PT94091A

PT94091A - Processo para a preparacao de novos dimeros de glucosidos da epipodofilotoxina com accao anti-tumoral

Info

Publication number: PT94091A
Application number: PT94091A
Authority: PT
Inventors: Mark G Saulnier; David R Langley
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-05-19
Filing date: 1990-05-18
Publication date: 1991-01-08
Also published as: KR920002141B1; EP0398367A2; KR900018131A; US4965348A; AU625211B2; CA2013425A1; FI902428A0; AU5518390A; EP0398367A3; ZA903859B; JPH035494A

Description

iBISTOL=MYEBS_SQyIBB_ÇOMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DlMEROS DE GLUCOSIDOS DA EPIPODOFILOTOXINA COM ACÇAO ANTI-TUMORAL"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. - Campo da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de glucosidos da epipodofilotoxina, a sua aplicação terapêutica como anti-tum£ rais e a formas de dosagem farmacêuticas que contêm estes novos agentes. 2. - Descrição da Técnica Anterior 0 etoposido (VP-16, Ia) e o teniposido (VM-26, Ib) são agentes anti-cancro clinicamente úteis derivados do lignano de ocorrência natural, a podofilotoxina (II). 0 sistema de numera ção utilizado para fins de nomenclatura representa-se na fórmula geral II. 0 etoposido e o tenoposido são derivados 4'-desme tílicos da epipodofilotoxina, sendo a epipodofilotoxina o epTme ro da podofilotoxina na posição 4,. 0 etoposido e o teniposido são activos para o tratamento de cancros variados incluindo o cancro do pulmão de células pequenas, leucemia não linfõcitica e o cancro testicular não seminomatoso (AMA Drug Evaluation, Chj_- a cago, Illinois, American Medicai Association, 5”, edição, 1983, pp. 1554-1555). -2- V. Η

Ia R-j = CH3 Ib = 2-tienilo

Postulou-se que um dos mecanismo através dos quais o eto posido exerce a sua actividade citotõxica compreende a estabilização de um complexo DNA-topoisomerase II conduzindo eventualmente ao fraccionamento da cadeia de DNA. Este tipo de acção tem sido também observado para outros agentes anti-tumorais, por exemplo, para a adriamicina, mitoxantrona e M-AMSA que, ao contrário do etoposido, são intercaladores de DNA. As formas dime-ricas de adriamicina, mitoxantrona e da fracção intercalar 9-ann noacridina de M-AMSA tem sido preparadas como fracções bis-inte_r caladoras potenciais de DNA. 0 derivado de podofilotoxina de formula geral III foi referido em J_. Pharm. Sei ., 72 (1 983) 1 158--1161; contudo este composto foi inactivo para a leucemia p388. -3-

R=C0CH2CH2C02~Podofi1otoxi na (III)

Sumario da Invenção A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral

na qual R.| e R2 representam, cada um, um grupo alquilo C -j _ i q ; ou R-| e R2, considerados conjuntamente com o ãtomo -4-

de carbono a que estão ligados, representam um grupo cicloalquilo C5 g; ou R-j representa um átomo de hidro ginio e representa um grupo alquilo C-|_iq, alceni-lo C2 ig, cicloalquilo C3_g, furtlo, tienilo, arilo Cg_io ou aralquilo C7_14; e Y representa um.grupo -C(Q)- ou um grupo de formula geral -C(0>.a~X-a-C(0)-, na qual a-X-a representa um grupo alquileno C-|_·^ ou alquileno-(C2_3)-diamina; ou X representa um grupo cicloalquilo C3_g, arilo Cg_-j2, ^e” teroarilo pentagonal ou hexagonal ou um núcleo alifa-tico pentagonal ou hexagonal contendo azoto; e a representa um grupo alquileno C-|_g ou aminoalquileno C1 -5 ’

Um outro aspecto da presente invenção proporciona um método para a inibição de tumores em mamíferos, que consiste na ad ministração a um hospedeiro portador de um tumor de uma dose an-titumoral eficaz de um composto de formula geral IV.

Ainda um outro aspecto da presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm os compostos de formula ge ral IV e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Tal como aqui se utiliza o termo "arilo" inclui por exem pio fenilo, naftilo e bifenilo; "heteroarilo" inclui, por exemplo, -5- piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirimidini1 o , etc,, "núcleo alifãtico contendo azoto" pode ser, por exemplo, piperazina, pj[ peridina, pirrolidina, etc.

