PT93339A - Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos imidazopirimidinilicos - Google Patents

Description

-3-

Domínio Técnico 0 presente invento refere-se a preparação de imidazo-pirisuidinas. em especial, se refere a determinadas 4-arilo-5-alcoxicarbonil-4,7-diidro-imidazo /"1,2-a7-pirimidinas. Os compostos do presente invento são agentes antagonistas poderosos e selectivos do factor activador trombocitário, e têm valor clinico no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias em pacientes humanos. Técnica Anterior 0 fãctor activador trombocitário (FAT, 1-0-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforileolina) é um fosfolípido eterificado, cuja estrutura foi esclarecida pela primeira vez em 1979. 0 factor é produzido por muitas células que estimulam os fenômenos inflamatórias, pelos trombocitos e pelos rins; além disso, os referidos agentes libertam o mencionado factor (FAT). que também actua como" eles em conunto. Para além da sua acentuada acção sobre aglutinação trombocitária. o FAT exerce um largo espectro de actividades biológicas que são desencadeadas quer. directa-mente, quer através da libertação de outros mediadores pode rosos, tais como tromboxano Ag ou os leucotrienos. Fat estimula a migração e a agregação de neutròfilos, bem como a libertação, a partir destes, de enzimas que danificamos tecidos, bem como de radicais contendo oxigénio. -4-

As referidas activídades biológicas contribuem para efeitos inerentes do/ao FAT, iji vivo, que são compatíveis com o papel importantes que este factor desempenha nas respostas ou reacçòes inflamatórias e alergi_ cas. Assim, o FAT, intradermico, de acordo com os resultados obtidos em ensaios correspondentes induz uma resposta infla matoria, acompanhada de dores, acumulação de células inflji matorias e uma maior permeabilidade vascular, que se pode comparar com as reacçòes alérgica e de pele a seguir a uma exposição a aegntes alergénicos. Numa ordem de ideias semelhantes, tanto a bronco-constrição aguda como as reacçòes inflamatórias crónicas."suscitadas por agentes alergénicos na asma" podem ser simuladas pela administração intratraqueal de FAT

Por conseguinte todos os agentes que antagonizam as acçóes do FAT. e. por conseguinte, também impeçam a libertação de mediadores por FAT, deverão ter utilidade no tratamento de uma serie de afecçôes alérgicas. inflamatórias e hiper-secretoras, tais como asma, artrite, rinite, bronquite e ufcticâria.

Além dos efeitos atrás mencionados o FAT tem sido responsabilizado por varias outras doenças. Assim o colapso circulatório, que se caracterizada pela presença de hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar, e aumento de permeabilidade vascular nos pulmões, os meneio nados sintomas podem ser simulados por meio de uma infusão de FAT. Esta observação, associada e existência de provas de que os níveis de FAT na circulação sanguínea são aumentados na sequencia de uma infusão de endotoxinas, apontam para o facto de FAT constituir um importante mediador em determinadas formas de estados de choque -5- A infusão de i.v. de FAT em doses de 20 a 200 pmoles/kg /min, em ratazanas, provoca a formação de extensas erosões hemorrágicas na mucosa gástrica; assim, o FAT representa o agente ulcerativo mais potente para a mucosa gástrica até agora descrito- cuja libertação endógena poderá estar na origem de ou contribuir para o aparecimento de certas formas de ulceração gástrica. A psoriase e uma doença inflamatória e proliferativa que se caracteriza por lesões na pele, 0 FAT estimula a inflamação, tendo sido isolado a partir de placas ou escamas lesionadas de pacientes psoriâticos, o que indica de que FAT desempenha um papel na genese desta doença. Há ainda provas convincentes de que FAT desempenha um papel fisiopatológico nas doenças cardiovasculares. Assim, estudos recentes sobre a angina do peito mostram de que FAT está sendo libertado durante o "pacemaking" anH cular. Uma injecção intra-coronãria de FAT em suínos provoca uma descida prolongada do fluxo coronário, e, em corações de cobaias. este facto induz "shunting" e isquemia circunscritas.

