PT95481A - Processo para a preparacao de uma formulacao cremosa emulsionada de tretinoina com estabilidade melhorada - Google Patents

Description

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BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO CREMOSA EMULSIONADA DE TRETINOÍNA COM ESTABILIDADE MELHORADA"

Antecedentes' da invenção A presente invenção refere-se a composições cremosas de tretinoína estável (também conhecida como ácido retinõico to-talmente' trans e ácido de vitamina A) . O acne vulgar, a mais frequente doença de pele nos Es; tados Unidos, afecta cerca de 17 milhões de pessoas. Encontra-se mais frequentemente nas pessoas com idades compreendidas entre 12 e 25 anos e é responsável por cerca de um quinto da activida-de da dermatologia.

As lesões do acne ocorrem nos folículos sebãceos,com densidade máxima na face, no peito e nas costas. A lesão caracte rística do acne é o comedão. Os pontos negros são comodões abertos com aquela coloração devido â deposição de melanina. 0 folí-culo, encontra-se preenchido com queratina, lípidos e bactérias e tem um orifício francamente dilatado que permite que o seu con teúdo escape para o exterior.

Os comedões fechados, ou pontos brancos, são pequenos e da cor da pele e têm aberturas microscópicas que impedem o seu conteúdo de escapar para o exterior. A produção contínua de queratina e de sebo pode, todavia, levar à ruptura do ponto branco, o que liberta o seu conteúdo na derme e subsequentemente dá origem ao início de um processo inflamatório. A inflamação próxima da superfície da pele resulta na formação de pãpulas e de pústu- las, enquanto nos pontos mais profundos o resultado ê a formação de nódulos e de quistos. Nos casos graves, a acne vulgar levara a cicatrizes permanentes, causando ao doente sofrimento psicológico e social. A. M. Kligman (patente de invenção norte-americana n°. 3.729.568) descreve o uso de acido da Vitamina A no tratamento do acne. Verificou-se que esta terapêutica é nitidamente mais eficaz do que os métodos anteriores, tais como o uso de agentes de descamação, os tratamentos hormonais (nas mulheres), o tratamento antibacteriano e a abrasão cirúrgica da pele.

Mais recentemente, A. M. Kligman (patente de invenção norte-ameracinâ n°. 4.603.146) refere o uso da tretinoina para retardar o envelhecimento da pele facial humana. O envelhecimento normal e a exposição a traumas ambientais e ã luz do sol levam a uma diminuição do ritmo de renovação celular na epiderme, a uma diminuição das fibras de colagêneo e â formação de fibras elásticas anormais na derme, causando uma perda de elasticidade e enrugamento da pele- Uma consistência semelhante â do couro, o aparecimento de manchas (hiperpigmentação), e vários desenvolvimentos prê-malignos estão também associados com o envelhecimento da pele ligado â exposição solar.

As pessoas idosas tendem a ter uma pele mais fina com a diminuição do fluxo sanguíneo, acompanhada por uma perda da acuidade sensorial da pele e da capacidade de cicatrizar. A tretinoí-na aumenta a proliferação das células epidérmicas e assim torna a epiderme mais espessa, corrigindo a atrofia e facilitando a cica-trização. A tretonoína também corrige a diferenciação celular anor mal que se encontra nas peles lesadas pela exposição solar e reduz ou pâra a hiperpigmentação. Alem disso, a tretinoína estimula os fibroblastos da derme para que produzam novo colagéneo e desenvolve substâncias fundamentais do tecido conjuntivo, tais como os mucopolissacarídeos, do que resulta uma pele mais viva, mais macia e mais esticada e que possui uma turgescência aumentada. Finalmente, a tretinolna estimula o fluxo sanguíneo e ajuda â formação de novos vasos sanguíneos da pele.

Tudo isto, por sua vez, vai aumentar os seguintes parâmetros: a temperatura da pele, o ritmo de eliminação de irritantes e toxinas pela pele, o ritmo de eliminação de irritantes e toxinas da pele e a sensibilidade â dor e â irritação.

