PT94804A

PT94804A - Processo para a preparacao de uma composicao spironolactona topica

Info

Publication number: PT94804A
Application number: PT94804A
Authority: PT
Inventors: Chung Eun Kim; Olga Iris Morales; James John Pazdur
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1989-07-26
Filing date: 1990-07-24
Publication date: 1991-03-20
Also published as: FI903713A0; EP0410348A1; JPH0395120A; NO903293D0; NO903293L; IL95172A0; KR910002449A; AU5974390A; CA2021872A1

Description

> V

0 presente i. n v en Lu dlS rospeito s. U.llifi L. UUípUbb- X L·, ãO s p x ron o 1 ac tori a. t õ ρ x c a útil par*a O tf "atamsn to do fij cns? hirsutismo.. ε outras desordens causadas por excesso de activida.de androgéni~

i_Sn fi c í_i ííí d o = i. ç a i j tópica permita a admnxsLraçSo no local afectado da pele a fim de reduzir submissão do doente aos efeitos sistémicos da composição do -presente invento compreende uma de spironolactona a qual tem as vantagens de durante -a armazenagem prolongada e de ter í—osiíféizoS» A spirancu a.s suas care.cteristic c torsa é praticaments in ,s d e í r ac a so 1 u b i 1 i d ad e de spi ronolactona a ρ ro baο11idade de s ρ i rono1ac tona * h . formulação tópica ser mui ta esié.νε 1 boa aceitabilidade sqIuvsí em -équa^ e difícil desenvolver uma formuLação tíe estabi1 idade, boa aceitabilidade cosméti a π d rc> oémca» e me que tenha boa os activida.de- anti ANTECEDENTES DO INVENTO LL S, Na. RE 32112 (Shapiro) divulga uma η Pa í_en r.a c om pOs 3. ç ã o para a supressão e' T tíC t X Vfi da activii que ocorre num 1oc a1 da peIe 3 fi qual consiste e- spironolac tona numa quantidade do cerc a de ©525% 1 p£r‘r>U ri C U i L·. fi de 5P©r em peso num suporte apropriado» Exemplos de suportes apropriadaos -são álcool, ureia» ò 1 so mineral OU με L i - ol a Luhi branco» Um soluhiiizante tal como álcool sstseri lico ou álcool cetilico numa quantidade de cerca de 1 ? 5 por cento em poso a 3?©% em ;jsso pode ser usadu paira -soiubilxzar a suii- oi sol ac tuna.ε podemos usar na composição um agente viscosificante tal como 3S0 a 6s@ por cento em peso de óleo de semente de algodão? como podemos usar também um preservativo tal como €*,25 a ©„5 oor cento -em peso de msiil bidroxi benzoato. a composição é útil para o tratamento do acns, hirsutismo e calvície causadas poe excesso de aciividade androgénica» 0 álcool estearilico ou o álcool cetilico divulgados como solubilizantes nesta Patente tem a desvantagem de não serem bons solventes da spironolactona= Além disso, Shapiro lista o álcool como um suporte e muitos álcoois com baixo número de carbonos tal como etanol e álcool isopropilico são indesejáveis porque eles tendem a causar degradação da spironolactona» A Patente U» S. No» 4=543.351 (Messina) divulga uma composição contendo spironolactona para o combate ao -acne na forma de um creme a ser aplicado â pele humana. A quantidade de sipronolactona no creme pode ser de cerca de a 10 por cento em peso. 0 suporte no qual se incorpora a spironolactona ê uma mistura de \1) de I© a 25 por cento em peso de uma mistura de polietileno glicol e aster polloxistileno glicol de um ácido gordo superior saturado5 Í2> de 2 a 1® por cento em peso de um glocolglicêrido polloxistileno saturados e <3> de ó# a 75 por cento em peso de água» Podemos adicionar parafina liquida para obtermos a consistência desejada» Esta composição também tem certas desvantagens» Por exemplo* não contem qualquer ingrediente que actus como solvente da spironolactona. 0 ingrediente Tefose 63 (polietileno glicol e palmitato estearato de polioxietileno glicol) quando combinado sé com spironolactona tende a degradar a spironolactona e será portanto esperado que seja menos satisfatório como um ingrediente para a composição contendo a spironolac— tonai» A aplicação da Patente Europeia EP © ©28 525 divulga um agente para tratamento tópico do cabelo para promover o crescimento do cabelo e evitar a caspa», que- è caracterizado pelo facto ds conter spironolactona como o componente activo. Q agente de tratamento do cabelo é usado em forma de solução como um linimento» Ele contem ©*01 a 2 por cento em peso de spironolactona juntamente com solventes os quais podem ser álcoois alifárticos monohidricos tal como stanol e propanol ou álcoois di- s polihi-dricos tal como glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. A spironolactona é instável após armazenagens prolongada coo sstss ingredientes? e, portanto, esta formulação não é desejável * Quando se parte a spironolactona produz-se um cheiro desagradável a mercaptans. Por isso, os ingredientes que tendem a degradar a spironolactona são indesejáveis. h Patente U. B. No. 3 711 6Θ2 divulga uma formulação oftálmica tópica contendo cerca de õ,í a «5,75 por cento em peso de spironolactona juntamente com polietileno glicol, dimetil sulfóxido (DMSO) s água. 0 DMSO é referido como aumentando a penetração do ingrediente activo. A FR 258S755—AI divulga uma composição tópica para o tratamento de alopecia androgenética compreendendo i a 1Θ% em peso da spironolactona numa solução alcoólica de preferencia 1/3 de álcool a 90° e 2/3 de álcool isopropilico. Um exemplo de uma formulação do invento tem os ingredientes seguintess

Esta formulação é indesejável porque os álcoois nesta formulação degradarão a spironolactona em canrenona, grupo tio que sai da spironolactona quando esta se degrada um mercaptan o qual tem um odor desagradável.

