PT93367B - Processo para preparacao de complexos tendo ligantes opticamente activos - Google Patents
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Description
Descrição do objecto do invento que
CIBA-GEIGT AG., suiça, industrial, com sede em Klybeckstrasse l4l, 4002 Basileia, Suiça, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS TENDO LIGANTES ÒPTICAMENTE ACTIVOS presente invento refere-se a um processo para a preparação de complexos metálicos tendo ligantes de 1,3-dioxolano-4-5-dimetanois opticamente activos, um radical que pode ser concedido a grupos carbonilo ou grupos análogos para carbonilo e um radical ciclopentadienilo, à sua utilização como reagentes enantioselectivos para aldeídos, cetonas e iminas N-aubstituidas.
É conhecido de Helvetica Chlmica Acta, volume 64, fase. 7, N«.243, páginas 2485-2488 (l98l), Organometallics 3, páginas 1716-1717 (1984) e Chem. Ber. 118, 3673-3682 (1985) que os compostos de titánio poseindo um grupo transferível e um radical derivado de um composto monokidroxi ou dihidroxi qulral podem ser feitos reagir com aldeídos para se obterem álcoois secundários. Compostos hidroxi quirais alifáticos como ligantes resultam em apenas conversões estereoselectivas moderadas,visto que rendimentos ópticos elevados podem ser alcançados usando dinaftol quiral como o ligante. Os ligantes quirais usados são de acesso difícil e dispendiosos em quan tidades industriais.
Mod. 71-10000 ex. 89/07
61916
Case :6-17^85/1+2/= /
A PE-A 0,254,685 descreve complexos ciclopentadienilo de titânio tendo ligantes de açúcar opticamente activos os quais produzem álcoois secundários quirais em conversões enantioselectivas elevadas em rendimentos ele vados quando feitos reagir com, por exemplo, aldeídos. Por meio dos ligantes de açúcar naturais, é contudo possível, somente obter um enantiómero do álcool.
É uma exigência dos reagentes organometálicos quirais de baixo custo que se encontram disponíveis em quan tidades industriais e têm conversões estereoselectivas elevadas quando feitos reagir com aldeídos proquirais, cetonas e iminas, nos quais o ligante quiral é derivado de um doe pares de enantiómeros ou diastereómeros, de maneira que, por exemplo, quando feitos reagir com aldeídos, um álcool secundário tendo a configuraç&o R ou a configuraç&o S podem ser preparados de maneira controlada.
presente invento refere—se a um processo para a preparaç&o de compostos de fórmula I.
o/| (I) na qual Me é titânio háfnlo zircónlo tetravalente é alquilo, alcelino, alcinilo ou cicloalquilo ou cicloalcenilo, linear ou ramificado, sendo cada um deles não substituido ou substituido por alquilo C^-C^çu é arilo, alcarllo, aralquilo, alcaralquilo, aralcenilo, alcaral-261916 case: 6-17845/1+2/=
-8.KM9G , cenilo, aralcinilo ou alcaralcinllo sendo cada um delee não substituído ou monosubstituido ou polisubstituido por (c6H5)2p-» (R6°)2p(°)-’ (R6)3Si-,(R6)3SiO-, R6so2-,
-S-Cg-C^ alquileno-S-ou-0-C2-C^alquileno-0 em que R^ e fenilo, benzilo ou alquilo C^-Cg, ciano, F, nitro, alquilC *C
1’ 12, alcoxi C^—C^2, am^no secundário ou -COR? na qual R? á o radical de um álcool monohídrlco; ou R^ á um radical de um enol, enamina, ou enidrazina que está ligado ao átomo 0 ou ao átomo N; R2 á ciclopentadienilo ou in denilo sendo cada um deles nfio substituído ou substituído por alquilo, alcenilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralqui lo, trialcoxieililo, trialqullsililo, R^SOg-ou halogêneo,
Y ó C, Si ou -Si-O-SlR^R^-yR^ e R^ independentemente um do outro s8o H, alquilo ou alcenilo ou cicloalquilo ou ciclo alcenilo, linear ou ramificado, sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, ou são arilo, aralquilo, alcarilo, alcaralquilo, aralcenilo ou βίο aralcenilo, ou R^ e R^ em conjunto eio ~^nR2n~ na Φ1®·^· n é 3 a 7 e o qual é não substituído ou substituído por -CN, -F, -Cl, Br, nitro, alquiltio C1-Cl2 ou alcoxJI·
R^ á arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroarilalquilo sendo cada um delee nSo substituído ou substituído por al quilo C^-C^2, alcoxi C^-C^2, θι“θΐ2* c^-ano» •“A no secundário, aminocarbonilo secundário, flúor, arilo Cg-C^Q, R^SOjj-, alcoximetilo C^-C^2, alquiltiometilo C^-C^2, aminometilo secundário ou aminocarbonilmetilo secundário, ou é alquilo ci“c-^2r alceni^° C2C12* alcinilo C2-C^2, cicloalquilo C^-Cg ou cicloalcenilo C^-Cg, e
C(l) e C(2) são átomos C quirais, predominantemente na na forma de enantiómeros ou diastereómeros.
Se Y á um átomo C, este pode ser também quiral, no
-361916
Case: 6-17485/1+2/
caso de se poderem formar diastereómeros.
Rj é um grupo que é transferível para compostos carbonilo e Imino.
Como alquilo, R^ contêm preferivelmente 1 a 18, especialmente 1 a 12 e particularmente 1 a 6 átomos C. Exemplos sSo metilo, etilo, e os isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, cetilo, nonllo, decilo, undecllo, dodecllo, tridecilo, tetradecilo, pentadecllo, hexadecilo, heptadecilo e octadecilo.
Como alcenilo, R^ contêm preferentemente 2 a 12, especialmente 2 a 6 átomos C. O mesmo pode ser ou aalcenilalquilo da fórmula (c^Hg^ -^m^2isõ7 na 11 * um η“mero de 2 a 12, preferentemente 2a6, e ra e um número de 1 a 6, preferentemente 1 ou 2, ou alquilvinilo que tem preferivelmente 1 a 10 átomos C no grupo alquilo. Exemplos sSo: alilo, 1-metilalilo, 2-metilalilo, but-2en-4-ilo, but-l-en-3-ilo, pent-3-en-5-ilo, pent-l-en-3-ilo, hex-4-en-6-ilo, hex-2-en-4-ilo, hept-2-en—1-ilo, hept—3—en-5-ile, oct-6-en-8-ilo, oct-2-en-4-ilo, non-2-en-2-ilo, dec-8-en-10-ilo, dodec-3-en-12-ilo, vinilo, crotonilo, n-but-1-en-l-ilo, but-2-en-3-ilo, pent-l-en-2-ilo e hex-l-en-1-ilo. R^ á preferivelmente vinilo ou alilo. É particularmente preferível para R1 ser alilo.
Como alcinilo, R^ contêm preferentemente 2 a 12, especialmente 2 a 6 átomos C. 0 grupo alcinilo pode estar localizado ou na cadeia carbono ou no terminal. Exemplos sfto: etinilo, prop-2-in-3-ilo, pent-2-in-4-ilo, pent-1-in-5-ilo, e hex-l-in-6-ilo.
Etinilo e propargilo sfto preferidos.
-461916
Case: 6-17485/1+2/
Como cicloalquilo ou cicloalcenilo, R^ contêm preferentemente 3 a 8, especlalmente 3 a 6 e partlcularmen— te 5 ou 6 átomos C no anel e estes podem ser substituídos por alquilo C^-Cj^. Exemplos s&o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, clcloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopent-l-en3-ilo, ciclopent-l-en-l-ilo, ciclohex-l-en-3-ilo, ciclohex-2-en-l-llo, ciclohept-1—en-3-ilo, ciclooct-l-en-3-ilo e 4-metilciclohex-l-en-3-ilO.
Como arilo, R^ contêm preferentemente 6 a 12 átomos C e é preferentemente naftilo e especlalmente fenilo.
Como alcarilo, R^ contêm preferentereente 7 a l6 átomos C. Arilo é preferentemente fenilo. Exemplos s&o: metilfenilo, dimetilfenilo, etilfenilo, n-propilfenilo, isopropilfenilo, n-, iso- e t-butllfenilo, di-t-butilfenilo, hexilfenilo, octilfenilo e decllfenilo.
Como aralquilo, R^ contêm preferentemente 7 a 16 especlalmente 7 a 10 átomos C. Arilo aqui é de preferência fenilo. Exemplos e&o: benzilo, 1-fenlletilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo e fenllhexilo. Benzilo e 1-fenlletilo ou 2-feniletilo s&o preferidos.
Como alcaralquilo, R^ pode conter preferentemente 8 a l6 átomos C. 0 arilo aqui é de preferência fenilo. Exemplos s&o: metilbenzilo, etilbenzilo, n-propilbenzilo, isopropilbenzilo, dimetilbenzilo, n-, ou t-butilbenzilo, dl-t-butilbenzilo, hexilbenzilo, nonilbenzilo, 1-metilfenilet-2-ilo, 2-metilfenilet-2-ilo e 1-metilfenilprop-3-ilo.
Como aralcenilo, R1 contêm preferentemente 8 a 16
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Case: 6-17485/1+2/=
átomos C. O arilo aqui é preferentemente fenilo. Exem ploe e&o: fenilvinilo, l-fenilprop-l-en-3-ilo, 2-fenilprop-2-en-l-ilo, 3-fenilprop-l-en-3-ilo, fenilbutenilo, fenilpentenilo ou fenilhexenilo.
Como alcaralcenilo, contêm preferentemente 9 a 16 átomos C. O arilo aqui é de preferência fenilo.Exemplos sSo: metilfenilvinilo, etilfenilvinilo, dimetilfenilvinilo, 1-metilfenilprop-2-en-3-ilo e 2-metilfenilprop-2-en-3-ilo.
Como aralcinilo, R^ contêm preferentemente 8 a 16 átomos C. O arilo é aqui preferentemente fenilo, Exemplos eioi feniletinilo, fenilpropinilo e l-fenilbut-3-in-4-ilo.
Como alcaralcinilo, R^ contêm preferentemente 9 a átomos C. 0 arilo aqui á de preferência fenilo.
Exemplos são: metilfeniletinilo e metilfenilpropargilo.
Alguns exemplos de radicaie R^ sSo -CH2P(o)(ORg)2, metilo, etilo, vinilo, alilo, crotilo e de radicais substituído, por exemplo -CHgCHeCH-pfCgH^), -ch(so2r6)ch=ch-si(r6)3,-c(osí(r6)3)-c(ch3)=ch2-ch2, -ch=ch-so2-r6,
CN
CH2-CH=CH-0R· e cn
C--CH=CHCH
-661916
Case: 6-17485/1+2/=
Rg pode ter a definição dada anteriormente. Exemplos de R' podem ser alquilo C^-Cg ou -Si(Rg)^.