Além do tratamento da acne e do envelhecimento de origem solar, do envelhecimento natural e de outros traumas ambientais, há outras utilizações para o acido da Vitamina A, que foram objecto de revisão feita por Thomas e Doyle (The Journal of the American Academy of Dermatology, Vol. 4, No.5; Maio 1981). Essas utilizações incluem o tratamento de ictiose, psoríase, acantose nígrica, líquen plano, molusco contagioso, colagenose reactiva e perfurante, melasma, língua em carta geográfica, descamação epi-telial da cõrnea, doença de Fox-Fordyce, melanoma cutâneo metas-tãtico, quelõides, cicatrizes hipertrõficas, nevo verrugoso linear, verrugas planetares, pseudofoliculite, ceratoacantoma, ce-ratose solar das extremidades, calosidades e doença de Darier.

No tratamento do acne, A.M. Kligman (patente de invenção norte-americana no. 3 729568 refere composições de tretinoí-na em solução. 0 fãrmaco. ê dissolvido em dissolvente orgânicos miscíveis na água tais como o álcool etílico, o propilenoglicol, o polietilenoglicol e o álcool isopropílico. A patente de invenção norte-americana n°. 4 247 547 concedida a Marks refere composições de gel de tretinoína anidra contendo dissolventes orgâni- /-4- .% cos, tais como o álcool etílico, o álcool isopropílico e o pro-pilenoglicol e um agente gelificante, tal como um polímero carbo xi acídico, isto é, por exemplo, o Carbopol 934 e o Carbopol 940, neutralizados com uma amina orgânica. A composição deste gel demonstrou ser altamente eficaz no tratamento do acne e pode também ser armazenada sem refrigeração. O estado da técnica anterior tem utilizado dissolventes orgânicos que são irritantes potenciais ou que são agentes que causam ardência na pele. Se bem que o propilenoglicol seja utilizado em composições tópicas há pouco tempo, tem já um historial que o refere como causador de irritação e sensibilização (C. Hu-riez, "Allergy to Propylene Glycol", Rev. Franc,' Alierg· ., 6_ (1966); 200 M. Hannuksela, V. Pivila e O.P. Saio, "Skin Reactions to Propylene Glycol", Contact Berma titis,' l-( 1975) 112; S. Aagren--Jonsson e B. Magnusson, "Sensitization to Propantheline Bromide, Trichlorocarbanilide and Propylene Glycol in Anti-Perspirants", Contact Dermatitis, .2 (1976) 79.

Alem disso, os glicõis, como, por exemplo, o propilenoglicol e o PEG-400 são higroscõpicos. Quando utilizados em concen trações mais elevadas podem absorver, água da pele e assim tornã--la mais seca e irritada. Os álcoois, tais como o álcool etílico e o álcool isopropílico, são também bem conhecidos por serem sus-ceptíveis de causar ardência e terem efeitos secantes quando apli. cados topicamente. A tretinoína e bem conhecida por ser irritante quando aplicada topicamente (A.M. Kligman, patente de invenção norte-ame ricana n°. 3 729 568). Assim, será desejável formular produtos de tretinoína isentos de agentes com capacidade de causar ardência, irritação ou sensibilização. Uma solução é uma formulação cremosa em que se utilize óleo disperso em agua ou ãgua dispersa em óleo A presença de emolientes ou de agentes lubrificantes no creme se rã benéfica porque poderá reduzir o eritema, a coceira e a ardên cia associadas â tritinolna. Por outro lado, a ãgua hidratará a pele reduzindo a irritação causada pela secura da pele.