Além disso. FAT tem sido apontado para por ser o agente responsável pelo início da formação de trombos numa preparaçao de uma artéria masentérica tanto após administração de forma exógena, como na sequencia de uma libertação endógena Mais recentemente. FAT tem sido apontado por desempenhar um papel na isquemia cerebral indu zida no âmbito de modelos experimentais para a apoplexia (colapso cardíaco) -6-

Assim, os compostos do presente invento, devido â sua capacidade de contrariarem os efeitos do FAT, sâo apropriados para o tratamento das afecções atras citadas.

Descrição do presente invento 0 presente invento refere-se a compostos de formula

Het (X) e aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis em que R representa fenilo ou fenilo substituído por um a três substituintes, cada um doe quais é escolhido do grupo forma do por nitro, halogenio, -C^-slquilo - -C^-alcoxi. arilo -(C.|-C4)-alcoxi, fluoro-(C1 -C4)-alcoxi C1-C4)-alqui 1-tio. C^-C^-alquilsulfonilo, hidroxi. trifluorometilo e ciano; -7- \\ 1 9 R e R , independentemente um do outro, são H ou C^-Cg-alqui lo ou em conjunto, formam um anel benzenico condensado: R representa OH, -C6 alcoxi, arilo-ÍC^C^l-alcoxi. ou NR4R5 em que cada um de R4 e de R5 representa H ou C^-Cg--alquilo, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão unidos representam, um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-ÍC^-C^-alquilol-piperazinilo; e Het representa um grupo heterociclico aromatico, pentagonal ou hexagonal, contendo um ou mais átomos de azoto, e eventulamente ainda um átomo de oxigénio ou de enxofre, e que está eventualmente condensado com um anel benzenico ou com mais um anel heterocilico aromatico, pentagonal ou hexagonal , contado um ou mais átomos de azoto ou um átomo de oxigénio ou de enxofre na sua estrutura ciclica, e qualquer um ou ambos os anéis estão eventualmente substituídos por um ou mais substituintes, cada um dos quais está escolhido no grupo formado por c^-c^-alquilo, C.|-C4-alcoxi, halo· trifluorometiio e ciano,

De acordo com as definições do presente invento o termo "halo" significa fluor, cloro, bromo ou iodo. Alquilo e grupos alcoxi contendo 3 ou mais átomos de carbono, podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada.

Arilo empregado para definir R e significa fenilo ou fenilo substituído por um numero máximo de 3 substituintes, cada um dos quais é escolhido do grupo formado por halo. trifluorometilo. C^-C^-alquilo, hidroxi, C^-C^-alcoxi, f luoro-(C,j-C4)-alcoxi > (C^-C^-a 1 coxi) -8-

-carbonilo, (C^~C4-aIquilo)-sulfonilo e ciano.

De preferencia Het repersenta um grupo imidazolilo, tíiazolilo, piridilo. benzimidazolilo imidazopiridilo ou imidazotiazolilo; todos esses grupos es tão eventualmente substituídos tal como se refere em relação à formula íI).

Exemplos típicos de Het são 2-metilimidazo/"4,5-c/pirid-1-ilo, 2-trifluorometi1imida-zo-/“4,5-ç7-pirid-1-ilo. 2-n-buti1imidazo-/~4,5-c7-pirid-1-ilo, 3.,5-dimetil-1.2,4-triazol-4-ilo» 2-meti1-imidazo /”4,5-b7-pirid-1-ilo, 2-meti1imidazo/“1,2-a?-pirid-3-ilo. 2-metilbenzimidezol~1-ilo, 2,4,5-trimetílimidazol-1- ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2,4-dimetiloxazol-5-ilo, 2,6-dimetil-pirid-3-ilo e 2-meti1imidazo/“1,2-b7-tiazol--3-ilo.