Num aspecto preferido, dos compostos de formula geral IV R-j representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo me tilo ou 2-tienilo.

Ainda num aspecto preferido, o adaptador representado por Y i escolhido no grupo constituído por -C(0)-, C(0)(CHgJi iqC(O)-, -c(o)nh(ch2)2_3nhc(o)-, -C(0 )NH(CH2) 2-3 Λ~\

-N v_/ N-(CH2) 23NHC(0)-- 0 adaptador preferido representado por Y e o grupo -C(0)NH(CH2)2NHC(0)-.

Os compostos da presente invenção são dimetros de g1ucosi do s da epipodofilotoxina em que os grupos 4'~hidroxi1 o das duas unidades glicÕsidos de epipodofi1otoxina estão ligados através de uma ponte de diacilo para formar diesteres ou bis-carbamatos ou através de um radical carbonilo para formarem bicarbonatos.

Os compostos iniciais dos glucosidos de epipodofi1otoxina e a sua preparação estão descritos na patente de invenção norte--americana N2 3 524 844. -6- τ;

Os diacidos e seus equivalentes de acilação e as bis-ami nas estão comercializados ou podem ser preparados facilmente me diante métodos convencionais.

Os glicosidos de epipodofi1otoxina dimericos contendo uma ligação de diêster preparam-se mediante reacção de um composto de formula geral

na qual e têm os significados definidos antes, com aproxi-madamente 0,5 equivalente de um acido dicarboxTlico de fórmula geral H02C-a-X-a-C02H na qual a-X-a representa um grupo alquile no Ci_iq; ou X tem o significado definido antes e a representa uma ligação directa ou um grupo alquileno C-|_5; ou com um seu equivalente de acilação. 0 agente de acilação pode ser um acido carboxTl ico, de preferência em associação com um agente de condeji sação como, por exemplo, a diciclohexilcarbodiimida (DCC), um anjT drido de acido misto ou simétrico, um ester activo, uma amida activa, um halogeneto de ácido ou outro similar. A reacção é rea lizada, de preferência, no seio de um dissolvente orgânico apró- -7- tico anidro como, por exemplo, acetonitri1 o, cloreto de metile-no, acetona ou tetrahidrofurano. De preferência, inclui-se na mistura reaccional um agente aceitador de acido apropriado como, por exemplo,as bases aminas terciárias como, por exemplo, a diisopro-pi1eti1amina, a trieti1amina, a piridina, etc. ou as bases inorgânicas, como o carbonato de potássio e o carbonato de sÕdio. A reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre ce£ ca de 0o e cerca de 50°C. A temperatura da reacção e o tempo de^ penderão da natureza dos reagentes utilizados. Na nossa experiêji cia verificámos que uma reacção entre um cloreto de ácido e o glu^ cosido de epipodofi1otoxina pode realizar-se, de um modo conveniente, ã temperatura ambiente e a reacção ficará completa, de um modo geral, em 24 horas.

Se o cloreto de ácido é substituído por fosfogénio ou por cloroformato de triclorometi1 o, obtêm-se o carbonato dimêrico (IV, Y = -C(0)-).

Os dTmeros ligados através de um bicarbamato preparam-se fazendo reagir um composto de fórmula geral V comi fosfogénio, na presença de uma base, como por exemplo, as bases referidas ante-riormente, para gerar o correspondente 4'-cloroformato que ê fixado ("trapped") in si tu pela adição de um reagente bis-amina .

As bis-aminas são compostos que têm dois átomos de azoto nucleÓ-filos capazes de deslocarem o cloro do composto intermédio cloroformato e podem incluir, mas não se limitam, etilenodiamina , propilenodiamina, piperazina, 1,4-bis(aminopropileno)-piperazina etc. -8-

Utiliza-se meio equivalente de bis-amina em relação ao reagente glucosídico de epipodofi1otoxina. A reacção pode realizar-se sob as condições descritas anteriormente para a preparação do diester.

Deve considerar-se que o processo geral descrito anterior mente pode modificar-se de acordo com os reagentes particulares utilizados. 0 dissolvente da reacção, reagentes e condições podem ser determinados por um especialista na matéria.

Actividade Biológica

Os compostos representativos da presente invenção avalia, ram-se contra leucemia P388 murina transplantavel.

