- (lH-tetrazol-5-il) imidazoti »2-a3piridi- no-à-propanoico§ ácido 7-bromo~a--inetoxi-2-í ÍH-tstrazol-5-il) imidazoC 1 ?2~a3piridi- no-à-hutanoico? ácido s-mstoxi-2-ί iH-tetrazol-5-i1>imidazolí ?2~a3piridino-è-buta-noicog ácido 7~brofliO”2-< lH-tetrazol-5-il JimidazoEí s2-ajpiritíino-6-buta-noicos ácido 2-íÍH-tetrazol-5-il)imidazoCi ?2~a3piridino—è~butanoicop ácido o-'-hidroxi“2--( ÍH-tstrazaI-5~iI )iiíiidazoCl 52-a3piridina--é“bu-tanoicop ' Λ> ·' X ~ ácido a-meto>;i-2~< íH-fcstrazol-õ-il) imidasot 132--aJpiridino-5~buta-noiCD; ácido 7'-bromo-a-hidroKi-2-< lH-tetrazol-5-i 1 íimidazoL 1 ?2-ajpiriui-nu-é-butanoico £ ácido è--c j.oro-2-ί IH-tetrazol-S-il) imidazoti ?2-a3piridinoH5-earbo- ;:ilico£ ácido 2~(iH-tetrazo1-5-11)imidazoC1?2~a3piridinO"5~carboKílico? ácido ér-hidro>:i~2--( ÍH-tetrazol-5-il) ifflidazoC Ϊ 52-a]piridino"-5-car··" dokíIícor ácido ò-metDiíi~2-í iH-tetrazol-5-il)imidazoE 1 2—ajpiridino-5-car-dokí1icos ácido 2-í ÍH.....tetra zoi-5~-i1> imidazoL1P2-a3piridino-è~carboKÍ1icas ácido 2-< lH-tstrõzol-5—il) imidazoC 1 ?2-aJpiridino~7-carboMÍlicoa ácido 5-cloro-2—CIH-tatrazol-S-il)imidazoEl?2-a3piridino-6-carbo- íiillCOp ácido 6-cloro™3-(lH-tetrazol-5-il)imidazoC i,2-a3piridino-5-carbo- xilicop ácido 3-C lH-tetrazol-5-il) iiiiidszoE 1 s2-ãjpiridino-5-carbo;íilicos ácido 6-hidroKx-3-í IH-tstrazoI-S-il> imidazoC i ;i2—alpiridina-5-car-bOKÍliCDR ácido è-metoxi~-3” C iH-tstrazoϊ-ο-il) imidazoC 1.5v:”-ajpiridino-S-car-boxilicop ácido 3-C IH-tetrazoI-S-il) imidazoC i ,2-a3 piridino-è-carboxí 1 ico§ ácido 3--í ÍH—bstrszol-5—il) imidazoC 152--a3piridino-7"carbowí lico;; ácido 5-cloro-3-ilH-tetrazol-5-i 1 > imidazoC 1 j,2-a3piridino-fe-carbo- xilicop ácido loro-sí-metoxi-S-í IH-tetrazol-S-i 1 limidazoCl s2-a3piridi~ no-5-acètico| ácido a-metDKÍ-3 -ί lH-tetrazol-5-il.) imidazoC 152-a3piridino-5~acá~ ticos 6-cloro-3—CiH-tetrazol-5-il)imidazoC1? 2-a3 piridino-b-acé-ácido 3-íIH-tetrazol-o-xl)imidazoC1,2-aj piridino-5-acêtico% ácido a-hidroxi-"3-( I.H-tstrazal-5-il) imidazoC 132“a]piridino-5-acé™ t i C D ;; ácido <3-metQKi-3-{ IR-ts-trazol-S-il )imidazoC i ?2~a3piridino~ò---acè“ tico;; ácido è--cIoro~a--hidroKÍ-3“-< iH-tetrazol-5-il) imidazoC 1 s2~-s3piritíi~ ηα-5-acéticon ácido 6-cloro-a-metoxi-3-(lH-tetrazol-5-il)imidazoC1=2~a3piridi-no-õ-propanoico ρ

ácido «"fneto>íi--3-í IH-istracol-S-il íimidacaCi 32-aJpiridinQ"-5--pro·-· panoiccp ácido 6--cloro-3™( lH-tstracol-5-il) imidasoEi 92-aDpirid ino-5-propa~ noicop ácido 3-C IH-totracoi-S-i 1 JirnidacoE 132-a3piridino--5-propanoicD;j ácido s-hidroKÍ~3- ( iH--istraco 1 -S-i 1) imidacoC í s2~a jpiridino-S-pra-panoicDp ácido a-<netoKi~3”< IH-tot rasai-5-iI) imidasci i „ 2-a 3 pi rid ina-ê-pro- panoico| ácida á:-clorQ--a™hidrDKi-3~(iH“tstrasai~"5”-il >imidasoíI s2--a3piridi~ ncr~5~propanoica = s os seus sais farmaceuticamenie aceitáveis. 15s= ~ Processo ds acorda aam a Reivindicação 12, caracterisado por se preparar uis composto seleccionado a partir ds coffiBQstos de Fórmula (VIII) s

, _ V? _ v“. ecii cac3a um da H'e s indapsndsntemente seleccionado a partir de hidrogénio, nietilo, etilo, n-propilo, isopropiio, n-butilo, isobutíloj sec-butila, terc-butila* ciclopropilos ciciobutiIo, cielijpsntilaciclo-hexila s cicla-heptilojj sis que cada um d© V e ¥ é u« grupo espaçador independentemente sslsccionado a partir ds um ou maís grupos da fórmula; 327 328 R29 r31

27 _ 2fi em que cada um ds R ' s H é irsdependentemente ssleccionado a partir de hidrogénio9 alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, hitíroxi,, hidroxialquilo, sleoxi, alcoxialquilo, alcanoilo. — N

e

R3 em qus cada um de Hx5 e é independer?temente seleccio-· _ -Q nado a partir de hidrogénio e alquilas; R^' s rC"*"' podem ser tomados conjuntamsnts para formarem dko du exornetilsnoB em que "íc; x; -i cada um de R“' ? R"? R" e k'-'"- ê independentemente ssieccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haioalquilo.: hidraxialquila e aicoiíialquiloi em que cada um ds m s n é um número independente-mente sslsccionado a partir ds csro a tr'§s? inclusive?

sra qus cada um de X e Té uns ou mais grupos independen temen te seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquilo* halo* haloalquilo* fsnilo* benzilo* hidroKi* hidroxiaiquilo* alcoxi* -N \ Io* benziIdkx* ,R1 0 li e 11 -CN 'R2 .R3 'R4 1 2 3 & sãi qus cada um de R"s R * R e R' é xndepsndentsmente ssleccio-nade a partir de hidrogénio s alquilo* ou um seu sal. farmaesuti™ camante aceitável — Processo de acordo com a Reivindicação Í5, caracterizado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo constituído por; ácido -6—cloro-iH—hidros; i-2~f osfonaimidazoC 1 *2—a jpiridxno~5~a~ CètiCO* ácido a-hidrDKi“Çi--f osf onolmidasQL 1 „2-a3 piridino-o-acético § ácido é---cloro~2-~fosfonoimidacoL 1 ?2-a3piridino--5-“acéticop ácido 2-1 os f on o i m i. d a z o l 15 2~ a j ρ i r i d i n ο-5-ac é 11 c η § ácido «~metoKi“2—fosfonoimidazoE 1 * 2 a j p i r i d i π o5.....acética; ácido a.....hidroxi-2—fosfonoimidazot1?2-a3piridino-5~acético§ ácido 6-"cloro“S“flisto>;i”-2™fQsfonoimidazoC 15 2 - a J ρ i r i d i η o--;;v --· a c: é i ic:q?

ácido 7-bromc?-s-ms to x i ---2--f osf οπoi ?sid a zo t1,, 2 --a J ρi r id i n o-6-ρrepa- noicd| ácido a“-mstD;<i-2-"fGBfGnoiffiidâZDLí ?2~a3píridino~-à--propancicop ácido 7“brcfflo-2~foefonoi»i»idasoi: 132-~a3piridino~6-propanoicos ácido Ξ-fosfonoioidazoE í ?2-a3piridino~è-propanoicop ácido «~hidroKi~2~fosfanaifflida2oCi ?2--a3piridino-é~propanQico| ácido a-mstonosfonoimidazoE 1,2-a 3 pi r idino-5·-propanoi c o § ácida 7”-broma---i3"hidroKÍ-2--f osf onaimidazoC 1.,2—a3piridino-6--propa-noieon ácido 7"-brDmD""S-~metDKÍ--2-f 05f onoimídazoC 1 ;;2--a jpiridino-6-bu-- tanoicop ácido a~mstoxi~-2~-f osf onaimidazol1?2-aJpiridina-ò-butanQicos ácido 7-"broma~2“fosfonoimidazoE 152-~a 3pirid±no--â--butanoico5 ácido 2~fosfonoimidazoE 1 ,= 2--3.jpiridinQ-à-butânoicDií ácido G-“hidroKi-2-“fosfonoimidazoCl s2“-a3piridino--6--butanoico? ácido a~-mstDKÍ---2--í osf onoimidazoE i .,2--a 3 pi ridino~-5-butanoico = ácido 7--bromo-íS-hidroKÍ-2— fosf onoimidazoE '1 =.2-ajpiridino-é~buta-- noicof ácido è-cloro-2-f osf onoimidazoE i ?2-a3piridino-5~carfooKí1 icop

ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido 2-f osf onoimidazol 1 == 2-~a3piridino-"5-carbc>;£lico ρ á-hidroHÍ~2—f osfonoimidazoCi ?2-a3piridino-S-carboxi1ico§ é-msioxi-2-f osf onoimi.da.zoL 1,, 2-a Jpiridino-5-carboxi 1 icof! 2- f osf onoimidazoC 152-a]piridino-è~carfooxil ico n 2~fosfonoimidazoCi,2-aDpiridino—7-carboKí1ico5 5-c loro-2-f osf onoimidazoC 1 ?2-a3piridino-é“carbo5íilicop ô-cIoro-3~fosfonoimidazoC12“â3piriaino-5-carboxíIicon 3- f osf onoimidazoC 1 ,, 2-a. j piridino-5-carbox £1 ico 3 é-hirfrcvi-3-fosfonoimidazoCl ?2-a3piridino-5“carbo>íí I icoρ é-mstoxi-3-fosfonoimidazoC1s2-aJpiridino-5-carboxiIicop 3-f osf onoimidazoC i ?2-ajpiridino-ò--carbox£I icop 3-fosfonoimidazoC1^S-aipiridino-Z-carboxilicop 5- cIoro-3-fosfonoimidazoC 1 32-sjpiritíino-6-csrboxi 1 ico = è~c 1 oro-a—JBetoxi-S-f osf onoimidazoC 1 ?2-a3piridino-5~acético? s-n?etoxi-3—f osf onoimidazoC í s2-a3piridino~5-acêticog 6- cIoro-3~TosfonoimidazoC1?2-a3piridino“5-acstico| 3 - f os f οπ o i m i d a z o C15 2 ~ a 3 p i r i d i η o-5-ac é t i c o s 235 ácido a—hidroKi—3--fosfonoimida2oC 1 ?2-a!]piridino-5-acêticop ácido a~~meto>;i~3--íosf onoimidasoE i ?2-a3piridino--6--acÉtieof ácido 6~-cIoro--a-"hidroKi--3-f osfonolíRidasoC i 32-a3piridino-5~acét.i-· CD; ácido 6“-cloro~ametOKi-3—fosfonoimidasoE1,2-a3piridino-5-propanoi- co;í ácido ametoKi-3-fosíonoimidssoC 1,2~a3piridinc5“5“propanoiCQ| ácido 6™cloro“3--fasfonoifflitíâ£GL í 52”aipiridino-5-”propanoico| ácido 3-fosfonoimidazoti,2-a3piridino~5~propanoico§ ácido a—hidro>;i~3“fosfonoimidasal 1 s2-ajpiridina“5-"propânoico$ ácido os-mstofíi-3“fosfonoimidasoE 152-aIpiridino-è-propanoicoí ácida é—c loro-a-nidrav; i-3-f asf onaimidasaC i 5 2~s3 oiridino~5-propa— noicop o os seus sais farmaceuticaaiente aceitáveis. 17â= - Processo de acordo corn a Reivindicação 12s caractsrizado por se preparar um composto ssleccionado a partir os compostos de Fórmula <ÍX>;

2& sis Ν ' e seieccicnado a partir de hidrogénio? metilo? etilo? n-propilo3 isopropilon-butiloisobutilo., ssc-butilo, tsrc---bu--· tilOg rie iDprapilDg ciclohutilos ciclopsnti lo5 cieÍQ---hs;<lio e cic: io-heptilap em que cada um de Ym e Yn è um grupo espaçador independertemente selsccionado a partir de um ou mais grupos da fórmulas R27 r29 R31 -C- ê -C = C- R28 r30 R32 77 7C em que cada um de R " e R“w é independentsmente selsccionado a partir ds hidrogénio^ alquilo^ ciclcalqailoP halOg haloalquilo, hidroxi* hidroKialquilaP alcoKÍ? âlcoKialquilOg alcanoiloj, 237 —Ν

R2 Ο \ e II

R3 -CN

tomados conjuntamsnte para formarem αχα ou spornstilenoj em que

partir de hIdrogénios alquilo* haloalquiios hitíroKialquiio s alcoMialquilog em que cada um de m e n é um número independente— mente seleccionado a partir de zero a inclusive? em que cada um de X e Té um ou mais grupos independer» temen te seleccionado a partir de hidrogénio? alquilo* cicloalquilo* halo* nalaaiquilG* fanilo* bencilo* hidro>;iy hidroKialquilo* alcoxi5 feno;;i„ alcoKialquilo* benzilotfi * alcanoilo*

nado a partir ds hidrogénio e alquilou ou um seu sal farmacsuti--camante aceitável <. 18ã. ~ Processo ds acordo com a Reivindicaçlo 17« caracterisado por se preparar um composto seleccionado a partir tío grupo constituído pors ácida 6-c 1 ora-a-hidraííi-2-carbGKi-imidazaC i 52~a3piridino-í3-a~ cética 5 ácida a-hidrDKÍ-2“carboxi-imidazoLí ,= 2-3xpiridino-S-acétícop éciao é-c j.orp”2--carbQKi"imidazor 132~a3piridino—S-acéticos ácido 2—carÍDDXi-im.idazDC 1 s2~aipiridino-D-acÉticop ácida a-"snsiaKi“2“carbo>:i--imidazaC i 32~a3piridinD~5~acéticoi ácido a"hidrD;;i-2~cartaaKi-imidazaE 1 ,= 2--3Dpiridino-5-acáticop ácido éi”"cloro--s--mstoMÍ--2--carbDKÍ~xmidacoL i ?2-a3piridino--5--fic-ètlCDí ácido 7-™brDfaD-a-matOKi“2-“carboKi-insidazDt 1 ?2-a3piridino-é>~propa~ noicos ácida a-metoKi”2~carbC‘Ki--i(nidasoC % s2-s3piridIno~-fe-propanoicos ácida 7"-broaa-~2-carbowi-imidazai 152~a3piridinQ~6-prapânoica= ácido 2-carbQKi-~imidasoC 132-a3piridino-6-propanoico% ácido α-hidroKi-2~carbQíii-imidazaL í 52-a3piridino--é-prapanoico § ácido s~m®toKÍ-~2,-carboKi~i<aida2QC i ?2-a3piridino-5-propanoicDf ácida 7-bromQ-«—hidroíii-2—carboKi—imidasoC 1 52~a3piridino—à-propa-noicop

ácida /--bromo---a—ii5etD>ii-~2-~csrbDXi-iniidazaL 1 ^v-alpiridino—à-bu- tanoicDp ácicio a~metoKÍ”2-carboKÍ-“imida2oC 192~a3piridino-6-fetítanoicos ácida 7—broma—2—carbojíi—insidazofl 1,,2--a3piridino—&—butanoicos ácido 2~-carboKÍ---ifflidazor % 52-ajpiridino-ô~butanoicoç ácido a-hidrol·: i~-2--carÍ30Mi-imidazoC 152“a3piridina--6~butanoico $ ácido o-fnstoKi-2"carboKi-isriidazoi Ϊ »2~s3qiridino--5~-butancicos ácido 7-broma-a“bidro«i~2-carboKi-ifflidasoCí 52-a3piridino-6~buta- noicDϋ ácido 6"·π1θΓθ1ίΗΐα®ϊθλ!i ;=2"ajpiridino-2g5~dicarbOKOicos ácido imidaooi i s2"a]pxridino~255“-dicarbD>;iIicos ácido á-hídroxi-imidazoCi ?2~ajpiridino-2?5~dicarbQKilicos ácido é'--metD;íi---imirfasoLi s2-a3piritíino-2 = 5-dicarbo>;í 1 icon ácido imidazoL152-a3piridina-2s6-dicarboxá1ico? ácido imidasoC 132~-a3píridino-23 7-dicarboKi 1 icop ácido 5-~cloro-imidazol1P2-ajpiridinc~-2g4“dicârboKÍlicDp acido ώ—cloro—imidazoC 152—a3piridino~355—dicarboKí 1 ico;i ácido imidazoC1 P2-a3piridino-3P;5—dicarboKilicos ácida 6-hidroKi-imidazoiI i 32--a3piridino-3s5-dicarbo}íí 1 icop ácido 6.....ffistoKi-imidacoil52-alpiridino-3s5-dicarboKiIico§ ácido imidacoE132-a3piridino“3gà“dicarbQMilica5 ácido imidazoE 1 s,2~a3piridinQ-337-dicarbDKilicD5 ácido 5"-clorcsiínidazaC 192-a3piridino-3j6“dicarbo>íá.licap ácido 6--clorD-“a-'-fnetoKÍ-3-csrbo;<i-imidacoE 1 ?2~&. 3piridinc?~5~ac éticas ácido cc-sistQKÍ-3-carbo;<i-iffiidazDE 1,2-a3piridino-5-acéticop ácido &-c1oro-3-carboKi-imidasoE 1 32-a3piridirjo-5-acéticQ| ácido 3-carbaKÍ-imidazoC1,2~ajpiridino-5—acético§ ácido a-hidraHÍ-3--carba>ii-imidacoE 1 ? 2-a li pi ridino-w—acético ~ ácido a-ínsto;-?i"-3“carboKi-i5nidasoE 132-a3piridino~é-ãcético5 ácido ó-c 1 oro-«~bidγοκi-3-carboKi-imidazo C i 32~a3piridino~5~acéfci con ácido é-c lDro-~í?mstoKÍ-3~-carboKi“imidazoL 1 ? 2-a 3 pi rid ino-S-propa noicos ácido .a-iBetD>ti“3--carbai<i-imidazoCl 32-a3piridino-S-propanaico* ácido é--cloro~3“carbo>íi—imidasaC i s2—a3piridincí—5—propanaiccp

ν' 4i - ácida 3-carboKÍ-iajidasaC i ,2-a3piridina-5—propanaicap ácido «“hidrQKi-S-carboKi-imidasoEi,2~a3piridina-5“propancico| ácida «“ffletaKi-3-carbaxi-iroidasaCi ?2-a3piridino-6~prapanaica\ ácido ò--cloro---a--hidroKÍ-3-carboKÍ-~iiBÍdazQL 1 ?2~a3piridino“&~propa-noicas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» i'9ãr. - Processa de acordo com a RsivindicaçSío 45 carac-terizadc por se preparar um composto seleccionado a partir de compostos de Fórmula íX);

em que B é seleccionado a partir des

H N// N—N ’ 0 O -COR24 —POR22 OR23 *— ·*?*< em cada um de R^X e R^"1' é índependentemenfe seleccionado a partir ds hidrogénio? alquilo» cicloalquila, cielaalquilalç}uila5 fsnilo e bensilos em que cada um ds Y^. s è um grupo sspaçador indepsndentsmente seleccionado a partir ds um ou mais grupos da fórmulas R27 I r29 I r31 I 1_ I _1 _ 1 I c- I. I n o II! o R28 R30 R32 27 28 em que cada um de R ' e R' " é independeniemente seleccionado a partir ds hidragénio;i alquilo» cicloãlquilo3 halo, haloalquilo, fsnilo» bsncíloj hidroMis hidrDKialquilo» alcoxi5 fsnoKi» alco--j-íialquilOj bsneiloKi3 ciano,, alcanoiloy —N R1 e O -CN

R2 R3 R4 1 v X Δ 2 “> Q “ -j ‘r:; -~p 3 em qus catía um ds Rt R’ 5 R’"' s R ‘ é independer! ternen te seleccionado a partir de hidrogénio? alquilo ou fsnilo3 R^' e R~“ podem ser tomados conjuntamente para formarem oxo ou ©Komeiilenop em 4 que cada um ds R'~% R'-'"'» R~“ e R"~" é indepsndeniBmsntB seleccio--nado a partir de hidrogénio., slquilos ha. loal quilo, fenilo, hidroxialquilo s alcDKialquilos am qus cada um de m s n é um 243

número independentsssnte seIscclanada a partir d® saro a tr®s, inclusivas sffi que cada um ds X s T ê um ou mais grupos independentements s-sleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cxcloalquilaiquilo, halo, haloalquilo, slquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, fsnilo, faenzila, hidroxi, hidraxialquilo, alcoxi, tenoxi, alcoxialqui Io,= benãiloxi, oxano, cianoamino, alcsnoilo, mercando, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulf anila,, arilsulfinilo? arilsulfani 1 o,