De preferencia R representa halo- q fenilo, em especial 2-clorofenilo; I representa de preferencia C^-C^-alcoxi, em especial etoxi; de preferencia R1 e R2 representam H e Het significa, mais preferentemente 2-metilimidazo/"4,5-ç7pirid-1-ilo»

Um dos compostos especialmente preferidas do presente invento ê 4-(2-clorofenilo)-4.7-di idro-5-etoxicarbonilo-6-/"4-(2-meti1imidazo/"4„5-ç7pirid -1-ilo)-fenilo7-imidaz /"1,2-a7-pirimidina.

Os compostos de formula I contêm pelo menos 1 centro de assimetria e podem estar presentes soba a forma de um ou mais pares de enantiômeros. Estes pares ísomeros ou isorfieros individuais poderão ser separados por meio de métodos fisicos, por ex„. mediante cristalização fraccionada ou cromatografia dos compostos progenitores de um dos seus sais ou derivados apropriados. 0 presente invento refere-se a todos os enantiômeros. quer individuais ou aos pares.

Os sais de adição de ácidos farma-ceuticamente aceitáveis, dos compostos de formula I, que formem estes sais, são aqueles que se formam a partir de ácidos capazes de daremorigem a sais de adição de ácidos não toxicos, por ex., os sais de hidrocloreto* hidrobrometo sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato acido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato. e tartrato.

Os compostos de formula I podem obter-se de acordo com o seguinte esquema reaccional:

1 R

(II) + R c

Hec (« (III) -10- em que R, R1, R2, R3 e Het são tal como atrás se definem, com a excepção de que R não poderá significar OH.

Segundo um processo de síntese tipico, o ceto-ester ou a cetoamida de formula III e o amino-imidazole de formula II são aquecidos num solvente orgânico apropriado, por ex», etanol ou dimetiIformamida, durante varias horas, eventualmente na presença de uma base por ex., bicarbonato de sodio. Em seguida, o produto da formula I pode ser isolado e purificado mediante processos habituais, por ex., separação, recristalização ou cromato-g»at ía ·

Certos compostos de formula I podem também ser obtidos, de forma vantajosa, mediante simples reacções de transformação químicas. Assim , por ex., os compostos de formula I, em que R3 representa benziloxi, poderão ser submetidos a uma hidrogenação catalítica usual, obtendo-se os correspondentes compostos, em que R3 representa hidroxi (OH). Em seguida, o produto, um ácido, pode ser levado a reagir com amónia ou com uma amina na presença de um agente de acoplamento de diimida, obtendo-se a amida ou a amida substituída, em que R3 representa NR4R5.

Os peritos do ramo certamente conhecem os reagentes e condições reaccionais apropriadas para estas reacções de transformação. 11-

Os cetoésteres e ceto-amidas de formula III são compostos conhecidos ou podem ser preparados mediante métodos analogos aos descritos na técnica anterior tal como o método descrito na patente europeia no.100.189 que, fundamentalmente, é o método divulgado por Troostwijk e JKellogg, J.C.S. Che. Comm. 1977, a pag.932 ou tal como se descreve nos exemplos amis adiante referidos.

Também os amino-imidazoles são com postos conhecidos ou podem ser preparados mediante métodos conhecidos, segundo as indicaçSes contidas na literatura anterior.

Demonstra-se a acção dos compostos do presente invento pelo que na sua capacidade de inibirem in vitro a aglutibação trombocitária induzida por FAT.

As experíencias realizam-se da seguinte maneira:

Extraem-se amostras de sangue de coelhos ou de seres humanos e adicionam-se as amostras de 0,1 vol. de um tam= pão de sal dissôdico do acido etiledodiaminotetraacético; as amostras são centrifugadas dirante 15 minutos, obteddo--se um plasma rico em plaquetas sanguíneas. Em seguida, continua-se a centrifugar o plasma, obtendo-se um residuo (grânulo) trombocitârio que se lava com uma eolução-tampão (4mM de KH2P04, 6mM de Na2HPQ4, 100 mM de NaCl, 0,1¾ de glucose e 0,1¾ de soralbumina bovina, pH=7,25). e, por ultimo, suspende-se de novo a numa solução-tampão até se atingir uma concentração de 2 χ 108 plaquetas/ml. Procede--se a incubação previa de uma amostra (0,5 ml), sob agitação durante 2 minutos., a 37°C, num dispositivo para a *