Em murganhos fêmeas CDF^ implantou-se por via intraperi-toneal um inoculo tumoral de 10° células ascíticas de leucemia P388 e trataram-se com doses variadas do composto a ensaiar. Ut^ lizou-se para cada dose diferente um grupo de quatro murganhos . Trataram-se dez murganhos com solução de cloreto de sodio, para cada serie de experiências como controlo negativo e incluíram-se como controlo positivo seis murganhos tratados com etoposido. Administraram-se os farmacos por via intraperitoneal no 5^ e no 8^ dias (o dia zero foi o dia da implantação do tumor). A duração da experiência variou entre 47 e 51 dias. No fim de cada ex periencia anotou-se o numero de sobreviventes de cada grupo. 0 tempo de sobrevivência médio para cada grupo de murganhos foi de^ terminado e a actividade anti-tumoral expressa sob a forma de % -9-

T/C, que é a relação entre o tempo de sobrevivência médio (MST) do grupo tratado com um farmaco e o tempo de sobrevivência médio do grupo de controlo tratado com solução de cloreto de sódio. Con siderou-se, de um modo geral, que um composto tinha actividade anti-tumoral significativa, no teste com P388, quando exibia uma % T/C com um valor de 125 ou superior. 0 Quadro I apresenta os resultados da avaliação anteriormente citada; no quadro estão incluídas as percentagens máximas de T/C e a dose correspondente ao efeito máximo.

Quadro I - Actividade anti-tumoral contra leucemia P388

Dose

Composto (mg/kq/dose) %T/C Ex. 1 200 175 tx. 2 200 130 Etoposido 80 260 Ex. 3 200 160 Etoposido 100 270 Ex. 4 280 365 Etoposido 100 295 Ex. 5 150 317 Etoposido 150 > 567 Ex. 6 150 130 Etoposido 150 >480 -10-

0 composto do Exemplo 4 foi também avaliado contra mela- noma B16 implantado por via sub-cutanea em murganhos fêmeas C57B/6. Utilizaram-se dez animais para cada valor de dose do composto em ensaio, etoposido e controlo de solução de cloreto de sódio; administrou-se o fãrmaco por via intraperitonial nos ooo 1", 5" e 9" dias. 0 composto do Exemplo 4 exibiu um valor máximo de %T/C de 149 para 240 mg/kg/dose e o etoposido, na mesma ex periencia exibiu uma percentagem máxima de T/C de 230 para 120 mg/kg/dose.

Tal como e indicado pelos dados relativos aos tumores de murganho referidos anteriormente, os compostos da presente inveri ção são úteis como agentes anti-tumorais para a inibição de tunio res malignos de mamífero, como por exemplo, leucemia P388 e mela_ noma B16. A presente invenção abrange no seu âmbito as composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz inibidora de tumor de um composto da presente invenção em associação com um veTculo ou dissolvente inerte aceitável em farmácia.

Estas composições podem ainda conter outros agentes anti--tumorais activos que podem preparar-se sob qualquer forma farmacêutica apropiada, de acordo com a via de administração desejada.

Exemplos destas composições incluem composições solidas para a administração oral tais como, por. exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós e grânulos, composições liquidas para a administração oral, como, por exemplo, as soluções, suspensões, -11-

xaropes ou elixires e preparações para a administração parente-ral como, por exemplo, as soluções estéreis, suspensões ou emul^ sões. Podem ainda preparar-se sob a forma de composições solidas estéreis que podem ser dissolvidas.èm agua estéril em solução de cloreto.de sódio’.fisiolõgicò, ou em algum outro meio este ril injectavel, imediatamente antes do uso.

Para a aplicação como um agente anti-tumoral, as doses Óptimas e posologias para um dado hospedeiro.mamífero podem ser facilmente determinados pelos técnicos. Evidentemente, reconhe-cer-se-a que a dose utilizada variará de acordo com o composto particular escolhido, a composição preparada, a via de administra_ ção e o sTtio particular, hospedeiro e doença a tratar. Deverá ter-se em consideração muitos dos factores que modificam a acção do fãrmaco incluindo a idade, peso, sexo, dieta, tempo de admini_s tração, via de administração, taxa de excreção, condição do doente, associação de fãrmacos, reacções de sensibilidade e gravidade da doença.