R3 R4 1 o "" 4 e;n que cada um ds K“ = R , R" s R ' a indspendsntsments sslsccio-·-nada a partir ds hidrogénio, alquilo a feriilos qu um seu sal farmaceuticamsnts aceitável« - Processo de acordo com a Reivindicação 19, caractsrisado por se preparar um composto seleccionado a partir de compostos de Fórmula <XI)s

**?--? _ 21^ em cada um de R1..... s K é se 1 acclanado a partir de hidrogénio. meti lo 5 etilo? n-propilos isopropilo5 n-foufcilOj, isobutilo? sec-butilo, terc:--butilos ciclopropilo. ciclobutilo, ciclopentilo.· ciclo-berilo a ciclo-heptilop em que cada um de Y e Y é um grupo espaçador independer1temer1te ssleccionado a partir de um qu mais grupas da fórmulas R' 27 R29 R31 -C = c- i28 R30 R32 1 7=· c1 em que cada um de R~' e R"1"’ é indepsndentemente selsccionado a partir ds hidrogénio:; alquilo^ cicloalquilo^ halo» haloaIqaiIo3 hirfrori.. hidroKÍalquila? alcaKÍ? aIco?:iaIquiIoP sIeanailo5 245 - 245 -

\

1 ~ ana que cada um de R*% R“% K“' e R1 é ind@p@nd@ntsfnsnts seleccio- •*>“7 nado a partir de hidrogénio s alquilop R“"; e R"~ podem ser tomados conjuntamente para formarem oxo ou exomstiienop em que ·~3ί3 ”-Γ?··ί tf ·| catía um de ΗΛ·; 5 R0" s â independsntemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* haloalquilo* hidroxialquilo e alcoxialquilop em que cada um de m ε n é um número independente-· mente seleccionado a partir de caro a tre's* inclusives em que cada uns de X e Té um ou mais grupos indspenden temente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* ciclaalquilo, halo* haloalquilo* fenilo* benzilo,, hidroxi* hidroxialquilo* aIcQXÍ= fenoKi* alcoxialquilo* benziloKi* alcanoilo*

e

nado a partir ds hidrogénio e alquilas au um seu sal farasaceuti-camsnts aceitável;: ll§= - Processo de acordo com a HsxvindxcaçSo 1Θ* caracterisatío por ss preparar um composto ssleccionado a partir do grupo constituído pors ácido ò“"Cloro-"-5“'Chitíroxi (IH-tetrazoi-S-il)meti 1 jimidazoii *2-alpi.--r i d i n 0-2-C a r hox i. 1 i c ο ρ ácida 5- LhidroKi (IH-tetrasal-5-i 1 >mefcil limidsEaC 1 *2-&3piridino~2- -carboxíÍleos ácido s~cloro--5--L C IH-tetrasol-S-i 1 )metilHimidazoE 1 ?2-~ajpiridi.no·-- 2 ·- c a r bo x í 1 i. c o s ácido 5-l<1 H~ is trazol--5-11)meti1jimidazoE1s2-ajpiridino-2-carbQ-í 1 ICGi; ácido 3--Lmetoxi i lH-tstrasol~5~ii )metillimidazoc i ,2-a jpiridino---2-.....carboxilicap

ácidQ á"-Lhidroxi < IH-beiracal-S-ii iimidasoC 1 :,2-ajpiridina-^- .....carboxi 1 icos ácido 6--c:loro“-o-" En5HtoKÍ (IH-tetrasiDl-S-il Jnsstil jirnidasoE 152-~ajpi-~ ridino2-carboxilicop ácido 7---hromo~ò-L2-metoxi~-2~\ IH-tstracoI-S-iI )stiljlmida£0"- Γ13 2 - a j ρ i r i tí i π o - 2 ~c a r bo x i 1 i c o s ácido h.....E2~m©tDXÍ-2~< IH-tstrasoi-S-i 1 >stil Jimidb.zoí 1 ?2~a3pxridi- HD--2--carbQK í 1 ico ρ ácido 7“··0γοπ!Ο"-·6--·Ε2·"< IH-tetracol-S-il )atil limidasoE i ?2-a Jpiridino----2--carboxi 1 ico ρ ácido ô-~l2~( IH-tetrazol-S-il >etxl3iinxdazoC 1 $2-a3piridino~2-carbo— >;il icos ácido 6--E2“ hidrDxi~2~t IH-totracol-S-il >eiilJ imidazoE1 ?2-a jpiri-d i n o~2 -c a r bo x i 1 i c o s ácido 5”Z2-metdx i~2-<iH-tetrazol-S-il)stilJirnidazoC1s2-a3piridi~ no“2--carbo>; Iϊ ico ρ ácido 7”bromo-è-E2-hidroKÍ-2-< lH-tstrazDl—5-iI )-stil iimidazo- í 1 s2--aIipiridino--2-carboxiI icop ácido 7—broma--i-C3—iTiStaxi-3— ( iH-teirazol-S-iΪ > propil 3imidazo~ l 1 ;,2--'ajpiridino---2"-carboxí I icop ácido 6“E3-mstDXÍ-3-{ ÍH-tstrazol~5-il ipropil 3imidazoEi P2""-a3piri-dinQ“2carbcx £1ico p ácida 7-brofflo-6--C3~( IH-teirazoI-S-ii )propil SimidazcC1 -2~ajpiridi~ n d- 2- c a r bo>; £ 1 i c o s ácido &-IZ- CiH—tetrazel-P—i 1) propil 1 ienidasoL 1 ;i ^--ajpiridinQ--v--car~ baKilicap ácido è--Lò-"hidroKÍ--5--( ÍH-teirazol-S—il ípropil SimidazoE 1 ?2'--a jpiri-” dino-2-carbOK£ 1ica5 ácido 5-*E3-®etoxi-3--<lH-tetrazol-5~i1ípropil3imidazoE1,2-a3piri“- d ino~2“carboje £ 1 ico s ácido 7-bromo—6-E3—hidroKÍ~3—<1H—istrazol—5—i1>propilHimidazo™ Eí 52-ajpiridinQ~2-carboKiIicas ácido 6“Cloro~5~( lH-tetrazol-5-il)imidazoE 1 ?2“*a3piridino~2~carbO“ M £1ico s ácido 5-C lH-tetrazol-5-il ímetil3in)idazoE'l ?2-a3piridino--2-carboKí-· licon ácido é-hidroKÍ-5—E < iH-istrazol—S-i 1 ímeti 1 jirnidazoE í ?2~a jpiriai-no-2-carboK £ 1ico s ácido ò-snetoKÍ-5-L κ lH-tstrazoI-5-il )snstil 3iiBidazoE 1 ?2“a3piridino--2~carboíí £ 1 ico s ácido 6~Eí1H-tetrazol-5-i1)meti13 iroidazoC i,2~a3piridino-2~carbo- κ£11οοπ ácido 7-E < IH-tetrazoi—5—i! ísnetil jimidazoE 132~a3piridino-2-carbo-í 1 ÍCO p X Ν' ácida a-~ciora-à-C IH-tetrazol-a-il >imidazGLÍ 52“'a3piridino"-2-carba-Kiliccp ácido &-cioro--5-( lH”tetrazol-~5~iI) imidazoE 152~a3piridiriO-3---carbG~ xiliCGg ácido 5-< IH-tstrâzal“5~iI )mstil jimidazofl 1 g2-a ipiritíino~-3~carfooxi·" 1 ico| ácida 6-hidroxi"5'-E i IH-tetrasoI-S-ii )>netil jirnidacoí 1 g2~a3piriai-~ no-3-carbox Llicas ácido à~metoKi-5-C>;IH-tetrasol-S-iljirnidazaEl ?2~s3piridino-~3“carbox í 1 ico % ácido &·“[ í lH---tstrazol~5-iI 3imidaco[! 1 „2-a Jpiridino~3-carfao-- xi 1ico§ ácido 7-i ΐ iH-ts-trazDl-5-iI >meti13imidazoE x g2~a jpiridinO”3--carho--xilicos ácido 3---C1 ar o—ò~ i iH~tetrazol-5~-i 1 >iíifiuâSDEl g2~aJpiridino--3~csrbo--xilicop ácido 6-c 1 oro-5-íme toxi C1 H-tstraçoΙ-5-iI Jmetil jimidszoL i 92-a3pi~ ridino-3--carbox£ 1 icop ácido õ-Ernstoxi ; iH-tstracoi-~5“-il Jmetil jirnidazoL i p2~a3piridino~3--carbaxilicop ácido è-cioro-S-C í lH-tetrazol-5-il)meti 13imidazoE 1 g2~aJpiridino--3-carHn?.;£l icop ►Ο--? 1 ácido d~L (lH-”istracol-“0--il) mstilϊ imidazoC 1 =2—ajpiridino~3-carbo-«iiIcoρ ácido 5-~EhidroKÍ C ÍH“tetra2ol“5~il )ii}etíl3i{nidazoE 1<,2-a3piridino-3-“carboKi1icoμ ácido è"-LífietoKÍ í íH-teirazol-S-il )aieti 12 imidazoE i ,2~a3piritíino“3~ "carboKil ico μ ácido è“Cloro”5“EhidroKÍ ( iH~t©trazol*-5-«il )ffl©fcil3imidazoE 1,2~a3pi- r i.d inG-3“Car boK i 1 ica p ácido é~c 1 oro-5-12-$η©1οκ i-2- {iH-tetrazol-S-il )etil3imidazo~ í 1;; 2---S jpiridino~3~carboKÍ I icos ácido 5”E2-inetoKÍ“2"i IH-istrasol--5--11 )etil3iiRidazoCl ?2-a3piridi“ no---3-carbOKi 1 icop ácido é-c 1 oro”5“*C2-< IH-toirazol-o-il )siil Jirnidazot 1,2--ajpiridino“· —3—carhorilicap ácido 5--E2-C In--tstrazol~5--ií >stilJimidazoEi ?2-~ajpíridinQ-”3---carfoo~~ Mi.licop ácido o-E2-hidroKÍ-2-CiH-tetrazol—5~il)etil3imidazoCl?2-a3piridi- no-3--carboK i 1 ica s ácido o-L2-mstoKÍ~2-< ÍH--tetrazol--5--il )etil jirnidazot i ;s2~a jpiridi--na-S-carbowi. I ica % ácido 6--clQro~5-L2“-hidroKÍ--2-( !H-t s i r a κ o 1 --5— i 1 )etil Timidazo-- Π. 5 2--a 2 ρ i r id ina--3~carboη í 1 icο ρ x V £ os ssus sais farroaceuticamsnte aceitáveis. í2§. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, carac·-tsricado por ss preparar um composto ssloccionado a partir de compostos de Fórmula (VI) s

em que B á seleccionado a partir des

\ O II -COR24 N—N N // 0 II -P0R22 I OR23 cada um de R™, R“^ a * è independentemente seleccionado a partir ds hidrogénio,, alquilo, cicloalquilo, fsnilo e bensilos sm que cada um de Ym e Y é um grupo espaçador indsoendentemente seleccionado a partir de um ou mais grupos da fórmulas