Existe um creme cosmético formulado com ãcido de Vitamina A para a regulação da camada cõrnea da pele humana que foi referido na patente de invenção - britânica’n°- 906000. Não se faz qualquer referência â sua utilização para o tratamento do acne. A patente de invenção Britânica n°. 1466062 descreve composições de tretinoína cremosas e em solução que trazem â pele nítidas melhorias sob o ponto de vista cosmético e também melhoram as unhas e o cabelo. 0 Retin-A, uma composição cremosa que contem tretinoína e que foi produzida para o mercado comercial. Esta formulação é descrita em Physician1s Uesk' Reference, 43a. Edição, 1989, pagina 1517. A composição, ê descrita como contendo tretinoína em uma de duas concentrações, 0,1% ou 0,05% em peso, num veículo cremoso hidrófilo â base de ãcido esteárico, ãlcool estearílico, goma de xantano, ãcido sõrbico, hidroxitolueno butilado e ãgua purificada. A patente de invenção norte-americana n°. 3 906 108 concedida a Felty descreve uma emulsão cremosa estabilizada contendo tretinoína, susceptível de ser armazenada sem refrigeração durante longos períodos sem perder a sua eficácia terapêutica, mantendo ao mesmo tempo a uniformidade e a estabilidade do creme contendo goma de xantano como estabilizador para evitar que a emulsão se desfaça. 6- A United States pharmacopeia (.USP) , XXI, pagina 1075, especifica que durante o seu tempo de armazenagem, os cremes de tretinolna comercializados deveriam conter mais do que 90% e menos do que 130% da quantidade de tretinoína indicada no rotulo. A margem de 30% em excesso permitida pela USP explica--se pela instabilidade da tretinoína nas formulações cremosas. A tretinoína pode degradar-se por oxidação por meio de radicais li vres, reacções fotoquimicas, reacções conduzidas pelo calor e iso merização. Alem disso, a tretinoína pode reagir com os excipien-tes existentes na composição, originando sub-produtos de degradação. Estes sub-produtos de degradação podem ser irritantes, sen-sibilizantes ou fototõxicos ou podem ter efeitos secundários desconhecidos. Portanto, seria preferível formular um creme de tretinoína para comercializar no qual a degradação fosse mínima. Isso resultaria numa redução dos sub-produtos de degradação e, portanto, também dos efeitos sacundãriòs, durante o tempo de armazenagem do produto.

Um folheto publicado por B.F. Goodrich intitulado "Car-bopol^Water Soluble Resins" refere que as resinas de Carbopol^^ são polímeros de ácido acrílico e são úteis como espessantes em aplicações farmacêuticas tópicas.

Sumário da Invenção

Descobriram-se composições de tretinoína cremosas em emulsões aquosas, que são susceptíveis de ser armazenadas sem refrigeração durante longos períodos sem perderem a sua eficácia te rapêutica, ao mesmo tempo que mantêm a estabilidade física e química. A estabilidade física relaciona-se com a estabilidade 7- 7 .¾ da emulsão, isto ê, se ela se desfaz ou não durante armazenagem, ao passo que a estabilidade química se relaciona com a quantidade de tretinoína remanescente na emulsão apõs a armazenagem. A composição cremosa de tretinoína em emulsão aquosa da presente invenção compreende uma quantidade de tretinoína terapeuticamen-te activa e uma quantidade compreendida entre 0,01 e 5,00% em pe so de um polímero de ácido acrílico que serve de estabilizador, para evitar que a emulsão se desfaça, incorporados num veículo aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O polímero de ácido acrílico contêm unidades repetitivas, possuindo a estru tura: -ch9-ch-

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OH reticulada com um iter alílico. do pentaeritritol ou um êter alí-lico da sacarose.

Descrição Pormenorizada- da invenção O polímero de ácido acrílico utilizado na prática da presente invenção pode ser uma resina de Carbopol'0', também conhecida como carbõmero. 0 polímero de ácido acrílico tem, de preferência, um peso molecular compreendido entre cerca de 450 000 e 4 000 000 e, no aspecto mais preferencial, tem um peso molecular de cerca de 3 000 000.

Noutro aspecto preferido,, o polímero contêm unidades re petitivas de ácido acrílico e de um metacrilato de alquilo com a estrutura geral

na qual R representa um grupo alquilo ou um grupo alce nilo contendo 10 a 30 átomos de carbono, reticulados com um êter alílico do pentaeritritol ou com um éter alílico de sacarose. 0 veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para a tretinoína e o polímero de ácido acrílico pode incluir emulsionantes, agentes espessantes, anti-oxidantes, emolientes, conservantes, agentes quelantes, agentes neutralizantes para o polímero de ácido acrílico e água. De preferência a composição contém 0,005 a 0,5% em peso de tretinoína.

Na composição da presente invenção podem ser utilizados emulsionantes não ionicos e aniõnicos. Todavia, dã-se preferência aos emulsionantes não ionicos, especialmente ao éter polioxieti-leno-2-estearílico, êter polietilenoglicol-23-laurílico, éter po-lioxietileno-21-estearílico,. êter polioxietileno-4-laurílico, êter polietilenoglicòl-6-ceterílico, êter polietilenoglicol-25-ce terílico, monoestearato de sorbitano e monoestearato de polioxi-etileno-20-sorbitano, para referir alguns deles. É preferível que a composição da presente invenção contenha desde 1% atê cerca de 15% em peso de emulsionantes não ionicos.