O radical R^ de enol está ligado ao Me metálico pelo átomo de oxigénio enol. São possíveis enois lineares ou cíclicos. 0 radical R^ de enol contêm preferentemente até 20, particularmente 2 a 16 átomos C. Os enois cíclicos podem conter 3 a 8, particularmente 4 a 6 átomos no anel, possível a formação do anel a partir de átomos do grupo que compreende C, 0, S e N. 0 radical R^ de enol pode, por exemplo, ter a fórmula geral
R^ pode, por exemplo, ser H ou alquilo C^-Cg substituído ou não-substituído, alcoxi CpCg, alquiltio C^-Cg, cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos no anel, fenilo, benzilo, fenoxi, feniltio, benziloxi, benziltio, amino secundário, __0B(0 alquilo C^-Cg)2, -OSn(R^^)3 na qual R^^ é alquilo cj“cg» fenilo ou benzilo, -0Ti(R^^)^, OLi ou -OSi(Rg)^
R10 e Rg independentemente podem ser H, F ou alquilo C^-Cg substituído ou não-substituido, alcoxi- C^-Cg, alquiltio C^-Cg, cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos C no anel, fenilo, benzilo, fenoxi, feniltio, benziloxi, benziltio, amino secundário ou -OSi(Rg)^. Substituintes adequados para R^ são os substituintes mencionados para R^« 0 grupo amino secundário pode conter grupos alquilo C^-Cg, fenilo, benzilo ou grupos (Rg)^Si. Grupos amino secundário preferentemente contendo 4 a 6 átomos no anel a partir do grupo que compreende C,O,S, Si e N são também possíveis. R^ e R^q ou β Rg, respectivamente, em con
761916
Caeej 6-17845/1+2/
junto com os átomos C aos quais eetfio ligados, podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 membros a 8 membros, preferentemente 4 membros a 6 membros, sendo possível para o anel heterocíclico conter átomos a partir do grupo que compreende C, 0, S e N, Os anéis podem ser substituídos como definido para R^. Um grupo preferido é formado pelos éster-enolatos nos quais R^ é alcoxi Cl-C8‘ Um outro grupo preferido é formado pelos enois de derivados de glicina, os quais têm, por exemplo, a fórmula °R13 ®14 —0-C^=-CH—II—R12
Mod. 71 -10000 ex. 89/07
R^2 pode, por exemplo, ser benzilo, fenilo ou alquilo C^-Cg. R^ e Rj2 podem ser alquilo C^-Cg, ^enHo ou t»enzilo, ou podem em conjunto com o átomo N formar uma estrutura heterocíclica a qual pode conter heteroátomos adicionais a partir do grupo que compreende 0,S ou N. e R^^ conjuntamente podem ser, também, metileno, ou etileno. θ Po^enl também, ser grupos protectores destacáveis, por exemplo (Rg)^Si-ou -SifR^J^CHgCHgSlÍRg^ R^^,R^^ e P°den> eer substituídos conforme acima definido para R^. Um outro grupo preferido é formado pelos radicais enol da fórmula
na qual Rg e R^ são como acima definido.
-861916
Case: 6-17845/1+2/=
pode também ser o radical de uma enaoina ou enidrazina estando cada um deles ligado ao Me metálico pelo átomo N, Enaminas ou enidrazinas lineares ou cíclicas contendo preferentemente até 20, particularmente 2 a 16 átomos C são possíveis. Ás enaminas e enidrazinas cíclias podem conter 3 a 8, particularmente k a 6 átomos no anél, sendo possível a formação do anel a partir de átomos do grupo compreendendo C, O, S e N. 0 átomo N do grupo enamina pode ser substituído, preferivelmente por alquilo O^-Cg, fenilo, benzilo ou grupos protectores,por exemplo (Rg)^Si-.
O radical enamina ou o radical enidrazina, pode, por exemplo, ter a fórmula *15 *9 *10 —N--C=C-Rg na qual R^, R-^θ e Rg são como definido acima para o radical R^de enol, R^ e ··» conjunto com o grupo C-N-, ou R10 e R^ em conjunto com o grupo -N-C=C, formam uma estrutura beterocíclica de 3 membros a 8 membros, preferentemente 4 membros a 6 membros, a qual pode conter bete— roátomos adicionais do grupo compreendendo 0, S e N, e *15 * H» al9ai^° benzilo, alcoxi C^-Cg, fenoxi, benziloxl, (R^)^SÁ- ou ”^26^17 na Rg · conforme acima definido e R^g e R^y são H, alquilo C^-Cg, fjg, nilo ou benzilo. Num grupo preferido R^ é H, alquilo
C^-Cg ou fenilo e R^o θ Rg são H. Os radicais de enol, enamina e enidrazina são nucleofilos-C aptos para reacç8es de aldol.
961916
Case: 6-17845/1+2/=
Como radical de um enol, pode também eer uma te— tona-enolato contendo, em particular, até 16 átomos C, es pecialmente 4 a 16 átomos C. Estes enolatos podem ser de rivados de β -cetoaldeídos, 1,3-dicetonas, ésteres do ácido J5 —cetocarboxílico e β -cetocarboxamidas. 0 grupo éster contêm preferentemente radicais de álcoois C^-C^ alifáticos· 0 átomos N no grupo amida pode ser monosubjs tituido ou disubstituido, de preferência por alquilo
acetilacetona, bensoil acetona, etil acetoacetato e acetoacetamida.
radical R^ pode ser monosbstituido ou polisubstituido, preferentemente monosubstituido até trisubstituido e partieularmente monosubstituido ou disubstituido.
Se o substituinte é alcoxi ou alquiltio, o mesmo contêm, preferentemente, 1 a 6 átomos C· Ry é preferentemente o radical de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos C. Exemplos possíveis são radicais de álcoois alifáticos ou ciclealifáticos. Os seguintes são exemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n—, iso- e t-butoxi, pentoxi, hexiloxi, ciclopentiloxi e ciclohexiloxi.
mos C, partieularmente 1 a 4 átomos C. Os grupos alcoxi, alquiltio, -S-alquileno Cg-C^-S e -Oalquileno Cg-C^-Opodem estar ligados a um átomos C; os mesmos são então grupos acetal ou cetal.
Quando o mesmo é um substituinte, o amino secundá· rio pode ter a fórmula na dual · R^<j eão alquilo C^-C^g, preferentemente alquilo C^-C^, ciclo-1061916
Casei 6-17485/1+2/«
pentilo clclohexilo, fenilo, benzilo ou (Rg)^Si, ou R^g e R^ em conjunto são alquileno C^-Cg, 3-oxapentileno ou -Si(Rg)g-alquileno C2-C^-Si(Rg)2- e R^ é como acima definido.
Num subgrupo preferido R^ é alquilo C^j-C^, alce“ nllo ^2-C^2, alcinilo Cg—C^2, clcl°alquilo ou cicloal— cenilo, linear ou ramificado, tendo cada um deles 3 a 8 átomos C no anel, arilo Cg-C^g alcarilo C^-C^g, aralqui. lo cyci6» alcaralquilo Cg-C^^, aralcenilo C8“ci6* alcaralcenilo aralcinilo C8C16 ou alcaralcinilo C^-C^g sendo cada um deles nfto substituido ou monosubstituido ou polisubstituido por amino secundário, ciano, nitro, alquiltio C^^-Cg, alcoxi C1«Cg ou -COR? na qual R? é alcoxi C^-C^gj ou ®1 ® Um ra<*lcal ^e um enol, enamina ou enidrazina que está ligada ao átomo de oxigénio enol ou ao átomos de azoto enamina.
Num outro subgrupo preferido R^ é alquilo C^-Cg, alcenilo Cg-Cg, alcinilo Cg-Cg, ciclealquilo ou cicloalcenilo, linear ou ramificado, tendo cada um deles 3 a 6 átomos C no anel, fenilo, fenil -(alquilo C^-C^q), (alquilo Cj^-Cg)- fenilo, fenil-(alquilo C^-CgJ-íalquilo C1-C2), fenilvinilo, feniletinilo ou fenilpropargilo, fenilvinil- (alquilo C^-Cg), feniletinil-(alquilo C^-Cg) ou fenllpropargil- (alquilo C^-C?) sendo cada um deles nSo substituido ou monosubstituldo ou polisubstituido por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^-Cg ou -COR? na qual R? é alcoxi C^-C^gj ou R^ é
61916
Case: 6- 17485/1+2/
um radical de um enol, enamina ou enidrazlna que tem até 20 átomos Ce está ligado a um átomo de oxigénio enol ou a um átomo de azoto enamina.
É particularmente preferido que R^ seja metilo, eti lo, vinilo, alilo, crotonilo, etinilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, uetilfenilo, benzilo, l-fenilet-2-ilo, metilbenzilo, fenilvinilo, metilfenilvinilo, feniletinilo, fenilpropargilo, metilfeniletinilo, dimetilfeniletinilo ou dimetilfenilpropargilo sendo cada um deles não substituído ou monosubstituido ou polisubstituido por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^-C^ ou -CORj na qual R? é alcoxi OU ®l θ Um ra<^^ca^- 11111 enol, enamina ou enidrazlna que tem 2 a 16 átomos C e está ligado ao átomo de oxigénio enol ou ao átomo de azo to enamino.
£m particular R^ é metilo, etilo, alilo ou o radical de um éster-enolato que pode ser substituído por ami no secundário.
Quando R2 é ciclopentadienilo ou indenilo, o mesmo pode ser substituído, por exemplo, por 1 a 5, por exemplo 1 ou 2, substituintes. Exemplos de substituintes adequados são alquilo tendo preferentemente 1 a 6 átomos C, al— cenilo tendo preferentemente 2 a 6 átomos C, alcoxi tendo preferentemente 1 a 6 átomos C, cicloalquilo tendo preferentemente 5 ou 6 átomos C no anel, arilo tendo preferentemente 6 a 12 átomos C, aralquilo tendo preferentemente 7 a 13 átomos C, trialcoxisilllo tendo preferentemente 1 a 6 átomos C nos grupos alcoxi, trialquilsililo tendo preferentemente 1 a 6 átomos C nos grupos alquilo
61916
Case: 6-17485/1+2/=
-8.
halogéneo, preferentemente F, Cl ou Br, ou Rg-SOg- na qual Rg é preferentemente fenilo, tolilo, benzilo ou alquilo C^-Cg. Arilo é especialmente fenilo e aralquilo é especialmente benzilo.
Se Me é titânio, Rg como ciclopentadienilo ou indenilo, não contém preferentemente, quaisquer substituintes ou contém 1 até 5 substituintes, particularmente 1,2 ou
3. Se Me é zircénlo ou háfnio, Rg como ciclopentadienilo ou indenilo, contém preferentemente, 3 até 5 substituites, particularmente grupos metilo ou trialquilsililo.
Numa forma de realização preferida Rg é ciclopentadienilo ou indenilo que é não substituído ou substituído por alquilo C^-Cg, alcenilo Cg-Cg, alcoxi C^-Cg, cicloalqullo tendo 5 ou 6 átomos C no anel, fenilo, benzilo, trialcoxisllilo tendo 1 até 6 átomos C nos grupos alcoxi, trialquilsililo tendo 1 até 6 átomos C nos grupos alquilo, F, Cl, Br ou Rg-SOg-.
Numa outra forma de realização preferida Rg é ciclo pentadienilo que é não substituído ou substituído por alquilo C^-Cg ou trimetilsililo.
É particularmente preferido que Rg seja ciclopentadienilo, pentametilciclopentadienilo, trimetilsililciclopentadienilo, bis—(trimetilsilil) ciclopentadienilo ou tris-(trimetilsilil)-ciclopentadienilo·
As mesmas preferências como para R^ aplicam-se a
61916
Case: 6-17485/1+2/
Exemplos de R^ têm eido enumerados. Como alquilo,
R^ e R^ contêm preferentemente 1 a 18 especialmente 1 a 12 e particularmente 1 a 6 átomos C. Os seguintes são exemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, iso-ou t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo e eicosilo. Metilo, etilo, propilo e butilo são particularmente preferidos. Como cicloalquilo, R^ e R^ contém preferentemente 5 ou 6 átomos C no anel. Exemplos são ciclopentilo, ciclohexilo e metilciclohexilo. Quando agrupados ao grupo ~cnH2n“’ R3 * RU eâo alQuileno near ou ramificado tendo 3 a 7» preferentemente 4 a 6 átomos C no grupo alquileno. Substituintes para R^ e R^ particularmente preferidos são -P, —Cl, alquiltio-Cj-C^ ou alcoxi C^-C^j.