R27 r29 r31 c-,-c = c- e -c= c R20 R30 r32 stii que cada um de R ' e R28 è independentsmsnte sslsccionado s partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquilo* halo, haloalquilo* fenilo* bensilo* hidroxi* hidroxialquilo* alcoxi* fenoxi * altro-xialquilo* benziloxi* cianos slcanoilo* R1 11 / e -CN^ 'R2 — N 3 \A _ 1 O X Λ em que cada um de H“ * R""* R'~' e R' é índependsntemente seieccio- _C‘~ nado a partir de hidrogénio* alquilo ou fenilo? r-Γ" s R”w podem ser tomados conjunlamente para formarem okq ou exornetileno? em 70 — 5= X| _ ~\í que cada um de R“* * R'~v, Rw“ s è independeu temente seieccio- nado a partir de hidrogénio* alquilo* haloalquilo* fenilo* hidroxialquilo s alcoxialquiloj em que cada um ds me n é um número intíependentemente seleccionado a partir de zero a tr®s* inc lusive |í em que cada um de X e Té um ou maís grupos independentemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquila* cicloalquilo* cicloalquilalquilo* halo* haloalquilo* alquenilo* cicloalquenilo* alquinilo* fenilo* henzilo* hidroxi* hidroxialquilo* alcoxi* fenoxi* alcoxialquilo* benziloxi* ciano* cianoamino* alcanoilo* V mercapto, alqu.il tio? ariltio, alquilsulfiniio, alquilsulfanila, arilsulfinilo, arilsulfanilo,

í _ ? τ .a em que cada um de R s 1-4% R" e R ' ê independentemsnte seleccio-·· nado a partir de hidrogénio, alquilo a fenilog ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» I3s» - Processo ds acordo com a Reivindicação 5» carácter i 2 ado por se preparar um composto seleccionado a partir de compostos de Fórmula (VII)s

24 em h s seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n--propiios isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc~ -butilOg cicloprcpilo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciclo-henilo e c: i c 1 o-he p t i 1 o « em que cada um de Yffl e Yn é um grupo espsçador independentemente seleccionado a partir de um du mais grupos da formulai· V. r

225 R27

R3Q R32

partir da hidrcsgênia5 alquilo* cíclaslquiiog halo5 haloalquilo5 hidroKÍ¥ hidroKialquilo5 alcoKi» alcoKÍalquiIos alcenoilo;.

e 0

1 2 r _ λ s® que cada um de R , R , K~ e K' é independentemente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo e fenilop ou um seu sal farmaceutácamente aceitável» óã. - Processo ds acordo com a Reivindicação 5, carac-terisado por se preparar um composto seleccionado a partir de compostos de Fórmula (III) s

\

em que cada um de rm e Y é um gruqo sspaçador independentemente sslsccionada a partir de um ou mais grupos da fórmula;; r27 R29 R31 e c- -c = c- R28 FP R32 em que cada um de R e R-!-w é independentemente ssleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, hídroMi;, hidrowislquilo5 alcQ>;is alco^ialquilo, alcanoilo.

; ·? 2 3_ --3- em que cada um de R~s R 5 R e K e mdspsndsntsíssnts seieccio- --7-” ‘"70 nado a partir de hidrogénio e alquilo? R"" © R'1" ' podem ser tomados conjuntaments para formarem oxo ou sxomsfeilena§ em que "UA T; õ -r. v cada um de R"'% Rwv5 R’”’” s R-" ’ é indspenden temente selsccionado a partir de hidrogénio,, aIquiIo,; haloalquilo,, hidroKialquilo e alcanialquilo? em que cada ura de m e n é um número independente— mente seleccionado a partir de zero a tr@s? inclusive? em que cada um de X e Té um ou msis grupos independen temen te seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo,, cicloalquilo* halo» halcalquilOs fsnilOç bsnsilo* hidroxi. hidroxialquilcu alcoxi, fenoKi 9 alcoKÍalqcíilos bensilosíi s alcanoilo, < R2 / R3 R4 1 _ 2 T ã em que cada um de R" s H ' ? R'-’ e R‘ é independentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio e alquilo? ou um seu sal farmaceuti-camenie aceitável.. 7â» - Processo ds acordo com s Reivindicação 6,, carac- tericatío por ss preparar um composto seleccionado a partir da grupa constituído pors 6-c 1 orc-a ? 2-fois (IH-tetrasol-S-il) imidasoE i ,2-a3piridina“5~«ista-r«ol ;i a52-bisíIH-tstrasol-p-il/imidazoEl«v-aipiridina-b-metanols

fc---e 1 ΡΓε;-2~·< IH-tstrazoI-S—il )-a-C < ÍH—tstrazol-5—i 1 )mstil 3imidaza~ C1 52-a]piridina = 2-< iH-tetrazoI-5-il J-5-E (lH-tetrazol-5-il )metil3imidazoEl ;!2-sj-piridinsp 2- (lH-tstrazol-5-iI)-5-EmetcKÍ < iH-tstrazol-5-ί 1 >metiljimidazo-í l ,2-a3piridinap a?2~bis( ÍH-tetrazol-5-il) imidasoE i s2-a3piridina~ó-metanol ρ à-clarQ-2~<tH-teirazal-5-il)-5-EmetoKiΐ1H-tetrazo1-5-i1>meti13-imidazoE132-a3piridinag 7 - b r ama-és- E 2-me ta κ i -2- <lH-tetrazal-5-il)etii3—2-<iH-tetrazal-5- -il )imá.dazDlIl s2-ajpiridinaρ à”C2-mstoKi-2-< iH-tet.razaI-5-i.l )etil 3—2— < iH-tetrazal-5-il) imida-ϊο[ig2—ajpiridinap 7“foromo“à-C2- i lH-tstrazDl-5-.il >stil 3-2-< lH-tetrazol-5-il) Imidazo-t1s2-a]piridinsp b—í2-(1H—tstrazol—5—i1>stil3-2—<1H—tstrazo1—5—i1)imidazoE1?2—a3 — pirltíinai; ò-E2“hidro;<i-2“ C iH-tstrazol-d-il )eti 1 3~2~< lH-tetrazal-5-il) imida-zoC152~a3piridinap 5-E2-ffletoKÍ-2'-d lH-tstrazDl-5-.il >stil 3-2-(IH-tetrazol-D-il) imida-zoC152-aJpiridinap 206 -

/-broino“á“C2--hidroKÍ”2~í 1H-tetrazoI-S-il >oti!3-2-( IH-tetrazoI-S--il)imidazoE tF2-ajpiriainas 7-bromD--6-L3-metoxi-3-( ÍH-tstrazoI~5~il )propi! J-2-C IH-istrazol-S--i !l > imidazoE i s 2-a3piridinap 6“t3-matDKi-3“( IH-tebrazoI-S—i3. > propi 1 3-2-( 1H—tetrazol-5-i I) imi-dazoE 1 ,s2-a3piridina|! 7-bromo-á-C3--( iH-tetrazal—5—il >propi! 3-2-( IH-tetrazol—5—i 1) iesida-zoEl,2-aJpiritíina; 6-E3-ClH-tetrazol-5-il)propi13-2-(IH-tstrazol-S-iI)imidaso-L :l f2.....aipiridinap à-E3-hidrDKÍ-2~(íH-tetrazoI-5-il)propi!3-2-(lH-tefcrazol-5-i1)imi-dazcC152-a3piri.dinap 5- E 3-m©ioK i-2~(ÍH-tetrazol-5-il)propi13-2-(IH—tetrazol-S-iI)imi-dazoE i 52-ajpiridina| 7 -bromo-ó-E 3~ h i d ro κ i-2-í lH-tetrazol-5-i 1) propi! 3-2-( íH-tetrazoI- -5--11)imidazoE í «2-aIpiridinap é-c!oro-2 ? 5-bis(lH-tetrazol-5-il>imidazoEis2-a3piridina? 2s5-bisC IH-tetrazol-5-il) imidazoE i 32-a3piridina,p 6™hidroKi-"2?5-bis( lH-tetrasol-5-il) imidazoE 1 ?2-a3piridina| 6— metoKi-2s5-bisCIH-tetrazal-S—iI)ImidazoC15 2~a3piridina| 2?6--bis( ÍH-istrazol-5-i 1 >imidazoL I P2-ajpiridinas X / £ 5 7—bis ( i H- te tr a só 1 -5~i 1) imidszoCi S2~sjpiridína; 5--c Ioro-25&-hÍ5Í IH-tetrazoI-S-il) imidazoEl ?2-~a3piridinâ5 &“C i oro~3 5 5—bis íiH—tetrasol—5—il)imidazcCi?2—a3piridinap 3=:5-bisí íH-tetrazoi-S-il) iraidazoCl ?2-a3piridinaj -6~hidroKi”3s5~bis< IH-tetrasol-5-x 1) iniidasaC 1 ?2~a3piridina? à-metDKÍ-355-bÍ5Í IH-tetrazoI-S-il > imidazot i ,= 2“a3piridinas 33ò---bis< iH-tetrazoI-5-il Jimidazoii 32~a3piridinap 3,7-bisí IB-tstrazoi-S-il )iinidazoil .,2~.ajpiridinas 5- -cIoro-3s 6-bis(lH-tstrazol-5-i 1 )imidazoCl ?2-a3piridinap ó-cIoro-a s 3-b is <lH-tetrazol-5-il)imidazoEi$2-a 3 pi r id in a-5-meta- nal;; #,3-bis<lH-tetrazal-5-ii)imidasoC1,2-â3piridina-5-metanolp 6- c 1 oro-3·- (IH-tetrazoI-S-il )-5-C (IH-tetrazoí.-5-11 )ins;til jirnidaza-·· í15 2—a3piridinap 3-< iH-tetraznl-5-Π/-5-1(lH-tetrazol-5-il)ffletil3imidazoE1,2-aJ-piridins j 3-ΐ ÍH-tetrazcl-5-il )-5-Lfl»etOKi< lH-tetrazol-5-il)meti 13imidazo-L1?2--sJ piridinas ·:- ' IH-istrasoI-S-il>-à-ilmetoMi ( iH-tetrasc3l-5-.il )metl l jifflidazo-£ 1 ,,2-aJpiridinap &-c Ioro-3-ílH-tetrasol-5-ii }~5-LmstQKÍ C ÍH-teirazoI-5-iI Jmstil 3-iinitíazDL 132-s3piridinap 6-c1oro-5-E2-metDHi-2-ílH-tetrasol-5-i1)eti13-3-(iH-tetrazol-5- -il)imidasoL1„2-aJpiridinas 5—E2—ãietDKi-2-(lH-tetrasol-5-i 1 )etil 3-3-( lH-tetrasol-5-il) imida- zo[í52-a3piridina| á»~c 1oro—5-í2-<lH-tetrazol-5-i1>stil3-3-í1H-tetrazo1-5-i1>iraidazo— í1?2-alpiridinap 5-£2-(iH-tatrazol-5-il)stil3-3-CiH-tstrazoI-5-il)imidasoCi 92~a3-piridinsp 5- C2-hidraKi-2-(lH-tetrazol-5-il)etil3-3-(iH-tetrazol-5-il)imida-soí; 152~s jpiritíinap 6- [2-;net?3xi-2"·(IH-tetrasol-S-i 1 >eti 13-3— C iH-tetrazol-5-i 1) imida-soCI,2~a3piridinap á--c larD-5-L2-hidra>ii-2-( lH-tetrazol-5-il 5etil 3-3-( lH-tstrazal-5--il)AmidazoC1s2-a3piridinag s os seus sais farmaceuticamente acBitáveís= 8§ = - Processes de acordo com a Reivindicação 5S carae-terisado por se preparar um composto seleccionsdo a partir de compostos de Fórmula <IV)s