Na composição da presente invenção podem ser utilizados produtos hidrofobos solidos e semi-sõlidos, dos quais se refere, por exemplo, os álcoois gordos com 12 a 20 átomos de carbono, tais como, por exemplo o álcool cetílico, o álcool estearílico e o ãl- -9 cool cetoestearílico. Também se podem incluir tipos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de cera branca, cera espêrmica, cera de abelhas, manteiga de cacau, ceras de hidrocarbonetos, pe trolatum e ácidos gordos com 12 a 20 átomos de carbono, tais como, por exemplo, o ácido esteárico e o ácido palmítico, e por fim, ésteres de ácidos gordos, tais como o monoestearato de gli-cerilo e o palmitato de cetilo. Dá-se preferência a concentrações compreendidas entre 1 e 25% em peso de produtos hidrófobos sólidos e semi-sõlidos na composição da presente invenção.

Também podem ser utilizados produtos hidrófobos líquidos e entre eles incluem-se os ésteres de ácidos gordos em que o radical de ácido gordo tem 6 a 20 átomos de carbono, tais como, por exemplo, o adipato de dibutilo, o adipato de diisopropilo e outros ésteres de ácido adípico, o laurato de hexilo, o mirista-to de isopropilo, o dipelargonato de propilenoglicol e hidrocarbonetos como o óleo mineral e o esqualano. De preferência, uma composição de acordo com a presente invenção deve conter cerca de 1% a cerca de 50% em peso de produtos hidrófobos líquidos.

Podem ser utilizados na presente formulação agentes con servantes adequados que incluem a diazolidinil-ureia, a metil-iso tiazolinona e a metil-cloroisotiazolinona, o álcool benzilico, a DMDM-hidantoina (l,3-dimetilol-5,5-dimetil-hidantoína), o metil--parabeno e o propil-parabeno para referir alguns deles. Dã-se preferência a que o agente conservante seja incorporado numa proporção em peso compreendida entre 0,01% e 3,0% na composição da presente invenção.

Na composição da presente invenção podem ser utilizados agentes anti-oxidantes que incluem o hidroxitolueno butilado, o hidroxianisol butilado, o gaiato de propilo, e o dl-tocoferol, pa ra referir alguns deles. A concentração dos agentes anti-oxidan-

tes na composição da presente invenção devera estar compreendida entre 0,01% e 5,0% em peso.

Existem outros produtos, tais como, por exemplo, agentes quelantes, agentes molhantes, filtros solares, agentes humi-dificantes, corantes e perfumes, que podem ser incorporados na composição da presente invenção. Exemplos comuns destes aditivos são a glicerina, o sorbitol, o ácido cítrico, o cocoato de sacarose, o metil-glucete P-20, o ácido etilenodiaminotetraacético e os seus sais metálicos, o metoxi-cinamato de.octilo.e a oxibenzona.

Em combinação com o carbómero, podem ser utilizados ou tros agentes espessantes, tais como o silicato de magnésio e o alumínio, mas isso não é essencial para a presente invenção. A composição da presente invenção pode ser utilizada no tratamento do acne ou de outras doenças dermatológicas em que a tretinoína esteja indicada ou para retardar os efeitos do envelhe cimento da pele. As composições são aplicadas topicamente na área a tratar, a intervalos regulares, de acordo com as necessidades. A duração do tratamento dependerá da natureza e da gravidade da doença a tratar, bem como da frequência de aplicação da composição.

