PT92718A - Processo de encapsulacao de particulas com um copolimero de silicone termoplastico - Google Patents

Description

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MEMQRIA DESCRITIVA A encapsulação de princípios activos que se apresentam sob a forma de partículas, cuja granulometria varia de alguns ykm a alguns milímetros, adquiriu uma importância considerável principalmeji te (mas não unicamente) no domínio farmacêutico e fitossanitário.

Essa encapsulação tem por objectivo a protecção, e depois a libertação controlada do princípio activo, nomeadamente num meio aquoso.

Os polímeros de silicone são utilizados desde à muito como matéria constituinte do revestimento encapsulando o princípio activo. Os polímeros de silicone apresentam duas propriedades preciosas neste tipo de aplicação, a saber, a sua biocompatibilidade e a sua permeabilidade aos gases e às moléculas pequenas.

Os silicones são geralrnente utilizados sob a forma de ma-cromoléculas, portadoras de funções químicas reactivas para a sua reticulação na superfície do princípio activo para constituir o revestimento formado por polímeros reticulados insolúveis nos solventes orgânicos usuais.

Os pedidos de patente Europeia n2s 267 003 e 280 400 e o pedido de patente dos E.U.A. n2 4 370 160 são ilustrações deste estado da técnica.

De acordo com essa técnica, a reticulação destes polímeros de silicone faz-se na presença do.principio activo. Essa reticulação realiza-se, geralmente, utilizando um catalizador organo-metáli_ co de endurecimento, por aquecimento, ou por radiação (ultra-viole^ ta, infra-vermelho, feixe de electrões, gama), ou por uma combinação destes métodos,. Essa reticulação que faz intervir as reacções químicas ou fotoquí micas, na presença do princípio activo, pode de_s te modo ter uma acção nefasta sobre este princípio activo.

Por outro lado, as propriedades fisico-químicas intrínsecas do princípio activo podem perturbar ou mesmo inibir completamente, o processo de reticulação, e este problema é particularmente importante quando o princípio activo comporta uma função tiol. -3- 70 334 ST 890 40

Noutro caso, nas aplicações farmacêuticas e biológicas, o carácter biocompatível do polímero tem uma importância fundamental. 0 polímero que serve para encapsular um princípio activo pode ser dificilmente desembaraçado de produtos indesejáveis, tais como catalisadores e polímeros residuais não integrados no reticulado.

Actualmente, o processo de encapsulação por peliculagem sucessiva, mais vulgar sob o plano técnico, para realizar a encapsulação de princípios activos, é o processo que compreende pelo menos uma etapa de pulverização de uma composição peliculante, cori tendo um polímero orgânico em solução num solvente orgânico, ou sob a forma de uma emulsão ou de uma dispersão aquosa, seguida pelo menos de uma secagem, ou seja, da evaporação do solvente orgânico e/ou da água.

Um exemplo de um tal processo é o processo conhecido com a designação de "spray coating" de acordo com o qual as partículas a encapsular são envolvidas (fluidizadas) por um fluxo gasoso que assegura igualmente a secagem, isto é a evaporação do solvente orgânico e/ou da água. A composição peliculante é pulverizada por um ou por vári^ os bicos situados em diferentes zonas do reactor de acordo com o tipo de processo utilizado,por exemplo, como a seguir se descreve, no interior ou na base da nuvem de partículas.

Assim, essa pulverização realiza-se na base do leito flui_ dizado de partículas no processo WURSTER. A técnica de pulverização de WURSTER é descrita em pormenor nos pedidos de patente dos E.U.A. nSs 2 799 241, 3 089 824, 3 117 027, 3 196 827, 3 207 824, 3 241 320 e 3 253 994, e no pedido de patente Europeia n£ 188 953.

Com o objectivo de utilizar as propriedades fisico-quími-cas preciosas das silicones no quadro da técnica de pulverização/ /secagem sem ter os inconvenientes dos reticulados, o perito na arte pode ser inclinado a pensar em utilizar os polímeros di-organo-polissiloxanos, óleos ou gomas, não reticuláveis, o que equivale a dizer, não reactivos num processo de peliculagem por pulverização/ /secagem de partículas de princípios activos.