em ceda um de e R''"'"' é independer»temente saleccionado a partir tíe hidrogénio, instilo, etilo, n-propilo, isoprapilo, n-butilo, isohutilo, sec-hutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutila, cielopsntilo, ciclD-hsxila e ciclo-heptilos em que ceda um de Y.m e é um grupo sspaçador independentamente sslsccionado a partir de um ou mais grupos da fórmulas R27 R29 R31 C- E -C = C- r28 r3Q R32 em que cada um de R"-' e é indepertdentemente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, h&loalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alco;iig alcoKialquilOg alcsnoilo. Ν

R2 e ο II -CN

~:*7 _ nado a partir do hidrogénio e alquilo? K^' e K“'~ podem ser tomados conjuntamente para formarem qkd ou e*omeiileno? era que

e PT" é indapendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, haloalquile, hidrojcialquilo e alcoxialquilos em que cada um de m e n é um numera independsntemente seleccionsdo a partir de zero a trts, inclusive? em que cada um de X e T é um ou mais grupos independentemente selsccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, fenilo, benzxIo5 hidroxx, hidroxialquilo, alcaxi;; fenokí3 alcoKialquilo, benziloKi, alcanoilo,

e

nado a partir de hidrogénio e alquila? ou um seu sal farmaceuti™ cassnts aceitável=

9i* - Praesssa de acordo com a Reivindicação 8=, carac-tsrizado por 3® preparar um composto seleccionado a partir do grupo constituída qars ácido Γá—clo"D~S-lhidroKxíiH—tstrasol—5—i1> meti IJimidasoE19 2-a3~ ρ i r1d1n-2-i13 fosfónica? ácido ES-ihidroxi(IH-tstrasoI-S-il)metiljimidszoCl„2-a3piridin-2~ --il li f os fónico? ácido Eó-cloro~5-E í íH-tstrazDl-5-il )metil llimidacor 152~ajpiridir?~ “2~i1Ϊ fasfónico§ ácido E5~EiIH-tetrazol-S-ilJroetiIJimidazoCi 92-a 3 p i rid in~2“i13fos-fónicas ácido ES-Einetoxi \ iH-tetrazol-5-iI JirnidasoE 1 P2-a3piridin-2- -il3 fosfóricos ácido uà-Chidroxi v IH-tatrazoI-o-il jirnidasoE 3.52"-a3piridÍn-2" --•iljfosfóricos ácido E6-c1or0-5-Emeto*iCIH-tetrazol-S-il)metil3imidazoE1?2-a3pi~ ridin-2-i13 fasfónico; ácido iE7—bromo—ά~E2~ínetoxi—2— \ 1H— ieirazol— 5—i 1 )stil jimidaso— í l ?2--aipiritíín“2-ii jfasfónico? ácido E6-[2--ffletDXÍ~2~ClH-tetrazoi-5-iI)stiljimidasoEi =2-a3piri-din-2-i13 fosfónico? ácido r7-brdíhd-6-E2~í 1 H— tetraz α 1 ~5— X1 >etiljirnidazoE 1 s2-a3piridin~ -”2-il J f os fónico | 212 -

ácido C6-l2-í ÍH-tetrasol-o-il >stil Ximidacol 1 ji2~a3piridin-2“il 3--· fosfónicDg ácido Lè“i2™hidrcKÍ”2-(1H—tetrasol~5—il)stilJimidasoEi ?2~a3piri— din-2-iljfosfónicos ácido E5~E2~metoKi-2-CIH-tetrasol-S-il)etil3imids2otl?2-a3piri~ din-2-iljfosfónicaÊ ácido L7---bro®o-6-L2-hidrDKÍ-2-< iH-tetrazol-S-il Jetii jimidaso- l í. 52-~s3piridin-2~-iIjfasfánicc>2 ácido E7-brDsnG“fa-E3-mstoKÍ“3“ C iH-tetrsHoI-S-il) propil jirnidaco- C 1 f 2-a3pir.i.din-2-ii ifosfónicos ácido Lfr~C3"-mstaKi~3-< IH-tetracoI-S-il)propiljimidacoE 1 „2--a jpiri--din*--2~il Ifosfónicos ácido 17-brorao-6-E 3- < iH-tetra sol-5---11 )propil 3 ioidazoE 1 ?2-a3piri~ din“"2~il jfosfónicaíi ácido L 6-13-- ( !H~tetra2c4-5-il) propil3imidazoE 1 s2-ajpIridin-2-il 3-f asf ériicop ácido C6-C3~hidroKi-3-CIH-tetrasoI—5-il)propi13imidasoEi ?2-a3pi” ridin-2-iljfosfónicos ácido i 5- E3-roetoKi-3-í IH-tstrasol-5--iI)propi 13ioidazoEi 52-a3piri-din—Ξ—ilJfosfónicQs ácido C7“brofflc-6-E3-hidroKi-3-í1H—tetrasol-5-i1)propilHimidaso-- E1s 2~a3 piridin-2-i1Jfosfónicag

ácida Cà-cIoro-o-< IH-tetrasoI-S-ii 3 imidacot i f/2-a3piridin-2-il>“ f D-sf énicop ácido E5~í íH-tetrazol-5-iljimidazoE i ?2~a3piridin-2-i13fos- fénicop ácido Là-hidroKi-S-CC ÍH-tstrazol~5~ilímstillimidacolΪ s2-a3piri-din-2--iI jfosfónicop ácido Eó-tnetDKi-5-EíIH-tstrazol-S-il>metilHimidasoEls2-a3piridin~ "2~i13 fosfónico = ácido Eó-C C iH-tetrazal-5-il)meti 13 isnidazoE í ?2—a3piridin-2—i 1 3fos-fónico | ácido E7-ECIH-totracol-õ-il)meti1jirnidacoíí ,2-a3piridin-2-i13fos-fónico | ácido ES-cloro-ó-í ÍH~tetrâZQl-5~-i 1)imidazoE1?2-a3piridin-2-iI3 — fosfónicop ácido Eó-clora-5-(ÍH-tstrazol-5-i13 imidazoE1?2-a3piridxn-3-i13- fosfónicop ácido E5--C iH-tetrazoi-5-il )msti 1 3imidazoE J „2--a3piridin-3-il 3f os-fónico p ácido Eó-hidroxi-5-E(IH-tstrazoI-S-iI3metil3imidazoE152-sJpiri- din-3-iljfosfónicop ácido Eó-metoKÍ-5-E<iH-tetrazol-5-il)metil3imidazoL1?2-a3piridin--3-i1]fosfónico| X - ácido ι. έί l C ÍH“tstrasDl~-5-ii) me til 3 imidazoE 152™aj piridin-3-i I 3f as~ fónicos ácida C7---C ( lH-tetracal-5-il )metil 3iffiidszol í s2-~a3piridin-3~il3f os-fànicon ácido E5-cloro-ò~-( 1H~ tetra 201---5-11 limidazoC 1 ?2---a3piridirv--3---il3- fosfónicap ácido Eà~clorcr~5---LínstoKi (iH-tetrasoi-D-i 1 )metil jimioazoC i gS-aipi™ r i d i n-3-i13 fos fón icc s ácido E5-"LoetoKÍ £ ÍH-tsirazol~5-~-il )metil jimidazoE i ?2-a3piridin—3— -113 fosfónicop ácido tfe-cloro-5-t i IH-tetrasol-S-il Inietil JimidazoL 1 s2-a jpiridin----3--11 3 fosf A- ico s ácitío E5---E £IH-tetrazol—5-il)«neti 13iroidazoE 1 ?2-a3piridin--3--il3- fosfónicon ácido Eõ-ChidrOKi (1H-tetra z o1-5--11)meti 13imidazoC 1 ?2-a3piridin-3-~il jfcsfonicai ácido Eà-EsietoKi £ IH-tetrazol-õ-il )meti 1 limidasoí 132-a jpiridin~-3--il 3 fos-fónicas ácido tó—c 1 oro-*5~Ehidγοκi í iH-tetrazol-5-il Jíbsíí 1 jlmidazoE 132-aj-pirxdin--3-il jfasfónicog ácido Ló—c ioro™5~L2~íneic;<i~2~ £1H— tetra sol -5--11 )eti 1 jiaidazo-- l 15 2-aipiridin~3-iI 3 fosfénicos

ácido Ld-~L2~mstaKÍ~2-( í H-ietrszol-5--i I )stil J imidazoC 1 s2™fi3piri~· d in---3--11líasfónicoji ácido Lò~cioro"S--r2-< ÍH-"tetrazol--5""il >etil JiflfidazDL 1 s2-a3piridin--3-iI3fosfónico j ácido Ε5--Γ2- (IH-tatrasol-S-il) etil 3 imidazot 1 02-a3piridin-3-ii 3- fosfénicog ácido Lo--L2--hidrDxi-2™( iH~tatra2Dl~5~il >etxl 3imidazo!Il s2~a3piri-dín-3-i13 fosfónico? ácido £6~L2~fiíetDKÍ-2-í iH-tetrazol-S-il )stil iimidacoLl 52~a3piri- din-3-i13 fosfónicog ácido Εό”·ο1θΓθ"·5“Γ2~·Ι·ιοαΓαΜΐ~2·“( lH-tetrazol-5-il >etil3imidazo~ C i ?'2--alípiridin—3~il 3fosfónicop s os ssus sais farmacsuticaments acoitáveis* - Processo de acordo com a Reivindicação 5;, csrac--tsricadD por se preparar um composto seieccionado a partir ds compostos ds Fórmula CV)=

sm R"" ' é ssieceionsdo a partir de hidrogénio* instilo* etilo* n--propilo5 isopropilo* n-butilo* isobutilo* ssc-bufcilo* terc-bu-tilo* ciclopropilo* ciclobutilo* ciciopentila* ciclo-henilo e c;ic lo-hep tilo p em que cada um de Ym e Y â um grupo espaçador independentemente selsccionado a partir tíe um ou mais grupos da fórmulas R27 r28 r29 R31 e -C = c- R30 R32 em que cada um de K“‘ e K“ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* cricloalquilo* halo* haloalquilo* hidroxi* hidroxialquilo* alconi* alcoxialquilo* aicanoilo*