Spi ronolactona Álcool a 9Θ° Álcool isopropilico DMSO Cdimetil sulfóxido) Agua destilada q.s.p. 1 a 10% em peso cerca de 2ô% em osso cerca de 60% em peso cerca de 2,5% em peso 100% em peso usados ε o forma F= G» Rey, et al= J. ENDOCRINOL. INVEST, Us273 (1988) discute a falta de efeitos secundários sistémicos endóerinos após a aplicação tópica de spironolactona no homem usando um creme composto de água purificada éé;i35%» propileno glicol 12%s óleo de vaselina 8%5 spironolactona S%3 álcool cetoesteariiico 4?5%s cstomacronol 1Θ0Θ Ci,e» o éter pplietileno glicol ds álcool cetilico que se conforma ou adapta à fórmula CH_,(CH..,> 1 .CH_ COCH-jCH-n) OH quando n tem o valor médio de 2®) adjuvantes ®só5%„ Uma vez que a spironolactona tende· a ser instável após armazenagem prolongada com o propileno glicol e o éter poiistilsno glicol do álcool cetilico? esta não será uma formulação desejável»

BREVE..^SyMg,..P^..IjWEOTO 0 presente invento diz respeito a uma composição spironolactona tópica útil para o tratamento do acns, hirsutismo? e outras desordens causadas por excesso de actividade androgénica tal como calvície e seborreia. A formulação tópica contendo spironolactona é aplicada dírectamente à pele a fim de tratar a doença, A formulação tópica â eficaz no local da pele» mas tem a vantagem de reduzir ou evitar os efeitos secundários sistémicos que ocorreriam com a admnistração oral ou parenteral» A composição de spironolactona do presente invento tem também as vantagens de ser particularments estável após armazenagem prolongada e tem boa aparência e aceitabilidade cosmética» A composição contem de cerca de í a cerca ds 12 por cento em peso de spironolactona como ingrediente activo juntamente com o solvente apropriado para a spironolactona tal como diisopropil adipato, agentes emulsionan-tes5 tal como álcool cetearilico3 lauril sulfata de sódio? monoestearato de q 1 icerol „ e estearato d-e polioMietileno» agentes tampãoj preservativos tal como metil paraben s propil paraben.

Tf í uma base untimento noncQiitsdoaénicD tal rai C QíTíO ólt

DESCRIÇSO DETALHADA DQ INVENTO :1c ;na tópica, do presente invento ‘<3 de spironolac tona. numa mistura um solvente apropriado para a [a suficientes para manter • um pH θ (4) áqua» Além disso ρ d ϊτγ Í?1 U*" A formulação spirono ide uma quantidade efec igentss emulsionantesy <2> spironolactona, (3) agentes tai de cerca ds 45s a cerca de 6 empregar uma base untimento e um suporte liquido noncomedogénico para obtermos a consistência desejada* Podemos também adicionar uma quantidade sfectiva ds preservativo *

Uiiia t-u-mposi ção preferida compreende cerca ds=? .1 Λ j. 5 <? a 12 5 '<? por cento em peso de spi rono1ac tona em conjunto com < 1 ) cerca de Γ2 O a 18?5 por cento em peso ds uma mistura oe aico U X L. etearí1ico

IO ííTi ja 1 § ril sul fato da SÓdl O 0 um dv mistur a de gli cerc? i 5 pO 1 iox ietilsno asi i s a r 3 Λ.(. (2 t cerc a de i. 5,5 a h ? & peso c! s diisopro DÍ1 adi paio O •2. glicér ido Π — ϋ C * .... e cerc a ds Θ» 23 a por cen to em poso de aç|s π tes água « r*% CDlTlpDSi çSd an te rior podSmOS juntar um su nonc omed ogénico ta 1 como um >* 1 O L ec i miner al e uma ha pá (4) liquido como petrolatum para produzir uma emulsão com a consistência desejada» Podemos juntar um preservativo tal como metil s/ou prop.il paraben ou outro preservativo apropriada»

Numa execução possivel a composição spironolactona tópica do presente invento compreendes cerca de 1,0 a 12,Θ por cento em oeso de spironolactona»' w' Η ' O w' cerca de 2,:5 a 18,5 por cento em peso de agentes SiTiU I s- i on antes 5 cerca de 0,5 a ό,Θ por cento em peso de solvente; cerca de 50 a 80 por cento em peso de água.; e agentes tampão suficientes para manter um pH de cerca de 4,Θ a cerca de 6 =. 0«

Além disso, para produzir a consistência desejada, podemos incluir os ingredientes seguintes na formulação anteriors cerca de 1,0 a 12,0 por cento em peso de um suporte liquido n on -coírsed og én i co \ cerca de a i5,Q por cento em peso de base untimento.