Nos exemplos que se seguem, os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) (utilizando CDC1 ^ como re’f?er®ncia interna), foram registados com um espectrometro Bruker WM360. Os espectros de infra-vermelho (IV) foram determinados com um espe£ trofotómetro de infra-vermelho de transformada de Fourier Perkin--Elmer 1800. "Cromatografia rápida" refere-se ao método descrito por

Still (Still , W., C.; Kahan, M.; Mitra, A.; £. Org. Chern. , 43 ,. (1978) 2923, e realizou-se utilizando-se gel de sílica E. Merck de malha 230-400. Os exemplos que se seguem servem apenas para ilustrar a presente invenção sem limitar o seu âmbito que é definido pelas reivindicações. -12- /

Exemplo 1: Bis-etoposido (4‘-adipato)

Uma solução de etoposido seco agitada magneticamente (2,25 g, 3,82 mmoles) em 210 ml de acetonitrilo anidro sob a atmosfera de azoto foi tratada com 0,82 ml (4,71 mmoles) de N,N-di^ isopropiletilamina seguido de adição lenta de cloreto de adipoT-lo puro (362 mg, 1,98 mmole) durante 2 minutos. Agitou-se a mis^ tura reaccional ã temperatura ambiente durante 18 horas, concentrou-se sob vazio até um volume de 50 ml, diluTu-se com 125 ml de acetato de etilo e partilhou-se com 125 mV de tampão de fosfa^ to de pH5. Lavou-se a fase orgânica com 50 ml de água e 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sÕdio/sulfato de magnésio e filtrou-se através de celite. Tratou-se o filtrado com 10 ml de hexano e arrefeceu-se ate a tempe^ ratura de -10°C para se obterem 782 mg (rendimento: 32%) do composto em titulo puro sob a forma de um solido incolor. Uma segunda recolha deu 550 mg de produto (rendimento: 22%). IV (KBr) 1770, 1736, 1602, 1507, 1486, 1465, 1421, 1381, 1338, 1237, 1160, 1040, 1004 cm"1. -13-

espectro de massa (FAB), m/e, 1287 (M++H).

Anal. calc. para Cg^HygOgg: C’ 59>72> H, 5,48.

Determ*: C, 59,42; H, 5,68. * corrigido para 0,78% de H20 como determinado por análise de Karl Fisher ,

Exemplo 2: Bis-Etoposido(Sebacoato)

s ? t

0-C-(CH2)8-C o o 0 /

Pelo processo descrito no exemplo 1 com o etoposido (2,40 g, 4,05 mmoles), N,N-diisopropi1eti1amina (0,88 ml, 5,05 m moles), e cloreto de sebacoTlo (505 mg, 2,11 mmoles), obtiveram--se 2,10 g do composto em titulo puro sob a forma de um sólido incolor. (Rendimento 76,5%). IV (KBr) 1770, 1737, 1602, 1506, 1486, 1465, 1421, 1380, 1337, 1236, 115S, 1132, 1039, 1004 cm"1. 360 MHz, RMN ]H (CDC13) & 6,81 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 6,24 (s largo, 4H), 5,96 (d, 4H), 4,88 (d, 2H, 0=3,3 Hz), 4,73 (g, 2H, J=4,8 Hz), 4,63-4,60 (m,4H), 4,40 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,16 (dd, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,63 (s, 12H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,35-3,24 (m, 6H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,80 (s largo, 2H, OH) , 2,63 (s largo, 2H, 0H), 2,53 (t, 4H), 1,72-1,66 (m, 4H), 1,37 (d, 6H, 0=4,8 Hz), 1,37-1,33 (m, 8H). espectro de massa (FAB), m/e, 1343 (M++H).

Exemplo 3: 4‘-carbamatQ de bis-etoposido

OCH 3 -15- ί

Pelo processo descrito no exemplo 1 com 2,10 g (3,57 mmo-^ les) de etoposido, N ,N-diisopropi1eti1amina e 362 mg (1,83 mmoles) de difosgenio obtiveram-se 0,62 g do composto em titulo puro (reji dimento 29%), apos transformação e cromatografia rápida em gel de sílica com 7-8% de metanol em clor.eto de metileno. IV (KBr) 1775, 1604, 1507, 1486, 1466, 1422, 1341, 1237, 1197, 1159, 1131, 1098, 1077, 1037, 1002, 931 cm"1. 360 MHz RMN 1H(CDC13) % 6,81 (s, 2H), 6,52 (s,2H), 6,26 (s lar go, 4H), 5,97 (d, 4H), 4,88 (d, 2H, J=3,3 Hz), 4,73 (q, 2H, J=5,0 Hz), 4,65-4,61 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 4,22-4,14 (m, 4H), 3,71 (m, 2H), 3,70 (s, 12H), 3,55 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 4H), 3,25 (dd, 2H, J=5,2 e 14,2 Hz), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,69 (lar go, 2H, OH), 2,39 (s largo, 2H, OH), 1,37 (d, 6H, J=5,0 Hz). espectro de massa (FAB), m/e, 1202, 3467. C59H62°27 corresPonc*e a 1 202,3479.