1 _2 _T _3. -i A sffl que cada um ds R% H s K“? K% R" e R~ é independen temente ssiaccionada a partir de hidrogénio? alquilo» cicloalquiio, hidroxialquiiog cicloalquiialquiIo* alcoxialquilo* aralquilo e _ 1 O ~ s. arilou em que H~ e R~ tomados conjunt-atnsnte, R“ e R" tomados conjuntemente e R“ e Fi~' tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sets membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter sdicionslmsnts um ou mais hefcs- roátomos como membros de anel seleccionados a partir de oxigénio» azoto s snxofrs a em que o grupo heterocíclica pade ser saturado 1 O ou parcialmente insaturadop em que R“ e R~ tomados tomadas /1 conjuntamsnts e R'~= s R"v tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido s em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais

heísrastomos como átomos ds anel seleccionadas a partir tíe QKigénios azoto e snKufrep s de um seu sal farmaceuticamente aceitável;? c&ractsrizado por compreenders a> o tratamento de um composto da fórmulas Cl N

com um bkcssbo de fosfito de trietilo» seguida., facultativajnente* ds reacçao com ácido cloridriccs para produzir o corrsspsndanta ácido fosfónico-earbcxilicop ou b> a ciclização ds um composto da fórmulas PCXOB),

com3 por exemplo, hromopiruvato de atilo ou acetato ds a-clorD-formatOg seguida, facuitativamsnts, de reacçSo com ácido produzir o correspondente ácido fosfónico-csr™ clorídrico para bOHÍÍÍCD(j ou c) o tratamento de um composto da fórmulas am que X é halogénio e Ré alquilo» com fosfito de dieti.Iog seyuidos fscultativamenie5 de reacção com ácido clorídrico para produzir o correspondente ácido fosfónico--carboNiiicos ou d) o tratamento de um aldeído da fórmulas

com fosfito de tíietilQji ou s) o tratamento de um triéster da fórmulas ΡΟ(ΟΕΙ)2 HO

,C02Et i) com ácido cloridrico* para ss obter o correspondente ácido fosfònico—earboKiiicQg ou ii) com periodonano» para se obter a correspondente cetona heterociciica? ou i.ii) com trifluoreto de dietilsminoenxofrs para se obter o correspondente análogo fluoros ou a conversão do fcriéster da fórmulas PO(OH)2 HO

ou da fórmulas Ο PO(OEt)2

/ rN

ou da fórmulas

em que X é fluoro, com ácido clorídrico a fim de se obter o correspondente ácido fosfénico-caboKilica» 21= ~ Processo de acordo com s Reivindicação is carácter içado por se preparar um composta em que cada um de h e B á uma porção independentemente seleccionada a partir dss

Ν Ν \\ // Ν—Ν W II -CR7 Ο II -SR8 Ο 0 0 1! 1! —NSR11 -N-S-R13 I I II Rio R12° 0 II ^R14 -SN^ \R1S 0 II ^R16 -SN ^R17 w II W P WR1® _|!_wr20 e II —P—WR22 R’s J» I WR23 em que cada W é intíepsndenierosnta seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou de um átomo de enxofres em que cada um de Ft 2λ até R ~ è independer»temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arila e arai- _ p _ cy _ i ·;- j 3 quilo, com a condiçlo de que cada um de Hw, K% K“" s R não '7 P; W pode ser hidrogénios sm que cada um de R' , R" e H' é, adicional- ... 74 ... Vií. mente, xndspendsntemente seleccionado a partir de uK~ em que H" ‘ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo ou aralquilos em que cada um de K', KJ3 R;, R-* “ , R~ ; e R""1 é, atíieionaXmenie, independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas

—Ν \ r2S R26 em cada um de R^"“ s RJ”'J é independente-mente ssleceionado a partir as hidrogénio, alquila, cicloalquila, hidroxialquilQ, halos!-quilo, cicloalquilalquilo, alcoKialquilo, aralquilo e arilo, s em que R^~ e tomados conjuntamenie podem formar um grupo hsts™ rocielico tendo cinco a sets membros ds anel incluindo o átomo de asoto cio referido radical amlno s em que o grupo heterociclico pode conter adicionaImente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de oKigênio, acoto e enKOfre e em que o grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmsnte v“p -'”;A insaturado;; sm que R^ e R^'“ tomados tomados conjuntamenis podem formar um grupo heísrDciclico aromático tendo cinco membros tís anel incluindo o átomo tis assolo do referido radical afflino e em que o grupo heterocíclico pode conter adiciona1mente um ou ma is hster eátomos como átomos ds anel selecc ionados a partir de oxigénio, acoto e snKafrsi sm que cada um de R~ 9 e R21 podo ser, adicionalmente, independsntemente seisccionado a partir de hidroíu., alcoKi, alquiltia, arilo*!, ariltio, aralquiltio e aralcoxi ρ em qus cada um ds Y,r s Yri é um grupo espaçador independsntemente selsccionado a partir ds um ou mais ds alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo s aralquilo, em qus qualquer um dos grupos; sspaçadores pode ser substituído sm qualqusc posição substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir ds alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, dxo, sHometilsno, halo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alcok icarhon i1o, arilo, aralquilo, hitiroKi, hidroxiaIquilo, alcoxi, stíIdkí, :i92

slcoxxalquilo„ aralcoxi» ciana5 cianoamincs., nitro5 alcanoilo, aroiiDí mercaptDj alquiltio,, ariltio,. alquilsulTÍnilo5 alquil-sulfonilo,, arilsulf inilo., ariIsuifonilo5 e radicais aminc? ou amido da fórmulas

i o — & A sm qus cada um ds R" 5 R“s R“, R‘? R" e R ' á independer»tements sslsccionado a partir ds hidrogénio.; alquilo,. cicloalquilo» hidrawialquilos ciclaalquilslquilo,, alcoxialquilo» fsnalquil.a s fenxlag em qus R“ s R tomados conjuntamentes H~ a H‘ tomados conjuntamente e R~ e Rw tomados conjuntamsnte podem formar um qrtipo hsisrocicl ico tsndo cinco a sets membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido s em que α grupo hetsrociciico pode conter adicionalmente um ou mais hete- roátomos como membros ds anel seleccionados a partir ds oxigénio* azoto o enxofre e sm que o grupo heterocíclico pode ser saturado i o ou parcxaímente inssturados sm que R" e Ψί~ tomados tomados x j, conjuntamente e R'"' s R‘ tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tsndo cinco membros ds ansl incluindo o átomo de azoto do referido radical ami.no ou amido a em qus α grupo hsterociclico pqqs conter adicionalmenta um ou mais hsieroátomos como átomos de anel seleccionados a partir as oxigénio,; azoto s enxofres em que cada um ds m s n ê um número independer» temente seleccionatío a partir de zero a quatro» inclusivas

am qua cada uai de X e Té u« ou «ais grupos independer» fcemen te ssisccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquenilos slquinilo, arilo, aralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcosi, arilcxi, alcoxialquilo, alcoxicarboniiOn aralcoxi, cianos ciano-síuinDj nitro, a!canoi!o= mercapto, alquiltio* ariltio, alquil-sulfinilo, alquilsiufonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, s radicais amino ou amido da fórmulas

— N

0 II e —NC-R1 2 Sm qu.s cada um de R% R“~ „ R'"'5 R-5-, R'J e RtJ é independentemente aalaccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e i o y. & tenilo e em que R"' e R~ tomados con juntamente, R'"' e R ‘ tomados 1 A conjuntaaente e R e Rw tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupa heterocic1ico pode conter adicionalmente um ou mais hete-roâtomos como membros de anel seleccionados a partir de oxigénio, azoto s enxofre s em que a grupo heterociclico pode ssr saturado i -*·> ou parcialmenta insaiuradop em que R" e R“ tomados tomados 2 - ã conjuntamente s e R' tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíc1ico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e sm que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir ds D;-;igénio, azoto s snKofrsp ou um seu sal de adiçSo de ácidos farmaceutic-smsnte aceitável. 3â·“ Processes de acordo com a Reivindicação 2, carácter izado por se preparar um composto em que cada um de A e B ê uma porçSo indspantísntemente selsccionads a partir des H —< N W II 0 II Λ // II 11 a N—N ’ “CR7 » —SR8 t 0 II SR9 ,, > 0 II -NSR11, - 0 II •N“S~ R13 0 “ / -SNT R14 0 II /R16 -SN^ ^R17 II 0 1 R10 I II ’ R12 0 r15 W W —P—WR18 | II —P—WR20 1 Ê II -P—WR22 R19 R21 I WR23 Ssn que cada W é independentemente sslsccionado a partir de um átomo da oxigénio ou de um átomo de enxofrei em que cada um de FT ~r ate H' e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquila, alilo3 cieloslquilo, cicloalquilalquilo, fsnilo s fanalquilo, com a condição de que cada um de R®, R9, R11 e R13 *7 p Q não pode ser hidrogénios em que cada um de R', R~ e R' é, adi- __o.* cionaÍBtsnte, xntíapsndentsaenta seleccionado a partir de UH“ ' em _ " 4. que· H“" ’ s ssisccxonado a partir de hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquila1quilo, fenilo ou fenalquiloi em que cada um 195

X '

de R* , R,si; R% RA% FT"% R1 * e K‘ " é, adicionalsnents, indepers-dentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmulas —N H25 R26 26 em cada um de R·’-’"' e R é intíependsntemente seleccionado a partir ds hidrociénios alquilo.. cicIoalquilOí. nidruxialquilo, halos1quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo? aralquilo e arilo, s em que e tomados conjuntamente podem formar um grupo hets~ rocielico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de ssoto do referido radical amino e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmanie um ou mais hsteroàtomos como membros de anel ssleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupa heterociclico pode ser saturado ou oarcialments insatursdo, em que s tomados tomados conjuntamsnte podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto da referido radical amino a sm que o grupe heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de 1 O _ 1 oxigénio, azoto s enxofrep em que cada um ds R" e I-Γ""" pode ssr, adicionalmsnte, independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoMij fenoxi, banziloxi, banzilfcia, mercapto, alquil-tio e feniiiios em que cada um ds Y„. s Y„ ê um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir ds um ou mais de alquilo, alqusnilo, alquinilo, arilo s aralquilo, sm que qualquer um dos grupos espaçadores pode ser substituído em qualquer posição substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir ds alquilo.