Infelizmente, tal como é demonstrado nos exemplos compara -4- 70 334 ST 890 40 tivos do presente invento, mostra-se que estes óleos ou estas gomas de silicone não reactivas, são particularmente inadaptados para a execução do processo de encapsulação por pulverização/secagem.

Com efeito, a partícula encapsulada apresenta, no decorrer do processo de encapsulação e pelo menos no fim do processo, uma tendência acentuada para a aglomeração devido ao carácter colante e pegajoso do polímero de silicone. Por outro lado, mesmo na ausêjn cia de carácter colante, o revestimento de silicone tem tendência para fluir e a partícula não fica perfeitamente encapsulada. 0 objectivo do presente invento é precisamente o de propor uma classe de polímeros, utilizável num processo de encapsulação de partículas de princípio activo, por peliculagem, através de um processo de pulverização/secagem, que apresente as mesmas vantagens que os polímeros de silicone mas sem apresentar os inconvenientes das cápsulas de reticulado dos polímeros de silicone e os inconvenientes das cápsulas de polímeros de silicone não reactivos.

Este é o objectivo do presente invento que se refere, com efeito, a um processo de encapsulação de partículas de princípio activo, de granulometria média compreendida entre 50 e 5mm, por peliculagem de cada partícula utilizando um polímero, a película sendo obtida por pulverização sobre cada partícula de um polímero, em solução num solvente orgânico ou em emulsão ou dispersão aquosa, seguida da evaporação do solvente e/ou da água, por secagem, ca-racterizado por o polímero utilizado ser um copolímero de silicone termoplástico.

Os copolímeros de silicone termoplásticos utilizáveis no presente invento são escolhidos de entre os copolímeros de multi--sequência lineares, os copolímeros de blocos e os copolímeros enxertados cuja cadeia polimérica principal, sensivelmente linear, é constituída, quer por uma alternância de segmentos ou blocos de p£ lidiorganossiloxano e de segmentos ou blocos orgânicos, quer por jj ma cadeia de polidiorganossiloxano sobre a qual estão enxertadas cadeias orgânicas.

Os radicais orgânicos dos motivos diorganossiloxilo são, de preferência, radicais alquilo C^-^, em particular metilo, radi- -5- 70 334 ST 890 40 cais 3,3,3-trifluoropropilo e radicais fenilo.

Os copolímeros termoplásticos utilizareis no processo do presente invento são, por outro lado, polímeros que amolecem sob o efeito do calor, que são solúveis em certos solventes orgânicos e que são emulsionáveis ou dispersáveis em água de acordo com as técnicas usuais, e cuja formação põe em jogo processos físicos reversíveis.

Gs copolímeros termoplásticos preferidos são aqueles que apresentam uma Tg (temperatura de transição vítrea) ou uma temperatura de fusão (para os copolímeros semi-cristalinos) superior à temperatura ambiente (25°C) e de preferência, superior a 40°C e,gj3 ralmente,inferior a 200°C.

Os copolímeros de silicone termoplásticos utilizáveis no processo do presente invento são aqueles que são solúveis em solventes orgânicos voláteis que apresentam, de preferência velocidades de evaporação elevadas.

Estes solventes, utilizados sdzinhos ou em misturas, podem ser, em particular, clorofórmio, acetona, metiletilcetona, tjs tra-hidrofurano, dicloroetano, tetracloroetano, tetracloreto de carbono, tricloroetileno, hexano, heptano, metanol, etanol, isopr£ panol e tolueno. São igualmente utilizáveis, os copolímeros de silicone termoplásticos que podem ser postos em dispersão ou em emulsão a-quosas pelas técnicas usuais de preparação de dispersões ou de e-mulsões. Para tal é por vezes necessário adicionar um agente ten-sio-activo ou um agente dispersante conveniente.