Podemos juntar também de cerca de 6,04 a cerca de ©5ò por cento em peso de preservativo;

Uma formulação preferida do presente invento compreen— 15Θ a 12,0 por cento em peso de spironolactonas 1,5 a 12,0 por cento em peso de uma mistura de álcool cetearilico e lauril sulfato de sódio; 1?0 a ó,5 por cento em peso de uma mistura de glicerol monoestearato e polio^ietileno estearato; 1.0 a í2,0 por cento em peso de óleo mineral; 0,5 a 6,0 por cento em peso de diisopropil adipato; 1.0 a 15,v por cento em peso de pet.ro 1 atum; 0,02 a 0,3 por cento sm peso de propil—p-hidroxibensoato; 0,02 a por cento em pesa de metil-p-hidroxibenzoato; 0,Í3 a í,3 por cento em peso de um sal de um ácido fraco; 0,1 a 1,0 por cento em peso de um ácido fraco; 5® a 80 por cento em peso de água

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X r* -v ' -

Uma formulação mais preferida do presente invento compreendas 15Θ a 12s0 por cento em peso de spironolactona·;; 752 a 1Θ3S por cento em pesa de uma mistura de alcoal cetearilica e lauril sulfato de sódiop a ό,θ por cento em peso de uma mistura 5ôs50 de glicerol monoestearato e políoKietileno estearato? 4?8 a 7,,2 por cento em peso de óleo mineral ligeiros 3 3 6 a 5 ·,- 4 por cento em peso de diisopropil adi pato ? 84 a 1236 por cento em peso de petrolatum? 0,,Θ4 a 03Θ6 por cento em peso de propil-p—hidroKibenzoatop 0=.12 a 0=. 18 por cento em peso de metil-p-hidroxibenzoato? 0,53 a 0,78 por cento em peso de um citrato de sódio dihidratado? Θ,4 a 0,6 por cento em peso de ácido citrico monohidratadof 55 a 70 por cento em peso de água USP purificada 0 presente invento diz respeito a uma composição spironolactona tópica útil para o tratamento do acne e outras desordens caracterizadas por excesso de actividade andragénica tal como hirsutismo, seborreia e alguns tipos de calvície» A composição tópica de spironolactona deve ser aplicada à pele na área afsctada» 0 uso da composição spironolactona tópica do presente invento tem a vantagem de permitir o tratamento do acne ou outras condições a serem tratadas no local da pele onde ocorre o eKcesso de actividade androgénica reduzindo assim a probabili— dade da submissão do doente aos efeitos sistémicos da spironolactona o que ocorreria com a amnistraçSo oral ou parenteral„ A formulação tem a capacidade de penetrar na pele e ficar ai com com muito pouca absorção sistémica do ingrediente spironolactona activo, o que é uma caracteristica desejável» 0 tratamento com a formulação do presente invento é normalmente efectuada por sua ; . s í o ^ - apl icação de modo a cobrir compIstsiasnts "a área afectada. A frequência normal de aplicação é de duas vezes por dia, embora isto possa variar dependendo do doente particular e da. severidade da condição a ser tratada» A composição é para administração tópica a animais de sangue quente, incluindo o homem, e contem como ingrediente anti androgénico activo uma quantidade eficaz de spironolaciona*

Uma vantagem adicional da composição spironolaciona tópica do presente invento ê a sua estabilidade após armazenagem prolongada» A spironolactona é insolúvel e tipicamente instável em sistemas aquosos» Muitos álcoois, em particular álcoois tendo um baixo número de átomos de carbono, degradam a spironolactona* Na formulação do presente invento, a spironolactona é muito estável e espera-se que continue estável durante pelo menos dois anos* 0 uso de um solvente tal como diisopropil adipato o qual é um bom solvente parai a spironolactona mas nlo a degrada pronta-mente e a conservação do pH de cerca de 4 a cerca de 6 usando um sistema tampão apropriado, bem como o uso de emulsíonantes ds quais trabalharão num pH ácido, contribuirão todos para a estabilidade da composição spironolactona*

Exemplos ds alguns ácidos fracos· que podem ser usados para tamponar a formulação do presente invento incluem, mas não estão limitados a, ácido citrico, ácido cítrico monohidratado, ácido bórico, e ácido fosfórico*

Exemplos de alguns sais ácidos que podem ser usados para tasponar a formulação do presente invento incluem, mas não estão limitados a, citrato de sódio, citrato de sódio dihidrata-do, fosfato monopotássíco* fosfato dissódíco» Um especialista da arte sabe que pode também usar outros ácidos fracos e outros sais V \

Os preservativos que são próprios para usra na fórmula incluems mas nSo sSd limitados a, p-hidroxibenzoatos tal como metil p-hidroxibensoata, stil p-hidroxiberisoato,, propil p-hidroxibenzoato e butil p-hidroxihenzoato bem como ácido benzóico e imitíisolidinil ureia»

Um solvente apropriado iA. CP um que tíissol tona mas n-Io a degrada Γί rontamente em m especial álcoois rfs? baixa' cadei is como solventes do r CSUSS Ú B, Si.l-3. carbonada sá o 4^ 0£í 20 r | 0 i[ .0 Q .0 P-* ££ degradar a spironolactona em canrenona e libertar mercaptans de mau cheiro» Um solvente além do diisopropil adipato que ssré. pré uriu piara ser usado na presen ta CDi c.„. C.,etoxilado o qual é vendido como L L· { LA por Gattefosse, Sait Pri est Cedex» France Um ác x d o preis rido é o ác ido CX sal ácido preferido é o C11Γ S. t O d Θ sódio - A aceitação cg métXOS. 0*51 fanm.il· *. »_r jLt_u si. Kirtraí-adr’ Ρθΐο USD d© Um finn nfs- * Γ* *“· — 2P soi ronol e.c tona dt xçso è o glicérido fac hidrofil WLÍ219 um sonohidratado, aumentada D«t X K O OQ of“ spiranalacfcana, USP, micron. içada a qual roí puriricada para reduzir os odores associados- com os mercaptans» Uma água preferida para uso na composição é a água USP purificada» de spironolactona na variar de cerca de 1 por cento sfii peso a cerca de 12 por cento em peso» Nas formulações preferidas a quantidade de spironolactona pode variar de cerca de 1 ;i® por cento em ρε-so a cerca de 5,,¾ por