aglutinação trombocitária de Paton, quer apegas com o veiculo, quer com o veiculo contendo o respectivo composto activo em analise. Junta-se FAT (PAF) numa concentração suficiente para se obter uma resposta máxima em termos de aglutibação trombocitária, na ausência do composto de ensaio (10“8 a 1(T9M), e mede-se a aglutinação das plaquetas pela verificação constante do aumento da emissão de luz a partir da solução. Repete-se a experiencia na persença do composto de ensaio numa certa gama de concentrações, e regista-se aquela concentração do composto, que é necessária para reduzir em 50¾ a resposta máxima, como sendo o valor de IC5Q. A acção dos compostos de formula I pode também ser demonstrada _in vivo através da sua capacidade de protegerem ratos do efeito letal de uma injecção de FAT. Injecta-se numa veia caudal de ratos ima mistura de FAT (50 u.g/kg) e DL-propanolol (5 mg/kg), em 0,9¾ (peso/volume) de cloreto de sodio (em volume injectado: 0,2 ml). Os compostos de ensaio são injectados na veia cadual imediatamente antes de se efectuar a injecção de PAF(FAT)/propanolol, ou são administrados por via oral, juntamente com a ração, duas horas antes. Varias doses de compostos são testadas em grupo de 5 ratos e a dose capaz de reduzir a taxa de mortalidade em 50¾ é registada como sendo o valor de PDgg.

Os compostos eão também avaliados quanto â sua capacidade de reduzirem a broncoconstrição induzida por FAT em cabaias anestesiadas. Neste modelo experimental, calculam-se a resistência nas vias respêratô-rias e a compliance pulmonar dinâmica com base em registos (gráficos) do fluxo respiratório e na pressão transpleural -13- e no cálculo do volume respiratório. Determina-se então a broncoconstrição induzida por FAT (100 ng/kg).

Passada 1 hora, sobre a injecçao inicial da dose (concentração de FAT) administra-se o composto de ensaio e repete-se a injecção do FAT. Eâlcu-la-se sob a forma de uma razão e a capacidade do composto de reduzir o efeito broncoconstritor de FAT.

Para a sua utilização terapêutica, os compostos de formula I serão geralmente, administrados em mistura com um exceipiente fermacêutico’,’ que será esco-hido em função da via de administração prevista e de acordo com a praxe farmacêutica. Assim, por ex., os compostos podem ser administrados por via oral sob a forma de comprimidos contendo excipientes, tais como amido ou lactose, ou em capsulas ou óvulos, quer isoladamente, quer em mistura com exdpientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes.

Os compostos de formula I podem também ser injectados por via parenterica, por ex., por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Para a sua administração aO parenterica os compostos são com vantagem utilizados sob a forma de uma solução aquosa esterilizados, que pode conter outras substancias, por ex., uma quantidade suficiente de sias ou de glucose para tornar a solução isotónica com o sangue. -14-

Para a sua administração a seres humanos, no âmbito do tratamento curativo ou profiláctico de afecções crónicas dos bronquios, e de artrite, as doses orais dos compostos serão geralmente administradas em esquemas posologicos diários entre 2 e 1000 mg no caso de um paciente adulto com um peso corporal médio de 70 kg.

Assim, para um paciente adulto tipi co, os comprimidos ou capsulas individuais contem entre 1 e 500 mg do composto activo, integrado num apropriado exci-piente ou eviculo, farmaceuticamente aceitável. As posologias para uma administração intravenosa poderão variar entre 1 e 10 mg, por dose individual, conformei as necessidades.