Exemplo 4: 41-eti1enodiamina-carbamato de Bis-Etoposido

-16

Uma solução agitada magneticamente de 2,00 g (3,40 mmo-les) de etoposido seco em 225 ml de acetonitrilo seco sob atmosfera de azoto Ϊ temperatura de 0°C foi tratada comi,30 ml (7,48 mmoles) de Ν,Ν-diisopropiletilamina e em seguida adicionou-se ra pidamente uma solução de fosgênio (1,93 M em tolueno, 1,94 ml, 3.74 mmoles) por meio de uma seringa, ApÕs 5 minutos ã temperatura de 0°G tratou-se a mistura reaccional com etilenodiamina (1,13 ml, 1,70 mmoles). Após 1 hora e 30 minutos eliminou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo com 300 ml de ace tato de etilo e partilhou-se com 200 ml de acido clorídrico aquo so a 1%. Lavou-se a fase orgânica com 150 ml de agua, 150 ml de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 150 ml de água e 150 ml de solução saturada de cloreto de sódio e se cou-se com sulfato de magnésio, A cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente metanol em cloreto de metileno a 5% deu 1,12 g do. composto em.título puro sob a forma de um sólido incolor (rendimento 51¾). IV (KBr) 1775, 1737,.1604, 1508, 1490, 1470, 1430, 1340, 1240, 1 1 45, 1 1 33 , 1 1 00 , 1 080 , 1 043 ,. 1 01 0 cm"1. 300 MHz RMN ΊΗ NMR (.CDC13/gota d6-DMS0) l 6,88 (s, 2H), 6,60, (s, 2H), 6,33 (s largo, 4H), 6,05 (d., 4H), 4,96 (d, 2H, J=3,3

Hz), 4,82 (q, 2H, J=4,9 Hz), 4,71 (d, 2H, J=7,7 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,48 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3.75 (S, 12H), 3,64 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 6H), 3,42-3,30 (m, 6H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,84 (s largo, 2H, OH), 2,59 (s largo, 2H, OH), 1,46 (d, 6H, J=4,9 Hz). -17 espectro de massa (FAB), m/e, 1289, 4009 (M++H). requer 1289, 4037.

Exemplo 5: Bis-Etoposido^Bls^Aminopropilpiperazina)

Seguiu-se o processo descrito no exemplo 4 utilizando-se 2,0 g (3,40 mmoles) de etoposido, 225 ml de acetonitri1 o, 1,42 ml (8,16 mmoles) de N,N-diisopropi1eti1amina, fosgenio (1,93 M em to lueno, 2,11 ml, 4,08 mmoles) e 0,35 ml (1,70 mmole) de 1,4-Bis(3--aminopropi1)-piperazina. ApÕs 30 minutos eliminou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 200 ml de cloreto de metileno e partilhou-se com 200 ml de solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, 200 ml de água e 200 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio, A cromatografia rápida em gel de sílica utilizando como eluente metanol a 10% em cloreto de metileno deu 2,43 g do composto em tT tulo puro sob a forma de um solido incolor. (Rendimento: 73%). 18-

IR (KBr) 1775, 1740, 1605, 1510, 1493, 1470, 1430, 1390, 1343, 1 240, 1218, 1 166, 1 135, 1 1 00, 1080, 1 040, 1010, 937 cm-1 .

Parcial: 300 MHz RMN ]H (CDC13) b 6,80 (s, 2H), 6,52 (s, 2H ), 6,23 (s largo, 4H), 5,96 (d, 4H), 4,88 (d, 2H), 4,72 (q, 2H), 4,65-4,61 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 4,22-4,14 (m, 4H), 3,64 (s, 12H), 1,37 (d, 6H, J=5 Hz). espectro de massa (FAB), m/e, 1429 (M++H). C7QH84N4028 requer M+= 1428.