cento em ρ-eso sendo cerca de b5tí rida = oor cento sStc-Q -3. iil-õé JL ~· orte no qual a soi ron o 1 a.í_ ton a esl .da de óleo em água. compreenedendo álcool cetearilico e lauril sulfato de sódio., de preferencia, un mistura cie cerca de 9*3% de -álcool cetearilico· e cerca de 1β% de lauril suli stu Hg ΰΰΰΐϋ CDsiiD L a n e 11 e S X * a qual é Henkel Corp», 300 Brookside Ave Amblsr? PA 19©0: ι*Πθη tearato E DQ X X O K .1.0 *C X J. ΕΠ O BSTSSrstwq de prf una mistura de cerca de 5Θ% de qlicerol monoestearato e cerca de 5Θ% de o o 1.1 co-í ie t i 1 eno estear ato tal com io Arlac ca 1 vendido por ICI Américas, Inc., Cherry Lane 5 P Castle, Delaware 19720¾ diisopropxl a.d i oa to o iób o qual

New solvente para a spironolactonap tampSes apropriados tal como citrato de sódio dihidratado e ácido cítrico monahidratado;; e água„ Além disso podemos- juntar petrolatum e óleo mineral para obtermos a consistência desejada., e podemos juntar também preservativos tal como propil-p-hidroxibenzoato e/ou metil-p-hirfroiíi— benzoato»

Um petrolatum preferido é o petrolatum branco embora possamos usar também outros petrolatums» Un* óleo mineral preferido é um óleo mineral ligeiro embora possamos usar também outros óleos minerais« 0 álcool ceteari1 ico é uma mistura de alc odís gordos formados ρπ adominantemen te nn r r* **“ * álcoois cetilicos e esteai ri 1icos iVer CTFA * josmetic I5 iUCSíd ient D i c t i on a r y, 3 rd ír.Q = 198: 2) = Um estearato polioKlstileno preferido é o estearato ΡΕΒ-1β© o qual è

Onde n tem um valor médio de 10®, uil ípa- rada da maneira convencional por agitação vigorosa dos· ingredientes ? de preferencia a. temperaturas elevadas» De preferencia a spironolactona é adicionada ê. fase oleosa» Os ingredientes são vigorasamente agitados de modo que o produto é homogénio» 0 equipamento de processamento próprio para a preparação da cocnpo-sicão é conhecida na arte» & f** l Sili Ϋ ii i. ; ,·—ΐ ? t T ;'*ΐ E ί j f*l Ql" Ϊΐίϊϋ-ίπίί t i_Í2? : : V"-Cil Tz ·; 1-5-¾ I' add aquecendo primeiro os ingredientes da fase oleosa até fundirem* e juntando depois a spironolactona è. fase oleosa e homoqenisando» Os ingredientes da fase aquosa são aquecidas num recipiente separado* e seguir juntamos a fase oleosa e a fase aquosa emulsionamos sob condições de pressão s temperatura aSrooriadas» A composição emulsionada ê a seguir arrefecida, e misturada e trans Ter id •iS pa ra |·*“ sc x ρ x en tas 3. ρ r Op riado s* Po r exemplo* uma compo iSX ção s pxr ono :1a c to π a. tÓD 2 Lca pode ser p rep sr a d a por aqueciraento de uma mi stu ra du 'ir xngf ~ed i eri tes íc-tvC; "i.í X i Γ5 te -· H f a.se oleosas mistura de alc 001 cet • n X i. xc ? ·» “ / J_ jr£ 11 £r- 4 Ί sulfa to de d ód Xo ϊ por exemplo» LA NETTE GY ), mi stu ra ds gl i cerol mon oe y-, j , T ar -~i t o/ polioxieti1eno ss f-.-a •ara to < ρα r iTip i O 5 ARL ,acelr i òo ) = ò I SD min eral* diisopropil ad _ t e O0T rc 1a -c um 5 j ur y __ 1 i.a» i do a segui r 3, pironolactona ε um p r 0 'SS l'~ va i» j: . . LiY Q taj [ como >0 \ -Ν . >0 \ -Ν . -n zoa to izí homogen i zando os mg rediente é a KQHf i ““'w t? — i {·- smu 1 s i on ad a c om os ingred 3.0 U. OS 3. os cmais foram mistura dOS e aque* propil-o-hidroxibenzoal m i s tu ra homag én i a s eg u i π t es d -a f ase citrato ds sódio» ácido citrico, um preservativo* tal como mstil“p”hidroKÍbsnKoato5 s água» Após a emulsificação, a mistura ê arrefecidas e a seguir misturada para obtermos o produto final soironolactona* A estabilidade de um creme de o% de s-pironol aciona tendo a formulação apresentada no Exempla 2 foi estudada em jarros de vidro* Os dados de estabilidade gerados sobre amostras armazenadas em condiçSes aceleradas (5@°C4Θ’"Ό = temperaturas cíclicas de -1Θ°C a 40 °C e luz intensa) à temperatura ambiente iHUxi-i m pouca variação de ambos os por cento de spironolactona í p i r on olac tona, a ρόΐ do 4 j— 2pt do _ ~ í-‘- - as a r m a z en ad a s *ã 13, 21, 39 e iz: ffs 3\ Π ro 3

Iniciamos dois- ensaios para avaliar a estabilidade de uma preparação tópica de creme com 5% de spironolactona tendo a formulação apresentada no Exemplo 2 embalado em tubos- laminados com tampas de polipropileno* As condiçSes de armazenagem incluem 40on & 300 C, 03 um a selagem interna d> pun c tu r ad a„ A Vã 1 xa mos os ensaios de s bem c orno o oH e as C Θ·. racteristicas fisii jpxronoiactona e canrenona :- K LOf , udor , e a par O' cia)* As amostras embaladas em tubos laminados com tampas de polipropileno e armazenadas com a selagem interna puncturada e

não puncturada a 4Θ°C e 3β°C :raram quaxquer muaança aa longo de um intervalo de teste de 13 semanas* As earacteristic-as \ . Ura a a moí ur eusirdOd us 4.543«351 (Messina) Formu 1 ação B (colune. 3, Exemold 2) a qual foi arsiazens· da a 50 °C durante tuna semana mostrou alguma separação e apresentava uma sensação arenosa quando aplicada â pele» outro modo