Para a administração de afceçSes alérgicas e de hipe-reacçSes dos bronquios, a inalação por meio de um dispositivo de atomização ou de aerossol poderá constituir a via de administração preferida. Para esta via de administração, as doses individuais poderiam situar-se entre 0,1 e 50 mg, conforme as necessidades terapêuticas. Na pratica, será sempre o médico que deverá determinar a posologia mais adequada a um determinado paciente, a qual irá depender da sua idade, do peso corporal e da resposta do organismo. As doses atrás indicadas constituem exemplos de casos "normais", podendo surgir, no entanto, caos em que sejam necessárias doses mais elevadas ou mais baixas sendo esta situação abrangida pelo presente invento. -15-

Assim, segundo mais um aspecto do presente invento, reivindica-se uma composição farmacêutica constituída por um composto de formula I, ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com um diluente ou veiculo, farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento refere-se a igualmente a um composto de formula I ou a um dos seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, destinados a serem utilizados no dominio da medicina, sobretudo para o tratamento de afecções alérgicas, inflamatórias e hiper-secretôrias que ocorram em seres humanos. A preparação dos compostos do presente invento será ilustrada em mais pormenor através dos seguintes exemplos práticos. -16-

Exemplo 1 4-(2-clorofenilo)-4,7-diidro-5-etoxiearbonil-6-/"4-(2-metU imidazo/"4,5-c7pirid-1-ilo)-fenilo7-imidazo/”1 ,2-a7-pirimi-dina

Uma mistura de 2000 mg de 3-(2-clorofenilo)-2-etoxicarbonilo-1-/‘’4-(2-metilimidazoi/"4í5- •mm» c7-pirid-1-ilo)-fenilo7-prop-2-en-1-ona, 120 mg de bissul-fato de 2-aminoimidazole e 240 mg de bicarbonato de sodio foi aquecida até 70°C, em dimetilformamida (5 ml), durante 4 horas. A mistura arrefecida foi deitada em 500 ml de água e foi extraída com 3 χ 30 ml de acetato de etilo.

As fases organicas reunidas foram secas sobre sulfato de sodio, foram filtradas e evaporadas e o resíduo foi cromatografado numa coluna de silica-gel (eluição com acetato de etilo/metanol).

As fracções que continham o produto pretendido foram reunidas e evaporadas, obtendo-se o composto em epígrafe num rendimento de 70 mg, P.F. = 205-210°C.

Encontrado: C 65,34; H 4,94; N 16,3 C28H23C1N6°2 °·25 »2° -17- requer a presença de C 65,24; H 4,59; N 16,3¾.

Exemplo 2 4-(2-clorofeniio)-4,7-diidro-2,3-dimetil-5-etoxicarbonilo--6-/”4-(2-metilimidazol/“4,5-c7pirid-1-ilo|-fenilg7-imidazo /"1,2-a7-pirímidina

Utilizando-se como material de partida 2-amino-4,5-dimeti1imidazole, o composto em epígrafe foi preparado segundo o processo de sintese mencionado no exemplo 1. Obteve-se o produto sob a forma de um solido branco, P.F. = 191-197oC.

Encontrado: C 65,75; H 5,15; N 15,33 C30H27C1N6°2* 0 >5H2° requer C65,59; H 5,17; N 15,11¾. -18-

Exemplo 3 4-(2-clorofenilo)-4,7-diidro-5-etoxicarbonilo-6-/“4-(2-metilimidazole/"4,5-ç7pirid-1-ilo)-benzoimidazo/’1,2-a7 pirimidina

Uma mistura de 70 mg de 2-aminoben-zimidazole e de 220 mg de 3-(2-clorofenil)-2-etoxicarboniI--1-/“4-(2-metilímidazo/"4,5-c7pirid-1-il)-fenil7-prop-en-2- mm ·» *· ·* 1-ona foi aquecida, ao refluxo, em etanol (10 ml) durante 2 horas.

Depois do arrefecimento, o solido precipitado, foi colhido, por filtração, e, em seguida, foi cromatografado sobre siiica-gel (eluição com acetato de etilo/metanol). Obteve-se o composto em epígrafe num rendimento de 90 mg, com um ponto de fusão de 210-217° C.

Encontrado: C 65,36; H 4,82; N 14,12 C32H25C^N6°2 1,5 r^Quer N 14,29¾. C 65,36; H 4,8 ; :

PREPARAÇÃO 3-(2-clorofenil)-2-etGXicarbonil~1-/"4-(2-metílimidazo/“4,5- -ç7pirid-1-ilo)-fenil7-prpp-2-en-1-ona a) 1-(4-cianofenil )-2-meti 1 imidazo/~4,5-ç?piridina

Uma mistura de 9,31 g (44,3 mmoles) de 3-amino-4-(4-cianofeni1)-aminopiridina, 40 ml de orto-aceta te de trietilo e de 30 ml de anidHdO acético, foi aqqeci-da, ao refluxo, durante 2 horas, numa atmosfera de azoto em seguida, foi arrefecida e concentrada, a pressão reduzida. 0 residuo castanho foi dissolvido em ácido clorídrico 1M e lavado com acetato de etilo (200 ml), A fase aquosa foi basificada pela adição de diclorometano ( 3 χ 200 ml). Os extractos reunidos foram lavados com água, secos durante e sobre sulfato de magnésio e concentrados, obtendo-se 1-(4-cianofenil)--2-metilimidazo/"4,5-ç7piridina num rendimento de 6,5 g sob a forma de um solido castanho. -20- b) 3-/"4-(2-metilimidazo/~4,5-c7-pirid-1-il)feni17-3-ceto--propanoato de etilo

Suspenderam-se 894 mg (13,7 mmoles) de zinco em pô em 3 ml de tetraíridrofurano anidro, numa atmosfera de azoto, e a solução foi submetida a acção de ultrassons, â temperatura ambiente, durante 10 minutos. Adicionaram-se 2 gotas de bromoacetato de etilo e a mistura foi mantida ao refluxo durante 5 minutos.

Juntou-se uma solução de 640 mg (2,74 mmoles) de 1-(4-cianofenil)-2-metil-imidazo/“4,5-ç7-piridina, em 6 ml de tetrahidrofurano anidro, e a mistura foi mantida ao refluxo durante 5 minutos. Uma solução de bromoacetato de etilo (1,822 g, 10,94 mmoles) de/em 2 ml de tetrahidrofurano anidro, foi adicionada, gota a gota, durante um periodo de 1 hora, ao refluxo, e, apôs mais 10 minutos, a mistura foi deixada em repouso para poder arrefecer até à temperatura ambiente.

Adicionou-se 1 ml de carbonato de potássio aquoso (1 50¾), e a mistura foi agitada durante 45 minutos, à temperatura ambiente e, em seguida, foi filtrada, por lavagem com tetrahidrofurano. 0 filtrado foi concentrado, a pressão reduzida, obtendo-se uma massa gomosa, amarela. Este material foi tratado com uma mistura de 10 ml de acido trifluoroacetico, a 20¾ e de 50 ml de diclorometano, à tem peratura ambiente, durante 15 minutos. A mistura foi neutralizada pela adição de uma solução saturada, aquosa, de -21- hidrogenocarboanto de sodio, e, em seguida, foi extraída com 2 x 30 ml de diclorometano. Os extractos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado, mediante croma tografia "flash*' (eluição com gradientes de 1Θ a 20¾ de metanol, em acetato de etilo), obtendo-se o produto em epígrafe num rendimento de 480 mg (54¾) na forma de uma massa gomosa amarela. c) 3-(2-clooofenil)-2-etoxicarbonil-1-/“4-(2-metilimidazo /-"4,5-c7-pirid-1-i1)-fenil7-prop-2-en-1-ona

Uma mistura de 2,8 g de 2-cloroben-zaldeido 6,4 g de 3-/"4-(2-meti1imidazo/~4,5-c7pirid-1-il) feni17-3-ceto-propanoato de etilo e 100 ul de piperidina, foi agitada, â temperatura ambiente, durante 48 horas, em acetonitrilo (30 ml). A mistura resultante foi evaporada, até à seoagem, e o residuo foi cromatografado sobre silica -gel (eluição com acetato de etilo/metanol (5:1).)

As fracções contendo o produto foram reunidas e evaporadas, obtendo-se o composto em epigrafe num rendimento de 5,3 g. RMN (delta): 1,35 (t,3H); 2,53 (s, 3H); 4,27 (q, 2H) 7,0 - 9,1 (m, 12H).

Claims (3)

1. -22-

   R Ε I V INDICAÇÕES 18Processo para a preparação de um composto de formula (I) e dos seus sais, farmaceuti-camente aceitáveis, R' 2

   Het (I) em que R representa fenilo ou fenilo substituído por um a três substituintess cada um dos quais ê escolhido do grupo formado por nitro, halogênio, Cj-c4-alqullo, C^C^-alcoxi aril-(C1-C4)-alcoxi, fluoro-(C1-C4)-alcoxi, C1-C4-alquil-tio, C^-C4-alquilsulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano; 1 2 R e R independentemente um do outro, representam hidrogé nio ou CpCg-alquilo, ou eles estão ligados, completando um anel benzenico condensado; o R representa hidroxi, C.-Cg -alcoxi, ari1-(C4-C.)-alcoxi, 4 K I Ο Λ K I H ou NR R , em que cada um de R e R , independentemente um do outro, representa hidrogénio ou C^-Cg-alquilo, ou ambos os grupos de podem estar unidos, formando, juntamente, com o átomo de azoto ao .qual estão unidos, um grupo de -23-

   pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-ÍC^-C^-alquil)piperazinilo; e Het representa um grupo heterociclico aromático, pentagonal ou hexagonal, contendo um ou mais átomos de azoto, e, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre no seu anel, anel esse eventualmente condensado com um anel benzenico ou com mais um anel heterociclico aromático, pen tagonal ou hexagonal, contendo um ou mais átomos de azoto ou um átomo de oxigénio ou de enxofre no seu anel, sendo que qualquer uma dos aneis ou ambos os aneis estão substitui dos por um ou mais substituintes escolhidos do grupo formado por Cl-C^-alquilo, C^-C^-alcoxi, halogénio, trifluoro metilo, e ciano; caracterizado por se fazerem reagir compostos de formula:

   em que R, R1, R2, R3 e Het são tal como atrás definem, sob aquecimento, num solvente orgânico, e se isolar o composto de formula I. λ -24-

   2».- Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por R representar 2-clorofenilo. 3®.- Processo de acordo com a rei-vindicação 1 ou 2, caracterizado por R representar etoxi. 4®.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Het representar 2-metilimídazo/"4,5-c7pirid-1-ilo, 2-n-tri-fluorometi1imidazo/~4 s5-c7pirid-f-ilo, 2-n-butilimidazo /~4,5-c7pirid-1-ilo, 3,5-dãmetil-1,2,4-triazol-4-ilo, 2-metilimidazo/"1,2-a7pfrid-3-ilo, 2-metilbenzimidazol-1-ilo, 2,4,5-trimetilimidazol-l-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2,4-dimetiloxazol-5-iio, 2,6-dimetilpirid-3-ilo ou 2-metil^ imidazo/”1,2-h7tiazol-3-ilo. 5®.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Het representar 2-metilimi^ dazo /"4,5-ç7pirid-1-ilo. -25-
2. 6-Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar 2-clorofenilo o R representar etoxi, Het significar 2-metílímidazo/"4,5-c7pirid-1-ilo e R1 e R2 representarem ambos hidrogénio, ou representarem ambos metilo ou eles se encontrarem unidos completando um anel benzenico condensado. 7â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de formula I ser 4-(2-clorofenilo)-4,7-di-hidro-5-etoxicarbonil--6-/"4-(2-etil imidazo/"'4,5-ç7pirid-1-i 1 )feni l7imidazol/”1,2--a7pirimidina.
3. 83.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto de formula I, como definido na reivindicação 1, ou um dos seus sais, farmaceuticamente aceitável, com um diluente ou excipiente, farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 5 dé Março de 1990 Λ J. PEREIRA DA CRUZ Aganfô CíiGísi da Prapricsade testris! 1200 LISBOA