Numa forma de realização preferida R^ e R^ sáo , independentemente um do outro, H, alquilo C^-C^g» a^cen^^-° C2-C^2t cicloalquilo ou cicloalcenilo tendo cada um deles ou 6 átomos C no anel e é não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, ou são fenilo, naftilo, benzilo, alquilfenilo C^Cg ou alquilbenzilo C^-C^, ou R^ e R^ em conjunto são ”(-'n^2n” na 9ua^ 11 ® 4 a 6, sendo estes grupos não substituídos ou substituidos por -CN, -P, -Cl, nitro, alquiltio C^-Cg ou alcoxi C^-Cg.
Numa outra forma de realização preferida R^ e R^ independentemente um do outro são H, alquilo C^-Cg, por exemplo metilo, etilo, propilo e butilo, ciclopentilo ou ciclohexilo sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, ou são fenilo, benzilo, alquil— fenilo C^-C^ ou al<luilbenzil° ci“c6* ou R3 * R4 con
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Case: 6-17485/1+2/=
juntamente pentametileno ou tetrametileno.
Um subgrupo referido é formado por compostos nos quais R^ H e R^/xiR^eR^, s&o um dos radicais hidrocarbona dos acima definidos.
Y na fórmula I é especialmente C. Se este átomo C é quiral os compostos da fórmula I incluem diastereómeros. R^R^ Y pode ser R^R^Si na qual R^ e s&o preferentemente alquilo C^-Cg, especialmente alquilo C^-C^.
R^R^T também pode ser -SiR^R^-O-SiR^R^- na qual R^ e R^ s&o preferentemente alquilo C^—C^.
Como arilo, R^ é preferentemente arilo C^-Ο^θ e é especialmente fenilo ou naftilo. Como heteroarilo R^ é preferentemente heteroarilo de 5 membros ou 6 membros tendo um heteroátomo a partir do grupo que compreende 0, S e N. Como aralquilo, R^ é preferentemente benzilo ou naftilmetilo e heteroariImetilo na qual o heteroarilo contém 5 ou 6 membros no anel e heteroátomos a partir do grupo que compreende 0, S eN. Exemplos de heteroarilo s&o piridilo, furilo, tiofenilo e pirrilo, Os substituin tes alquilo, alcoxi e alquiltio contém preferentemente 1 a 6 átomos C. Amino secundário é preferentemente di— -(alquilo C^-C^)-amino. Aminocarbonilo secundário é especialmente di-(alquilamino C^-C^)-carbonilo. As mesmas preferências aplicam-se aos radicais metilo substituido como substituintes, correspondentemente.
wORIO &XGp*AAvj as preferências indicadas para R^«
61916
Case: 6-17485/1+2/-
lo-C^-CiQ, sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo ou F. Arilo é preferentemente metilfenilo, pentafluorofenilo, fenilo eu naftilo·
metilfenilo ou furllo·
Uma forma de realização preferida é constituída por compostos da fórmula I na qual R^ e alquilo C^-C^, alcenilo C2-C6 ou cicloalquilo ou cicloalcenllo, linear ou ramificado, tendo cada ua deles 3 a 6 átomos C no anel e á não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, ou R^ á fenilo, benzilo, alquilfenile C^-Cg ou alqullbenzllo sendo cada um deles não suebtituido ou substituído por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi C^-Cg, alqulltio ci“C6 ou **°0Ι17» na Φ1811 Κγ * alcoxi °1-°12’ ou R^ á um radical de um enol, enamina ou anidrazina que tem até 12 átomos C e está ligado a um átomo de oxigénio enol ou a um átomos de azoto enamino, R2 á ciclo— pentadienilo que á não substituído ou substituído per alquilo ou trimetilsilo, Y á C, R^ e H ou á come acima definido para R^ e R^ á alquilo feniJ-0» benzilo, ciclopentilo ou clclobexilo ou R^ e R^ em conjunto são tetrametileno ou pentametlleno, R^ · alcenilo C2-Cjp fenilo, pentafluorofenilo ou furllo e Me á ti— tânio, zircónio ou háfnio tetravalente.
Os átomos c(l) e C(2) na fórmula X tem preferen—
-1661916
Case» 6-17^85/1+2/
/ temente a configuraç&o R,R ou S,S, Se T na fórmula I é um átomos C quiral, os átomos C(l) e C(2) podem também ter a configuraç&o R,S ou S,R«
Uma forma de realizaçSo particularmente preferida é constituída pelos compostos da fórmula I na qual R^ é alquile- C^-C^, alilo ou o radical de éster-enolato que tem 2 atá 12 átomos C e pode ser substituído por amino secundário, Rg e ciclopentadienilo que é n&o substituído ou substituído por metilo ou trimetilsllilo, R^ é H ou á como acima definido para R^ e R^ é alquilo C^-C^,
R^ é propenilo, fenilo, pentafluorofenilo ou furllo e Me á titânio, zlrcónlo ou háfnio tetravalente e T é C.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados fasendo reagir um composto da fórmula II
com um composto da fórmula III
(III)
17'
61916
Case: 6-17485/1+2/»
na presença de um solvente inerte e um gás protector iner t., sendo »2, . γ Mi_
Θ Θ O nido, sendo Z um anião e sendo , Na^^ ,
Θ ΜκΧ Θ
ZnX
Θ Θ Θ Θ
CdX , HgX , CuX^, ou amónio quaternário, sendo X halogéneo·
No grupo M Θ da fórmula III X á preferentemente
Θ·. O O
Cl, Br ou I. Μ e preferentemente MgCl , MgBr
ZnCl
Θ Θ Θ Θ
ZnBr
CdCl
CdBr ou tetraalquilamónio tendo 1 a 6 átomos C nos grupos alquilo· έ particularmente preferido que >/*)eeJa MgxCE)® I-O, na qual X é Cl, Br ou I·
Θ β„ .Θ
Exemplo de aniSes Z adequados são PFg^-^, ShF^ , CF^COoO , sulfonato J^por exemplo tosilato)
BF e particularmente Cl ou Br presente invento também se refere aos compostos da fórmula II. Os mesmos podem ser obtidos de maneira simples fazendo reagir 1 mole de um aal da fórmula com 1 molde de um composto da fórmula IV
1861916
Case: 6-17485/1+2/=
RX /°Xc(l)
(IV)
I. A preparação é descrita por D.Seebach et al. en Helv. Chim. Acta 70 página 954 (1987)·
A reacção pode ser realizada a temperaturas desde -78 até + 100*C, preferentemente-20 até 40»C, preferentemente num solvente inerte, por exemplo hidrocarbonetos (tolueno ou xileno) ou éteres (dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano ou dimetil éter de etileno glicol).
A reacção é de preferencia realizada sob uma atmosfera de um gás protector, por exemplo argon, e na presença de um composto básico, de forma a ligar o HZ formado. Exemplos de compostos básicos adequados são carbonatos de metal a alcalino, tais como carbonato de sódio e bicar bonato, e também aminas, particularmente aminas terciárias, por exemplo trietilamina. Outras bases adequadas são LiH, KH, NaH, amidas secundárias de lítio (diisopropilamida de lítio), metillítio, etillítio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de sódio, hexametil— disllazida de potáseio, cloreto de metllmagnésio ou dietilzinco. A solução da reacção pode ser usada na fase
-1961916
Case: 6-17485/1+2/
seguinte sem tratamento adieional. Os compostos são isolados por separação por filtração do sal precipitado e removendo o solvente. Os produtos brutos assim obtidos podem ser usados na fase seguinte sem purificação.
A preparação dos compostos da fórmula I e efectuada preferentemente a temperaturas desde -78 até +4O*C, preferentemente —20 até 40*C, e num solvente inerte, solventes adequados são, em particular, éter. A reacção é realizada sob um gás protector, por exemplo árgon. Os sais precipitados podem ser separados por filtração. 0 produto bruto resultante, se apropriado depois de removido o solvente, pode ser usado na fase seguinte sem tratamento adicional.
Oe compostos de acordo com o invento são excelentemente apropriados para utilização como reagentes enantioselectivos para reacçSes com aldeído proquiral, ceto e/ou grupos imina N-substltuida. É uma vantagem particu. lar que, dependendo da escolha da configuração R,R ou
S,S nos átomos C C(l) e C(2) na fórmula I, ambos os enan tiómeros podem ser preparados. Os mesmos são particular mente adequados para a transferência de grupoe alilo, e também grupos enol, enamina e enidrazina, pela reacção aldol. O presente invento também se refere a esta utilização. Os compostos carbonilo são preferentemente aldeídos e cetonas proquirais. Os produtos da reacção obtidos, em rendimentos elevados, são álcoois secundários ou terciários, quiraie, ou aminas secundárias ou aminoácidos, com um excesso elevado de um enantiémero. A síntese dos compostos activos quirais no campo dos farmacêuticos e químicos para a agricultura têm-se revelado de grande importância. Os compostos de acordo com o presen te invento são adequados para a preparação dos interme-2061916
Case: 6-17485/1*2/
-8.M521&0 ' diários correspondentes para a síntese de taie compostos activos ou para a introdução de grupos tendo átomos C qui rais na fase final da síntese de compostos activos deste tipo· Assim á possível, por exemplo, preparar, com rendimentos elevados, feromonas para o controlo de insectos. Um exemplo que deve eer mencionado á (+)-ipsenol ou (-)|lpeenol, o qual pode eer preparado pelo processo descrito na PE—A 0,254,685 usando um complexo de titânio de acordo como e presente invento (ver Exemplo 17)«
Em adição, os compostos de acordo com o presente invento podem ser preparadas a baixo custo a partir de ma teriais de partida baratos. Como derivados de compostos naturais os meemos podem eer distribuídos de uma maneira não nociva para o ambiente mediante métodos de degradação biológicos eepecialmente como e o titânio ou o óxido de titânio, tal como ó conhecido e fisiológicamente aceitável.
O presente invento também ae refere a um processo para a preparaç&o de álcoois secundários e terciários, de preferência quirais e aminas secundárias, o qual compreende a reacção de aldeídos, cetonae ou aldiminae N—substituídas ou cetiminas, preferentemente proquirais, com 1 mole de um compostoe da fórmula I por mole de aldeído, ceto ou grupo imina. O substituinte na imina pode eer oe radicais anteriormente mencionados, tais como alquilo, alcelino, cicloalquilo, arilo e aralquilo. Se estes radicais são substituídos por carboxilo ou grupos de éster carboxilico, os produtos de reacção obtidos são ami noácidos ou ésteres dos meemos, respectivamente· Exemplos de outros substituintes adequados são R^SC^ - e acdL lo o qual tem de preferência 1 a 8 átomos C e pode ser substituido por -F. Exemplos são acetilo, mono-, di- e tri—fluoroacetilo, benzoilo e fluorobenzoilo·
-2161916
Caset 6-17485/1+2/
A reacção é vantajosamente levada a efeito a temperaturas desde —80 até 30SC na presença de un solvente Inerte e sob un gás protector. O produto de reacção é preferentemente Isolado por hidrólise, extraindo o produto e purificando-o de maneira usual. Exemplos de solventes inertes adequados são éteres ou hidrocarbonetos,teis cono pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno, dietil éter, tetrahidrofurano ou dioxano, nitrilos, por exsnple acetonitrilo, ou hidrocar bonetos clorados, por exemplo cloreto de netileno, clorofórmio ou clorobenzeno.
Os exemplos seguintes ilustram o invento. Cp mantem-se para ciclopentadienilo.