Os exemplas formulação seguintes ilustram as composições do presente invento e nSo devem ser entendidos como limitando o invento quer no espirito quer no âmbito» Será óbvio para os esoec i a 1 i st as da arte que s-e cedem fazer mui tas- modificações sem sair do âmbito e intenção deste invento» Nestes exemplos, as temperaturas são dadas em graus Celsius <°C) e as quantidades de materiais em gramas e mililitros a menos que seja observado de « Todas as percentagens são em peso» EXEMPLO 1

s-ã-u^.N

Preuaraifius uri s_reiTsfcí syirono 1 sctona Lóuicu t-utu peso, -3. partir dos ingredientes seguintes» em

INBREDIENTES UUftNT I dADE , q , FAbE ULfcOSA Spironolaclona? USPs snicroniaada Mistura de Álcool Cetearilico e Lauril Sulfato de Sódio £i>

Mistura de Glicsrol Moncstearato e PolioMietileno Estearato (2)

J . IVy m -O

óleo Mineral Liaeiro, NF

1 H0.. O

dxisopropll Hdipato Petrolatum Branco, USP

pil-p-HidrDKibensoatDs MF {ProD.i. 1 Paraben)

FASE ftQUQSA netxi-p-HidrDKÍbensDatp5 NF í MetiI Paraben) Citrato de Sódio Dl hidratado,;. USP

Ácido Citrico Monohidratado, USP

Áqua Puri f ic ada, LfeF

15,0 7òkí, 0

Cl) Lanette SX, Henkel Corp«? Anibler, PA sn; _ (Ά'} A r 1 ac b 1' Ί òb, I υ I rius r x c as 0 1

'ROCESSO

Num vaso apropriado carregar o petrolatum branco| óleo mineral ligeiro, diisopropil adi pato, mistura da álcool cstearilico ε laurii sulfato de sódio, e mistura de csl icerol monoestearato ε ooliocietileno estsaratoa tuntíxmos

5UUSL Sr IhíJ S a cês uct ue 00 f g5g r; ]_ ggga .

Noutro vaso apropriado, carreqar o meti1 paraben, Φ* up citra monohidratado, e água purificada £ aCíUSCSffiO' 80 a 82 °C com aqitaçSí „ Esta é a f. ase aquoB- PiMOS ISf tffii iUndXOD lDiÍi :o de sódio dihidratado, ácido citrico • «f r w. y^f esnperatura suDSianc xas e

Homogenizar a fa.se oleosa ^ e a seguir juntar a fase oleosa com a fase aquosa sob vácuo usando velocidades de nomoqenicação e de agitação próprias para fornecer a sstiu 1 s i f i c ac Iq d esej ad a.

Arrefecer com agitação gradual reduzida até a tempera- tura do produto atingir cerca de 25<;’Cs a seguir tre.ns ferir - o produto par-a um recxpien te aproprxado =.

V

Usando o processo do exemplo i, podemos preparar Por ouJ.eçSss contendo quantidades variáveis do ingrediente setivo s-pi.roocí 1 acnonam m sepuir apsreseotaffíos- as guarrcidaoes* eco psrcenui"· gem em peso dos vários ingredientes usados para preparar formula- contendo i%, 3¾ ou. 5% de spironolaciona* % <W/W)

INGREDIENTES

FASE OLEOSA CEEHh a

CREME CREME s. 1 % -***1 · *1 t 11 J~. bμ 1 Γυίΐu i au ί,υΠά >. Par' micronizada

Mistura d« Álcool Cete·· a.ri 1 ico e Lauri 1 de Sódio (1)

Mistura de Glicerol Monostearato e Poi χακί et i leno Estearato (2)

âleo Mineral Liqsiro, IMF

O

Diisopropil Adipato

Potro1atum branco* USP

Propi 1 -p-HidroKi benzeis to, NF Θ?Θ5 r'ropx 1 Par soen /

Metil-p-Hidroxibeηzoato, NF Θ5 lo < Me t i1 Paraben)

Citrato de Sódio l.?ihidratada USP

Acido Citrico lionohidratado USP

Aqua Purificada, USP

Lanetí r/ A r 1 ac e 1' '1 ó

Ç% _ '! F ij , hZi

Claims

>

YB F' Γ G C 0 5 S O ;p-3. Γ* -Ξι B. D Γ & p S. Γ 3. C á D OS ϋ.Πίβ. COíTfDOSIÇSC tópica caractetricado par se misturara OSSO rif (aí de Lsrca 0¾- i ;u a sDironoIac tona í b5 da carca ds 2,5 a cerca de its = 5 por cento e® peso ds agentes emulsionantesg íc) ds cerca de ©5 a cerca de 6,0 por cento e® peso de 501vsnte s Li / agen tss tampão suficientes para manter um T.i X as cerca de 4 3 0 a cerca ds 6 == 01 e í & ) ds c srca as 5β a 80 por cento em peso ds á GU5 21 -· Processo ds acordo com a Reivindicaç 0 1 carscte— O p or se misturars K B.) de c srca de 1.,* 0 a cerca de 1250 por cento SiiT: peso de spz rοηαi ac tona ρ i b) de cerca de 255 a cerca de Í8?5 por cento em peso de uma mistura formada por álcool cetearílico e lauril sulfato ds sódio e uma mistura formada por monoestearato de qlicsrol s estearato de oolioxietilenD? ') ds cerca ds 0:=5 a carc-s ds 0,0 our L^ntu peso ds? ν * >

/ -. -¾ -i— -1-. cr, \«/ ufe? CS! uS *_?' ír canto sos pesa de água = acordo coo a. Reivindicaç caracte- izado por se l··-1·- £)£ Q C.C.Q íiiisturars „ \ cá / de cerca, de X 3 Φ a cerca SyirOi lOiau tOi *β | b) Q \^j LtífCS de l3b a. csrcs uma mistura for ina» 3 a pO ? sulfato de s Ar! i i. Λ d í/· 5or cento em peso de de i!Z ^ rj=_;i™ cen Lu 001 pe^-u de álcool cetearilico e lauril c) de cerca de 1?Θ a cerca de & 9 0 por cento em peso de uma. mistura formada por monoss tsarato de glicerol e sstearato de polioxieti 1 sno | d ) de cerca de 0,5 a cerca de 63θ por cento em osso de adipato ds diisoprapilo e) de cerca de β,13 a. cerc S D e 1 3 oor centc i em peso de um sal de ácido fraco? T í de cerca de θ,1 a cerca de i.j® oor cento eiTi peso de ? JM ácido fraco? e 9 ^ de cerca, de 5® a 8® por cento 0íT| osso de água.

V s ÒV.CN 4i — Praces 50 de acord u 0 □fií a Rei VÍi ric wXitJ w ar se incluir V| íTi preserv ati1 VD 5 elsc Cl' f ar ma d a pors p-hidro V benzoato de ?Πθΐ ilo, G eti iOs p ~ h 1 d r dk i ben z a at o de prop ilo 5 P“ hidr DH é.C 1 do be n2óico3 e imi d i zolidinil ur sia = HrOCSSSO ds -iCui flu í_ líii: a, F la.ÇáO 1 1 de butilo* ?eivindicação 4 carsc: Ίzado por só incluir aindaí ía.) de cerca ds 1 r,!é a cerca da :íi;„fe? puf lsí:to em μ5=ο da uni suporia liquido η o n c o o s d o g -ã ri i c ο p e íb) de cerca de 1,® a cerca, de 15,Θ por cento em peso de uma base para pomada = caracte- ÍCD 3E'f“ Ó1©Q 6-ã — Processo de acordo coai a. Reivindicação rizsdo pelo facto do suporte liquido noneomedoqénica ser óleo mineral e base para pomada ser petrolatum» 7-=l — Processo para a p; tópica c aracterizado por se mistura; (a) de cerca de í 5 0 a cerca de spironolact1 □na p Cb) ds cerca de i. ς --J a cerca ds 12j® por cento em peso ds uma mis tura formada r\r\*~ álcool cst su 1 fato de s ódios de cerc a de 1 y o a c BfCtó de 6,5 oor uma mis tura formada oor nton oes ts a r · es t eara to de políok leti 1 sno p |Γ* *f "| g“ *| ^3 I f -s "I Sfíi pfcfSu de * ;*

a 1Bo mi ner a1p (s) de cerca de 0,5 a cerca de 6,0 oor cento em peso de •solvente seleccionado entre o grupo formado por adipato de diisopropxlo e glicerideo stonilados £j 1 (f) de cerca de 1,0 a cerca de 1d5u por cento sm peso de pstrolatuiTi| Cg) de cerca de Θ 5 ©2 a cerca de ®;.3 por cento em peso de p~hxdro>:ibeneoato de propilos (h) de cerca de 0,92 a cerca ds θ„3 por cento em peso de p—hidγόηibensosto ds metilos □eso de um sal de ácido í j > de cerca d« de l,W oor cento em um acido fracos e vk> de cerca ds 50 a 80 por cento em peso de água. 8â - Processo ds acordo com a Reivindicado / caracte-riçado por se misturar de í.srs.â de i50 a cerca ds í^?0 por to em peso d c: rt ·? «JpA ronolacto cerca de / s: jC Bl C S cã QS 10,8 puí1" c en to SiTi p£"SQ O UMB. mistura formada por álc DD 1 i T ££ T 0 -tf; ri 1ico e 1auri1 sul fato de s ódios X d® csrcde 4 * C-1 A por csnto em peso de tuna mistura formada, por monoestearato de glicerol estearato de poliaxístlleno | (d) de cerca de 4,,8 a cerca de / 52 por cento em peso de oiea íHifisr-3.1 i.xosiro; is) de cerca de 3,,A a cerca de 5y4 por cento em peso de adipato de diisoprapilo | 3 Π Sr Γ C δ Cl ΙΞ* 1 ,ώ. « w U ΟΓ C U íl *C U irhíf ptrlr-U Dê D©*fcr*o 1 θ.ίϋ.πι br*-3.ncQ« (y) ds CkT ca de Θ 5 u4 3. csrcá de ® ρ-hid rox i bsn zoato de prop i 1 o 5 i H) ds cerca de fe?, liz •â. C- f 1** .~i de ® o—hi d rox1bsn zoato ds meti I05 (i) de csrc-a ds £j553 a csrca dB 0 citrato ds sódio dihidrat -3 d O “ puf iCBnbO s=fíTí pUtr-D cerca, de 0r; 4 a. lSí ca ds 00 por cento Sm pes. ido citricô mona shidratado; s (k) de cerca de 55 a 7Θ por cento em psso de água.,
91 - Processo de acordo com a Reivindicação 8' csrac içado por se misturar? % a i os cerca tis 1,,@ a cerca ds 3ti0 por csnto sm peso de » ^