Foram preparadas as duas seguintes composições cremosas de tretinoína, de modo a que se mantivessem estáveis, tanto sob o ponto de. vista físico como sob o ponto de vista químico, durante longos períodos. .../... 11- 0) -μ d d μ o μ d O £ d \ d d •P d VH O cn 0 0 μ cn υ Ό d d) H •ri μ Qa d d -μ cn tO tO 0 d Ή •H d > \ •H d) 0 0 d +J •μ id id μ 0 d d d d d d) cu d Qa d •μ +> •H d d d d +J d d d t—í •μ μ -μ -μ d d d -μ d d 0 d d d d -μ d d d •μ d 0 0 £ d d d d d d o -μ •μ d d •H H d d d d d μ d μ d d d •H Ή 0 •H •H 0 d > μ d d > 0 d •H *r| d •ri X X H d r-i •H cn cn μ id d μ cn 0 0 cn •H 0 d cn cn d O μ •H •H d H •μ μ iH i—1 cn H d d cn d Cn C d d -μ -μ d 0 cn £ Qa Qa d d d p Cn £ d d s ε μ d cn m 0 h H *3 w 5 •3 w κ Q w H H u d -Pμ d>μ d cn d Ou Λ U d υo d μ d Qaμo d d N •H i—I d μ -μ d cu d (D •μ d d Cn <3

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Etileno-diamina-tetra-acetato dissõdico 0,05 0,05 Agente guelante Ãgua purificada, USP 64,28 64,33 Veículo -12- O método para se executar cada um dos exemplos estã descrito a seguir: Método de Processamento 1. Num recipiente de prê-mistura de tamanho adequado aque ce-se o adipato de dibutilo até uma temperatura compreendida entre 45° e 50°C. Com mistura rápida, adiciona-se a tretinoína e continua-se a agitar até que a mistura se torne uniforme enquanto se mantém a temperatura compreendida entre 45° e 50°C. 2. Num outro recipiente de prê-mistura, aquecem-se até â temperatura de 65°C os seguintes produtos: petrolatum, dimetico-na 200, álcool cetílico, éter polioxietileno-23-laurílico, hidro xitolueno butilado, hidroxianisol butilado, éter polioxietileno--2-estearílico e manteiga de cacau. Mistura-se até se obter uma mistura uniforme, mantendo a temperatura compreendida entre 60° e 65°C. 3. Adiciona-se 95% da água ao recipiente de mistura principal. Enquanto se continua a misturar rapidamente, adiciona-se glicerina, silicato de magnésio e alumínio e o carbómero 934. Con tinua-se a misturar até que o silicato de magnésio e o alumínio e o carbômero 934 estejam bem dispersos na mistura. Então, misturan do rápida e continuamente, aquece-se a uma temperatura compreendi^ da entre 60° e 65°C. 4. Num outro recipiente de prê-mistura dissolve-se hidróxido de sódio em 1% de água. Adiciona-se esta solução ao conteúdo da fase aquosa do passo 3 e continua-se a misturar enquanto se mantêm a temperatura compreendida entre 60° e 65°C. 5. Com movimentos de mistura rápidos, adiciona-se o conteú do da fase oleosa do passo 2 aos conteúdos da fase aquosa do pas- /13- / ( ··. , .j*;*1- f" ê .¾ so 3 e mistura-se para se obter uma emulsão enquanto se mantêm a temperatura compreendida entre 60° e 65°C. Adiciona-se então a solução de tretinoína do passo 1 e continua-se a misturar rapida mente enquanto se arrefece atê uma temperatura compreendida entre 40° e 45°C. 6. Num pequeno recipiente de prê-mistura, dispersa-se o etilenodiaminotetraacetato de dissõdio em 1% da água. Adiciona--se esta suspensão ao creme obtido no passo 5 e mistura-se. 7. Num pequeno recipiente de prê-mistura, dissolve-se a diazolidinil-ureia e Kathon CG nos 3% restantes da água. Adiciona-se esta solução ao creme obtido no passo 5 e mistura-se moderadamente enquanto se arrefece para a temperatura ambiente.

Nas composições dos exemplos 1 e 2, "dimeticona 200" ê o dimetil-polissiloxano e carbõmero 934 ê um polímero de ácido acrílico que contêm unidades repetitivas de estrutura -CHL-CH- 2 i C—0

I

OH o qual i reticulado com um êter alílico da sacarose e tem um peso molecular aproximado de 3 000 000. O Quadro 1 indica as concentrações de tretinoína nas composições cremosas dos Exemplos 1 e 2 â temperatura ambiente (RT) e a 40°C, tais como se determinaram em diferentes intervalos de tempo. Deverá ser tido em consideração que o erro experimental ê certamentè a causa explicativa de amostragens em que se encontrou mais de 100% da tretinoína na composição apõs ter estado armazenada.

No Quadro 1 os símbolos. "% (p/p)n representam a percen- tagem em peso de tretinoína baseada no peso da composição total; e os símbolos "% Inicial", representam a percentagem de tretinoí na remanescente apos armazenagem durante o tempo e as temperaturas indicadas, baseada na quantidade inicial de tretinoína na com posição. 0 Quadro 1 ilustra que a estabilidade química das composições cremosas da tretinoína emulsionada da presente invenção é muito elevada.

Quadro 1

Concentrações de tretinoína na composição cremosa â temperatura ambiente (RT) e a 40°C, tal como se determinou nos diferentes intervalos de tempo

Tempo e Exemple > 1 Exemplo 2 Temperatura % (p/p) % Inicial % (p/El % Inicial Inicial 0,100 0,0536 4 semanas 40°c 0,099 (99,00) 0,052 (97,0) 8 semanas 40°C 0,0984 (98,40) 0,0516 (96,2) 12 semanas 40°C 0,096 (96,00) 0,0511 (95,3) 26 semanas 40°C 0,096 (96,00) Amostra não avaliada 12 semanas RT 0,100 (100,00) 0,0530 (98,8) 26 semanas RT 0,102 (102,00) 0,053 (98,8) 39 semanas RT Amostra não. avaliada 0,0523 (97,5) 1 Ano RT 0,101 (101,00) 0,0522 (97,3) A estabilidade física da composição cremosa de tretinoí na emulsionada da presente invenção é também muito elevada. Assim, estas composições mostram não. haver separação dos componentes quan do armazenados a 40°C (104°F) durante 26 semanas. 15- / r

S

Os exemplos 3, 4, 5 e 6 ilustram a que ponto a utilização do carbomero como estabilizador e crítica para evitar que a emulsão se desfaça, /-16-

VO 0 d ir> in o o in o o uo o (—1 \ rH O o vo m o o in o o o o o o CM o o σι CU 0- K hr V * H k, N k k s >k £ O VO rH H o O o CM <o O in o 1—1 o O O o ro (D tíP rH C£> X W m -- 0 ft LO in o CD LO O o LD O 1—1 \ rH O o VD in o o cn o O o o O o CM o O cn 0) a r v *» v. k» k k k k k k k· » £ O VO rH «H o O o CM 00 O in o o o O o O 3 áP H co X H ÇL 0 \ ir> in in o m o o LD 00 1—1 Q- i—t O o VD in o o in o O o CM o o CM o O LCO a k· k. k. * k. k k k k * k. k* *k £ dP O VO H H o o o CM co O LCl o o o O o O O1 S rH vo X w ro 0. LD in o o lo o o LD o 0 \ r—C O o D m O o in o O o o ro o CM o O VO rH & ki * «fc *1 k* k* k k k «> k k. K, k. CU o VO 1—I rH o O o CM 00 O un o o O o o o -tf £ oVP rH VD CD X W 0 *P P vO m 0 m 0 0 ..—, P O •P 0 CD 0 P •P rH •P P U rH Vp 01 3 P «D . (D £ P P cd £ 0 3 CD d cd A 0 cd P cd £ A P H 01 £ 0 3 3 1 0 <D £ W P ro P 0 1 <D P '—' 3 CM cd P CM i—1 U 1 rH cd 1 0 0 3 3 eu 0 *P rH 0 0 •P N £ 3 co £ -P •P £ rH £ cd 0 3 0 P (D P -P (D 3 •P VP •P £ P P P H A P rH cd P £ -P •P 3 P 3 0 •H A P o P ;p 0 rH P 10 P 3 o 0 P 0 P cd A rH (D 01 0 3 3 3 P o *H CD £ rH CD 0 •P cd P -P N 1 £ 3 CM rH •P CD 0 •P P co 1 3 rH 3 •rH O (D X P oi X (D cn (D cd 0 •P •P P £ •P P £ £ cd p 0 rH P 0 P (D P P P •P £ 3 P £ £ 3 £ CD P 0 £ •P P cd 0 3 0 0 P 0 “P •P CD VP -P 0 0 rH P <d rH cd £ P 0 P H M P P P P •H 0 cc ϋ 0 •P •P 0 Cn 0 •P (D P 01 0 •P P •P 0 3 p £ rH P Γ—1 0. X X CU P -P P £ cd P 1 1 rH X £ cu CD •H 0 P 0 0 0 CD cd <D i0 o £ H rH 0 »o 3 P P P (D 0 P P P P P cu O A •H P P CM P 1—1 3 tn (D -P £ 0 (D P P CD £ P 'P P H 3 -P P 3 P P 3 £ p (D •H rH -P •P P -P cd P rH cd •H £ CD 3 P •P P iT> H &H ÍU Q wj <3 m Cd m g 0 O cn 3 £ £ 0 ta ω v£ /l7- Α estabilidade física destes exemplos a 45°C (113°F) ê indicada no Quadro 2 ' 'QUADRO 2 ' Exemplo

Tempo 3 4 5 6 1 semana S . N S S 2 semana - N - - 3 semana - N - - 4 semana - N - - 5 semana - N - - 6 semana - N - - 7 semana - N - - 8 semana - N - - 9 semana - N - - 10 semana — N — —

No Quadro anterior, "N" significa que não hã separação e "S" significa que o õleo e a água e as respectivas fases se se pararam. Como regra, uma emulsão em que se verificou não haver separação quando armazenada a 45°C (113°F) durante 8 semanas, de veria ser estável durante um mínimo de dois anos quando armazena da â temperatura ambiente.

Os dados para as amostras armazenadas a uma temperatura elevada indicam que o carhõmetro (Exemplo 4) estabiliza efica£ mente o creme, enquanto as composições cujas amostras foram armazenadas a temperaturas elevadas sem carbõmetro (Exemplos 3 e 6 -- contendo silicato de magnésio e alumínio; e Exemplo 5 - não con tendo nem carbõmero nem silicato de magnésio e alumínio) se separaram rapidamente dentro do prazo de uma semana. Daí se conclui que o carbõmero é responsável pela estabilidade física do creme de tretinoína aquoso emulsionado.

Claims (11)

19- jt ff .Φ REIVINDICAÇÕES 1. - Processo para a preparação de uma formulação cremosa aquosa emulsionada de tretinoína com estabilidade melhorada, ca-racterizado pelo facto de se- adicionar misturando uma quantidade terapeuticamente activa de tretinoína; um veículo aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e, como estabilizador, en tre cerca de 0,01 e cerca de 5% em peso de um polímero de ácido acrílico para evitar a deterioração da emulsão.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de o polímero de ácido acrílico conter unidades 20- % de repetição possuindo a estrutura -CH--CH- 2 ! C=0 i OH reticulada com um éter alílico de pentaeritritol ou um éter alí-lico de sacarose. 3. ~ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri-zado pelo facto de se adicionar misturando cerca de.0,01 a cerca de de 5% em peso do polímero de ácido acrílico; entre cerca de 0,005 e cerca de 0,5% em peso de tretinoína; entre cerca de 1 e cerca de 15% em peso de emulsionante; entre cerca de 5 e cerca de 50% em peso de material hidrofõfaico; entre cerca de 0,05 e cerca de 3% em peso de·conservante; e entre cerca de 0,01 e cerca de 1% em peso de anti-oxidantes..

4. - Processo-de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo facto de o material hidrofõbico ser seleccionado entre o grupo constituído por ácidos gordos com 12 a 20 átomos de carbono, ésteres de ácidos gordos nos quais a porção de ácido gordo possui entre 6 e 20 átomos de carbono, álcoois gordos com 12 a 20 átomos de carbono, manteiga de cacau, óleo mineral, vaselina, cera de abelhas, cera branca, cera de hidrocarbonetocera de es_ permacete e óleos de silicone. / -21- .¾ 5.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo facto de o polímero de acido acrílico conter unidades de repetição de ácido acrílico e metacrilato de alquilo de cadeia longa possuindo a estrutura

na qual R representa um grupo alquilo ou um grupo alcenilo contendo entre 10 e 30 átomos de carbono reticulado com um éter alílico de pentaeritritol ou sacarose.

6.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo facto de o emulsionante ser um. emulsionante nao-iõni-co.

7. - Processo de acordo, com a reivindicação 4, caracteri-zado pelo facto de o éster 'de ácido gordo ser seleccionado entre o grupo constituído por adipato de dibutilo, adipato de diisopro pilo e outros esteres de ácido adípico.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo facto de o polímero de ãcido acrílico ter um peso mole cular aproximado compreendido entre 450 000 e 4 000 000. /22- /22- 9.- Processo de acordo- com a reivindicação 8, caracteri-zado pelo facto de o polímero de ácido acrílico ter um peso mole cular aproximado de3000000.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri zado pelo facto de o emulsionante ser seleccionado entre o grupo constituído por éter polioxietileno-2-estearílico, éter polieti-leno-glicol-23-laurílico, éter polioxietileno-21-estearílico, éter polioxietileno-4-laurílico, éter polietileno-glicol-6-cete-rílico, éter polietileno-glicol-25-ceterílico, monoestearato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno-20-sorbitano e suas mistura.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado pelo facto de os conservantes serem seleccionados entre o grupo constituído por diazolldinil-ureia, álcool benzílico, metil-parabeno, propil-parabeno, DMDM-hldantoína (1,3-dimetilol--5,5-dimetil-hidantoína), metil-isotiazolinona, metilcloroisotia zolinona e suas misturas.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado pelo facto de os anti-oxidantes serem seleccionados entre o grupo constituído por hidroxi-anisol butilado, hidroxi-tolueno butilado, tocoferol7 gaiato de propilo e suas misturas. -23- /

13·- Processo para a preparação de uma.formulação cremosa de tretinoína emulsionada estável, caracterizado pelo facto de se adicionar misturando 0,1 partes em peso de tretinoína, 6,0 partes em peso de. vaselina, 1/0 partes em peso de dimetil--poli-siloxano, 1,6 partes em peso de álcool cetílico, 0,5 parte em peso de éter polioxietileno-23-laurílico, 0,05 parte em peso de hidroxi-tolueno butilado, 0,05 parte em peso de hidro-xi-anisol butilado, 2,5 partes em peso.de éter polioxietileno--2-estearí.lico, 8,0.partes em peso de manteiga de cacau, 10,0 partes em peso de adipato de dibutilo, 5,0 partes em peso.de gli^ cerina, 0,25 partes em peso de um polímero de ácido acrílico que contem unidades de repetição possuindo a estrutura -CH,-CH- 2 i C=0 i OH que é reticulada com um éter alílico de sacarose e possui um peso molecular aproximado de 3 000 000, 0,30 parte em peso de si-licato de alumínio e magnésio, 0,05 parte, em peso de uma mistura de metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona, 0,20 partes em peso de diazolidinil-ureia, 0,07 partes em peso de hidróxido de sódio, 0,05 partes em peso de ácido etilenodiaminote-traacético e 64,28 partes em peso de água purificada.

14.- Processo para a preparação de formulações cremosas de tretinoína emulsionadas e estáveis, caracterizado pelo facto de se adicionar misturando 0,05 parta em peso de tretinoína, 6,0 partes em peso de vaselina, 1,0 parte em peso de dimetil--poli-siloxano, 1,6 partes em peso de álcool cetílico, 0,5 partes em peso de éter polioxietileno-23-laurílico, 0,05 parte em peso de hidroxi-tolueno butilado, 0,05 parte em peso de hidro-xi-anisol butilado, 2,5 partes em peso de éter polioxietileno- -2-estearílico, 8,0 partes em.peso de manteiga de cacau, 10,0 . ✓ partes em peso de adipato de dibutilo, 5,0 partes em peso de gli cerina, 0,25 parte, em peso de um polímero de ácido acrílico que contém unidades de repetição possuindo a estrutura -ch2-ch· c=o OH que é reticulada.com.um éter alílico de sacarose e possui um peso molecular aproximado de 3 000 000, 0,30 parte, em peso de silicato de magnésio e alumínio, 0.,05 parte em peso de uma mistura de metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona, 0,20 par te em peso de diazolidinil-ureia, 0,07 parte em peso de hidróxido de sódio, 0,05 parte em peso de etilenodiaminatetraacetato dissõdico e 64,33 partes em peso de água purificada. Lisboa, 01 de Outubro de 1990 G Aç,tíní<? Oficiai da Propriedade Industrio!