A) Exemplos de Preparação
Exemplo 1:
a) Cloreto de r(4S,5S)-2-(t-butil)-1.3-dioxolano-4.5-bis-(difenilmetoxi)J ciclopentadieniltitânio.
l,24g (2,5 mmole) de (4s,5S)-2-(t-butil)-4,5- £
- fbis-(difenilhidroximetil)3 -1,3-dioxolano foram adicionados a uma solução de O,55g (2,5 mole) de trlcloreto de ciclopentadieniltitânio em 5θ ml de dietil éter. Uma solução de 0,56 g (5,5 mmole) de trietilamina em 10 ml de dietil éter é adicionada gota a gota no decorrer de 30 minutos e à temperatura ambiente (TA) à solução da reacção acima mencionada. A suspensão amarela pálido é agitada por mais 12 horas à TA e o clorldrato de trietilamina formado é separado por filtração com sucção sob árgon e lavado três vezes com 10 ml de éter.
A solução da reacção assim obtida pode ser usada na fase seguinte sem tratamento adicional. O complexo e isolado por remoção do solvente por destilação no vácuo.
-2261916
Case: 6-17485/1+2/=
Οβ dois diastereóraeros são formados numa proporção de 4 ι 1
Isómero principal
Espectro ^H-RMN (CD2C12, 400 MHz): 7.20-7.70 (m, 2OH,Ph); 6.26 (s,5H,Cp); 4,86 (d, J=6.5 1H,H-C(4) ou H-C(5));
4,79 D,J=6.5,1H,H-(C5) ou H-c(4)); 3.43 (β,ΙΗ, H-C(2))j 0,84 (s,9H,c(CH3 )3).
^C-RMN espectro (CD2C12, 100 MHz): 147.22 (s,Ph); 146.79 (s,Ph); 142.83 (e,Ph); 142.17 (e,Ph); 128.73 (d,Ph);
128.59 (d,Ph); 128.24 (d,Ph)j 128.08 (d,PM)j 172.99 (d, Ph)j 127.92 (d,Ph), 127.91 (d.Ph); 127.89 (d,Ph)j 172.59 (d,Ph); 127,53 (d,Ph)j 127.47 (d,Ph) , 127.33 (D,Ph) ·, 117.32 (d, Cp) j 109.42 (d,C(2); 97.88 (s, Ç(Ph)20) j97-27 (s, C (Ph)2o)j 83.83 (d,c(4) ou c(5))j 80.30 (d,c(5) ou
C(4); 35.51 (e,£(CH3)3); 24.74 (q,C(ÇH3)3.
Isómero auxiliar 1H-RMN espectro (CD2C12 , 400 MH*)} 7.20-7.70 (m,20H,Ph)j 6.56 (e,5H,Cp); 5«O3(d,J«7.5, 1H,H-C(4) ou H-C(5))í4.78 (d,J=7.5, 1H,H-(C5) ouH-C(4)| 3.44 (s,lH, H-C(2))| 0.6l (s, 9H,C(CH3)3).
13C-RMN espectro-(CD2C12,100 MHz): 146.49 (s,Ph);146.45 (e,Ph); 142.53 (s, Ph): 142.06 (s,Ph)j 129.25 (d,Ph)j 128.84(d,Pfa) $ 128.63 (D,Pfa); 128.53 (d,Pfa); 128.l6(d,Ph) j 128.07 (d,Ph); 127.99 (d,Ph); 127.92 (d,Ph)} 127.88 (d,Ph)j 127.55 (d,Ph); 127.46 (d,Ph), 127.17 (d,Ph)j 117.80 (d, Cp) j 109.85 (d,C(2); 97.52 (s,C(Ph)2O)?97.4O (s, C(Ph)2O)j 80.83 (d,(4) ou C(5))í 80.01 (d,C<5) ou 0(4), 35.30 (e,Ç(CH3)3)? 24,38 (q,C(ÇH3)3
-2361916
Casei 6-17485/1+2/=
b) [( 4S, 5S ) —2—(t-Butil)-1,3-dioxolano-4,5-bis-(dlfenilmetoxi)J - ciclopentadienilaliltitânio
A solução da reacção obtida em a) é arrefecida a 0«C e 1,8 ml (2,25 mmole) de cloreto de alilmagnesio (solução em tetrahidrofurano 1,25-molar) são adicionados gota a gota no decorrer de 5 minutos. A suspensão castanho-amarelo é agitado durante 1 hora a 0*C. A solução da reacção assim obtida é usado na fase seguinte sem tratamento adicional.
Exemplo 2:
a) Cloreto de C(4R.5R)-2.2-dimetil-l.3-dioxolano-4.5-bis-(difenilmetoxi)9 - clclopentadieniltitânio l,17g (2,5 mmole) de (4R,5R)-2,2-dimetil-4,5-[his-(difenilhidroximetil)J -1,3-dioxolano são adicionados a uma solução de O,55g (2,5 mmole) de tricloreto de ciclopentadieniltitânio em 50 ml de dietil éter. Uma solução de 0,56 g (5,5 mmole) de trietilamina em 10 ml de dietil éter é adicionada gota a gota, no decorrer de 30 minutos e à temperatura ambiente (TA), à solução da reacção acima mencionada. A suspensão amarelo pálido é agitada à TA durante 12 horas adicionais, e o cloridrato de trietilamina formado é separado por filtração cem sucção sob argon e lavado três vezes com 10 ml de éter. A solução da reacção assim obtida é usada na fase seguinte sem tratamento adicional.
^H-RMN espectro (CDgClg, 400MHz): 7.65-7.27(m,2OH,Ph)j 6.43 (s,5H,Cp); 5.l6(d,J=7.O, 1H,H-C(4) ou H-c(5))|4.95 (d,J«7.O,1H,H-C(5) ou H-C(4)j 0.94 (s,3H,CH3)j Ο.5θ(β, 3H,ch3).
13C-RMN espectro (CDgClg, 100 MHz): 148.87 (s,Ph)j 146.72
-2461916
Case: 6-17485/1+2/
(e,Ph)j 142.86 (s,Ph), 142.72 (s,Ph), 129.75 (d,Ph), 129.08 (d,Ph)j 128.60 (d,Ph); 128.36 (d,Ph); 127.99 (d,Ph);127.92 (d,,Ph), 127.73 (d,Pfa), 127.68 (d,Ph), 127.59 (d.Ph), 127.57 (d,Ph), 127.55 (d,Pfa)5 127.49 d, Pb); 117.48 (d,Cp),
111.71 (», C(2)| 98.65 (s,C(Ph)20)j 98.06(e,C(Pfa)20),
82.12 (d,C(4) ouC(5))j 81.67 (d,C(5) ou C(4)), 27.60 (q, (CH3)j 27.00 (q, (ÇH3).
b) [(4R,5R)-2,2-Dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bi s-(difenilaetoxi)J -ciclopentadienilaliltitânio.
A solução da reacção obtida em a) s arrefecida a 2*C e 1,8 ml (2,25 mmole) de cloreto de alilmagnáaio (solução em tetrahidrofurano 1,25-molar) são adicionados gota a gota no decorrer de 5 minutos. A suspensão côr de laranja é agitada durante 1 hora a 2*C e filtrada com sue ção sob árgon. A solução da reacção assim obtida é usada na fase seguinte sem tratamento adicional.
13C-RMN espectro (CD2C12, 62.9 MHz); 148.48 (s,Ph),147.86 (s,Ph)j 143.85 (s,Pb)j 143.35 (d,c(2·)),143.23 (s,Ph),
129.75 (d,Ph); 129.08 (d.Pfa); 128.60 (d,Pb); 128.36(d,Ph),
127.99 (d,Ph); 127.92 (d.Pfa), 127.73 (d,Ph); 127.68(d,Pfa);
127.59 (d,Pfa), 127.57 (d,Ph); 127.55 (d,Pfa), 127.49(d,Ph),
115.25 (d,Cp); 112.10 (s,C(2)), 94.95 (e,Ç<Ph)20),88.03 (t,C(1 *),C(3))J 8230 (d,C(4) ou C(5))í 82.25 (d,C(5> ou C(4)); 27.67 (q,(ÇH3)í 27.64 (q,(CH3).
Exemplo 3
a) Cloreto de £(4S,5S)-2,2-dimetil^l,3-dioxolano-4,5-bis -(difeniImetoxi)^ -ciclopentadieniltitânio β preparado como no Exemplo 2a usando
-2561916
Cases 6-17485/1+2/
(4s,5S)-2,2-dimetil-4,5- £(bis-(difenilhidroxiraetil)] -dioxolano como material de partida.
h) C(4S,5S)-2,2-Dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis-(difenllmetoxi)J ciclopentadienilaliltitânio é preparado como no Exemplo 2b, usando como material de partida cloreto de [^(4S,5S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis-(difenilmetoxi)J -ciclopentadieniltitânio.
Exemplo 4
a) £ ( 4R, 5R ) -2 ,2-Dimeti1-1,3-dioxolano-4,5-bis-(difenilme toxi)^] -ciclopentadienll-E-crotiltitânio ml (10 emole) de MgCl (crotilo) (solução em dietil éter 1-molar) são adicionados a -10«C a 10 mmole de cloreto de ^(4R,5R)-2T2-dimetil-l,3-dloxolano-4,5-his— (difenilmetoxi)^ - ciclopentadietiltitânio, preparados de maneira análoga à do Exemple 2a, em l60 ml de dletil éter. A suspensão vermelho-ferrugem é agitada durante 2 horas a esta temperatura e filtrada sob árgon. A solução da reacção assim obtida pode ser concentrada ou usada na segunda fase sem tratamento adicional.
1H-RMN espectro (CD2C12, 250MHz)» 7.65-7Λ5 (m,20H,Ph)j
6.08 (a,5H,Cp)j 5,46 (dxtxq,J=l4.0,8.5, l.5,H-C(2’))j 4.82 (dxq,J«l4.O,6.5, H-C(3·))? 5.11 (d,J«7.0,lH, H-C(4) ouH-C(5))í 4,47 (d,J=7.0. 1H,H-(C5) oo H-C(4)| 2.26 (dxd,J=8.5,8.5 H-C(l’))í 2.17 (dxd, J-8.5,8.5 H-C(l’))j 1.67 (dxd, 3H, J«6.5,1.5,H-(c4’))J 0.68 (s,3H, C(2)-CH3)> 0,58 (s,3H,C(2)-CH3).
-2661916
Case: 6-17485/1+2/=
Mod. 71-10000 ex. -89/07
Exemplo 5t
a) (4R,5R)-2,2-Dimetil-4,5- £bis-(dipentafluorofenilhidroximetil) J-1,3-dioxolano.
6,25 ml (lO mmole) de n-butilLi em hexano sSo adicionados gota a gota, no decorrer de 45 minutos e a -78*C, a uma solução de 1,25 ml (lO mmole) de bromopentafluorobenzeno em 30 ml de dietil éter, e a mistura é aquecida à temperatura ambiente (TA), agitada e arrefecida para O«C. (4R,5R)-2,2-Dimetil-l,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietilo (10 mmole), dissolvido em 20 ml de dietil éter é adicionado gota a gota a gota lentamente à solução da reacção acima, e a mistura é agitada durante 12 horas à TA e hidrolisada adicionando lentamente uma solu ção de NH^Cl, saturada. A emulsão é extraída com 3X 80 ml de dietil éter, e o extracto é lavado com uma solução saturada de NaCl, seco sobre NagSO^ e evaporado. 0 produto é purificado por cromatografia instantânea (80 g de SiOg, éter/hexano 1:5· Rendimento: 4,63 g(56$)
Si-RMN espectro (0001^,250 MHz): 5. ^3 (s,2H)? 4.95 (s,2H)? 1.40 (s,6H).
h) Cloreto de £ (4R,5R-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis-(dipentafluorofenilmetoxi)3-ciclopentadieniltitânio.
Preparado de maneira análoga à do Exemplo 2a, mas usando (4R,5R)-2,2-dimetil-4,5- £bis-(dipentafluorofenilhidroximetil)3~1,3-dioxolano como material de partida.
-2761916
Case: 6-17485/1+2/
c) [7 (4R,5R)-2»2-Dimetil-l,3-<Jioxolano-4,5-bis-(dipentafluorofenil-metoxi)2] -ciclopentadienilaliltitânio.
A solução de reacção obtida no Exemplo 5b é feita reagir de maneira análoga à do Exemplo 2b e pode ser usada na fase seguinte sem processamento adicional.
Exemplo 6:
a) (4R,5R)-2,2-Dimetil-4,5-[bi s-(di-2-furilhidroximeti jfl—1,3-dioxolano.
Mod. 71-10000ex. · 89/07
Uma solução de 97 ml de n-butilLi (155 amole) em hexano á diluido com 100 ml de dietil éter e arrefecida para -20$C, e 11,62 ml (l60 mmole) de furano são adicionados no decorrer de 10 minutos. A solução da reacção é aquecida lentamente até à TA e é então aquecida sob refluxo durante 4 horas. 9»84g (40 mmole) de (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietilo, dissolvidos em 20 ml de éter, são adicionados lentamente com arrefecimento com gelo à solução da reacção acima men cionada, e a mistura é então agitada durante 2 horas à TA e durante l6 horas sob refluxo e hidrolisado adicionam do lentamente, 300ml de solução de NH^Cl, saturada.
A emulsão é filtrada por meio de Hyflo e extraida com 200ml de dietil éter por 3 vezes, e os extractos são lavados com solução saturada de NaCl, secos sobre N<2SO^ e evaporados. 0 produto é purificado por cromatografia instantânea (800 g de SiO2, tolueno/éter 10.l). Rendimento: 5,10g (30$).
hi-RMN espectro (CDCl^^O MHz): 7.48-7.36 (m,4H)j 6.48-6.30 (m,8H); 4.78 (s,2H)? 1,02 (s,6H).
-2861916
Case: 6-17485/1+2/=
l^c-RMN espectro (CDCl^, 62.9 MHz): 154.3(s), 152.9(s), l42.4(d)i 111.5(S)j 110.6(d); 110.3(d); 109.8(d), 109.3(d)? 8O.4(d); 72.6(S)j 26.7(q).
b) Cloreto de £(4R,5R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5-b±s (di-2-furilmetoxi)2]-ciclopentadieniltitânio.
Preparado de maneira análoga à do Exemplo 2a, mas usando (4R,5R)-2,2-dimetil-4,5-[ bis-(di-2-furilhidroximetil) J1,3-dioxolano como material de partida.
c) [ (4R,5R)-2,2-Dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis(di-2-furi Imet oxi) 2] -ciclopentadienllaliltitânio.
Á solução da reacção obtida no Exemplo 6b é feita reagir de maneira análoga á do Exemplo 2b e pode eer usada na fase seguinte sem tratamento adicional.
Exemplo 7 :
a) (4R,5R)-2,2-Dimetil-4,5-[bis-(di-2-propBnilhidroximetil) H-l,3-dioxolano.
13,8g (575 mmole) de Mg vazados em 5θ “1 de tetrahidrofurano (THF) são inicialmente tomados e 43»7>1 ( 5θθ mmole) de 2-bromopropeno são adicionados gota a gota do decorrer de 1,5 horas, e a mistura é aquecida sob refluxo durante 1 hora e arrefecida para 4O8C. 24,6 g (lOO mmole) de (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietilo, dissolvidos em 5θ>·)1 de THF, são adicionados gota a gota à solução da reacção no decorrer de 1 hora. A mistura á então hldrolidada com 250 ml de
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Case: 6-17485/1+2/=
HgSO^2N, as fases são separadas, a fase aquosa e extraída com 2OOml de dletll éter por 3 vezes, e as fases éter as combinadas são lavadas duas vezes com solução saturada de NaCl, secas sobre NagSO^ e evaporadas. O produto é purificado por cromatografia inetântanea (l Kg de SiOg» éter/hexano 1:5). Rendimento: 6,1 g (18,9$)
RMN Espectro (CDC1»,25O MHz): 5.25(dxq,J=1.5,0.5,2H)j
14-ÍUU5 uopuvv+u rUliO/i J UJIAJ , M —X · * A
5.19 (dxq,J«1.5,O.5,2H); 5.11 (dxq,J«l.5,1.5,2H); 5.00 (dxq,J»l.5,1.5,2H)I 4.40 4.4o(s,2H); 1.8o(dxd J=1.5, O.5,6h) 1.72 (dxd J«1.5,O.5,6H)j 1.4o(S,6H) 13C-RMN espectro (01X31^,62.9 MHz): l46.l(s)j l45.7(S)j
114.3 (t)í 113.7(t)I98.4(s)j 80.2(d)j 79.l(s)J27.2(q); 21.0(q)j 19.4(q).
b) Cloreto de Í4R.5R)-2.2-dimetil-l.3-dioxolano-4,5-bis-(di-2-propenil-metoxi)21-ciclopentadieniltitânio.
Preparado de maneira análoga à do Exemplo 2a, usando (4R,5R)-2,2-diraetil-4,5-Q bis-( di—2—propenilhidroximetil)2]-1»3-dioxolano como material de partida.
c) |2 (4R,5R)-2,2-Dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis-(di-2-pro-
A solução da reacção obtida no Exemplo 7b é feita reagir de maneira análoga à do Exemplo 2b e pode ser usada na fase seguinte sem tratamento adicional.
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Case: 6-17485/1+2/=
-8. M# 1090 '
Exemple 8
Cloreto de [^(4R,5R)-2,2-difenil-l,3-dioxolano-4,5-bie(difenilmetoxi)J-ciclopentadieniltitãnio
Preparado de maneira análoga à do Exemplo 2a, usando (4R,5R)-2,2-difenil-4,5-[bis-(difenilhidroximetil) 2] -1,3-dioxolano como material de partida.
^H-RMN espectro (CDCl^, 250MHz): 7.70-6.40 (n,30H,Ph);
6.29 (S,5H,Cp)j 5.33 (d,J=7.0,lH,H-c(4) ouH-c(5))j 5.20 (d,J«7.O,lH,H-(C5) ou H-C(4);
13C-RMN espectro (0001^,62.89MHz)i 146.4 (s,Ph); 146.3 (s,Ph); l44.O(s,Ph); 143.4 (s,Ph); l4l.3 (s,Ph); l40.2 (s,Pfa); 128.6-126.3 (d,l6C,Ph); 125.4(d,Ph); 125.2(d,Ph); 116.8 (d,Cp); 112,2( z,C( 2) ; 98,4( e,C (Ph)20) ; 97,8( e,Ç(Ph)£>) 84.3(d,c(4) ou C(5)); 83.5(d,c(5) ou c(4).
Exemplo 9
a) Cloreto de £(4R,5R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5--bis (difenilmetoxi)3 -pentametilciclopentadienilzircónio
9,32 g (20 mmole) de (4R,5R)-2,2-dimetil-4,5-[bis-(difenilhidroximetil) 3“I>3-dioxolano são adicionados a uma solução de 6,66 g (20 mmole) de triclorete de pentametilciclopentadienilzircónio em 150 ml de dietil éter. Uma solução de 6,1 ml (44 mmole) de trietilamina em 50 »1 de dietil éter é adicionada gota a gota, no decorrer de 30 minutos e à temperatura ambiente (TA), à solução ds reacção acima mencionada. A suspensão beige é agitada à TA durante 12 horas adicionais, e o cloridrato de trietilamina formado é separado por filtração com sucção sob
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Case: 6-17485/1+2/=
árgon e lavado com aprox. 20 ml de dietil éter por 3 vezes. A solução da reacção assim obtida pode ser usada na fase seguinte sem tratamento adicional.
Sí-RMN estectro (CDCl3,25OMHz) : 7.55-7.l8(m,2OH,Ph)j 5.12(d,J=7.O,1H,H-C(4) ou H-C(5)); 4.92 (d,J=7.0, 1H,H-(C5) eu H-c(4)j 1.95 (s,15H,Cp*)j O.46(s,3H,CH3)jO.45 (s,3H,CH3).
^^C-RMN espectro (CDCl^,6289MHz): l48.5(s,Ph)j 148.2 (s,Ph)? l43.6(a,Ph)? 143.4 (s,Ph)? 129.8 (d,Ph)?129.5 (d,Ph)í 128.6-127.5 (d,10C,Ph)j 123.74 (s,Cp*)j 111.62 (s,C(2); 91.38 (s, C(Ph)2O)j 90.19 (s,C(Ph)2O)j 82.16 (d,C(4) ou C(5)b 80.55 (d,C(5) ou c(4); 27.5O(q,(CH3), 27.40 (qÇHp; 11.10 (q,Cp*).
b) [(4R,5R)-2 f 2-Dlmetil-l,3-di©xolano-4,5-bis(difenilmetoxi pentaraetilciclopentadienilmetilzircónio
Una solução de 5 suaole do composto de zircónio do Exemplo 9& em 60 ml de dietil éter é arrefecida para -74«C, 1,5 ml de solução de CH^MgBr 3“™olar em THF é adicionada e a mistura é agitada durante 2 horas a -74«C.
A solução de reacção assim obtida é usada na fase seguin te sem tratamento adicional.
Exemplo 10
a) Cloreto de C(4R.5R)-2.2-dimetil-1.3-dioxolano-4.5-bis(difenilmetoxi)3pentametilciclopentadienilháfnio
Preparado de maneira análoga à do Exemplo 9a, mas usando tricloreto de pentametilciclopentadienilháfnio como material de partida.
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Casei 6-17485/1+2/=
^H-RMN espectro (CDCl^,250MHz)} 7.55-7.2(m,2OH,Ph)j5.08 (d,J=7.0,1H,H-C(4) ouH-C(5)b 4,92 (d,J=7.O, 1H,H-(C5) ouH-C(4)j 2.00 (s,15H,Cp*)} 0.46 (s.^H.CH^)? 0.43 (s,3H,CH3).
13C-RMN espectro (CDCl3,62.89MHz)i 148.63 (s,Ph)5 148.18 (s,Ph); 143.84 (s,Ph); 143.70 (s,Ph); 129.8 (d,Pb)j
129.1 (d,Ph)j 128.6-127.5 (d,10C,Ph)j 122.14 (s,Cp*)j 112.01 (s,C(2); 90.34 (s,C(Ph)2O)j 90.19 (e,Ç(Ph)20)j 82.17 (d,C(4) ou c(5)); 80.58 (d,c(5) ou c(4)); 27.56 (q,(CH3); 27.40 (q,(CH3), 10.87 (q,Cp*).
b) f(4R.5R)-2.2-Dimetil-l.3-dioxolano-4.5-big(difenilmetoxi)3-pentametilciclopentadienilmetilháfnio
Preparado de maneira análoga à do Exemplo 94, mas usando o composto háfnio do Exemplo 10a como material de partida.
B) Exemplo de utilização:
Exemplo 11i Preparação de (s)-1-fenil-3-buten-l-ol
Uma solução de 1,25 mmole do composto de titânio do Exemplo 2b em 6θ ml de dietil éter á arrefecido para -74*C, e 0,1 ml (l,0 mmole) de benzaldeido destilado recentemente é adicionado. A solução clara ligeiramente amarela é agitada durante 2 horas adicionais a -74*C e 5ml de uma solução H20/THF 5N são adicionados e a mistura é aquecida à temperatura ambiente, agitada durante mais uma hora a esta temperatura, filtrada com sucção e concentrada num evaporador rotativo.
3361916
Case: 6-17485/1+2/
O produto bruto (0,80 g de um óleo Incolor claro) é cromatografado instantaneamente (60 g de gel de sílica, 35cm comprimento, 2cm secção em corte, 5el/fracção, 0,4 bar, tolueno/etanol 10:i). É obtido 0,098 g do produto.
Rendimento: 66%, ee: 93%.
Exemplo 12: Preparação de (S)-l-tridecen-U-ol
Uma solução de 1,25 mmole do composto de titânio do Exemplo 2b é arrefecido em 60 ml de dietil éter para -74*0 e 0,19 «1 (0,1 mmole) de capraldeído destilado recentemente é adicionado. À solução clara, ligeiramente amarela é agitada durante 2 horas adicionais a 74 *C e 5«1 de uma solução de HgO/THF 5N são adicionados e a mistura é aquecida â TA, agitada por mais uma hora a esta temperatura, filtrada com sucção e evaporada num evapora— dor rotativo. 0 produto bruto (l,13 g de óleo incolor, claro) é cromatografado instantaneamente (60 g de gel de sílica, 35 cm de comprimento, secção em corte 2 cm, 5ml/fracção 0,4 bar, tolueno/etanól 10:l) e é em seguida destilado numa proveta balão (p.e.: ~ 120-130 a 0,104mbax). é obtido 0,l4l g do produto. Rendimento: 71%, ae: 95%·
Exemplo 13: Preparação de (R)-1-fenll-3»buten-l-ol
Uma solução de 2,25 mmole do composto de titânio do Exemplo lb em 120 ml de dietil éter e arrefecido para — -74’C e 0,2 ml (2,0 mmole) de benzaldeído destilado recentemente ó adicionado.
A suspensão beije é agitada durante 2 horas adicionais a -74*0 e 5®1 da i*·* solução de H^O/THF 5N são adicionados. A suspensão beije é aquecida à TA, agitada 1 hora mais a esta temperatura, filtrada com sucção e concentrada num evaporador rotativo. O produto bruto (l,53 g de óleo castanho-amarelo) é cromatografscb instantânea-3461916
Case: 6-17485/1+2/
mente duas vezes (80 g de gel de sílica, 25cm de comprimento, secção em corte 2cm, lOml/fracção, 0,5 bar, tolueno/ etanol 20tl); (50 g de gel de sílica, 25cm de comprimento, secção em corte 2cm, 15«l/fracçâo, 0,5 bar, tolueno/etanol 15sl). É obtido 0,2g do produto. Rendimento: 66%, ee:82%.
Exemplo 14: Preparação de ( 2S , 3R) -2-( tero-butoxicarbonilamino) -.3-hidroxihexanoato de etilo
7,6 ml de uma solução de butillítio 1,6M em hexano eão adicionados a -20 até -30tC a uma solução de 1,9 g de ciclohexilisopropilamina em 60 ml de tetrahidrofurano. Decorridos 20 minutos a mistura é arrefecida para -78*C e uma solução de 3,0 g de l,l,3,3-tetrametil-l,3-disilaazolidina-N-acetato de etilo em 60 ml de tetrahidrofurano é adicionada gota a gota. Após agitação durante 1 ho ra a -78®C, l6l ml de uma solução 0,083 M de cloreto de f(4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-bis(difenilmetoxi)J ciclopentadieniltltânio (de acordo com o Exemplo 2a) em éter são adicionados gota a gota, A solução é agitada durante 43 horas a -78<C e é em seguida adicionada por meio de uma cânula de aço a uma solução, arrefeida para H -78*C, de O,97g de butiraldeído em 15ml de tetrahidrofurano· Após agitação durante 22 horas a -78*C, são adi_ cionados l,5ml água e a mistura é aquecida à temperatura ambiente e filtrada. 24ml de água e 4,8 ml de ácido acético são adicionados ao filtrado e a mistura á agi tada durante 2 horas à temperatura ambiente e evaporada no vácuo. Uma amostra (5 mg) do resíduo á feita num derivado por tratamento com anidrido trifluoroacético em cloreto de metileno durante 2 horas e é analisado por cromatografia em gás capilar (Chirasil—Vai, 90—18O*C/2*C
-3561916
Cas·: 6-17485/1+2/=
por minuto)· Nesta conformidade, a amostra consiste om 90,8$ do isómero (2S,3R) (tempo de retenção 11,7 minutos) o 9*2$ do isómero (2R,3S) (tempo de retenção 10,8 minutos). São adicionados 250 ml de éter ao romanesconte do produto bruto e a mistura é agitada três rezes com 1OO ml de ácido clorídrico 0,1 N, A fase aquosa é extrai da duas rezes com 250 ml do áter, ajustada a pH 4 com so lução ds hidróxido do sódio e concentrada para 50 ml no rácuo â temperatura ambiente. Depois de terem sido adicionados 80 ml de dioxano, 6,7 g de bicarbonato de sódio e 5,3 g de dlcarbonato de di-butilo terciário, a mistura é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mis tura da reacção á diluida com 250 ml do dietil éter e la rada duas rezes com 250 ml de água e com solução de cloreto de sódio saturado, e as fases aquosas são extraídas duas rezes com 250 ml ds áter. Os extractos orgânicos são secos (Na^SO^) e evaporados. Cromatografando o resíduo (gel de sílico/hexano 1:4 a 1:2)acetato de etllo/obtem-se 2,09 g de (2S,3R)-butoxicarbonilamino-tsrc-3-hidroxihexanoato de etilo.
Exemplo 15: Preparação de (4R,1 * S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-(1«-hidroxl-3 *-buten-l-ilo)
Uma solução de 4,5 mmole do composto de titânio do Exemplo 2b é arrefecida em 70 ml de dietil éter para -74#C e 0,52 g (4,0 mmole) de 2,3-0-ieopropilidsno-D-gliceraldeído destilado é adicionado, Asuspensão amarelo-laranja é agitada durante 4 horas adicionais a -74<C, ml ds uma solução de fluoreto de amónio aquoso a 45$ são adicionados e a mistura é aquecida à temperatura ambiente, agitada durante a noite a esta temperatura e filtrada com sucção atrarés do Hyflo, A emulsão é diluida com 50 ml de dietil éter e a fase orgânica é então sepa-36
61916
Case: 6-17485/1+2/«
rada por filtração, lavada e seca sobre NagSO^.
O produto bruto (2,5 g de um óleo amarelado,claro) e suspenso em 10 ml de pentano, e a suspensão é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e filtrada com sucção. 0 filtrado é cromatografado instantaneamente (6o g de gel de sílica, 20 cm de comprimento , 2 cm de secção em corte, 30 ml/fracção, 0,4 bar, dietil éter/pentano 1x2). Rendimento: 0,2 g, ee> 95$·
Exemplo l6t Preparação de (4R,1’R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-(1’-hidroxi-3'-bu~ ten-V-iíõ)
A preparação é levada a efeito como no Exemplo β, mas usando o composto de titânio do Exemplo 3b. Rendimento:0,26 g, ee > 95$·
Exemplo 17» Preparação de ácido (R)-3-hidroxi-5-metilhexanoico
4,4 ml de butillítio 1,6M são adicionados em hexano sob argon e a -25*C a uma solução de 1,12 ml de diis_o propilamina em 15 ol. de dietil éter anidro (éter). Decorridos 25 minutos a -20*C, a mistura é arrefecida até -78*C e 805 /»1 de acetato de butilo terciário são adicionados gota a gota no decorrer de 10 minutos por meio de uma seringa. Apóe agitação durante 45 minutos a -78*0, uma solução preparada recentemente, pré-arrefecida a -78*0, de 4,9 g de cloreto de £(4R,5R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bie-(difenilmetoxi) 31 —ciclopentadieniltitânio (de acordo com o Exemplo 2a) é adicionado em aproximadamente 100 ml de éter por meio de uma cânula no decorrer de 15 minutos. A mistura é agitada durante 30 mi. nutos a -78*0 e durante 3 horas a -30*C e arrefecida pa-3761916
Case: 6-17485/1+2/
ι ra -78«C e 650 jil d· isovaleraldeído são adicionados por meio de uma seringa durante 5 minutos· Após 2 horas a -78«C, são adicionados 20 ml de solução de NH^F a 45$ e a mistura é aquecida à temperatura ambiente. Após agitação durante 17 horas a mistura é filtrada, lOml da solução saturada de cloreto de sódio são adicionados ao filtrado e a mistura é extraída três vezes com 100 ml de éter. As fases orgânicas são lavadas com solução de NaCl, saturada e HC1 IN, secas (MgSO^) e evaporadas. O resíduo (5,1 g) * agitado em £ ml de solução de hidróxido de sódio 2N e 12 ml de metanol durante 2 horas a 50*θ· Depois de o metanol ter sido removido por evaporação no vácuo, o resíduo á estraído três vezes com 5θ «ol do éter.
A fase aquosa ó acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída três vezes com 100 ml de acetato de etilo, As fases de acetato de etilo são lavadas duas vezes com 50 de solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo, 835 mg de ácido 1-(R)-3-hidroxi-5-metilhexanóico de pureza óptica a 78$, é recristalizado duas vezes de ciclohexano (60 ml e 15θ ml). Rendimento: 59? mg do produto de pureza óptica a 96$, ponto de fusão 86*C; 0*1 j)s -14.7° (c=l,CHCl^).
(+)—(R)-Ipsenol podem ser preparados a partir daqui pelas instruçSes constantes na PE—A 0,254,685 (Exemplo 4ld até 4lg).
Exemplo 18: Preparação de (s)-l-fenil-3~buten-l-ol
Análoga à do Exemplo 11, mas usando como material de partida £( 4R,5R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis— (dipentafluorofenilmetoxi)J -ciclopentadienilaliltitânio (preparado como no Exemplo 5c). Rendimento: 62$, (ee: 53,7$).
-3861916
Case: 6-17485/1+2/
M#.199í
Exemplo 19J Preparação de (s)-l-fenil-3-buten-l-ol
Análoga à do Exemplo 11, mae usando como material de partida cloreto de [(4R,5R)-2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4,5-bis-(di-2-furilmetoxi)J -ciclopentadieniltitânio (preparado como no Exemplo 6c)· Rendimento: 63%, (00:65,5%.
Exemplo 20: Preparação de (s)-l-fenil-3-buten-l-ol
Análoga à do Exemplo 11, mae usando como material de partida cloreto de ^(l:R,5R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4,5-bis-(di-2-propenilaetoxi)J -ciclopentadieniltitânio (preparado como no Exemplo 7c)· Rendimento: 53%, (ee: 71,3%).
Exemplo 21: Preparação de carboxilato de (4S,l*S)-2,2-dimetil-4-(l'-hidroxi-3’-butenil)-oxazolidina-3-butilo terciário ml de uma solução (4,5 mmole) de £(4R,5R)-2,2dimetil-1,3-dioxolano-4,5-bis-(difenilmetoxi)3 -ciclopentadienilaliltitânio (preparada como no Exemplo 2b) são arrefecidos para -74»C e 917 ng (4 mmole) de carboxilato de (4s)-2,2dimetil-4-formiloxazolidina-3~butilo terciário dissolvidos em 5 “1 de dietil éter são adicionados gota a gota. A solução clara, ligeiramente amarela é agitada durante 3 horas adicionais a -74*C, 25 ml de uma solução aquosa a 45% de NH^F eão adicionados e a mis^ tura é aquecida até à TA, agitada durante 12 horas adicionais a esta temperatura (precipitado branco) e filtrada por meio de Celite. A fase aquosa é separada por fil tração e extraída com 100 ml de dietil éter· A fase or3961916
Case: 6-17485/1+2/ gânica á lavada duas vezes com 50 »1 de solução saturada de NaCl, seca com MgSO^ e evaporada. 0 produto é purificado sendo submetido duas vezes a cromatografia instantânea ( 220g de SiOg, hexano/acetato de etilo 2,5:l) ou (20g de SiOg, hexano/ace tato de etilo 2,5:l)-Rendimento: 1.007 g, 93#, de (ee) 95#, Cp<ZI DRt--17P° ( c«O.95,C^6) .
'P/ÁÍÍ99Ô 13C-RMN (CgDg, 62.9 MHz,34OK) 24.l(CH^)j 27.0 (CH^)}
28.4 (c(çh3)3, 36.1 (c(2'))í 61.9 (c(4))j 64.6 (c(5))í 72.3 (c(l’))í 80.4 (£(CH3)3, 94.3 (c(2))j 117.0 (c(4’))j,
135.7 (d,c(3f)í 153.8 (COO-t-Bu).
Jr-RMN (C6D6,25OMHz,34OK): 1.39 (s,C(CH3)3),1.45(a,CH3)í 1.62(s,CH3)} 2.10 (dxdxdxdxd, 1H,J«14.0^.0,7.0 1.0,1.0, H-C(2»)j 2,30 (dxdxdxdxd, 1H,J-14.O,6.5, 3.0,1.0,1.0, H-c(2·), 3.59-3.73 («, 2H,H-c(5))í 3.84-3.96 (m,H-c(4),
H—c(l*)$ 4.97-5O8(m2H,H-C(4»))j 5.92 (dxdxdxd J-17.0, 1O.O,7.O,6.5,H-C(3')).
Exemplo 22: Carboxilato de (4S,1»R)-2,2-dimetil-4-(1 *-hidroxi-3 *-butenil)-oxazolidina-3-butilo terciário
Preparado de maneira análoga à do Exemplo 21, mas usando ((4s,5S)-2,2—dimetil-1,3-dioxolano-4,5-bie-(difenilmetoxi)J-ciclopentadienilaliltitânio (Exemplo 3b).
Rendimento: 1.037 g, 95#, de (ee) 99#, E^TlD Rt*+4*4° (c»O.985,C6H6).
61916
Caset 6-17485/1*2/ ι
^-RMN-ÍCgDg,250MHz,34OK); 1.39 (s,¢(0^)^), 1.46 (s,CH3),
1.62 (s,CH3)j 2.l6-2.23(m,2H,H-C(2·); 3.63 (dxd.lH,9.0,6.5,
H-C(5))? 3.80-3.92 (m,3H,H-C(1 ·) , H-C(4),H-C(5)), 4.97-5-12 (*,2H,H-C(4»))i5.9O (dxdxdxd J=17.O,1O.O,6.5O,6.5,H-C(3’))í 13C-RMN(C6D6,62.9 MHz,340K)24.2(q,CH3)J 27.0(q,CH3)j28.4 (q,t-Bu)j 38.9 (t,c(2’))562.0(d,c(4))j64.5(t,c(5))í72.0 (d,c(l»))j 8o.l(s,t-Bu)} 94.4(s,c(2))t 116.9(t,C(4’))j 135.9(d,C(3')|153.8(s)).
Exemplo 231 Preparação ds (2S,3R)-2-(butoxicarbonilamino terciário)-3-hidroxihexanoato de etilo
7,6 ml de uma solução de butillítio 1,6M em hexano são adicionados a -20*C ate -30*C a uma solução de l,9g de ciclohexllisopropllamina em 60 ml do tetrahidrofurano. Decorridos 20 minutos a mistura á arrefecida para 78®C, o uma solução de 3»0g de l,3,3-tetramitil->l,3-dieilaazolidina-N-acetato de etilo é adicionada em 60 ml de tetrahidrofurano.
Após agitação durante 1 hora a -78»C, l6l ml de uma solução de cloreto de [j( 4R, 5R)-2,2-dimetil-l, 3-<iioxolano-4,5-bis-(difenilmetoxi)] -ciclopentadieniltitânio, O,O83M (ds acordo com o Exemplo 2a) são adicionados, gota a gota, em dietil éter. A solução á agitada durante 43 horas a -78« C e é então adicionada por uma cânula do aço a uma solução, de O,97g d· butiraldeído, arrefecida para -78«C, em 15 ml de tetrahidrofurano. Após agitação durante 22 horas a -78«C, são adicionados 1,5 ml de água e a mistura é aquecida à temperatura ambiente e filtrada. São adicionados 24 ml de água e 4,8 ml de ácido acético
-4161916
Case: 6-17485/1+2/
Mod. 71-10000 ex.-89/07 ao filtrado, o qual e agitado durante 2 horas à temperatura ambiente e evaporado no vácu^em condiçSee moderadas. Uma amostra (5 mg) do resíduo é feita reagir durante 2 horas com anidrido trifluoroacético em cloreto de metileno e analisada por cromatografia sm gás capilar (Chirasil-Val, 9O-18O*C/2SC por minuto). Nesta conformidade, a amoetx*a consiste em isómero (2S,3R) de 90,8% (tempo de retenç&o 11,7 minutos) e isómero (2R,3S) de 9*2% (tem po de retenção 10,8 minutos). 250 ml de dietil éter são adieionados ao remanescente do produto bruto e a mistura é agitada três vezes com 100 ml de ácido clorídrico 0,lN. A fase aquosa é extraída duas vezes com 250 ml de dietil éter, ajustada para pH 4 com solução de hidróxido de sódio e concentrada até cerca 5θ ml no vácuo à temperatura ambiente. Depois de terem sido adicionados 80 ml de dioxano, 6,7 g de bicarbonato de sódio e 5*3 g de dicarbonato de dibutilo terciário é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção é diluida com 250 ml de dietil éter e lavada duae vezes com 250 ml de água e solução de cloreto de sódio, saturado, e as fases aquosas são extraídas duas vezes com 250 ml de die-tll éter. Os extractos orgânicos são secos (NagSO^) e evaporados. Cromatografando o resíduo (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1*4 a 1*2) obtêm-se 2,09 g de (2S,3R)-butoxicarbonilamina terciário—3-bidroxihexanoato de etilo.
Exemplo 24* Preparação de (2S,3R)-2-(butoxicarbonilamino terciário)-3-hidroxihexanoato de butilo terciário
a) l,l,3,3-tetrametil-l,3-dieilaazolidina N-acetato de butilo terciário
-4261916
Case: 6-17485/1+2/
Mod. 71 -10000 ex. · 89/07
44,0 ml de trietilamina e uma solução de 23,4 g de l,2-bis(clorodimetilsilll)-etano em 100 ml de dicloreto de metileno são adicionados lentamente, com refrigeração por gelo e sob uma atmosfera de azoto, a uma sus pensão de 14,0 g de cloridrato de glicina éster de butilo terciário em 200 ml de dicloreto de metileno· Após agitação durante 19 horas à temperatura ambiente, 7 ®1 adicionais de trietilamina e 5,4 g de l,2-bis-(clorodimetilsllil-etano são adicionados e a agitação é mantida durante 22 horas. A mistura da reacção é lavada com uma solução tampão (0.4l M NagHPO^ e 0.28 Μ ΚΗ,,ΡΟ^ em Η2θ) , H20 e solução saturada de cloreto de sódio; as fases aquo sas são extraídas duas vezes com dicloreto de metileno.
As fases orgânicas são secas com Na2SO^ e evaporadas, e o resíduo é destilado; 12,7 g de 1,1,3»3-tetrametil-l,3-disilaazolidina-N-acetato de butilo terciário (60-63-C;
0,0 mbar).
b) (2S,3R)-2-(butoxicarbonilamino terciário)-3-hidroxihexanoato de butilo terciário
1,5 g de l,l,3»3-tetrametil-l,$í-dieilaazolidina-N-acetato de butilo terciário em 3θ 1 de THF são adicionados gota a gota a -78«C a uma solução de ciclohexilisopropilamida de litio preparada de maneira análoga à do Exemplo 23 a partir de 0,93 g de ciclohexilisopropi1amina, 30 ml de THF e 3*8 ml de butillllítio (em hexano 1,6 M). Após agitação durante 1 hora a -78?C 105 nl de uma solução 0,063 M de cloreto de £(4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4, 5-bis-(difenilmetoxi) cidopentadieniltitânio (de acordo com o Exemplo 2a) em dietil eíer são adicionados gota a gota. A solução é agitada durante 21 horas a -78>C e é então adicionada por uma cânula de aço à solução arrefecida para -78<C, de 0,47 g de bu-4361916
Case: 6-17485/1+2/
tiraldeído em 10 ml de THF. Após agitação durante 23 horas a -7θ*0, 2,4 ml de ácido acético são adicionados, a mistura é agitada durante 15 minutos, 12 ml de água são adicionados e a mistura é aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas e evaporada sob condições moderadas. O resíduo é tomado em HC1 0,1 M e a solução é extraída três vezes com dietil éter, Ae fasee orgânicas são lavadas duas vezes com HC1 0,1 N. 0 pH das fases aquosas combinadas é ajustado para 4 com NaOH 2N, a mistura á evaporada até um volume residual de cerca de 5θ “1, e 40 ml de dioxano, 3,36 g de NaHCO^ e 2,39 g de dicarbonato de dibutilo terciário eão adicionados ao resíduo.
Após ter eido agitado durante 18 horas a mistura da reacção é diluida com dietil éter e lavada dúae vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio; as fases aquosas são extraídas duas vezes com dietil éter. Os extractos orgânicos são secos (Na2SO^) e evaporados:4,37 g de produto bruto. Uma amostra deste (5 mg) é aquecida em 0,3 ml de HC1 2N anidro em etanol durante 2 horas a 100*C e a mistura é evaporada, feita reagir durante 2 horas com 0,2 ml de anidrido trifluoroacético em 0,3 ml de cloreto de metileno e analisada por cromatografia em gás capilar (Chirasil-L-Val, 9θ - 18O*C/2íC por minuto).
Nesta conformidade, a amostra consiste em 97,1% de enatiémero (2S,3R) (tempo de retenção 11,8 minutos) e 2,9% de enantiómero (2R,3S) (tempo de retenção 10,9 minutos). Cromatografando o remanescente do resíduo (gel de sílica; acetato de etilo/hexano 1:5) obtêm-se um rendimento 1,03 g de (2S,3R)-butoxicarbonilamino terciário-3-hidroxi-hexanoato de butilo terciário na forma de um óleo ( - - 10,4*‘jç»l,3 em etanol).
Exemplo 25: Preparação de (lS,2S)-2-metil—l-fenil-3-buten-l-ol
-4461916
Case: 6-17485/1+2/=
0,4 g (O,64 imole) do composto de titânio preparado como no Exemplo 4 é dissolvido em 40 ral de dietil éter, a solução é arrefecida para -74*C, 0,065 ml (0,65 mmole) de benzãldeído é adicionado e a mistura e agitada durante 2 horas a -74*0. A solução da reacção é então hidrolisada com 20 ml de solução de fluoreto de amónio, aquoso, agitada durante a noite à TA, filtrada através de Hyflo e extraída 3 x 40 ml de dietil éter e o extracto é lavado com solução saturada de NaCl, seca sobre NagSO^ e evaporada.
O produto é purificado por cromatografia instantânea (60 g de SiOg, dietil éter/hexano 1:5).
Rendimento: 0.082 g (90%), ee=98%,de >97%·
Exemplo 26: Preparação de (s)-l-feniletanol
Uma solução de 5 mmole do composto de zircónlo do Exemplo 9b em 60 ml de dietil éter é arrefecida para -74*C, 0,4 ml (4 mmole) de benzãldeído são adicionados, a mistura é agitada durante 4 Horas a esta temperatura e 30 ml da solução aquosa NH^F a 45% são então adicionados. A suspensão beije é aquecida à TA, agitada durante 12 horas adicionais e filtrada com sucção, e o filtrado é concentrado num evaporador rotativo. 0 produto bruto (0,8l g) é cromatografado instantâneamente (80 g de gel de sílica, 25 cm de comprimento, secção era corte 2cm, 30 ml/fracção, 0,4 bar, dietil éter/hexano 1:5) β destilado numa proveta balão, έ obtido 0,303 g produto. Rendimento: 62%, eej 97%.
mesmo produto é obtido se o composto de háfnio do Exemplo 10b correspondente fôr usado em vez do composto de zircónio. Rendimento: 60%, ee 97%.
-4561916
Case ϊ 6-17485/1+2/
O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Suiça em 8 de Março de 1989;
de Setembro de 1989 sob os Nos.867/89-O; e 3511/89-9
Claims (9)
- REIVINDICÀÇÕES1». - Processo para a preparação de um composto de fórmula I na qual Me é titânio tetravalente, zircónio, ou háfnio,R^ é alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo ou cicloalquilcenilo, linear ou ramificado, sendo cada um deles não substituido ou substituído por alquilo C^-C^, ou ó arilo, alcarilo, aralquilo, alcaralquilo, aralcenilo, alcaralcenilo, araicinilo ou alcaralcinilo, sendo ca da um deles não substituído ou mono-substituído ou polisubstituído por (CgH^)^P-,(RgO)2P(θ)Rg)^Si—, (Rg)^SiO-, RgS02-, S-C2-C^ alquileno-S- ou -O-C^-C^ alquileno-O- em que Rg á fenilo, benzilo ou alquilo Cl-C8 , ciano, F, nitro, alquiltio C^-C^g-alcoxi Cj~a^2, amino secundário ou -COR? em que R? e o radical de um álcool monobídrlco; ou R^ á um radical de um enol, enamina ou enidrazina que es tá ligado ao átomo de O ou átomo de N; R^ é ciclopentadienilo ou indenilo sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo, alcenilo, alcoxi, cicloalqui lo, arilo, aralquilo, trialcexisililo, trialquilsililo,-4661916Case: 6-17485/1+2/= R6S02“ou balegéneo, Y é C, Si ou -Si-O-SiR^R^-, R^ e R^Independentemente um do outro são H, alquilo ou alcenilo ou cicloalquilo ou cicloalcenilo, linear ou ramificado, sendo cada ura deles não substituído ou substituído por alquilo C^-C^ ou são arilo, aralquilo, alcarilo, alcaraj. quilo, aralcenilo ou alcaralcenilo, ou R^ e R^ em conjun to são *·^η^2η-βπ1 que n ó 3 a 7 β o qual e não substituído ou substituído por -CN, -F, -Cl, -Br, nitro, alquiltio C^-C^2 ou alcoxi C^-C^2, R^ · arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroarilalquilo sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo a^-cox^·C^-C^2, ou alquiltio C^-C^2, ciano amino secundário, aminocarbonilo secundário, flúor, arilo R6SO2“* alcoximetilo θι-θΐ2* alQu^^en,e^l° C^-C^2, aminometilo secundário ou aminocarbonilmetilo secundário, ou é alquilo Cl~ C12 , alcenilo C2-C^2, alcinilo C2-C^2, cicloalquilo C^-Cg ou cicloalcenilo C^-Cg, e C(l) e C(2) são átomos C qurais, predeminantemente na forma de enantiómeros e diastereómeros,Caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula IIRR «5RMe-Z /RC-0RH4761916Case: 6-17485/1+2/= cem um composto da fórmulaΘ„ΘR± -M (III) na presença de um solvente inerte e de ura gás protector inerte, sendo Rlt R2, Ry R^, R^, Me e Y como atrás definido, sendo Z um anião e sendo mC*^ Li Θ. Q κΘ, MgX Θ , ZnX Θ , CdX Θ , HgX Θ,NaCuXΘ, ou amónio quaternário, sendo X halogêneo.
- 2*, — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de na fórmula (ll) R2, R^,R R4* y Y e Me terem o significado dado anteriormente e Z ser um anião.
- 3». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R-^ ser alquilo ^ι~θΐ2* alcenilo θ2“θ12* alcinilo θ2“θ12’ cicloalquilo ou cicicloalcenllo, linear ou ramificado, tendo cada um deles 3 » 8 átomos C no anel, arilo C^-C12, alcaril° C^-C^g, aralquilo (C? cjg) alcaralquilo C8”Ci6» aralcenilo Cg aralcinilo ,c- <» alcaralcenllo CA-C », aralcinilo, '9 16'16 8vl6 '9 16» um deles não substituído ou menosubstituído ou polisubstituído por amiiio secundário, ciano, nitro, alquiltio C^-Cg, alcoxi C^-C^ ou -COR?, em que R? é alcoxi C^-C^2, ou R^ é um radical de um anol, enamina ou enidrazina que está ligado ao átomo de oxigénio enol ou ao61916Case: 6-17485/1+2/= átomo de azoto enamlna.
- 4·. - Processo de acordo oom a reivindicação 3* caracterizado pelo facto de R^ ser alquilo alceniloCg-Cg, alcinilo Cg-C^, cicloalquilo ou cicloalcenilo, linear ou ramificado, tendo cada um deles 3 a 6 átomos lo Cj-Cg), fenil-(alquilo (cx-C8)-(alquilo C^-Cg) , fenilvinilo, feniletinilo ou fenilpropargilo, fenilvinil-( alquilo C^-Cg) , feniletinil (alquile-C^-Cg) ou fenilpropargil (alquilo C^-C?), sendo cada um deles não subs tituído ou monosubstituido ou polissubstituldo por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^-Cg ou -CORy em que R? é alcoxi C^-C^g} ou R^ ser um radical de um enol, enamina ou enidrazina o qual tem até 20 átomos C e está ligado a um átomo de oxigénio enol ou a um átomo de nitrogénio enamina.
- 5». - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R^ ser metilo, etilo, vinilo, alilo, cretilo, etinilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclepentenilo, ciclohexonilo, fenilo, metilfe— nilo, benzilo, l-fenilet-2-ilo, metilbenzilo, fenilbenzilo, metilfenilvinilo, fenilatinilo, fenilpropargilo, metilfeniletinilo, dimetilfeniletinilo ou dimetilfenilpropargilo, sendo cada um deles não substituída ou nonosubetituído ou polisubstituído por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^-Cg ou -COR^, em que R? é alcoxi C1-C12» ou R^ ser um radical de um enol, enamina ou enidrazina que tem 2 a 16 átomos C e está ligado ao átomo de oxigénio enol ou ao átomo de nitrogénio enamino.-4961916Case: 6-17485/1+2/=
- 6*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Rg ser ciclopentadienilo ou indenilo, sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo C^Cg, alcenilo C2”c6» alcoxi ci”cg» cicloalquilo tendo 5 ou 6 átomosCno anel, fenilo, benzilo, trialcoxisililo 1 a 6 átomos C nos grupos alcoxi, trialqullsililo tendo 1 a 6 átomos nos grupos alquilo, F, Cl, Br ou RgS02- em que Rg é fenilo, tolilo, benzilo, ou alquilo C^-Cg.
- 7*. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de R2 ser ciclopentadienilo que á não substituído ou substituído por alquilo C^-Cg ou trimetilsililo.
- 8*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ e independentemente um do outro serem H, alquilo cici2» alcenilo C2”C12* cicloalquilo ou cicloalcenilo tendo cada um deles 5 011 6 átomos C no anel e serem não substituídos ou substituídos por alquilo C^-C^, ou serem fenilo, naftilo, benzilo, alquilfenilo C^-Cg ou alquilbenzilo C^-Cg ou R3 e R^, em conjunto, serem ~θη^2η'* ®m ^ue n ® 4 a 6 e que é não substituído ou substituído por -CN, F, -Cl, nitro, alquiltio C^-Cg ou alcoxi C^”Cg.
- 9*. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R^ e R^, independentemente um de outro serem H, alquilo C^-Cg, ciclopentilo ou ci ciclohexilo, sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, em serem fenilo, benzilo, alquilfenilo C^-Cg ou alquilbenzilo C^-Cg ou R^ e R^,61916Case: 6-17485/1+2/= em conjunto serem pentametileno ou tetrametileno.109. - Processo de caracterizado pelo facto acordo de com a reivindicação 1, ser H e R^ ou R^ e R^ serem diferentes de H.119. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Y ser C.129. . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser alcenilo -furilo ou arilo-Cg-C^o' sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo C^-Cg ou F.139. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o referido composto arilo ser fenilo, metilfenilo, pentafluorofenilo ou naftilo.149. - Processo de acoxdo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de R^ ser propenilo, fenilo, pentafluorofenilo, metilfenilo ou furilo.159. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser alquilo C^-C^, alcenilo Cg-Cg ou cicloalquilo ou cicloalcenilo, linear ou ramificado, tendo cada um deles 3 a 6 átomos C no anel e ser não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, ou ser fenilo, benzilo, alquilfenilo C^—Cg ou alquilbenzilo C^-Cg sendo cada um deles não substituído ou substituído por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi C^-Cg, alquiltio C^-Cg ou -COR? em que Ry e alcexi C^-C^gf ou R^ ser ura radical de um enol, enamina ou anidrazina que tem até 12 átomos C e está li-5161916Case: 6-17485/1+2/-W.J09O ' gado a um átomo de oxigénio enol ou a um átomo de nitrogénio enamino, Rg ser ciclopentadienilo que é não substituído ou substituído por alquilo C^-C^ ou trimetilsililo, Y ser C, R^ ser H ou ser como definido para R^ e R^ ser alquilo C^-C^g, fenilo, benzilo, ciclopentilo ou ciclohexilo ou R^ e R^, em conjunto, serem tetrametileno ou pentametileno, R^ ser alcenilo Cg-C^, fenilo, pentafluorofenilo ou furllo e Me ser titânio, zircónio ou háfnio, tetralente.16». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de no referido composto os átomos C(l) e C(2) na formula I terem ou a configuração R,R ou a configuração S,S.17*. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de no referido composto Y ser um átomo C quiral, na forma de diastereémeroe·18*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de no referido composto R^ ser alquilo C^-C^, alilo ou o radical de um éster-enolato que tem 2 a 12 átomos C e pode ser substituído por amino secundário, Rg ser ciclopentadienilo que não é substituído ou substituído por metilo ou trimetilsllilo, R^ ser H ou ser como definido para R^ e ser alquilo C^-Cg, R^ ser propenilo, fenilo, pentafluorofenilo ou furilo e Me ser titânio, zircónio ou háfnio, tetravalente, e Y ser C.19*. — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto da fórmula I ser usado como um reagente enantloselectivo para compostos61916Case: 6-17485/1+2/ que contêm aldeído, ceto e/ou grupos imina N-substituída.20*« - Processo de acordo com as reivindicaçães anteriores, caracterizado pelo facto de na preparação de álcoois secundários e terciários e aminas secundárias compreender a reacção de aldeídos, cetonas ou aldiminas ou cetiminas N-substituídas com 1 mole de um composto da fórmula I obtido de acordo com o processo da reivindicação 1 por mole de aldeído, ceto ou grupo imina.21*. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a reacção ser levada a efeito a temperaturas compreendidas entre -80 até 30*C.
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