PT90792B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas apresentando boa estabilidade, particularmente adaptado a composicoes farmaceuticas contendo a pravastatina - Google Patents

Description

..PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇDES .FARMACÊUTICAS .APR.ESEN.TA_h ..DO.BOA ESTABILIDADE , PARTICULARMENTE ADAPTADO A COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS CONTENDO A PRAVASTATINA.

._0..presente, invento, refere-se ao processo para a preparação de _uma __composiçãa farmacêutica,a qual apresenta excelente estabilidade quando dispersa em água tem um pH de pelo menos cerca de 9, ε inclui, um .medicamento que é sensivel. a um jneio .de- pH. baixo, Lal._ ...c.Qmp. a prayasta.tina um ou mais.materiais de enchimento _t_al_ como _______lactose e/ou celulose microcristalina um ou mais aglutinantes tal _______.cono celulose, microcristalina (aglutinante .seco) ..ou. .poJ.ivinilpir.rc _lidona (aglutinante húmido) um ou mais agentes de desintegração tal comp croscarmelose sódica um ou mais lubrificantes tal como estearato de magnésio e om ou mais agentes aloalinizantes tal comc _ó_xi.d.o_.de_magnésio. _____________ . _. _________ ..._____________________ ________ (seewe BRCãt m rrowewiE ttwsnwi

JOÃO MACHADO DE BARR08

..... advogado . .

*etnu “õncui o*, nonutoaot inouWMaL ftUA PO CARMO. 5,-7/ a

1200 LISSOA

Tàle». 32 6661 - 1200 t^|s

11:11:55

Memória descritiva referente ao pedido de Patente de Invenção de E.R.SQUIBB & SONS Inc ., norte-americana,industriai, com sede an Lawrenceville-Princeton Road New Jersey 08540-E-U.A, para:

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS APRESENTANDO BOA ESIABIIIDADE,PARTICULARMENTE ADAPTADO A COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS CONTENDO A PRAVASTATINA presente invento refere-se ao processo para a preparação duma composição farmacêutica, preferivelmente sob a forma de um comprimido, a qoal inclui um medicamento que é sensível a um meio de pH baixo,tal como a pravastatina,mas que apresenta excelente estabilidade.

As composições farmacêuticas que incluem um medicamento que é instável num meio ácido necessitarão de um excipiente básico para aumentar a estabilidade no armazenamento.

A pravastativa,um inibidor da HGM-COA redutase revelado na Patente dos E.U.A 4 346 227 de Terahara e Colab.,e tendo a fórmula,

é sensível a um meio sua lactena e vários de pH baixo isómeros.

e degradar-se-á para originar a

De acordo com o presente invento é fornecido o processo para a preparação de uma composição farmacêutica a gual apresenta excelente estabilidade no armazenamento,apesar de incluir.um medicamento que se pode degradar num meio de PH baixo.A composição farmacêutica de acordo con o invento,que está preferivelmente sob a forma de um

11:11:55 ι

Ί comprimido,inclui um medicamento que é sensível a um meio de pH baixo,tal como a pravastatina,um ou mais materiais de enchimento, tal como lactose e/ou celulose microcristalina,um ou mais aglutinantes,tal como celulose microcristalina(aglutinante seco) ou polivinilpirrolidona (aglutinante húmido) um ou mais agentes de desintegração, tal como croscarmelose sódica, um ou mais lubrificantes,tal como estearato de magnésio,c um ou mais agentes alcalinizantes, tal como óxido de magnésio para conferir a una dispersão aquosa da composição um pl-l de,pelo menos, cerca de 9,0.

invento está particularmente adaptado a composições farmacêuticas contendo a pravastatina como medicamento. A pravastatina estará presente numa quantidade dentro dos limites de cerca de 1 a cerca de 60% e preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 50%,por peso da composição .

A fim de assegurar estabilidade aceitável,a composição de acordo com o invento incluirá um agente alcalinizante que aumentará o pH de uma dispersão aquosa da composição para,pelo menos,9 e preferivelmente para um pH de,pelo menos,cerca de 9,5.0 agente alcalinízante estará presente numa quantidade dentro dos limites de cerca de 1 a cerca de 75% por peso,e preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 70% por peso da composição. Exemplos de agentes alcalinizantes que poderão ser aqui incluídos, compreendem mas não estão limitados a óxido de magnésio, óxido de alumínio,um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio,ou um hidróxido de metal alcalino-terroso tal como hidróxido de cálcio ou hidróxido de magnésio,com o óxido de magnésio sendo o preferido.

A composição de arfirdo com o invento também incluirá um ou mais materiais de enchimento ou excipientes, numa quantidade dentro dos limites de cerca de'5 a cerca de 90% por peso,e preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 80% por peso,tais como lactose,acúcar, amido de milho,amido de milho modifiçado,amnitol,sorbitol,sais inorgânicos como carbonato de cálcio, e/ou derivados de celulose como celulose de madeira e celulose microcristalina.

Um ou mais aglutinantes estarão presentes paa além ou em lugar dos materiais de enchimento,numa quantidade dentro dos limites de cerca de 5 a cerca de 35% e preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 30% por peso da composição. Exemplos de tais aglutinantes adequados para serem aqui utilizados incluem polivinilpirrolidona (peso mole11:11:55 eular variando de cerca de 5000 a mente de cerca de 40 000),lactose, amido de milho moditicado,acúcares assim como um aglutinante de cera verizada (menos de que 500 microns parafina,espermacete,polietilenos cerca de 80 000 e preferívelamidos como amido de milho, , goma arábica e similares, sob uma forina finamente pul) tal como cera de carnaúba ou cera microcristalina.

Onde a composição é para estar sob a forina de um comprimido, ela incluirá um ou mais desintegrantes de comprimidos numa quantidade dentro dos limites de cerca de 0,5 a cerca de 10% e preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 8% por peso da composição, txâs como croscarmelose sódica,crospovídena,glicolato de amido de sódio, amido de milho ou celulose microcristalina, assim com um ou mais lub rificantes numa quantidade dentro dos limites de cerca de 0,2 a cerca de 8% e preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 2% por peso da composição, tias como estearato de magnésio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba e similares. Outros ingredientes convencionais que podem facultativamente eslar presentes incluem conservantes, estabilizadores, anti-aderentes ou condicionadores do fluxo de sílica ou deslizadores, tais como dióxido de silício da marca Syloid, assim como corantes da FD&C.

Os comprimidos de acordo com o invento podem também incluir uma camada de revestimento a qual pode compreender de 0 a cerca de 15% por peso da composição do comprimido. A camada de revestimento que é aplciada sobre o núcleo do comprimdido pode compreender qualquer uma das formulações de revestimento convencionais e incluirá um ou mais formadores de película ou aglutinantes,tais como um polímero hidrófilico com a hidroxipropilmetil celulose e um polímero hidrofóbico como a etil celulose, acetato de celulose, copolimcros dc álcool polivinílico-anidrido maleico,polímeros de B~pineno, gliceril esteres de resinas da madeira e similares, e um ou mais plasticizantes, tais como citrto de trietilo,ftalato de dietilo, propiIglicol, glicerina, ftalato de butilo,óleo de rícino e similares. Tanto o núcleo dos comprimidos como as formulações de revestimento podem conter lacas de alumínio para conferir cor.

11:11:55 '*1'

Os formadores de película são aplicados a partir de um sistema de solvente contendo um ou mais solventes incluindo a água, álcoois como o álcool metílico, álcool etílico ou álcool isopropílico, cetonas como a acetona ou etilmetilcetona .hidrocarbonetos clorados como o cloreto de metileno,dicloroetano e 1,1,1-tricloroetanoOnde é utilizado um corante,este será aplicado em conjunto com as composições do formador de película,plasticizante e solvente.

Uma composição do comprimido preferida de acordo com o invento incluirá de cerca de 2 a cerca de 55% por peso de pravastatina, de cerca de 25,5 a cerca de 70% por peso de óxido de magnésio, de cerca de 10 a cerca de 80% por peso de iactose,de cerca de 10 a cerca de 50% por peso de celulose microcristalina ou polivinilpirrolidona, de cerca de 2 a cerca de 8% por peso de croscarmelose sódica e de cerca de 0,5 a cerca de 2% por peso de estearato de magnésio.

As composições farmacêujticas dc acordo com o invento podem ser preparadas como se segue.Uma mistura do medicamentoípravastatina),agente alcalinizante( preferivelmente óxido de magnésio) e uma fracção (menos de 50%) do material de enchimento (tal como a lactose),com ou sem cor,são misturados em conjunto e passados através de uma peneira de rede de 12 a 40.

material de enchimento-aglutinante(tal como a celulose microcristalina ) ,o agente de desintegração (tal como a croscarraelose sódica) e a lactose restante são adicionados e misturados.

lubrificante (tal como o estearato de magnésio) é adicionado com agitação até que seja obtida uma mistura homogénea.

A mistura resultante pode então ser comprimida em comprimidos de até 1 grama de tamanho.

Onde desejando,os comprimidos de acordo com o invento podem ser fomulados por uma técnica de granulação húmida em que o medicamento (pravastatina) é dissolvido numa solução aquosa quente do material de enchimento (polivinilpirrolidona).

A solução resultante é utilizado para granular uma mistura do material de enchiemnto (lactose hidratada),agente alcalinizante (tal como óxido de magnésio),mnterial de enchimento-aglutinante (celulose microcristalina) e uma porção do agente de desintegração (croscarmelose sódica). A mistura granulada é

11:11:55 de uma peneira de rede de 444 a 5=/ 10 eí em seguida, ara secagem em tabuleiro. A granulação seca é passada eneira de rede de FJ, 12 a jj£j/x:20. 0 resto do agente e o lubrificante (tal como estearato de magnésio) e os grânulos resultantes são comprimidos em compri-

passada através seca num forno p através de uma p de desintegração são adicionadas midos.

Os comprimidos podem também ser formulados por uma técnica de granulação húmida onde uma mistura de medicamento (pravastatina) agente alcalinizante (preferivelmente óxido de magnésio).material de enchimento-aglutinante (tal como celulose microcristalina) e uma fracção (menso de 503») do material de enchimento (tal como lactose),com ou sem corante, é misturada e passada através de uma peneira de rede de tí- 12 a ££=40.

Urna porção do agente de desintegração(tal como croscarmelose sódica) e a lactose restante são adicionadas e misturadas. A mistura resultante é granulada utilizando uma solução aquosa do aglutinante (tal como polivinilpirrolidona). A mistura húmida formulada é passada através de uma peneira de rede de 44 4 a 4/20 e é,em seguida, seca num forno para secagem em tabuleiro. A granulação seca é passada através de uma peneira de rede de // 12 a //20. 0 resto do agente de desintegração e o lubrificante (tal como estearato de magnésio) são adicionados e os grânulos resultantes são comprimidos em comprimidos.

Todos os tamanhos das redes são padrões ASTHE do3 E.U.A.

0:: Exemplos seguintes representam concretizações preferidas do presente invento.todas os temperaturas estão expressas em graus centígrados e todos os tamanhos das redes são padrões ASTHE dos E.U.A.

11:11:55

EXEMPLO 1

Uma formulação de pravastatina soba forma de comprimidos tendo a composição seguinte foi preparada tal como descrito abaixo. Ingrediente Percentagem por Peso

Pravastatina 6,7

Lactose 67

Celulose microcristalina 20

Croscarmelose sódica 2

Estearato de magnésio 1

Oxido de magnésio 3,3

A pravastatina,o óxido de magnésio e uma fracção (30%) da lactose foram misturados uns com os outros durante 2 a 10 minutos empregando um misturador adequado. A mistura resultante foi passada através de uma peneira de rede de tamanhos //12 a //40. A celulose microcristalina,a corscarmelose sódica e a lactose restnte foram adicionadas e a mistura foi misturada durante 2 a 10 minutos.Era seguida, foi adicionado o estearato de magnésio e continuou-se a misturar durante 1 a 3 minutos.

A mistura homogénea resultante foi então comprimida em comprimidos cada um deles contendo 5 mg,lo mg,20 mg ou 40 mg de pravastatina. Uma dispersão dos comprimidos em água apresentava um pH de cerca de 10. após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 60BC ou a 402C/75!S de humidade relativa durante 2 meses, descobriu-se gue os comprimidos contendo a pravastatina permaneceram substancialmcnte estáveis; não fçi observada qualquer formação de lactena.

EXEMPLO 2 na sob a forma de comprimidos,cada um 20 mg ou 40 mg de pravastatina,tendo reparada tal como descrito no Exemplo incorporado na mistura em pó contando magnésio c uma fracção de lactose.

Uma formulação de pravastati deles contendo 5 mg, 10 mg, a composição seguinte, foi p 1, excepto que o coratne foi a pravastatina, o óxido de

11:11:55

Inqrediente

Percentagem por Peso

Pravastatina 6,7

Lactose 66,8

Celulose microcristalina 20

Croscarmelose sódica 2

Estearato de magnésio 1

Oxido de magnésio 3,3

FD&C Red //3 Lake 0,2

Uma dispersão des comprimidos em água apresentava um pli de cerca de 10.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 609C ou a 4Q9C/75S de humidade relativa durante 2 meses descobriu-se que os comprimidos contendo a pravasLatina permaneceram substanciaimente estáviesjnão foi observada qualquer formação de lactona.

EXEMPLO 3

Uma formulação de pravastatina soba forma de comprimidos cada um deles contendo 5 mg,10 mg,20 mg ou 40 mg de pravastatina tendo a composição seguinte,foi preparada como descrita abaixo.

Inqrediente

Pravastatina

Lactose

Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Oxido de magnésio Polivinilpirrolidona

Percentagem por peso

6,7 .2

3,3

A pravastatina foi dissolvida numa solução aquosa quente de polivinilpirrolidona. A solução foi utilizada para granular uina mistura de lactose,óxido de magnésio, celulose microcristalina e uma fracção de corscarmelose sódica.

A mistura formulada foi passada através de uma peneira

11:11:55

1· de rede de //4 a //10 e,em seguida, foi granulada a seco num forno para secagem em tabuleiro. A granulação seca foi passada através de uma peneira de rede de //12 a //=20.

resto do agente de desintegração, foi adicionado aos grânulos secos e misturado durante 2 a 10 ininutos.Ein seguida,foi adicionado o estearato de magnésio e continuou-se a misturar durante 1 a 5 minutos. A granulação resultante foi comprimida em comprimidos .

Uma dispersão dos comprimidos em água apiEsentava um pH de cerca de 10.Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 60^BC ou 40^BC/75S de humidade relativa durante 2 meses, descobriu-se que os comprimidos contendo pravastatina permaneciam substancialmente estáveis; não foi observada qualquer formação de lactona.

EXfHPLO 4

Uma formulação de pravastatina sob a forma de comprimidos,cada um deles contendo 5 mg,10 mg,20 ou 40 mg de pravasta tina,tendo a composição seguinte, foi preparada tal como descrito no Exemplo 3,excepto que o corante foi incorporado na mistura em pó contendo a lactose, o óxido de magnésio,a celulose microcristalina e uma fracção de croscarmeIose nódica.

Ingrediente

Percentagem por Peso

Pravastatina 6,7

Lactose 70,8

Celulose microcristalina 15 ,

Croscarmelose sódica 2

Estearato de magnésio 1

Oxido de magnésio 3,3

FD&C red //3 lake 0,2

Polivinilpirrolidona 1

Uma dispersão dos comprimidos em água apresentava um pH de cerca de 10.

11:11:55

Μ

Após submeter es comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade,a 60^C ou a 4D^eC/75!S de humidade relativa durante 2 meses, descobriu-se que os copriidos contendo a pravastatina permaneciam substancialmente estáveis; não foi observada qualquer formação de lactona.

EXEMPLO 5

Uma formulação de pravastatina sob a forma de comprimidos,cada um deles contendo 10 mg de pravastatina tendo a composição seguinte,foi preparada como descrito no Exemplo 3.

Ingrediente

Pravastatina

Lactose

Pilivinilpirrolidona Croscarmelose Sódica Estearato de magnésio Oxido de magnésio

Percentagem por Peso

6,7

54,5

0,5

33,3

Uma dispersão dos cnmprimidns em água apresentava um pH de cerca de 10.Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 40-C durante 18 meses, descobriu-se que os comprimidos contendo a pravastatina permaneciam substancialmente estáveis; não foi observada qualquer formação de lactona.

EXEMPLO 6

Uma formulação de pravastatina sob a forma de comprimidos,cada um deles contendo 5 mg,10 mg, 20 mg e 40 mg de pravastatina, tendo a composição seguinte, foi preparada tal como descrito abaixo. Ingrediente Percentagem por Peso

Pravastatina 10 lactose 66,7

Celulose microcristalina 15

Croscarnelos sódica 2

11:11:55

L-M.

Estearato de magnésio Oxido de magnésio Polivinilpirrolidona

A pravastatina, o óxido de magnésio,a celulose microcristalina e uma Tracção de lactose forma misturados durante 5 a 10 minutos.

A mistrua resultante foi passada através de una peneira de rede de //12 a -//40. Uma proção de croscarmelose sódica e a lactose restante foram adicionadas e continuou-se a misturar durante 5 10 minutos. A mistura resultnte foi granulada com uma solução aguosa de polivinilpirrolidona. A mistura húmida granulada foi passada através de uma peneira de rede de‘//A a //20 e,em seguida, seca num forno para secagem em tabuleiro. A granulação seca foi passada através de uma peneira de rede de ^12 -^20.

resto da croscarmelose sódica foi adicionado aos grânulos e misturado druante 5-10 minutos.0 estearato de magnésio foi adicionado à mistura de grânulos resultante e continuou-se a misturar durante 1-5 minutos.

A formulação resultante foi comprimida em comprimidos.

Uma dispersão dos comprimidos em água apresntava um Ph de cerca de 10.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 609C ou 409C/75S de humidade relativa durante 2 meses, descobriu-se gue os comprimdidos contendo a pravastatina permaneceram substancialmente estáveiçjnão foi observada qualguer formação de lactona.

EXEMPLO 7

Uraa formulação dc pravastatina soba forma de comprimidos,cada um deles contendo 5 mg, 10 mg,20 mg e 40 mg, de pravastatina,tendo a composição seguinte, foi preparada tal como descrito no Exemplo 6, excepto que o corante ED&C Red '5 Lake foi misturado com a pravastatina,o óxido de magnésio ,a celulose microcristalina e a lactose.

11:11:55

Ingrediente

Pravastatina

Lactose

Celulose Microcristalina Croscarmelose Sódica Estearato de magnésio Oxido de magnésio FD & C Red //3 Lake Polivinilpirrolidona

Percentagem por Peso

66,

3,

0,

Uma dispersão dos comprimidos em água apresentava um pH de cerca de 10.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 60-C ou 40^0/75% de humidade relativa durante 2 meses, descobriu-se que os comprimidos contendo a pravastatina permaneceram substancilamente estáveis; nao foi observada qualquer formação de lactona.

EXEMPLO 8

Uma formulação de pravastatina sob a forma de comprimidos,cada um deles contendo 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg de pravastatina,tendo a composição seguinte,foi preparada tal como descrito no Exemplo 6, excepto que toda a croscarmelose sódica foi misturada com os grânulos secos antes da adição do estearato de magnésio.

Ingredientes

Pravastatina

Lactose

Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Oxido de magnésio Polivinilpirrolidona

Percentagem por Peso

64,7

3,3

Uma dispersão dos comprimidos em água apresentava um PH de cerca de 10.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 60^C ou 405C/75S de humidade realtiva durante 2 meses,

11:11:55

descobriu-se que os comprimidos contendo a pravastatina permaneceram substancialmente estáveis; não foi observada qualquer formação de lactona.

EXEMPLO 9

Uma formulação de pravastatina sob a forma de comprimidos, tendo a composição seguinte foi preparada tal como descrito no Exemplo 0, excepto que o corante FD&C Red// 3 Lake foi misturada com a pravastetina, o óxido d emagnésio,a celulose microcristalina e a lactose.

Ingredientes percentagem por Peso

Pravastatina

Lactose hidratada Celulose microcristalina Polivinilpirrolidona Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Oxido de magnésio FDàC //3 Lake

64,5

3,3

0,2

Uma dispersão dos comprimidos em água apresentava um pH de cerca de 10.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade a 40β a 602C durante vários meses,descobriu-se que os comprimidos contendo a pravastatina permaneceram substancialmente estáveis; não foi observada qualquer formação de lactona. Podem ser utilizados outros agentes alcaljnizantes os quais elevarão o pH de uma dispersão aquosa da composição de acordo com o invento,tal como apresentado nos Exemplos 1 a 9,até cerca de 10.Exemplo3 de tais agentes alcalinizantes incluem NaOH,KOH, Ca(0H)₂,MG(0H)₂ ou NH^OH.

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Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que apresenta estabilidade aumentada, caracterizada por compreender um medicamento que é sensivel a um maio de pH baixo, um ou mais materiais de enchimento, um ou mais aglutinantes, um ou mais desintegradores, um ou mais lubrificantes e um ou mais agentes alcalinizantes para conferir um pH desejado de, pelo menos, a uma dispersão aquosa da referida composição.
2. 2. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido medicamento estar presente numa quantidade dentro dos limites dc cerca de 1 a cerca de 60% por peso de composição.
3. 3. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivjndicação 1, caracterizado por o medicamento ser a pravastatina .
4. 4. Processo para a de acordo com a rev alcalinizante estar tes de cerca de 1 a preparação de in dicação 1 , presente numa cerca de 75% uma composição farmacêutica caracterizado por o agente quantidade dentro dos limipor peso de composição.

   de uma composição farmacêutica 5, caracterizado por o agente , Ca(0H)₂, NaOH, KOH, LiOH.NH^OH
5. 5. Processo para a preparação de acordo com a reivindicação alcalínizante ser MgO, Mg(0H)₂ Al(OH)^ ou magaldratn.

   11:11:55
6. 6. Processo para a preparação de acordo com a reivindicação alcalinizante ser HgO, Hg(0H)₂ Al(OH)^ ou magaldtrato”.

   de uma composição farmacêutica , caracterizado por o agente Ca(OH)₂,NaOH,KOH, LiOH.NH^OH,

   Processo acôrdo com enchimento cerca de 5
7. 7.

   de de de para a preparação de uma composição farmacêutica a reivindicação 1, caracterizado por o material estar presente numa quantidade dentro dos limites a cerca de 90% por peso.
8. 8. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acôrdo com a reivindicação 7, caracterizado por o material de enhcimento ser lactose, açúcar, amido de milho, amido de milho modificado, manitol, sorbitol, celulose de madeira,celulose microcristalina, carbonato de cálcio ou misturas das mesmos.
9. 9. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acôrdo com a reivindicação 1, caracterizado por o aglutinante estar presente numa quantidade dentro dos limites de cerca de 5 a cerca de 35% por peso.
10. 10. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,caracterizado por o aglutinante ser celulose microcristalina, polivjnilpirrolidona,lactose,amido de milho, amido de milho modificado, acúcares, goma arábica,cera de carnaúbe, parafina, espermacete, polietilenos ou cera microcristalina.
11. 11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acôrdo cora a reivindicação 1, caracterizado por o desintegrante estar presente numa quantidade dentro dos limites de cerca de 0,5 a cerca de 10% por peso.
12. 12. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de aeôrod com a reivindicação 11, caracterizado por o desintegra11:11:55 dor ser amido e croscarmelose sádica crospovidena, glicolato de sódio, amido de milho ou celulose microcristalina.
13. 13. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar a seguinte formulação:

    de cerca de 355 a cerca de 5055 de cerca de 2 a cerca de 7055 conferir um PH de,pelo menos, de cerca de 1 a cerca de 85S de cerca de 10 a cerca de 3055

    lina ou polivinilpirrolidona.

    por peso por peso cerca de por peso por peso de pravastatina.

    de óxido de magnésio,para 9,5.

    de lactose.

    de celulose microcristade cerca de 2 a cerca de 85Í por peso de croscarmelose sódica e de cerca de CÇ5 a cerca de 2% por peso de estearato de magnésio
14. 14. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acôrdo com a reivindicação 1, caracterizado por ter um pH em água de cerca de 10.

    xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

    L i sboa,

    8 de Junho de 1989.

    0 naeiTf wcial o* mwimwdf iwjsw | UCàa—fl

    JOÃO MACHADO Ot L -^rrf3 ADVOGADO

    AGENTE OFICIAI DA PROPRIlBADí INDUSTRIAI

    SUA DO CARMO, 51-7.' A Trlsl. 32 6661 — 1200 LISBOA

    11:11:55