cerca ds 5 nor cento em pe*o de uma mistura formada por álcool cetearíiicd e Ia: Lir*ll 5 iulfato de sódio % cerca ds 5 por cento em de uma mistura formada par snonoestearato de glicor pcs 1 i ο κ i e t i 1 e η o 5 ol e esteara ^T.Lí Li cr : i L. cl cl0 DjSJ jjur CsD uD Ε·ίΠ pvr ~ÍJ ds ulSO ilíXiíSrS" sll iÍ£3£Ís (g) cerca de 4,5 por cento em peso de adipato de dlisopropllo ? íf) cerca de iôf5 par cento em pesa de petrolaiufn branco? íq) cerca de ©y05 por cento em peso de p—hidroMi benzas to de propilo? Ch) cerca de Qv 15 por cento em peso de p—hidroxibencoato de metilo? (i) cerca de &565 por cento em peso de citrato de sódio dihidra tada ? (j 5 cerca de 0?5 por cento em peso de 4cido cítrico monahidratados e oe cerca de 62,t65 a cerca áqua. carac te- 10a — Processo de acordo comi a Reivindicação ido por se íuisturars Λ ν

< b) cerca de 9?Θ por cen to por álcool cetear i 1 ico Cc) cerca de por cento po r ra on oe s t e a r a t o : de g: po 1 i o >i i e t i 1 sn α ? (cj 5 cerca de é>Θ por cento (s) cerca de 4?5 por cen ta tósTi pSSO UK csuXpâto QS dilsopropilo = em pfcfSD utí ufTi-5 mi-atura i unsísda e lauril sulfato de sódioís em pesa de uma mistura formada, ice rol e estes, rato de em peso de óleo mineral liqeiro CBfCS de 1 0 a 5 ΟΟΓ cen t.d :"5 iCtC “> de pe t r o 1 b. t UÍB brano r.BTCB. Ds? 0 * 05 par conto em peso ds p-hidr O X ibenza a. to de or opi lo§ cerca ds .•-a -t cr xj « I ·-> DDf c sn t o em peso de p-hidr DK ihenco a. to de me til i (~*j c cerca ÚB Qi AS •s ς i_j w por cento em peso de ci t r κ t D de S-oCf XO dihidr -S*C a.do 5 cerca de €u5 ρ 'Or ; c en to em poso .J! ufc? ÃC1 do cit rico monohi dr atada? e (k) cerca de 5BS&5 por cento em peso de àgua„ ili — Processo de acordo cora a Reivindicação Θ c-arsct risada por se misturars ía) cerca ds 3 = 0 pur csutu era peso de spiranolactonas * >

b) cerca de 9,:& por c en to efi! pesu de uma misLura f o rm ada por á ol ceieari 1 ico e 1 si.tr il sulfato de só dio $ c) cerca d e 5 ;i Θ por c en to sfis peso tíe uma mistura fo Γ{Π ada por fn ono estearato de gl icerol e estearato de polia κ ie ti leno 5 d) cerca de 6 n & por c ento B 01 OSSO de o1eo mioera 1 1 igeiro? e> cerca as i«5 puí Ctín *n>o em peso de acu.pato os c! i j. 50 pro pilo·? T) cerca de 1Θj3 por c en to : em peso : de petralatum br an COf. g> c b r C Ά sJc? !C·- p por* cento ! BiT: peso de p-hid rox ibenzoato de or opiloç h > csrcÃ de 515 por C 0 π tl fj í sro peso í J s p-hid r o x ibenzoato de me tilo? i) ^ .0 ££ de 0 n &5 por cento é em peso i de citrato de SÓdi O dihicl rat a d o 5 j ) cerca ϊηί Sn 0 cr; r :ento em peso de ácido cítri CD rnonoh idr StsdO5 0 k) cerca de 15 ΰ-j por c en t IO SíTí DS5 •o de água» 121 ~ Pr OCSSSO do acordo co?n a Reivi nd i cação P :eri . 5 cib por se mistur •ar s a) cerca de içô por c :sn to em peso de spironolaciona - *!

<fa) cerca de 9„@ por cento em peso de uma mistura formada por álcool cetearíIico e lauril sul fato de sódio5 \c de u -- :ύ por centu w rn pasu de um-a mistura formada por moooestearatd d© q 1 ícetq 1 © sstea.ra.to d© % tí) cerca de ò, 0 por cento em oeso ds óleo minera.1 lioeiri Ce) cerca, de 455 por cento em peso de adipato de d i i soρro p i 1 o 1 Cf) cerca de i@,5 por cento em peso de petrolatum brancog Cg) cerca de &?®5 por cento em peso de p—hidroxibensoato de piroρ.Ί 1 o 5 íh) cerca de ©,15 por cento em peso de ρ-hidroxihen coato de metilo| o em peso ds citrato ds sódio íi) cercai ds 0„ó5 por centr d i h i d ra. t ad o § U> cerca de ft35 por cento em peso de ácido cítrico mQnoh id r a. t ad o | e Ck) cerca ds ó-2s65 por cento em peso ds água.,. lóâ - Processo de acordo com a Rsiv tsrizado pelo f-5Ct D d B B. sii srura i( armada por lauril sulfato de só>dxo ssr cercai ds 90% ds álcool cets-arílico :srcã ds 10% ds lauril sul feito ds SÓdiOn s a mistura de mono ssiearato da glicerol e esteara ’ to d Θ 001ioí íietileno ssr cerca d ♦ 'yt· *»