Exemplo 6: (41 -(1,3-dlaminopropil)-Carbamato de Bis-Etoposido

Aplicou-se 0 processo descrito no exemplo 4 utilizando 2,00 g de etoposido (3,40 mmoles), .225 ml de acetonitrilo seco, 1,66 ml de N,N-diisopropi1eti1amina (9,5 mmoles), fosgenio (1,93 M em tolueno; 2,29 ml; 4,42 mmoles) e 0,14 ml (1,68 mmole) de 1,3-diaminopropano. Após processamento e cromatografia, de acordo com 0 método descrito no exemplo 4, obteve-se 1,41 g do -19- composto em titulo puro sob a forma de um sólido incolor (rendj_ mento 63,5¾). IV (KBr) 1775, 1737, 1605, 1512, 1490, 1470, 1427, 1340, 1240, 1218, 1165, 1135, 1100, 1080, 1040, 1007, 933 cm"1.

Parcial: 300 MHz RMN ]H (CDC13) <£ 6,79 (s, 2Ή), 6,52 (s, 2H), 6,23 (s largo, 4H), 5,95 (d, 4H), 4,87 (d, 2H, 0 = 3,3 Hz), 4,73 (q, 2H, 0 = 5 Hz), 4,65-4,59 (m, 4H), 4,39 (m, 2H), 4,22-4,12 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (s, Ί2Η), 3,58-3,20 (m, 14H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,36 (d, 6H, 0=5 Hz).

Espectro de massa (FAB), m/e, 1303,4216, ^63^70^2^28 re<lLier 1303,4193.

Exemplo 7

Se os métodos gerais descritos nos Exemplos 1 a 6 forem repetidos utilizando-se em substituição do etoposido o tenipos^ do, obter-se-ão os teniposidos dimericos correspondentes,

Claims

-20-

REIVINDICAÇÕES 1· Processo para a preparação de compostos de fõrmula ge ral

na qual iv

R^ e R2 representam, cada um, um grupo alquilo C^_^q; ou R^ e Rj representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estio ligados, um grupo cicloalquilo C^_g; ou R^ representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo C^_^q, alcenilo C2_10, cicloalquilo C^g, furilo, tienilo, arilo Cg_1Q ou aralquilo C7_14; e Y representa um grupo -C(0)- ou um grupo de fórmula geral -C(0)-a-X-a-C(0)-, na qual a-X-a representa um grupo alquileno C^_10 ou alquileno (C2_3)-dia-mina; ou X representa um grupo cicloalquilo C, arilo cg_22' heteroarilo com 5 ou 6 membros ou um núcleo alifãtico com 5 ou 6 membros e comportando um átomo de azoto e a representa um grupo alquileno Ci_s ou amino-alquileno C^_g, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual e R2 têm os significados definidos antes, -22- com (a) 0,5 equivalente, aproximadamente, de um ácido dicarboxllico de formula geral H02C-a-X-a-C02H na qual a-X-a representa um grupo alquileno C^-IO' ou X tem os significados definidos antes, e a representa uma ligação directa ou um grupo alquileno C^_5, ou com um seu equivalente como agente de acilação, de preferência em associação com um agente de condensação como, por exemplo, a diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), um anidrido ácido misto ou simétrico, um éster activo, uma amida activa, um halogeneto de ácido ou outro similar, no seio de um dissolvente orgânico aprõtico ani dro como, por exemplo, o acetonitrilo, o cloreto de metileno, a acetona ou o tetra-hidrofurano na presença de um agente de fixação de ácido apropriado como, por exemplo, aminas terciárias ou bases inorgânicas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C, ou (b) cloroformato de triclorometilo ou com fosgénio, eventualmente na presença de uma bis-amina como, por exemplo, a etilenodiamina ou a piperazina.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual representa um -23- -23- r / átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo metilo ou 2-tienilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo -C(0)- ou um grupo de fórmula geral -C(0)-a-X-a-C(0)- na qual a-X-a representa um grupo alquileno C·^.^ ou alquile- no(C2_2)-diamina ou X representa um grupo piperazina e a representa um grupo amino-alquileno caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo -C(0)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um / -24-

grupo -C(0)-(CH2)4“C(0)caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo -C(0)-(CH^)g-C(0)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo -C(0)NH(CH2)2NHC(0)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um gru po -C(0)NH(CHj)gNHC(0)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo -c(o)nh(ck2) 3-n / \

N-(CH2)3NHC(0)-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídosj