PT90795A - Processo para a preparacao de derivados de n-sulfamil-propionamidina - Google Patents
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Description
-%*0*&ϊ*0 1 i 60.976 sulfamyl/por
"N*
Descrição do ©bjecto do invento qna ©EfTRG MARGA PARA LA TNVBSTISACI-0CT S.A., espanhola, industrial, com sede em Muntaner 212,52-510 S-O8036- Barcelona, Espanha, pretende obter em Portugal para "PRC CESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVA DOS DE N-SULFAMIL-PROPIQNAMIDINA'!
Mod. 71 -10 000 οχ - 4-87 20
30 Têm sido descritos derivados de I-sulfamil-prc pionamidina para a preparação do conhecido agente fakotidina ant i-úlcera.
Sa patente norte-americana Ws , 4.496.737, patente de introdução Espanhola P, 545361, o processo de obter çlo de M-sulPsmIl-3-CmetiitáoÍ prapioaamidina, compreende a sequência de conversão do S^metiltiopropionitril© em imidato a reacção com sulfamida, sendo o rendimento global de 20,7% do valor teórico* A utiiisifiçio ãa I-sulfaffiil-3-eloropropitmá«í-dina, ê indicada na patente Espanhola Ns 526303 (prioridade ; 7/10/1983), na qual nio se descreve a sua preparação, nem an tecedentes da sua síntese, nem tão pouco as propriedades fi-sico-químicas a poderiam earacterizar* Esta falta de :informa-· çlo também se encontra na patente 15 532239, na qual se expQe a utilização da I-sulfamíl-g-flsotioureialpropionamidina. Para as sulfamidinas anteriores, na patente ES 540352, sSo descritos processo de preparação do 3~clora e derivados 3~isetdoureis; não se dão as propriedades dísico--químicas para a sua caracterizaçlo e os exemplos nSo estão suficieatemente documentados, facto que nlo permite conseguir 35 *s * 60.97β sulfamyi/por
10 15 20 1 5
25 30 35 a re p ro dut i b i l i da de ctos resultados.
Centrarlamente ao que ae expressa num dos exemplos, da solução aquosa de clorádrato de N-s ulfami1-3-cloro-p roplonami d i n a, ajustando o pH com hidróxido de sódio, não m produz qualquer precipitado.
As patente Espanholas NOs. 544597, 545913 e 549312, descrevem a rescçSo do 3-Cloropropionimídato com sul--famida; em qualquer caso, não se faz referência às proprieda des fisico-químicas para a sua caracterização. 1
Da ST-sulfam.il-3( i sot í oure ia)propicmamidina e da N-sulfamil-3 (:,5!©ncapto)propionamidÍB.a.f nas patentes SS 545510 e 549687, não se descreve a preparação, nem se faz re ferência às propriedades fisico-químicas. Ambos os produtos são utilizados para a preparação de famotidina* A falta de documentação, torna impossível verificar os resultados que se expõem. A $-sulfaraíl«3í2-guanidinatíazolil-4«fôeti.ltio)-propionamídina, famotidina, é descrita pela primeira vez nas patentes Espanholas 487381 e 489222, nas quais se pormenoriza o procedimento que compreende a sequência de nitri lo para imidato e a reacção com fuifamida. Também se descreve na patente norte-americana No. 4.496.737 como é preparada a N-sul famil-acrilamida a partir do 3-metiItiopropionitrilo.
Na patente EP 0215639 A2 (prioridade Húngara, de 9/11/85) descreve-se um processo para a preparação do cio ridrato de N-sulfamil-3-cloropropionamidina com as suas caxec terlsticas fisico-químicas. A reacção do anterior composto com 2-guanidinotiazolil~4-metilisotioureia também esta desch ta na patente ES 8601790, para a preparação de famotidina, com 50% de rendimento global* 0 processo para a preparação de N-sulfamll-3--halopropionamidina , de acordo com a descrição das patentes; Europeia e Espanhola anteriores, efectua-se operando em sistema aberto com circulação de cloreto de hidrogénio* atrais da mistura de 3-cloroprapionitrilo e sulfamida; o método apie - 2 - 60.976
sulfamyl/pge senta os ineonverientes seguintes; 1. um transvasamento e perda importante ia cloreto de hidrogénio . 2. Utilização industrial complexa para a absorção do excedeo te de cloreto de hidrocénio livre e preservação da humidade que provoca a conversão do nitrilo em amida ou ácido,, e· cria problemas de corrosão. 3. 0 processo não ê praticável com propionitrilos sólidos; limita-se a um nitrilo liquido. 4. Q rendimento que se consegue i de 72¾ em relação à suifa mida, mas inferior era relação &o cloreto de hidrogénio* 5. 0 rendimento global relativo de famotidina conseguido, é de 52% do valor teórico em relação a 100% do cloridrato de H-su.lfamil-3-cloropTOpionamiâina.
Descobriu-se agora um processo que evita as ar teriores dificuldades, permitindo a sua aplicação a propioni trilos-3-substituidos relacionados com, a famotidina, 0 invento está relacionado com, derivados de S-| -sulfamil-propionamidinas âe fórmula geral r, i|
I na qual R representa um grupo seleccionado entre cloro, brome; mercapto, met ilmercapto, isotiourónio (sai de isotioursía} :l/ 5-met il-1,3,4-t i adiaaol^2*-mercapto ou 2-rruanidinotiazolil-4--metilmercapto a X é seleccionado entre um átomo de cloro ou bromo, os quais são facilmente preparados e de utilidade come intermediários para a sua conversão cm famotidina, com excep-çlo do derivado 2-guaniiinotiazol„ que é em si mesmo famotidi - 3 - 60.976
sulfmyl/por
De acordo com o intento, os compostos de fórmula 1 podem ser preparados por reseção de «m propionitrilo de fórmu la geral II,
I
II em que R, allm do significado anterior, pode ser um grupo hi-droxilo ou trialquilsililoxi, com um sal de oxónio, de preferência de 1,4-dioxano, com a fórmula geral JII, / \
III
0 OH v_y na qual X tem, o significado dado anteriormente, para formar um composto com a fórmula geral ΪΥ,
na qual X tem o significado dado anteriormente, o qual ê fel** to reagir com uma sulfsmáda de fórmula geral V, 1 1
B 1 3G«“
R 1 4 -
V
I
I
I
60.976
SULFAMYL/POR n& qual B1 representa iaâistintamente átomos de hidrogénio at grupos trialquilsililo seleccionados entre trimetils i- lilo, dimet i lsopropílsililo ou dimeti1terbutils ili1o, para formar o composto desejado de fórmula I,
Para os fins do invento, são compostos óteis representativos de fórmula XI, o 3-hidroxipropionitrilo, 3-trime t ilsili 1 ox.ipropi on i t. r ilo, 3-cloropropionitrilo, 3-bromopro-pionitriío, 3-marcaptQpropiGnitrálo, 3-(isotioureia)propioni-: trilo, 3-(5-metil-1,3,4-ti adiazol-2-mcrcapt o)propionitrilo e 3- (2-guanidinot iagol-4-met iImercapto)-propionitrilo, todos eles facilmente preparados a partir do acriIonitrilo e deserj tos na literatura científica e técnica.
No caso do mercaptopropionitrilo e sais de 3-{ iso tioureial-propionitrilo, os mesmos foram preparados pelo processo de L.Bauer e Τ.Ι. Welsh (j» Oro» Che»*, _26 , 1443-5, 1961) e no caso do 1,3,4-tiadiazol, segundo a patente ES 8702202. lô caso de prop i on i t rilos-3-sub st ítui dos que ter grupos amíno, sSo úteis tafbêm os sais derivados dos ácidos suifúrico, trifluorometamosulfóníco, metanosulfónico, o-tolue nosulfónico, p-t óluenosulfónico, fenolsulfónicos e outros arenosulfónicos, alim do cloridrato. Estes ácidos podem ser empregados na relação de um equivalente por grupo amino e ou tro pelo grupo nitrilo, com o fim de facilitar uma melhor d is persão das fases da mistura , 0 clsrlârato reactivo de 1,4-dioxano dc fórmula III, ê convenientemente preparado pela absorção de pelo menos um equivalente de cloreto de hidrogénio em outro de 1,4-dioxa no, e cuja relação molar d© 1*1 é representada pela fórmula empírica C^HgC^X, um átomo de cloro» fi composição corresponde a 30% de cloreto de hidrogénio e a 70% de 1,4-*di emano«
Os compostos de fórmula ? compreendam a sulfami da e sulfami das N-sililadas como a N ,N''-bis-trimêtilsililsul famida. Estas, por reacção com o cloridrato de oxônio, geram no meio trimetilclorosilano e sulfamida. 0 trimetilclosilano - 5 -
15 20 1
25 30 35 60.976 fulfamyl/poe por sua vez elimina a possível humidade eent .aminante, liberta do cloreto de hidrogénio., A &guê ê prejudicial porque provoca a formaçSo de amida a partir d,o composto IV. A reacção entre uffi cloridrato de oxónio de fórmu la III com um nitrilo da fórmula II, efectua-se num sistema fechado e de preferência na relação molar de 4,0 a 15*0 por equivalente do nitrllo e pelo menos um equivalente de sulfami j r da. As pressões preferidas estão compreendidas entre 0, SKg/crn^ e Λ, OKg/cm2 às temperaturas de 30°0 a 75°0 e part icularmente· de 40°C a 60°C. 0 tempo pode variar de 5 a 20 horas. Maior pe ríodo de tempo, menos temperatura, 0 isolamento ãa h-sulfami1-prop ionamidina-3-subs tituída, realiza-se procedendo primei» % eliminação do exces so de cloreto de hidrogénio que se recolhe dissoltends o gâs em 1,4-dioxano, e posterior destilação de uma parte de 1,4--dioxano. Arrefece-se em seguida e continua-se em cada caso particular pela diluição com diclorametano e filtração, ou di luição em Sgua ajustando o pH e filtração, 0 excesso de nitri lo como da sulf ami da que não reagiram, podem ser recuperados para ulterior utilização.
As vias alternativas de reacção do 2-guanidiso--4-cloròmetil-táazol ocm 3-isotioureia-propionitrila, 3-cloro propíonimidatc e N-suifamii-3-(isotioureia)-propionamidina, em presença de hidróxido de sódio, e nas condições experimentais descritas na patente Espanhola 532239 (InJce S.A., exemplo 2), patente Espanhola 545510 (exemplo 1) e patente Espanhola 544597 (exemplo único), não proporcionam o produto desejado, a famotidina. Em todos os casos, produz-se a liberta* çl© de tioureia e outros compostos.
Para os fins do invento, os nitrilos preferidos ;; são os que proporcionam it-smlfemil-S-clorOpropionamidina e os que proporcionam a mesma famGtiâina, 0 processo utilizado apçe senta as seguintes vantagens’: 1, 0s reagentes do processo de preparação são acessíveis e de uso industrial. - 6 -
60,976 SULFAMYL/PGl 2. 0 isolamento é facilmente realizado por filtração, e pis : parado com um rendimento éa 8S% e com elevada pureza, 3. Recuperam-se o excesso de cloreto de hidrogénio, o nitri lo e opcionaimente o 1,4-âioxano, para serem reciclados, 4. A sua conversão sai famotidina, mediante o sal de 1,8-dip míMcígIo /5*4,0-7undecsno*-7 (DBU) de 2-guanidino-4-mer captometil-tiasol, descrito na patente Espanhola 880C2G5, consegue-se num curto espaço de tempo à tempes tura ambiente com um rendimento de 88 a 92% do valor tefi rico, 3, Partindo de 3-4â“0Uãnidjnotiazolíl-4-i«tilr2o5-propirinil trilo, produto sólido preparado segundo a patente Espanhola 8700719* obtém-se a famotidins numa tnica etapa, > De acordo com outro; aspecto do invento, este pre vê um processo para a preparação de soluções de um composto com a fórmula geral ¥!*
¥1 3'3 na qual E é de preferência cloro, "om este fim utilizam-se d_i metilformamida, dimstilacetamida, acatonitrilo ou suas misturas , com co-dissolvéntes como o diclorometano ou o clorofórmio . 0 agente sálilante ê seleccionado do grupo constituído por 3-trlraetálsilii-2-oxàzoiidinona, trimetilsiiiia-eetamida, haxarnetildisilazano, entre outros reagentes conheci dos e descritos na literatura técnica* A reacção da sulfamidi na ΎΙ sendo S = cloro* com o sal de B3Q' de 2-guanidino-4-mer-captometil-tiazol, proporciona uma solução de famotidina N,NJ_ -Ms-trimetilsSlilada,; donde se isola o agente anti-úlcera, - 7 - * 60.976 SULFAMYL/P01
1 por metanólise e precipitação com díclorometano, proporcionar do o polimorfo de elevado ponto de fusão (patentes Espanholas '8800205 e 870202G) . 5 10 v \J 15 20
Exemplo 1 ÍT-Sulfamil-3-f 5-met ll,-ly 3,4-tladiazol-g~tlo)propi onamldlna #o cloridrato de 1,4-díoxano (3/0,,0 g a 30% p/p de HCl) adiciona-se 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-t:io)-propionitrl lo (3,64 g; 2,0 emole) e sulfamida (l,92 g; 2,0 emole). A mis tura em sistema fechado e com agitação aquece-se a 450-50°C e à pressão de 0,5-l,QKp/cm . Depois de 3 horas de reacçSo, resulta uma solução ligeiramente amarelada. Passadas mais duas horas de tratamento, expulsa-se gradualmente o cloreto de hidrogénio que se recolhe em 1,4-dioxano. A massa resultante é adicionada gradualraente sobre amoníaco aquoso (10¾¾ 100 ml) O' , o arrefecendo até 0 -50* Passados 30 minutos h mesma terápera-tura, filtra-se, lava-se com água e seca-se, proporcionando o composto do titulo (4,30 g) com o rendimento de 76% e p.f* = ; 126°-165°C. Espectro 3*¥* idintico ao de uma amostra pura.
Exemplo 2 N-Sulfamii-3-( 2-guanidinotiazolíl-4-metiltio)propionamidina / Dissolve-se dihjdrocloreto de (2-gmanidlinotiaioltt K^J 25 _4_meti'ltio)isot i oure ia (6,06 g; 2,0 emole) em metanol (10,0 ml; contendo 0,36 g de ânua; 2,0 emole). Em seguida adiciona--se uma solução de metòxido de sódio em metanol (12,80 ml a 27% p/v; 6,4 emole) controlando a temperatura de 85¾. lesul-ta uma suspensão de cloreto de sódio, Passados 15 minutos a 25°C adiciona-se uma quantidade vatalítica (Q,2 emole) de uma amidina como o dihidrocloreto de 3-(2-guanidinotiazolii-4-me-tiltio)-propionamidina ou tetrametilguanidína, seguidamente N,N-dimetilformamida (5,0 ml) e N-sulfamil-S-(5-metil-1,3,4-'-tiadiazol-a-tloVpropiQnaniidina (6,22 g; 2,2 emole), obtida ® segundo o exemplo 1, A suspensão é aquecida ao refluxo (62°CÍ 60.976 sulpamyl/por 10
durante um período de tempo C30 minutos; ensaio negativo com nitroprusiato) e depois é arrefecida até à temperatura ambier te.. Em seguida vama-se sobre uma mistura de água (70 m.i) e diclorometa.no (40 ml), depositando-se um óleo, que decantado e suspenso em metanol, proporciona o composto de título (0,9-1,0 g) com o rendimento de 13,0% correspondente α espectro I*V, ao do pQlímorfO de baixo ponto de fusão (l60o-l62°C) Dos líquidos residuais, evapora-se o diclorome tano e quantifica-se mediante cromat©grafia de camada delgada, cerca de 27 + 3% da famotidína. Isto sapSe um rendimento global de 40% do valor teórico.
Exemplo 3 15 4 Λ ' N Si 20 25 30
Cloridrato de N-sulfamll—l-cloro-propionamidina > solução de 3-cloropropionítrilo (41,8 ml; 53,2 emole) em cloridrato de 1,4-dÍQxano (114,0 g a 3® adiciona-se sulfamida (13,46 g; 14,0 emole). Sob agitação, a O - . - Q . v mistura é aquecida até è temperatura de 55-60 C durante O quatro horas e sob pressão de 1,0-1,5 Kp/cm , a qual é controlada mediante mais cloreto de hidrogénio. Resulta uma solução 1igeiramente turva. Q excesso de ácido é expulso, sendo recolhido sobre 1,.4-dioxano (10G ml) a fria, esgotando a mistura mediante .aquecimento a 80°*-85°r’. completa-se a extra: ção de restos de cloreto de hidrogénio, por arrastamento a pressão reduzida. A solução resultante é arrefecida em banho de água-gelo (q°-5°c) e diluída com doclorometano (lGO ml) , separando-se um óleo, o qual solidifica mediante agitação k temperatura ambiente e num período de tempo determinado (30 minutos), /-rrefece-se a 0" -5°C novamente durante 45 minutos, filtra-se, lava-se com díoxano (duas vezes, 30 ml) e com diclorometano (duas vezes, 40 ml). Uma vez secado, proporciona o composto do título (26,8 g) com um rendimento de , amolecimento) 139°-14Í' 580, 1630, (registos mais representativos). Cl ore 86,2% do valor teórico, p,f, C e I,V. (KBr) ^cm"1: 3340, 3300, 3000, 2840, 1505, 1170, 920 s (13£ - 9 - 35 60.976 sulfmyl/por
1 ; to de hidrogénio recuperado; 2G,0 g.
Exemplo 4 s 10 15
Mod. 71 -10 000 ex - 4-87, · 20
25 N-Sulfamil-3- (2-guani dinot iazolil-4-metiltio)-propionagldlna ' h solução de cloridrato de N-sulfamil-3-cloro-propionamidina (33,3 g; 15,0 emole) em âgua (100 ml), arrefecendo a 0°-5°C, adiciona-se outra solução de hidróxido de sódio (6,0 g; 15,0 emole) em matamol-âgua (1:1, 100 ml) . Em seguida adiciona-se o sal de l,l-*eiagaMcicliq/5.d.Qj^undeeeno--7 de 2-guanidino-d-mercaptometiltiazol (51,0 g; 15,C emole) e deixa-se atingir a temperatura de 10°C. Nestas condiçOes mantém-se a agitação durante um certo tempo (2 horas) e depois a 25°-3Q°C durante uns 30 minutos. Depois de 60 minutos de iniciada a reacção, começa a precipitação, Uma vez terminado (ensaio de nítroprusiatô; negativo), a mistura é mantida a 0°-5°C (2 horas}:* Filtra—se, lava-se com égua-metanol (3:1, 150 ml) e seca-Se, rendendo o composto do título (45,6 g) com um rendimento«fe 90,01* do valor teórico e p .£.: 161^1640^ . Espectro IN/, idêntico ao de uma amostra pura. Exemplo 5 A. Trifluorometanosulfonato de 3-(2-guanÍdinotÍ3zolil-4-me-tlltil)propionitrilo A suspensão de 3-(2-guanidinGtíasoXil-4-metil-!; tio)-propionitrilc (9,64 g; 4,0 emole) em l,4~di©xano (40 ml) e à temperatura ambiente, adiciona-se com boa agitação, ácido trifluorometanosulfóníco (3,87 ml; 4,4 emole)* à temperatu, ra atinge 32°o, resultando uma soluto em que por arrefecimento a 0°-5°C cristaliza, mais rapidamente adicionando um germen do triflato. Passados 30 minutos à mesma temperatura, filtra-se, lava-se com dioxano anidro (20 ml) e dielorometa-no (20 ml). Besulta o composto do título (14,53 §} com rendimento de 92.,7%, !K ,F. = 0,12¾ e p.f. - 123,5^125,5°. I.V. - 10 35
10 15 .1 20
60.976 ss:l-famyl/por 1 i| (KBr) cm-1 : 3400, 3X60, 3000, 2240, 1680, 1610, 1505 (do-biete), 1300 (larga cm sub-faixas), 1040; constituem os registos mais representativos. Mieroanlliãe correcta . s H, Metanosulfonato de 3-(g-gnanidinotiazQlil-4-meti;itlo)--proplonltrilo 1 suspensão de 3-C2-guan3dinGtiazolil-4-me tíltloj-propionitrilo (2,41 g, 1,0 emole) em dioxano (10,0 ml),, adiciona-se de iam© sô vez ácido metano sulfônico {0,70 ml., 4% H^O (K .V .), 1., 01 emole). £ temperatura inicial de 25¾ eleva-se a 38°0. Produz-se uma dissolução parcial seguida de precipitação de um sólido branco denso. Depois de se agitar a mistura (15 minutos a 20°-25°C} filtra-se, lava-se com d.io xano (5 ml) e diclorometano (5 ml), a uma vez secada proporciona o composto do título (3,33 fl) com rendimento de 98,8%, K.P. 0,17% e p *f» « 144°-X47°C I.V. (KBr ^pcirf1; 3200 (larga com duas sub-faixas), 2910,. 2230, 1700, 1615 e 1040, registos mais representativos; . 4 determinação rápida do p .f. dá um intervalo de l4$o-150°C. Mi cr o análise correcta. C . p-Toluenosulfonato de 3-(2-guanidinotiaaolll-4-metílticj -propionítrilo
Dlssolve-se ácido p-toluenosul fónico mono-hidrato (1,90 g; 1,0 emole) em dioxano (20 ml) à temperatura ambiente e adiciona-se de uma vez o íraanldínotiaaol (2,41 gr 1,0 emole), Resulta uma dissolução total, exotérmica (de 23 passa a 30°c), Mantém-se a agitação á temperatura ambiente, inicíando-se uma precipitação lenta. Depois de um determinado período de tempo (3C minutos) produz-se uma papa muito espessa. Dilui-se com éter etílico (20 ml) e agita-se durante 60 minutos à mesma temperatura. Filtra-se, lava-se com éter etílico (20 ml) e seca-se rendendo o composto do titule (3,62 g) . Rendimento 87,4$í do valor teórico. K.F. 0,22% e p..£. * 139°-I42°c . Registos característicos, I.v. (KBr) ^ - 11 - 35 10
«1, N), 10CO e 1020 (-SOgH) 15 60,976 SULFMYL/Ft®, cm 2Q20 (-0
Seguindo o processo anterior,, preparara—se outros arenosulfonatos como o benzenosulfonato, o-metilteazeao sulfonato e saís do mesmo sulfato,
Exemplo 6 f-5'ulfamil-3-( g-ffuaRidin&tiazQlíl-4~metiltio)-proplQnsmidiãã
Com agitação e arrefecendo com banho de água--gelo, adiciona-se 3-(2-guanidinotíezolil-4-iietíltio)-propro nitrilo (7,23 ; 3,0 emole) ao cloridrato de 1,4-dioxano (45,0 g a 30% p/p de HCl), e em seguida sulfamida (3,45 g, 3,6 emole), A mistura é aquecida durante 60 minutos à temperatura de 65°-70οΓ e presslo ie 2,0 Zp/cm?'. Fm seguida arre fece-se entre 40 o ja 0 e deeanhaa-se os é dissolvido em dimetilformamida com agitaçSo e a Õ) B m
I 20 25 30 o s 45 -50 0, A solução viscosa resultante e vazada sobra uma so lução de amoníaco (45,0 ml a 37) controlando s temperatura a 0°-5°C, A suspensão formada, para recuperar produto não transformado, é tratada com solução de metóxido de sódio (3,0,0 ml a 27,37, 1,5 emole) e depois de se agitar um certo tempo (15 minutos , 0-5°°), filtra-se, lava-se com água (30 ml) e seca-se, obtendo-se o guanidinotiazo'1 de partida (3,51 gi 1,32 emole) com um rendimento de 447 e 1..V, correcto. Aos líquidos de filtração anteriores adiciona -se ácido acético· até ao pH s= 7,5 (aproxima da mente 0,9 ml; 1,5 emole). Agita-se durante um certo tempo (2 horas a 5”-10c c), filtra-se, lava-se com água (30 mi) e se ca-se, rendendo o composto do título (4,0 g, S » 40%). 0 rendimento global em relação ao produto de partida recuperado, é de 60,7%, p.f# m 157°-l6l°C.
If-Sul fgmil-3-( 2-guanidinot iaaolii-4-metlltiò)-p:popignaaldiBa adiciona—se trifluorometanosmlfoneto de 3-( 2- - 12 35 60.976 sulfamyl/por
te®»' 71 -.10:000 éx feífeM \
ΐ ;!»guanidinotiazolil-4-meti lt i a)«propionitrilo (11,73 g, 3,0 emole5 e sulfamida (5,76 g, 6,0 emole) ao cloridrato de 1,4--dioxano (45,0 g a 33%; 14,0 emole), A mistura em agitação (massa pastisa insolivel) ê aquecida a 35°-40°c e à presão de 5 1,5-2, OJCp/cm , durante um certo tempo (20 terás) , Sm seguida e a pressão reduzida, elimina-se por aquecimento 0 cloreto de hidrogénio, recolhendo-se sobre dioxano, h mistura resultante, a 35°-40°C, é adicionada sobre solução de amoníaco (30 ml a 13, n%) arref ecida a 0°C‘ a esta 10 temperatura agita-se durante 3 horas, 0 precipitado ê filtrado, lavado com água (30 ml) e secado, rendendo o produto do ; titulo (7,31 g) com um, rendimento de 70,2% do valor teórico e p.f. = 157°-I6i°?. Bxemplo 8 '3-(2-Guanidinotiazolil-4-metiltío)-propigRÍtrílo 20 25 35 A suspensão de cloridrato de 3-(isotioureia)--propionitrilo (16,6 g; 10,0 emole) em acetonitrilo (100 ml) com água (2,7 ml; 15,0 emole), arrefecendo a o°-5l0C e com agitação, adiciona-se, 1,8-diazabicielo/(5 .4.0_/undeceno-7 (DBU, 29,9 ml; 20 emole). Mantém-se em agitação durante um certo tempo (30 minutos) entre 1°-1C°C. Em seguida adiexona--se, primeiro cloridrato de 2-guanidino-4-hidroxi~4-clorome;-til-tiazol (24,:5 0, 10,0 emole), e em seguida DBU (14,9 ml, 10 emole), provocando a elevação da temperatura para 20°C . Mantêm-se a esta temperatura, com agitação durante um certo tempo (30 minutos) . Evapora-se o dissolvente a ores são reduzida e o resíduo é diluído com água (400 ml), agitando-se a 0°-10oC. 0 precipitado, filtrado, lavado com água (2x100 ml) e secado rende o composto do título (19,8 g), com especto cristalino e com rendimento de &2% do valor teórico, K.P, 0,8%; p.f,; » 12βο-1,28σ0 e espectro I,f, correcto. Seguindo o método descrito na patente ES 532239 (exemplo 2), substituindo o sal de 3-isotioureia da sulfamida pelo correspondente sal de 3-isotioureia de propio - 13 “
60.,976 BULFãTO/PQB
1 nitrilo (muito superior em actividade), não foi possível obtei o composto do titulo. 5
Exemplo 9 iTríflato cloridrato de 4~srlfamil"3^(isotioureia)-pr:Qplonaml~ dina
10 li
-e 'X ·. .ío -;S| 20 **r‘* i-- ^ ^
25 30
Se guiado o exemplo 1 e substituindo e 3- (5-me-til-1 r3*4“tiadiaz>ol-S-tio)-propionitisilo por trif luo.rometano-sulfonato (triflato) de 3-(isotioureia)-propionitrilQ (5,60 g 2,0 emole, ôleo) e nas mesmas eondiçdes uma vez expulsado o cloreto de hidrogénio resulta uma solução do composto do títu lo. Procede-se de maneira análoga com o metanosulfonato. 0 cloridrato e ρ-toluenosulfonato de 3-(isotiou reia)-própionitrilo foram preparados segundo p processo de 1, Bauer e T.L. Welsh (J. Org. Chem. 26, 1443-5; 1961). 0 triflato de partida foi preparado como segue; 1 suspensão de 2,60 g (3,42 emole) de tioure ia em etanol absoluto (30 ml) adiciona-se gradualmente ácido tri fluorometanosulfênico (5,13 g, 3,42 emole) provocando uma ele vagão de temperatura» Leva-se até 70°C e adiciona-se o acrilc nitrilo (1,82 g, 3,42 emole). Depois de um certo tempo (2 horas) a 7Q°C, evapora-se sob pressão reduzida e dissolvente, resultando o composto do titulo (9,54 g, ôleo) com rendimente quantitativo. Espectro l.¥. eorrecto» Seguindo o mesmo processo e utilizando o ácido metanosulfónico anidro (3,28 g, 3,42 emole) resulta o metanosulfonato de 3-(ísotioureia)-propíonitril© coa rendimento de 80$, p.f. = 144°-148°C (lavado com etanol), e espectro I.V. correcto. Exemplo 10
Cloridrato de i-iulfamll-S-mereapto-propionamidlna, Seguindo o exemplo 1, utiliza-se 3-merGaptopro-pionitrilo, preparado segundo o método de L. Bauer e TL. Welsh (j. Org, Chem. 26, 1443-5, 1961) . Uma vez expulsado e - 14
li
Mod. ΊΛ -10 000 ex - 4-'8T
60.976
STJLFAMYL/POP í recolhido o excesso de cloreto de hidrogénio , resulta *a misture em dioxano do composto do título. Espectro L,v., cor-recto e teste positivo dg nitropruss.i.ato. g Exemplo ll
Oloridrato de ff-sulfamil—S-glorogropionamidina
Seguindo o exemplo 3, substitui-se a sulfamída |por N, N-b i s-1 ;r i met i 1 s i 1 i 1 sul £ ami da (33,6 g, 14,0 emole) e a quantidade de cloridrato de 1,4-dioxano por 150,0 g a 30¾. 10 /2
Gontroia-se a pressão a 2,5 Kp/cm Em. seguida destila-se o ,'trimetilclorosilano e cloreto<fe hidrogénio, resultando uma sol luçSo que, tratada como alá se indica, sa liberta como o composto do titulo, com características e rendimento semelhantes.,
Exemplo 12 N-Sul.Pamii-3- (2- guanidi not iaaol il-4-met i it io) -prop ionamida A solução de N ,N'-bis-trlmatilsilál-l-gulfamul--propiobamidina (contendo 1,50 emole) om dimetilfórmamida (20 ml), adiciona-se sal de 1,S-díesabiciclo/B.4.CJ7-undeceno -7 de 2-guanidinQ-4-Bfârcaptomet5l-tiasol (5,10 g, 1,50 emole). Agita-se a 35°-40°C até ensaio negativo de nitroprussiato. Em seguida adiciona-se metanol (1,0 mide metanol, 3,0 emole). Dilui-se a solução com clorofémío (75 Λ) e agita-se em bani» de âgm&?~gelo, Decanta-se o liquido e adiciona-se mais clorofórmio para separar o sólido, 0 precipitado libertado é lavado com diclorometano, ácus e metanol, Sacas©, proporciona o composto do título (4,0 g) com um rendimento de 80¾ e p .f. -167-169°C . A Sóluçlo da íf-sulfamii-pripionamidina bis-silá ladg,, é preparada aquecendo com 2,c equivalentes de 3-trime-.. tílsilil-2-oxazolidinona e destilando a pressão reduzida o trímetilclorosilano, que se forma junto com o composto bis--sililado 35 - 15 -
Claims (4)
- 60.976 sulpamyl/por Exemplo 13 Oic-lorídrato de N-sulfami 1-3-(isotioureia)-prop 1 ona»3diaa Suspende-se clorádrato de 3-(isotioureia)propio-nitrilo (4,95 g; 3,0 emole) @m cloridrato de 1,4-dioxano (450 g\ 33% p/p) e a mistura em agitaçSo é aquecida a 45° -50 C e a pressão de 2,0 Ip/cm , durante iO toras. Em seguida, q excesso de cloreto de hidrogénio é eliminado, recolhendo-se em 1,4-dioxano.. 0 precipitado é filtrado e suspenso em 1,4--dioxano (50 ml), agit&mdõ-se durante um certo tempo (30 mim. tos). Filtra-se e lava-se smeessivamente com dioxanõ (30 ml) e diclorometano (30 ml)« uma vez secado, resulta o composto do titulo (4,56 g; riqueas de 85f como dícloridrato), com p .f. = 1150-141°C (sem recristalisar) , I .V, (iBr)^ cm"1: 36QQ~2®0 ( com, duas sub faixas a 3260 a 3070), 1650 (c s I, larga), 1500 (débil), 1440, 1400, 1180 com sub-faixa a 1140 (-S0 -), 920 e 800. 0 depósito do primeiro pedido para o invento aqi ma descrito foi efectuMo em Espanha em 18 de julho de 1986 sob o MS IS 8308626 . - 1 í ΓΠ O J C ΐ Ç D E i - lâ „ - Processo para a preparaçSo de derivados de l-sulfamii-propianamádina com a seguinte fórmula geral tam que, X representa um halogéneo tal como cloro ou bromo, um grupo seleccionado entre mercapio, metilmercapto, isotio-urô nio, 5-metil-l, 3 ,:4-tsadiazol“i-rt®rcôptCí om g-guanidinotiasol - 15 -1060.,976 SULFAMYl/POK t ^^-.metilmer capto, e X representa u® St orno de cloro ou bromo, caracterizado por se fazer reagir um 3-prQgiQ»itrilo substituído que possui & fórmula geral II, 5 II em que R tem o sigificada antériorraente indicado,, com um sal de oxóni© dg fórmula geral 1X1, 15m Mod. 71-10000 ex ^<1-87 20 sendo 1 w® átomo de cloro ou bromo, para formar um sal de halo gene to de iffiádoílo de fórmula geral IV,IV 25 em que S e X têm o significado indicado anteriormente, que se Sm reagir com uma sulfamida de fórmula geral f. p 1 R 1 30so B 1
- / 2 V R I em que R represemtg um êtomo de hidrogénio ou um grupo triai quilsililo C^Cg.de preferência o trimetilsililo, trietiislij. lo, dimetilterbutilaililo ou dimetilisopropilsililo, para se 17 - 3560.976 SULPAMYL/POR obter um composto de fórmula geral I,. Si» * Processo de acordo com, g reivindicação 1 caracterizado por se fazer reagir 1,0 a 3,0 moles de 3-propio nitrilo substituído com 4,C a 15*0 mole de um sloridrato de ,1,4-dioxano na presença de 1*0 mole a 3,0 mole de sulfamida 'ou N,N'-bis-trimetilsililsUlfâffiiâa, em sistema fechado, à pr® são de 0,5 a 4,0 Ig/cm^ a temperaturas de 35°C a 75°0 e de preferência de 40°C a 70°Ό, durante um periodo de tempo de 4 a 20 horas * 3ã . - Processo de acordo co» a reivindicação 1, para a preparação de soluçOes de S-sulfamil-propíoa&midina da fórmula geral VI,VI em que E é de preferência um átomo de cloro, caracterizado pca se fazer reagir um composto de fórmula geral I, em dimetilfor mamida, dimetilacétamida, acetonitrile· ou suas misturas num co-dissolvente seleccrtonado entre o diclorometano ou o clorofórmio, com um agente de sililaçSo de preferência a 3-trime-'tilsilil-S-oxazolidínong:, hexônetildi-silazaso ou trimetilsi-lilacetamida, è temperatura de SD®C a 7 5°0. 'í 41« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o excesso de cloreto de hidrogénio, nitrilq sulfamida e 1,4-dioxano ser reciclado no processo.
- St * - Processo de acordo com ,a reivindicação 1 caracterizado por o composto de fórmula geral Π, 3-(2-guaai-dinotiazoiii-4-metiltio)-propionitrilo, ser selecciesado como sal de ácido sulffrrico ou ácido sullóni co, de preferência entre o sulfato ou do grupo do ácido me t a no s s ul fôni co, toluenos sulfónico, trifluorometanossulfónico, benzenossulfónico ou 13 - 60.976 SULFAMYL/POR fenolsalfónico, 6¾. - Processo de acordo com, a reivindicação 1, para a preparação de famotidina, caracterizado por se fazer ; reagir um equivalente de trifluorometano-sulfonato de 3— (2— -guanidinotiazoLil-4-raetáltio)prQpí«iityilo cora até 15,0 equivalentes de cloridrato de 1,4-dioxanõ & pressão de 0,5 a 4,0 Kg/ cm?' e cora até três equivalentes de sul f arai da a 35°-4cf C durante 20 horas. . - Processo para a preparação de famotidina, caraGterizado por compreender a C-dquilação do sal de 1,8--diazabiciclo/ó .4,oJ7undeceno-7 de 2-guanidina—4-mercsptome-tiltia-zol com uma N-sulfarailpropionamidina de fórmula I ou VI como foi definido na reivindicação l, sendo R e X ura átomo de. cloro, à temperatura ambiente, na presença de um equivalente de uma base orgânica* Lisboa, -9.dJN.1989 Por CENTRO MáROA PATA hfi 1NVSSTIGACICK S .A 0 AOENTE OFICIAL
- 4--Vi* de Cwrçiçlo. A S.o-1180 MSfcs. - 19
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC3A | Refusal |
Effective date: 19941026 |