56% de monoes 5_2S ara ta de π I i, pol ioKietilen O e Pr QC 055η ae ter içado pelo f ac t O de a líii iau ril sulfat O de ™.Γ(Π 3.0 cer ca de 16% d e 1 cã a iri i StA X 5Θ% de estearato acordo com a Reivinditacac ae do ‘y^-õA: do álcool cscear2.iicu o js s-ódxo, θ a. mxsiura do mono™ g 1.1 cerol s estearato de oolioxi et1leno se cerca de X. ^ - rata de qiicsroi s cerca de 56% de estearato CÍ6 :ίίΓ Í 1 sulfato de sódio ser ufirs.â de V6% ds a cerca de 16% de lauril sulfato de sódio, e .rato de glic erol Bc BSt earato de polioxietili 15§ - Processo de acordo com a Reivindicação 1®, caracterisada pelo facto de a mistura formada por álcool cetaari* ixco e lauril sulfato de sódio ser cerca de 96% ds álcool riP de 50% de monosstearato ds glicerol e cerca de 50% de estearato ds palioxietileno. Λ B. Processo de acordo com Kei vindicada í 1 caracterisada pelo facto de a mistura formada por álcool ceiearí-1 ico e lauril sulfato ds sódio ser cerca ds '9*3-% de álcool cete-arilico s cerca de 16% de lauril sulfato de sódios s a mistura de Rtonoestearato de glicsrol s estearato de polioKietileno ser cerca de 56% de monoestearato de glicsrol e cerca ds 56% de estearato d e po 1 i ο κ i e t i 1 sn o» 1/* - Processo de acordo com a Keivindicaç caracterisada pelo facto de a mistura formada por álcool c de Swd .1D ser cerca de ¥6% ds ai cool eei de leu ri 1 sulfato de sódio, e a mistura rol 0 gscr.4* earato de 001ioKisti1en d ser cer

UíTfS C UiTs UWz> 1C SO ÍSã - Pr •ocesso p&.rs. d ΟΓοτρίτΙί <zi\ycíO d a. tóoií ZB. caracte rizades ΟΟΓ C OfiiD F*59Π d tS uma Ca) formação de uma fase oleosa por aquecimento d? mistura de álcool cetearílico e 1auriI sulfato ds sódio, uma mistura de monoestearato de glicerol e estearato de polioxietileno, óleo mineral, adi pato de diisopropilo e petrolatum até fundirem£ íb> formação de uma fase aquosa por mistura conjunta e aquecimento de um componente ácido» um componente sal ácido, uns componente preservativo a água5 Cc) adição de spironolactona e um componente preservativo â fase oleosa e homagenisaçãa dos Cd) emulsificação da fase oleosa homoqénia com a fase aquosa sob vácuo usando velocidades de homogenisação e de agitação próprias "para fornecer a emulsificaçao <e) arrefecimento e mistura da mistura emulsionada com agitação para produsir o produto» 19a -· Processo de acordo com preparacãc Rfc‘iv'.!ndX!_<3wão lo pare uhi creiífe spXí" LínoleOa louiCu curauterxqado por compreender§ tor s.O Oe uma. rase DJ ?o= por aquecimento até * * i*·

» ^' ;U· unia mistura de petrolatum branco, óle»: runcir mineral -;! adipato de dlisooropi10* álcool cete- e lauril ... .1 '~Lã i 1 --Í tu de sódio5 e uma mistura de monoestearato de C| I icerol e estearato de uolloxisLxlenu5 uma. t ase squoEâ por mi st lu -a de metil oar&foen, citrato d; í'd/ formação cie uma τ aquecimento de me ácido cítrico e 4qua (c) adição de prapil parabsn e spironolactona à fase ?a e homoyeni z açS O d os ing (if ii cação da f ase al eosa h> ;a po r ad i ç Mo da fas e 01 eoí- i Ο*»· c*ndu veluc ida des de hO; íL. cíO oróprias par » rodusi ada enouanto man temos uma ία J i emuisiTicação 5iií pe r a tu r a suficiente para conservar os- ingredientes da fase oleosa na forma fundidas tí-S emulsão qradus1mente «ms taramos a misturei por taç du para pr od u z i r 0 ρ t ϋίΉί ~ He todo para o tratamento de um .lucal de* pele que tem excesso de actividade androqénica caracterizado oor se dp*uma quantioade terapeutic-amenoe eficaz da composxcdo de acordo com a Reivindicação i a 17 ao referido local da pele de preferencia uma composição com o/l qs soironolactona» nétoao aa acordo com a Keivindicscâo 2Θ para o c *, v f·* . vs *' L· t' tratamento do acne caracterizado por compreendei aplicação de uma qus.i i Lx dads terapeuticamente e- ficaz da composição de acordo com a Reivin dicação 1» 9., 1Θ a 12 ou 15 a um local a f ecfadd da pele ds pre ferlncia. uma composição com 5% de spirono- lactona» a2è ~ Método de acordo com a Reivindicação 2® para o tratamento do hirsutismo caracterizado por compreender a aolica·” ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da Reivindicação 1, 9 a 12 ou 1.5 a um local afecoado da pele de preferencia uma composição coíti P% ds spzronolaciona* da composição da C t Ά “ID da pele ds ton-S a PtAf sí 231 ~ Método de acordo com a Reivindicação 20 para o estamento da ssborrsia cracterizado por compreender a aplicação ds uma quantidade terapeuticamente efica: Reivindicação 1? 9 a 12 ou 15 a um local i preferencia, uma composição com 5% ds sdirono 1 actona, Reivindicação 2® Método de acordo com tratamento da calvície caracterizado ρο-r compreender a aplicação de uma quantioade cerapeuticauTíence Bticsz da. composição da. Reivindicação í5 9 a 12 ou 15 a um local afectado da pele de preferencia uma composição com 5% de spironoiaciona* Lisboa, 4 de Julho de 1YV®

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