X ' cicIoalquiÍQs cicloaIquiIalquilo5 οκο=, s>;cn«stiisno;! haloP halo-si quilo,: alqusniIo? cicloalquenilQg alquinilDg feniIog benziΙα^ hi.dro;ii5 hidrc;íialquilc5 aicoxi, fenoKis alcoxislquilOg benzi-Ipkí,. cisnog cianoaminOg nitro* alcanoilo* henzoilo* mercapto5, alquiltioj ariliio* alquilsulfinila3 alquilsulfoniXo3 arilsul-^ finilOp arilsulfonilD* e radicais amino ou amido da fórmulas

_ 1 2 _ ‘5 & _ 5 _ em qus cada um ds K , R 3 K 3 R '3 K e H” ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio* alquilo* cicloalquilo* 1 -o nxdrcxialquilOp alcoxialquilo* henziio e fenilo* s em que R e R“ tomados conjuntaments, R'-' e R-1’ tomados conjuntamente e RJ e R’" tomados conjuntaments podem formar um grupo heterociclico tenda cinco a sete membros d© anel incluindo o átomo ds azoto do referido radical amino ou amido e eir. que o grupo heterociclico pode conter adicianalmente um ou mais heteroâtomos como membros tíe anel seleccionados a partir de oKigénio3 azoto e enxofre e em que o grupe? heterociclico pode ser saturado ou parcial isente _ 1 _ 2 t. msstaradof em que H" e K tomados tomados conjuntamsnte e R~ © R‘‘ tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tenda cinco a sete membros ds anel incluindo o átomo cie asoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomas como átomos tis anel seleccionados a partir de OKigénio? azoto e enxofre; em que cada um de m e π ê um número independen temen te seleccionado a partir de zero a três* inclusivep f

I

em que cada um de X e T é um ou mais gru|3os independertemente sslsccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicioslquilo, cicloalquilalquilos halo,: haloalquilo, alqusnIlo5 cieioalqusnilo, alquinilo, fenilo;= hensílo, hidroxi, hidroxialquilo? alcoKi9 fenaxi, sicoxialquilo, bsnciloxi5 cisno, cianoaínino, nitro alcanoilo, msrcaptDs alquiltios ariltio? alquilsulfinilo9 al~ quilsulfonilo, arilsulfinilQ? arilsulfonilo? e radicais arnino ou amido da fórmulaj.

seleccionade a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo.

tomados conjuntsmenis podem formar um grupo Heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo a átomo de asoto do referido radical amino ou amido e em que d grupo heterocíc1ico pode conter adicionalmente um ou roais heteroátomos como membros de anel seisccionados a partir de oxigénio, asoto & enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmente insaturadop em que H4 e H~ tomados tomados conjunfcamente e R"" s .d ft ' tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo ds asota do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pods conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos ds anel seleccionados a partir ds oxigénio, asoto e enxofre? ou um seu sal de adiçSto de ácidos farmaceufcicamente aceitável. 198 -

4sU --· Processa de acorda com a Reivindicação 3, carac-isrizado por se preparar um composto em que cada um de A s B ê urna porçsc? indepemaentemente salsccionada a ussrtir dss I \ O // N—N “CR7, II II “COR24 , 4'r8 W II ~POR20 R21 we II —-POR22 I OR22 em qua cada W é independentemente seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou de um átomo de enxofres em que cada um de R7 3 Rs5 R21 Λ ,í| R^ e R“~? é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio^ alquilo, cicloalquiIo, cicioaiquilalquilo, _Q feniio s benailo, com a condido de . , . , . . nao pooe ser hiorogenxo| s V I em que R*·* é, adicionalments, indepsntisntemente seleccionado a partir de radicais amino da fórmulas ,R13 —N R14 _ 1 — _ 1 4. em caos um ds K * 6 H"’ ê xndependentemente seleccionado a partir de hidrogénio,! alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo e bsnzilo;; V em que cada uns de ¥m e Y é um grupo espanador indapendentementa selsccionado a partir de um ou mais de alquilo, alquanilo, alquinilo, arilo e araIquilo5 em que qualquer um dos grupos espaçatiores pode ser substituído em qualquer posiçSa substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, ciclo— alquilo, cicloalquilalquilo, gxo, ©xamstileno, halo, haloalquilo, fsnilo, benzilo, hidroni, hidroxialquilo, alcoxi, fenoxi, alco-xialquilo, benziloxi, dano, alcanoilo, e radicais amino ou amido da fórmulas

R3 R4 _i 2 & em que cada um da K" , RK” e R' è independentemente ssisccio-nado a partir de hidrogénio, alquilo, fenilo e benzilo^ em que cada «m de m e n ê um número independentemente seleccionado a partir de zero a três, inclusiveρ em que cada um de K s Té um ou mais grupos independemtemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, alquenllo, cic1oaIqusni1α, siquinílo, fenilo, hsnzilo, hidrojíi, hidroxíalquilo, sIcokí, alcojíialquilo, bsnziloKi, ciano, cianosmino, alcanoilo, mercapto, siquiltio, ariltio, alquilsulfinilc, alquilsulfonilo, arilsulfi-mio, arilsulfonilo, e radicais amino ou amido da fórmulas

R1 R3 \ R2 Ο e

R4 -1 _2 Ύ· & sm que cada um cie K% K 5 R“ e R' é independentemente seleccio-nado a partir ds hidrogénio» alquilo., fsnílo e bsnzilop ou um ssu sal farmaceuticamente aceitável» 5â= - Processo de acordo com a RsivindieaçSo 4» carac-tsrisado por se preparar um composto seleccionado a partir ds compostas ds Fórmula <II)s

H

N—N 0 -COR24 e 0 —POR22 OR23

-•γ-7 7*^ 7ϋ. síis cada um eis Ρ7% RisJ e R*" " é indspsndsntemsnts sslsccionado a partir eis hidrogénio, alquilo, alilo, ciclcsalquila, fsnila s bsnsiloíi em que cada um ds Y e Y è um grupo espaçador independer, temente seleccionado a partir de um ou mais qrupos da fórmulas R27 r29 R31 C-, -c= C-e --c=G r28 r30 R32 7*7 _Vj^1 em que cada um. de RA' e K"~" é independentemente seleccionadc a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, fenilo, bsnzilo, hidroKi, hidroKiaiquilo, sIcokí, tenoKi, alco·--MialquilOç benciloKi, ciano, alcanoilo,

R2 R1 e 0 -CN

R3 R4 em que cada um ds R~ , i-r1*, κ 1 e k”*’ é independsntemente seieccic- T=Q naao a partir cie hidrogénio, alquilo ou fenilos Kfc' a KiW podem ser tomados conjuntamente para formarem οκο ou sKometilenop em ... -Ci ~r::S i que catía um ds K*'', R"" 9 R'“ “ e R"·" é independem temente ssleccio-nado a partir da hidrogénio, alquilo, haloalquilo, fenilo,

hidroxialquila e alcoKialquiloj; em que cada um de me n é um número independentemente seleccionado a partir de ?sro a tr@s5 inclusivss em que cada um de X e T é um gu ma is grupos independen temente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haioalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, feniio, benzi lo, hidroxi, hidroxialquilo, slcoxi, íenoxi5 alcoxialquilo, bensiloxi, ciano, cianoamino, alcanoilo, mercapto, alquilfcio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulíoniIo3

2- UH~tetrazol-5-il>-5-£<lH-tetrazol-5-iXJmetil3imidaze£1s2-a3pi- ridinaB 6.....i2-ínetQKi-2- < 1H-tetrazol-5-i 1 )eti13-5-( 1H-tetrazoI-5-i2 ) imida- ζαΠ. 52-a3piridinajj Ò-C2-ÍiH-tstrazol-5-il)etil3-2-í1H-tetrazol-5-i1)imidazoEi?2-a3-piridinap 6“E3--mstDKÍ-“3”< lB-tetrazd-5-iI) propil 3-2-< ÍH-ietrazol-5-iI) imid-r. 1 s 2-a3 piridinas à-E3~CIH-ietrazol-S—i1? propi13-2—íiH-tetrazol—5—il)imídazo— r 1 !;2--a]piridinap 2?5-bis( iH-tetrazol-S-il /isiidazoEi s2-ajpiridinag 3;.5-bis( lH-tetrazol-5-il) imidazoC 152~ajpiridinap «»3-bis( iH-tstrazol-5-il) imidazoE 1 ?2-a3piridina-5-fnetanal f 3- < ÍH-tetrazol-5-il >-5-t ( iH-tetrazol-5-i 1 >snetil 3i*rsidazoCi ?2-a3pi“ ridinsp 5™ í2-metoK i-2-CIH-tetrasoi-b-il)etil3-5-(ÍH-tetrazol-a-i1)imida- zc£a 32-a3piridinap b~E2~ (IH-tetrazol-b-il )eti 13-3-( lH-tetrazol-5-il) imidazoE! 92-a3- piridina.fi

ácido l[v-S íH-tstrazoI—o—il) imidazoEI ?2~a3piridin™D~il 3hidroxime-tilj jfDsfóniCDp ácido E12'-( iH-tetrazol-5-il) ImidazoE 1 s2-a3piridin~5~il3mstil33~ fosfènicap ácido E2~E2~UB“tetrazol~5-il}imidazoEl?2~a3piridin~6-il3-í-metQ” «istil 3 3fasfónicap ácido E2-E2-<IH-tetrazol-S-il>imidazoEl?2-a3piridin-6-il3etil33~ f o =i fónic-oy ácido E3-E3-(lH-tstrazol-5-il) imidazoE 1 s 2--a3 ρ i r i d i n-ò-i13-1 -msto-«ipropilJ 3 fosfánicop ácido E3-E3— (íH—ietrazel—5—il) imidazoE i ?2-a3piridin~6-il Jpropil 3-fosfànicos ácido E2-Í iH-ietrazol~5~il) imidazoE i ?2—a3piridin—5~il 3fosfónicc«p ácido C3--C £H—tetrazal—5—i 1 ) imidazoE 1 52—a J piridin-5—i 1 3 fosfάηicoρ ácido EE3~<lH-tetrazol-5-illimidazoEi52~aJpiridin-5“il3metoKÍme~ til3fcsféniccp ácido EE3-CiH-tetrazol-5-il1imidazoEi ?2—a3piridin—5—iljmetil3fds-fónicop ácido E2-E3-C iH-tetrazol-5-il) imidazoE 1 s2-a3piridin-5-il3-l-meto~ Mietil3fosfónicos il3etil3- ácido E2-E3-< lH-tetrazol-5-i 1) imidazoE 152-a3piridin-5- fosfánicop Co-Chidroxifosfonametil)imidazoi152-a3piridin-2-iIIfosfó-ácido L5-C fosfonometil)ImidazoEI?2~a3piridin~2~il3fosíénicos ácido t&-i2~metDKi“2““fosfonoeti 1) imidasoC i 32-a3pirxtíin~2~il 3fos-“ f iniCD i| ácido l&-í2-fosfoncetiI> imidazoE152-a3piridin~2~iX3fosfónicop ácido fIà-(3-metowi—3—fasfonopropil /imidazcL 1 52-a jpiridin-2-il 3 — fosfónicop ácido ló- {3-f dstonopropil) imidazot 1 s2-a3piridin~2--il 3f osf ónicox ácido CimidazoC i _ 2—a3piridin—2? S-di—iIjhistosfónicop ácido EioidacoCi„2-a3piridin—3„5-di-iI3bisfosfónicop ácido LS-CmetoHifosfonomsfcil) imidazoCl 52---a3piridin~3---l 1 fosfónicaρ ácido C5~< íostDnoostil) imidazoE1 ?2~a jpiridin~3--l 3f osf ónicos ácido C5~C2--metaKi-2---fosfonoet.il) imidazoE 1 ..S-aJpiridin-3-11 fasfé™ n i c o ;i ácido [5”(2-fosfonostil>imidazoEÍ?2~aJpiridin-3-13fosfénicoj ácida a-"hidro;;i'“2-“( lH-tstrasaI-5-il >imidazoE 152-a3piridinQ~5-acé~ tiCOf ácido 2--( ÍH-tstrazoI-5-il) imidazoE 1 ?2-& Ipiridino-S-acéticDS