Os segmentos sequenciados, os blocos ou os enxertos orgânicos dos copolímeros de silicone termoplásticos podem ser, em pa_r ticular: - os poliuretanos (ver, por exemplo, o pedido de patente canadiana nSl 072 241, e os pedidos de patente dos E.U.A. n^s 4 145 508, 4 180 515 e 4 518 758), - os poliarilenos (ver, por exemplo, o pedido de patente dos E.U. A. ne 4 233 427 e o pedido de patente Francesa nS 2 407 950), -6- 70 334 ST 890 40 - os poliestirenos (ver, por exemplo, o pedido de patente dos E.U. A. n2 4 263 401), - os poliésteres não degradáveis (ver, por exemplo, o pedido de patente dos E.U.A. n2 3 701 815), - os poliéteres, - os policarbonatos (ver, por exemplo J. Polym. Sei., Polymer Let-ters, ed. 7, p. 569-577) (1969), - as poliamidas, - as poli-imidas, - as poli-imidas/amidas, e de forma geral, os copolimeros de silicone termoplásticos que se descrevem nas páginas 181 a 198 da edição de 1988 de "IN0RGANIC and 0RGAN0METALLIC P0LYMERS”.

Estes segmentos, blocos ou enxertos orgânicos estão, de preferência, presentes com um teor ponderai de 5 a 60%, de preferência, de 8 a 45%, em peso em relação ao peso total do copolímero termoplástico. 0 copolímero é utilizado tal e qual ou como parte integraji te de uma composição encapsulante, ou o polímero está misturado com outros produtos que melhoram o revestimento (cargas, estabilizantes de U. V.,corantes, etc....), ou com aditivos úteis para a aplicação visada. 0 princípio activo a encapsular pode ser o produto puro ou este pode estar em associação com um suporte conveniente para lhe conferir, entre outras, propriedades mecânicas convenientes e sufi cientes para a realização do processo de encapsulação de acordo com a invenção. 0 princípio activo que se pode encapsular de acordo com o processo da invenção pode assim ser qualquer um, desde que a sua granulometria média esteja compreendida entre 50 /im e 5 mm, e mais particularmente, entre 200 }m e 4 mm.

Este princípio activo pode ser a metionina, um gel aquoso de alginato de cálcio, e de uma forma mais geral, um catalisador, -7- 70 334 ST 890 40 um corante, um endurecedor, um detergente, um produto cosmético, um produto farmacêutico, um medicamento, uma vitamina, um perfume, uma enzima, um alimento, um metal, um agente aromatizante, um pro duto fitossanitário, um pesticida, um fungicida, um insecticida, um herbicida, uma feromona, um substrato sólido contendo um constituinte activo absorvido, uma semente vegetal, um embrião vegetal, um tecido meristematico, etc....

De entre os princípios activos medicamentosos podem cita_r - se: - os agentes anti-inflamatórios tais como: . o cetoprofeno, . o ibuprofeno, . a indometacina, - os agentes hormonais tais como: . os esteróides , . as harmonas peptídicas, - os agentes anti-tumor, - os agentes anti-bacterianos tais como: . as penicilinas, . as cefaloesporinas, . as estreptomicinas. 0 processo de pulverização/secagem utilizado no processo de encapsulação do presente invento é do tipo que anteriormente se descreveu, por exemplo, pode ser o processo WURSTER que se descreve, em particular, nas patentes anteriormente referidas e na obra de Agis F. KYDONIEUS "CONTROLLED RELEASE TECHNOLOGIES", Vol. II (1980), p. 133.

De acordo com este processo, as partículas a revestir (ejn capsular) são envolvidas (fluidizadas) num reactor utilizando uma corrente de ar vertical. Uma parte do leito fluidizádo pode ser de^ limitada por uma parte cilíndrica aberta nas suas duas extremidades e percorrida por uma corrente de ar vertical com uma velocidade elevada criando uma circulação das partículas. 0 copolímero, em solução num solvente orgânico ou em emul^ -8- 70 334 ST 890 40 são ou dispersão aquosa$ é introduzido por pulverização sob pressão no interior do leito fluidizado de partículas e deposita-se sobre as partículas a revestir enquanto o solvente e/ou a água, é evapor_a do pela corrente de ar.

Noutros processos, utilizáveis para a realização do proces so de encapsulação do presente invento, o envolvimento das partículas é efectuado mecanicamente, por exemplo, utilizando um tambor ou um prato rotativo, e a corrente gasosa serve apenas para a secagem.

Para obter uma encapsulação eficaz, recomenda-se que a p_e llcula de revestimento tenha uma espessura média compreendida entre 1 a 200 jxm, de preferência entre 3 a 100 pm. * E obvio que o perito na arte, por ensaios de rotina, pode adaptar sem dificuldade a espessura do revestimento à natureza do princípio activo, ao seu estado de superfície, à natureza do copo-límero utilizado, à cinética desejada de libertação do princípio activo, etc ... . E igualmente possível encapsular as partículas, por exemplo, com uma primeira cápsula em polímero termoplástico, e depois, pode-se realizar uma segunda cobertura de natureza diferente e por um processo diferente, por exemplo, utilizando uma cêra natural ou sintética.

Os princípios activos medicamentosos encapsulados por os referidos polímeros de sequência de organossiloxanos termoplásticos fazem também parte da invenção. Apresentam uma cinética de libertação muito interessante logo que são administrados ao homem. A maior parte dos medicamentos tem um perfil de activida-de jui vivo, e para que esse perfil seja atingido,é necessária uma formulação farmacêutica específica, particularmente quando se procura uma concentração plasmática cuidadosamente controlada. A disponibilidade do medicamento por períodos de tempo longos e a facilidade do tratamento ambulatério trazem também exigências no que se refere à natureza dos excipientes de formulação. Cada doente prefere absorver o seu medicamento uma vez por dia em vez de várias vezes durante o mesmo período. Adicionalmente, a libertação do princíoio activo deve fazer-se o mais regularmente possível de for -9- 70 334 ST 890 40 ma a, sobretudo para os analgésicos, evitar ao doente as crises dolorosas durante as fases latentes onde o principio activo não está activo. Os princípios activos encapsulados de acordo com a invenção respondem a este objectivo. 0 presente invento será descrito mais completamente com o auxilio dos exemplos seguintes que não devem ser considerados como limitativos da invenção. EXEMPLO 1 - Exemplo l.a. : revestimento de partículas de met-ionina :

Utiliza-se neste exemplo um copolimero de multi-sequência termoplástico preparado de acordo com o processo que se descreve no exemplo 1 do pedido de patente dos E.U.A. n2 4 233 427. 0 éx ,ω-di —hidrogenopolidimetilsiloxano utilizado tem uma massa molecular média Mn = 8 000 g/mole determinada por doseamento dos grupos SiH terminais.

Este copolimero é formado por uma alternância de segmentos polidimetilsiloxano e dé segmentos poli[ (dimetilsilileno)-fenileno-(dimetilsilileno)-l,2-etanodi-ilJ correspondente à fórmula geral média: ch2-ch2

CH.

O CH,I 3 -Si-CH2-CH2 CH. CH.

Si· CH. CH. -0-Si· CH.

As características físico-quimicas do polímero são as seguintes: - viscosidade intrínseca : (20°C, CHCL^) : 0,77 dl/g - Mn (massa molécular média nominal) : 157 000 g/mole - Mw (massa molécular média em peso) : 305 000 g/mole 0 copolimero contém 75% em peso de blocos de polidimetilsiloxano . A massa molécular é determinada por G.P.C. (cromatografia por permeação de gel) a 20°C em tetra-hidrofurano funcionando com -10- 70 334 ST 890 40 calibração universal.

Este copolímero comporta-se como um elastómero dentro de um domínio de temperaturas que vão desde os -120°C, aproximadamer^ te correspondente à temperatura de transição vítrea da parte pol_i dimetilsiloxano até 170/180°C correspondente à temperatura de fusão da fase rígida semi-cristalina.

Utiliza-se um aparelho de revestimento UNI-GLATT w equipado com um sistema de pulverização WURSTER.

A uma temperatura cerca de 55°C,dissolvem-se 40 q de polímero em 725 cm^ de 1,2-dicloroetano PR0LAB0 RECTA PUR

Carregam-se no aparelho 350 g de granulados de metionina com um título de aminoácido de 98% e um diâmetro médio de particu^ la compreendido entre 0,8 e 1 mm.

Suspendem-se estes granulados num fluxo de ar de fluidi-zação de 70 m^/h a 30°C (temperatura medida à saída do aparelho). A solução de copolímero, cuja temperatura é mantida a 40°C, é pui verizada para o interior do leito fluidizado.

As condições de pulverização são as seguintes: - caudal de solução de copolímero : 5 cm^/mn, - pressão do ar de pulverização : 1,5 bar, - temperatura do ar de pulverização : 30°C, - duração da pulverização : 2 horas 40 minutos

No final da pulverização, obtêm-se 376 g de partículas de metionina, com um rendimento ponderai de 96,4%. As partículas revestidas apresentam um título ponderai em metionina de 89%. A taxa de revestimento obtida, que é a relação entre o peso de copolímero e o peso de metionina revestida, é de 9%,o que corresponde a uma espessura média da película de copolímero de cerca de 15yxm, espessura, calculada para uma densidade de copoM mero de 1. - Exemplo l.b. - libertação de metionina em meio aquoso a partir das partículas de metionina revestidas :

Num reactor de 2 litros, em vidro, munido de um agitador, rodando a uma velocidade de 300 rpm, e termostatizado a 40°C, car -11- 70 334 ST 890 40 regam-se: - 1 litro de água desmineralizada, - 8 gramas de grânulos de metionina revestida preparados no exemplo l.a. anterior, - 0,2 g de NaN^ (bactericida) A libertação da metionina é avaliada efectuando o seu d£ seamento em amostras, escalonadas no tempo, retiradas da fase aqju osa.

Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela I seguiri te, onde T representa a percentagem de metionina libertada et o tempo de permanência (em horas) dos grânulos na fase aquosa.

TABELA I t (horas) 2 72 144 240 312 360 408 648 , T (%) 3 12 30 50 60 65 70 100 , 0 ensaio de libertação mostra que : - a quantidade de metionina libertada com uma duração de t inferi or a 30 minutos é praticamente nula, o que indica que o revestimento é de boa qualidade e que o copolímero reveste bem a totalidade da superfície dos grânulos, - a metionina é libertada com uma cinética de libertação de ordem préxima de zero, que é o que geralmente se procura na prática na maior parte das aplicaçães, - a observação ao microscópio das partículas pré-retiradas após 408 horas de imersão em água, mostra que a metionina restante no granulado encontra-se sob a forma de solução aquosa aprisionada na membrana esférica do copolímero. EXEMPLO 2 : Peliculagem de esferas de gel aquoso de alginato de cálcio. 0 copolímero de muiti-sequência linear termoplástico, u-tilizado neste exemplo, é definido pela mesma fórmula geral que o copolímero do exemplo 1, e é preparado de acordo com o mesmo -12- 70 334 ST 890 40 modo operatório; apresenta contudo caracteristicas diferentes que são as seguintes: - é preparado a partir de um «,ω-di-hidrogenopolidimetilsiloxano com uma massa molecular Mn = 22 800 g/mole (por doseamento dos gr]j pos SiH terminais), - o seu teor ponderai em polidimetilsiloxano é de : 90,0 %, - as suas caracteristicas são as seguintes : viscosidade inerente a 25°C em clorofórmio (concentração : 3 g/dl) : 0,39 dl/g.

Prepara-se uma solução de 10,0 g deste copolimero em 90 g fm n de tolueno PROLABO-RECTAPUR ^ ; aquece-se a 40 C e agita-se durante 10 minutos para facilitar a dissolução do copolimero.

Seguidamente, carregam-se 350 g de esferas de gel de algi^ nato de cálcio num aparelho de revestimento por pulverização/seca-gem do tipo UNIGLATT ® de laboratório, equipado com um sistema de pulverização montado em "top-spray" (pulverização pela parte superior do aparelho por cima do leito fluidizado).

As esferas de alginato são caracterizadas por um diâmetro médio de 4 mm e por um teor em água de 93% mínimo, em peso. Susperi dem-se as esferas num fluxo de ar de fluidização de 120 m /h a 30°C. A solução de copolimero^cuja temperatura é mantida a 40°C, é pulverizada no leito fluidizado nas condições seguintes: - caudal de solução de copolimero : 6,7 cm^/mn, - pressão de ar de pulverização : 1,2 bar, - temperatura do ar de pulverização : 30°C, - duração da pulverização : 15 minutos

No final da operação, recolhem-se 228,6 g de esferas revestidas não colantes.

Seguidamente separam-se 100 g deste produto e seca-se em estufa durante 24 horas, a 60°C, sob pressão reduzida (1,3 KPa); termina-se a secagem na presença de ?2®5’ °bter peso constante. 0 teor em água do produto revestido é de 89,3%. A análise da superfície mostra que as esferas de alginato estão revestidas por um filme continuo e hidrofóbico de copolimero 70 334 ST 890 40

-13- termoplástico. EXEMPLO COMPARATIVO 3 :

Repete-se exactamente o procedimento do exemplo 2, com a excepção de se utilizar, em vez do copolimero termoplástico,um polímero de polidimetilsiloxano, bloqueado em cada extremidade da sua cadeia por um grupo trimetilsililo, de massa molecular compre: endida entre 500 000 e 2 000 000 g/mole. A película formada apresenta propriedades mecânicas insjj ficientes e um carácter colante. Por outro lado, as partículas de alginato revestidas aglomeram-se entre elas durante a pulverização e no decorrer do armazenamento. EXEMPLO 4 REVESTIMENTO DE GRÂNULOS DE CET0PR0FEN0 1 . Síntese e características do copolimero de organossiloxano u-tilizado

Utiliza-se um copolimero de organossiloxano preparado de acordo com o modo operatório que se descreve no Exemplo 4 do pedi_ do de patente dos E.U.A. nS 4 233 427. 0 ot ,ω-di-hidrogenopolidimetilsiloxano utilizado nessa preparação tem uma massa molecular média nominal:

Mn = 22 800 g/mole (determinada por doseamento das funções SiH).

Este copolimero é formado por uma alternância de segmentos de polidimetilsiloxano e de segmentos poli[( dimetilsilileno)--fenileno-(dimetilsilileno)-1,2-etanodi-il] com a fórmula geral seguinte: CH-1 3 CH, I 3 CH, 1 3 ςi _rn PH - ....... π ς \ J 1 Ο 1 l ry"* v 1 l 2 | U J1 | CH3 1 ch3 1 CH3 n p

q com n <~11 e p ^300. -14- 7G 334 ST 890 40 A proporção de segmentos poli-dimetilsiloxano no copolíme-ro é de 90% (em peso). A viscosidade inerente deste copolímero é de 0,39 dl/g (m_e didos a 25°C, numa solução de clorofórmio com uma concentração de 3 g/dl) . 2 . Condições de revestimento

Utiliza-se um aparelho de revestimento em leito fluidizado UNI-GLATT ® equipado com um sistema de pulverização WURSTER.

Prepara-se uma solução de copolímero com: . 35,0 g de copolímero de organossiloxano, . 997 ml de 1,2-dicloroetano.

Efectuam-se duas operações de peliculagem (A e B) de acordo com o procedimento que aqui a seguir se descreve. Cada ensaio foi realizado com 350 g de granulado de cetoprofeno obtido da seguinte forma: materiais principais: . Avicel PH 101, EMC (E.U.A.), . Courlose, Courtaulds Acetate Ltd (G.B.), . Cetoprofeno B.P., RHÔNE-POULENC Ltd (G.B.)

Os granulados foram preparados de acordo com um processo de extrusão-esferização. Misturaram-se 3 Kg de cetoprofeno com 965,6 g de Avicel PH 101 num misturador planetário H0BART na velocidade 1. Esta mistura de pd foi granulada com 2363 g de uma solução de Courlose a 1,5¾ (p/p) durante 2 minutos. A massa húmida foi extrudida num aparelho Fuji Paudal AXDCS-700, comercializado pela RUSSEL FINEX. Este aparelho estava munido de uma grelha perfurada com furos de 1 mm de diâmetro e 1 mm de espessura. Os corpos cilíin dricos extrudidos foram introduzidos numa máquina de rolamento de grânulos esféricos (Spheronizer JB Caleva) durante 3 mn e a uma ve locidade de 500 rpm. Foram depois crivadas num aparelho do tipo FRITSCH SIEVE ANALYSER para que o seu tamanho ficasse compreendido entre 800 e 1400 yUm.

Utilizam-se as condições de peliculagem seguintes: -15- 70 334 ST 890 40 , a temperatura da solução de copollmero é mantida a cerca de 60°C durante todo o tempo de duração da pulverização, . caudal da solução de copolímero : 6 ml/mn, . pressão de ar de pulverização : 1,5 bar,

. temperatura do ar de pulverização : 40°C . os granulados são envolvidos por um fluxo de ar de flui-dização de 75 m"Vh, com uma temperatura de 30°C.

Na tabela seguinte apresenta-se outras características dejs tes ensaios: N2 DO ENSAIO VOLUME DE S0 LUÇA0 PULVERIZADA (ML) TAXA (1) DE REVESTIMENTO CALCULADA .(¾) TITULO (2) EM CET0PR0FEN0 («) ----- A 160 2,3 65 B 530 7,3 62 (1) em g de copolímero por 100 g de granulados revestidos (2) ponderai

CINÉTICA DE LIBERTAÇÃO D0 CET0PR0FEN0 EM MEIO TAMP0NIZAD0 (ph = 6,6 ) A 37°C

Descrição do teste:

Num recator em vidro de 1 litro munido de um agitador e aquecido em banho de água, termostatizado a 37°C, carregam-se 6 g de granulado e 1 litro de solução a ph = 6,6. A solução tampão utilizada foi preparada do seguinte modo: . dissolução de 68 g de di-hidrogenofosfato de potássio (Kh^PO^) em 10 litros de égua desmineralizada . ajustamento do pH por adição de uma solução de NaOH IN.

As curvas cinéticas foram traçadas a partir de doseamen- -16- 70 334 ST 890 40 tos do cetoprofeno realizadas a 260 nm, a partir de amostras retiradas da fase liquida, com um espectrofotómetro UV/visível PHILIPS do tipo PYE UNICAM PU 8600. A velocidade de agitação da suspensão de granulados foi de 300 rpm.

Na tabela I apresentam-se os resultados destes testes.

TABELA I τγμρπ fh\ % DE CET0PR0FEN0 LIBERTADO A pH = 6,6, 37° C 1 LHrU \ »1 / ΝΆ0 REVESTIDO A B 0,5 42,1 1 55,4 34,0 4,8 2 70,5 54,7 9,8 3 79,6 4 85,2 77,8 19,3 5 23,1 6 27,4 6,5 94,0 7 96,0 31,1 8 92,7 35,0 16 60,3 19,5 68,7 24 100 81,0 26 84,2 28 87,3 32 92,6 48 100 EXEMPLO 3

Utiliza-se neste exemplo um copolímero de multi-sequência linear, termoplástico preparado de acordo com o procedimento que se descreve no exemplo 1 do pedido de patente dos E.U.A. n ^ 4 233 427 . 0 i2<,43-di-hidrogenopolidimetilsiloxano utilizado para a síntese deste copolímero tem uma massa molecular média nominal,

Mn, igual a 8600 g/mole (determinada por doseamento dos grupos SiH terminais). -17- 70 334 ST 890 40

Este copollmero corresponde à fórmula geral seguinte: CH2-CH2- - — CH , 1 3 /-N CH, 1 -5 CH, 1 3 CH, 1 -5 -Si-/ o 1 \ / ]> -sí-ch2-ch2- -Si | 0 Si | CH, 5 ch3 ch3 CH3 e p 115. n q A proporção de polidimetilsiloxano neste copolímero é de 75% em peso. A viscosidade inerente deste copollmero é de 0,6 dl/g (rne dida a 25°C, numa solução em clorofórmio com 3 g de copolímero por dl)

Peliculaqem 0 revestimento dos grãos de milho ê realizado por "spray--coating" num aparelho AEROMATIC do tipo AEROCOATER STREA-1 funcionando com um sistema WURSTER.

Num recipiente de vidro, prepara-se uma solução de 7,3 g de copolímero em 100 ml de tolueno. Após adicionar 2,25 g de MONTA NE 85 (trioleato de sorbitano, de SEPIC), como agente emulsionante, misturam-se com a solução, 15 ml de uma dispersão aquosa de 500 g/1 de THI0CARB, um produto insecticida da RHÔNE-P0ULENC AGR0CHIMIE. A adição da dispersão aquosa efectua-se à temperatura ambiente, sob agitação com um aparelho P0LYTR0N com 12000 rpm, duraji te 2 a 3 minutos.

Esta mistura assim obtida é pulverizada com o auxilio do aparelho AEROMATIC que foi previamente carregado com 1,5 Kg de grãos de milho.

As condiçães de pulverização são as seguintes: - caudal de ar de pulverização : 140 m3/h

- temperatura do ar de fluidização (saída) : 30-34°C -18- 70 334 ST 890 40 - pressão do ar de pulverização : 4 bar - duração de pulverização : 17 minutos 0 deseamento do THIOCARB mostra que 81,8/¾ da matéria acti-va insecticida pulverizada se encontra, no final da operação, à su^ perfície dos grãos de milho.

Um teste de germinação de 9 dias, sobre areia, a 20-25°C, utilizando como amostra de controlo um lote de milho nú não tratado, mostra que o tratamento não é prejudicial para a germinação da semente (90¾ de germinação para o contolo nú, 96¾ para o produto p^ 1iculado),

Em relação a um milho tratado da forma clássica com THIOCARB, sem copollmero, a amostra tratada nesse exemplo apresenta uma melhor resistência ao atrito, bem como uma melhor persistência do insecticida à volta do grão (graças ao efeito de libertação controlada conferido pelo copollmero).

Estas vantagens foram evidenciadas pelos testes seguintes: . -Resistência ao atrito

Colocam-se 50 g de semente num recipiente de vidro que se agita durante 10 minutos, com o auxílio de um aparelho de marca TUR BULA girando a 48 rpm. Pesa-se a quantidade de finos que se formam durante a operação. • Resistência à eluição pela água

Colocam-se 20 g de semente numa coluna através da qual se faz passar 1 litro de água com um caudal de 12 ml/mn. No final do teste determina-se a percentagem de matéria activa na amostra. . Resultado dos testes : ATRITO ELUIÇA0 Amostra finos por THI0DICARB residual 100 g de milho em % do teor inicial Controlo de milho tratado com THI0DICARB 0,417 57,3 (tratamento clássico) Amostra do exemplo, tratja com THIODICARB/COPOLIMERÕ 0,085 98,5

Claims (9)

1. -19- 70 334 ST 890 40 REIVINDICAÇOES 1. Processo de encapsulação de partículas de principio activo, de granulometria compreendida entre 50 /*m e 5 mm, que compreende o revestimento de cada partícula com uma película de um polímera, sendo a película obtida por pulverização sobre cada partícula de um polímero em solução num solvente orgânico ou em emulsão ou dispersão aquosas, seguido da evaporação do solvente e/ou da água por secagem, caracterizado por o polímero utilizado ser um copolímero de Silicone termoplástico.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o copolímero de silicone termoplástico ser escolhido de entre os copolímeros de multi-sequência lineares,os copolímeros de bloco e os copolímeros de enxerto cuja cadeia polimérica pri_n cipal sensivelmente linear é. constituida, quer por uma alternância de segmentos ou blocos de polidiorganossiloxanos e por segmentos ou blocos orgânicos, quer por uma cadeia de polidiorganojs siloxano sobre a qual estão enxertadas as cadeias orgânicas.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac terizado por as sequências, blocos ou enxertos do copolímero de silicone termoplástico serem escolhidos entre os poliuretanos,os poliarilenos, os poliestirenos, os poliésteres, os poliéteres,os policarbonatos, as poliamidas, as poli-imidas e as poli-imidas/ja midas.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o teor ponderai das sequências, blocos ou enxertos org_â nicos estar compreendido entre 5 e 60%.
5. 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o copolímero de silicone termoplájs tico ter uma temperatura de transição vítrea ou uma temperatura de fusão superior a 40°C.
6. 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o princípio activo encapsulado ser um princípio activo medicamentoso, fitossanitário ou alimentar.
7. 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 70 334 ST 890 40 -20- anteriores, caracterizado por compreender o revestimento de princí pios activos medicamentosos escolhidos entre os agentes inflamatórios, as hormonas, antibacterianos e os agentes anti-tumor.
8. 8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender a encapsulação de sementes ou de embriões vegetais.
9. 9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por compreender a encapsulação, num copolímero de silicone termoplástico, de cetoprofeno. Lisboa, 22. DEZ 1So9 Por RHONE-POULENC SANTE - 0 AGENTE OFICIAL.