ácido ci-mefcoKÍ~2-< ÍH-tetrazol~5~i1) imidazaCi 52-a jpiridino—è-pro·--panoicoq ácido 2-\ lH~tstrazoI-5~il) imidazol 152-aipiridinD-é-propanoicDg ácido a-metoííi--2“( iH-tetrazoi-S-ii > imidazol i s2-ajpiridino-é-buta-noicot ác ido Ξ- C1H-1 s t ra z o 1 -5- i I > i m i. d a z o 115 2-a 3 p i r i d i no™ 6- bu t an o i c o ti ácida 2-< iH-fcetrazal-5-il)imidazai1s2-a3 piridino-5-carboMí1ica§ ácido 3-< iH-tstrazoI-5-il)imidazotís2“a3piridino-5-carboKilico? ácido a~ínsto>;i~3-< ÍH-teirazol-5-il) imidazol i 52-ajpiridino~5~aeé-ticos ácido

3~C iH-tstrazol-5-ilJimidasoCIs2-a3piridino-5-acéticD§ ácido a-mstoxi-3-( ÍH-tetrazol-5-il )imidazoLl ,:2-ajpiridino-5”pro-panoicos ácido 3-íiH-tstrazwi-5-il)imidazol1?2-a3 piridino-5-propanoico§ ácida a-bidroKi.-2-fasfanaimidazoL 1 s2-aJpiridino-5-acético; ácido 2-fosfonoimidazol152-a3piridino-5-acéticoi ácido «-metoKÍ-2-fosfanaimidazaCi s2-a jpiridinQ-ò-prGpanQica;; ácido Ξ-fosfonoimidazoli s2-a3piridino-é-propanoico? ácido a-matoKÍ-2-fosfonoimidazoC1„^-a3piridino™è-butanoico5

ácida 2-fasfonolmidasGL 132-ajpiridioQ-à-dutanoicag ácida S-fosfonoifflidasoE1,2-a3piridino“5“CsrbcKilicD| ácida a~metoxi~3—fosfanoimidasaC1,2-a3piridino~5~acéticop ácido 3-fosfonoifliida2DCi s2-ajpiridino-5~acéticop ácida <s—m-st.aíi i-3-fasf anaimidazoC i = 2-a3 piridina-5-prapanaxca p ácido 3-fosfonoimidazoEís2-a3piritiino~-S~propanoicop ácido íc-hidroKÍ"2”CarbQ>;i-imidazoC í f.2-a jpiridino---5~-scético« ácido 2"carboKi-j.midacoL 152~-a3piridinQ-5~-acéticD?j ácido a-metojíi~2“carboKi-imidazoC i 52-a jpiridina~6~prGp.anoico| ácido 2-“carboKi~imidasoLi s2-~ajpiridino-è-prcpanoicop ácido a™oeta}:i~2~csrboKÍ--imidazot i s2-aipiridino-6--hutanoiea[; ácido 2-csrboKi-imidasot 1.2-alpiridino~6--butanoicos ácida ímidsccC 1 s2-a3piridina-2s5~dicarbo>?llicap ácido imidacoL i92-a3piridino-3,5-dicarbQK£1ico| ácida a-matoHÍ“3-carbOíii-inu.dazGr 132~a3 piridino-S-acético = ácido 3~-carboKÍ--imidasoL 152-a3piridinD—S-acéticop ácido a-- n?£tOiii~o--carbov:i"imidazQE 132-a3piridino-P~prapsnaico§

ácida .s-carboMi-imidazaCl 52-a3pi ridino-o-propanoica§ 3.....tCdiefcoKifosfinilImetillimidasoCi?2“a3piridino”2~carboKÍlato de atila ácido 5-(fosfonometil)imidazcC i52-a3piridino-2~carbcKílicop ácida és— ( fGsfanomet.il) imidazol 152-a]piridino~2~csrbo>;£l icos 7-E(distDKifosfinil)metiljimidasoí152-sIpiridino—2-carboKÍIato ds atila ácida 7-ífosfonometilJimidazoE1,2-a3piridino-2-carboKÍlicop ácida 8-<fosfonocnetil)imidazoCi.,2~ajpiriuino-2-carboKilicos ò-cloro-5-Γ(d ietoK i fosf inil)metil3imidazoEl,2—a3piridino-2-carbo— jiilato ds etilog ácido ó-cloro-S—E < dietOKif osf inil )metil jirnidazoC 1 „2-a3piridino™2--carboKilicos ácido 5-metil~8~fosfonoimidazoE1»2-a3piridino-2“carboKílico? ácida S-fasfonaimidazaC1s 2-a 3 p i r i dino-2-carboMílicop 5-E (distoKif osf inil) hidroKimeti 13imidazoE i ?2-a3piridincs-2-carbc‘j<-ilato ds stilos ácido 5-< h-idroKifosfonometil) in-idazofl i p2-a3pirÍdÍnO-2“CarhOKÍli- COS S---C Cdisfcoxifasfinil) hidγομimetil 3-~-S-~mst.il imidasaL i ,2-¾jpiridino-™ 2-carboKÍlatQ de etilos ácida 3”fnstil“8“( fasfonometil ) imidaíoil i 52-"ajpiridino~2"-carhaKi I i~ coq e os seus sais farmaeeuticamente aceitáveis. 27â= - Processo de csractsricado por se preparar d zol1,2-a 3 pir id ino~2-carfaOK i1a to iicamente aceitável, 2Sâ, Processe de csracterisada por se preparar 11 ?2~a3piridxno~2“*carbOKilicof aceitável. 29= *“ Processo de csracterixado por se preparar E I =,2--a jpi-ridino~2-carboKí licop aceitável, 3®i= - Processo de csractericsdo por se preparar o sol 1=.2-a 3piridina*~2-carhoKi lato caoticamente aceitável» 31ã. - Processo de csractsrizado por se preparar E1^-ajpiridina-S-carboKílicos aceitável„ acordo com a Reivindicação 26= 5-E <dietoKifosfini1limida— de etilos ou um seu sal farmacau- acordo com a Reivindicação 2ò? o ácido 5-( fosf onometi 1) iíiridaca-ou um seu sal farmaeeuticamente acordo coo a Reivindicação 26, α ácido 6-C fosf onometil) imidaza·--ou um seu sal farmaceuticamente acordo com a Reivindicação 26= 7~C (distou if osf inil) me til 1 imida·-de etiloj ou um seu sal fsrms- acordo com a Reivindicação 26= o ácido 7~ífosfonometil)imidaso-ou um seu sal farmaceuiicamente acorda com a Reivindicação 26 = o ácido B—< f osf onometi 1) imidazo— ou um seu. sal farmaceuticamente 321= - Processo οε caracisrizado por ss preparar í152--ajpiridino"-2-"carbOKilico? aceitável„ 331= - Processo de acordo com a Reivindicação 26 = caracterizado por ss preparar o é-cIoro-S-C ídietQ>íifasf inil >í»e--· til jimidacol i ?2--a jpiridino--2-carboKÍlatD de etiloj ou um seu sal farnsaceutieaments aceitável= 341= - Processo de acordo com a Reivindicação 26 g caracteriçado por ss preparar o ácido 6-cloro-5-(fosfonometi1)-imidasoEi ?2-a3pirxdino-2—carboxilicop ou um seu sal farmaceuti-camsnts aceitável, 351= ~ Processo de acordo com a Reivindicação 26= caracterizsdo por se preparar o ácido S-metil-S-Cfosfonometil)-imidacor 1 g2--a3piridina-2~carboKÍ 1 icog ou um ssu sal farmacsuti-camente aceitável= 361= ~ Processo de acordo com a Reivindicação 26= caracisrizado por se preparar o ácido 5~fosfonoimidazoC1s2~a3pi-ritíii"so-2--carbo;;ilico= ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 371= - Processo de acordo cora a Reivindicação 26, caractsrizado por se preparar o 5-ECdietoMifosfinil>nidroKims~ ti 13imidazcE í s2-a3piridino-2-carboKilato de ebilo§ ou ura ssu sal farmaceuticamente aceitável= 381= - Processo de acordo com a Reivindicação 26, earscterisado por se preparar o ácido 5~ihidroKifosfonometil)imi-dazoCi s2---a3piridino—2—·carboKilicop ou ura seu sal farmacêutica-mente aceitável= Ξ72 39! = - Processo de acordo com a Reivindicação 26 3 caracterizado por se preparar o 8-C (dietcxifosf inil 3-*3-fiie- tilimidacoC i 52“-ajpiridino--2--carboKÍi.ato de atilas ou um seu sal farmaceuticansente acsitável = 401= ” Processo de acordo com a Reivindicação 26 = caracterizado por se preparar o ácido 3-metil-8-< fosfonometil>-imidszcCi52-ajpiridinQ“2-carbQKÍlico2 ou um seu sal farmacsuii-camsnte aceitável:: 4:iã= ~ Processo para a preparação de uma composição fsrmactutica para utilização no tratamento danos neurotóidcas5 nomeadamente os provenientes da hipo>;ia3 da anoxia s da isqusmis:: em especial da isquemia? caracterisado por ss proceder á mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com as Reivindicações i a 4Θ5 com um excipiente farmaceu--· ticaments aceitável:: Lisboa:: 4 de Dezembro de 19Vu

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA