JP2935220B6 - 安定性良好な医薬組成物 - Google Patents

Description

産業上の利用分野
本発明は安定性良好な医薬組成物、更に詳しくは、低pH環境に対して変質し易い薬物としてプラバスタチン（pravastatin）を含有するが、優れた安定性を有する、好ましくは錠剤形状の医薬組成物に関する。
従来技術と発明の解決しようとする課題
酸性環境で不安定な薬物を含有する医薬組成物は、貯蔵安定性を増大するため塩基性賦形剤を必要とする。
テラハラらのU.S.特許第4346227号に開示のHMG−CoAレダクターゼ抑制剤である、式：

のプラバスタチンは、低pH環境に対して変質し易く、分解してそのラクトンおよび各種異性体を形成する。
発明の構成と効果
本発明が提供する医薬組成物は、低pH環境で分解しうる薬物を含有しても、優れた貯蔵安定性を有するものである。本発明の医薬組成物は、好ましくは錠剤形状のもので、その構成は、プラバスタチン、それぞれ必要に応じて適宜使用しうる１種以上の増量剤（たとえばラクトースおよび／または微結晶セルロース）、１種以上の結合剤〔たとえば微結晶セルロース（ドライ結合剤）またはポリビニルピロリドン（ウェット結合剤）〕、１種以上の崩壊剤〔たとえばクロスカルメロース・ナトリウム（croscarmellose sodium）〕、１種以上の滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）、および当該医薬組成物の水性分散液に９以上のpHを付与する１種以上の塩基性化剤（たとえば酸化マグネシウム）から成る。
本発明は特に、薬物としてプラバスタチンを含有する医薬組成物に適合する。プラバスタチンの配合量は、組成物全量中約１〜60％（重量％、以下同様）、好ましくは約３〜50％の範囲で選定する。
本発明組成物は、許容しうる安定性を確保するため、該組成物の水性分散液のpHを９以上、好ましくは約9.5以上に上昇せしめる塩基性化剤を包含する。塩基性化剤の配合量は、組成物全量中約１〜75％、好ましくは２〜70％の範囲で選定する。本発明で使用しうる塩基性化剤の具体例としては、これらに限定されるものでないが、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなど）または水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムなど）、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム、マガルドレート等が挙げられ、酸化マグネシウムが好ましい。
また本発明組成物は、組成物全量中約５〜90％、好ましくは約10〜80％の１種以上の増量剤（もしくは賦形剤）、たとえばラクトース、糖、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウムなどの無機塩類および／または木材セルロースや微結晶セルロースなどのセルロース誘導体を包含する。
増量剤に加えてまたは代えて、組成物全量中約５〜30％、好ましくは約10〜30％の１種以上の結合剤を配合する。本発明での使用に好適な結合剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン（分子量約5000〜80000、好ましくは約40000）、ラクトース、コーンスターチ、変性コーンスターチなどのスターチ類、糖類、アカシアゴム、並びに微粉末形状（500ミクロン以下）のワックス結合剤、たとえばカルナウバロウ、パラフィン、鯨ロウ、ポリエチレン類または微結晶ワックスが挙げられる。
本発明組成物はその形状が錠剤である場合、該組成物全量中約0.5〜10％、好ましくは約２〜８％の１種以上の錠剤崩壊剤〔たとえばクロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、スターチグリコール酸ナトリウム、コーンスターチまたは微結晶セルロース〕、および組成物全量中約0.2〜８％、好ましくは約0.5〜２％の１種以上のタブレット成形用滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等）を包含する。必要に応じて、通常の他の成分を配合してもよく、たとえば防腐剤、安定化剤、粘着防止剤もしくはシリカ流動調整剤または潤滑剤（glidant）、たとえば二酸化珪素（商品名Syloid）並びにFD＆Ｃ着色剤が挙げられる。
また本発明組成物が錠剤の場合、該錠剤組成物の０〜約15％の割合のコーティング層を有していてもよい。かかる錠剤コアーに塗布するコーティング層は通常のコーティング配合物から成り、たとえば１種以上のフイルム形成剤もしくは結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーやエチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、ウッドレジンのグリセリルエステル類などの疎水性ポリマー）、および１種以上の可塑剤（クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、ヒマシ油など）を包含する。錠剤コアーおよびコーティング配合物の両方に、これらを着色するアルミニウムレーキを含有させてもよい。
フイルム形成剤の適用は、１種以上の溶剤（水、メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコールなどのアルコール類、アセトンまたはエチルメチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタンなどの塩素化炭化水素類を包含）を含有する溶剤系で行う。
着色剤を用いる場合、フイルム形成剤、可塑剤および溶剤といっしょに適用する。
本発明の好ましい錠剤組成物は、約２〜35％のプラバスタチン、約2.5〜70％の酸化マグネシウム、約10〜80％のラクトース、約10〜30％の微結晶セルロースもしくはポリビニルピロリドン、約２〜８％のクロスカルメロース・ナトリウムおよび約0.5〜２％のステアリン酸マグネシウムを包含する。
本発明の医薬組成物は、以下の手順で製造することができる。すなわち、薬物（プラバスタチン）、塩基性化剤（好ましくは酸化マグネシウム）および増量剤（たとえばラクトース）の一部（50％以下）の混合物に、着色剤を加えまたは加えずに、これらを共に混合し、＃12〜40メッシュのスクリーンに通す。増量剤兼結合剤（たとえば微結晶セルロース）、崩壊剤（たとえばクロスカルメロース・ナトリウム）および残りのラクトースを加え、混合する。滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を加え、同時に均質混合物が得られるまで混合する。
次に、得られる混合物をタブレット成形機で打錠して、1gサイズ以下の錠剤を得る。
所望ならば、湿式粗砕法で本発明の錠剤を製剤することもできる。すなわち、薬物（プラバスタチン）を結合剤（ポリビニルピロリドン）の温水溶液に溶解する。得られる溶液を用い、増量剤（含水ラクトース）、塩基性化剤（たとえば酸化マグネシウム）、増量剤兼結合剤（微結晶セルロース）および崩壊剤（クロスカルメロース・ナトリウム）の一部の混合物を粗砕する。粗砕した混合物を＃４〜10メッシュのスクリーンに通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥粗砕物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。残りの崩壊剤と滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を加え、得られる粒錠物をタブレット成形機で打錠する。
また下記の湿式粗砕法によっても当該錠剤を製剤してもよい。すなわち、薬物（プラバスタチン）、塩基性化剤（好ましくは酸化マグネシウム）、増量剤兼結合剤（たとえば微結晶セルロース）および増量剤（たとえばラクトース）の一部（50％以下）の混合物に、着色剤を加え、または加えずに、これらを混合し、＃12〜40メッシュのスクリーンに通す。崩壊剤（たとえばクロスカルメロース・ナトリウム）の一部および残りのラクトースを加え、混合する。得られる混合物を、結合剤（たとえばポリビニルピロリドン）の水溶液を用いて粗砕する。かかる湿潤配合混合物を＃４〜20メッシュのスクリーンに通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥粗砕物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。残りの崩壊剤と滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を加え、得られる粒状物をタブレット成形機で打錠する。なお、全メッシュサイズはU.S.スタンダード（Standard）ASTMEである。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。なお、温度単位は他に特別な指示がなければ℃で表わし、全てのメッシュサイズはU.S.Standard ASTMEである。
実施例１
下記組成を有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、以下の手順に従って製造する。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・6.7
ラクトース ・・・67
微結晶セルロース ・・・20
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
上記プラバスタチン、酸化マグネシウムおよび一部（30％）のラクトースを、適当なミキサーを用いて２〜10分間混合する。得られる混合物を＃12〜40メッシュのスクリーンに通す。微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混合物を２〜10分間混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合を１〜３分間続ける。
次いで、得られる均質混合物を打錠して、それぞれ5mg、10mg、20mg、または40mgのプラバスタチンを含有する錠剤を得る。
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例２
下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40mgのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、実施例１の記載に準じて製造する。なお、プラバスタチン、酸化マグネシウムおよび一部のラクトースを含有する粉末混合物に着色剤を加える。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・6.7
ラクトース ・・・66.8
微結晶セルロース ・・・20
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
PD＆Ｃ Red＃３レーキ ・・・0.2
錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例３
下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40mgのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、以下の手順に従って製造する。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・6.7
ラクトース ・・・71
微結晶セルロース ・・・15
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
ポリビニルピロリドン ・・・１
上記プラバスタチンをポリビニルピロリドンの温水溶液に溶解する。この溶液を用いて、ラクトース、酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよび一部のクロスカルメロース・ナトリウムの混合物を粗砕する。配合混合物を＃４〜10メッシュのスクリーンに通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾式粗砕する。乾燥粗砕物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。乾燥粒状物に残りの崩壊剤を加え、２〜10分間混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合を１〜５分間続ける。得られる粗砕物を打錠して錠剤を得る。
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例４
下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40mgのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、実施例３の記載に準じて製造する。なお、ラクトース、酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよび一部のクロスカルメロース・ナトリウムを含有する粉末混合物に着色剤を加える。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・6.7
ラクトース ・・・70.8
微結晶セルロース ・・・15
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
FD＆Ｃ ＃３レーキ ・・・0.2
ポリビニルピロリドン ・・・１
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例５
下記組成を有し、それぞれ10mgのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、実施例３の記載に従って製造する。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・6.7
ラクトース ・・・54.5
ポリビニルピロリドン ・・・0.5
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・４
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・33.3
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を40℃の安定性試験に18ケ月供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例６
下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40mgのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、以下の手順に従って製造する。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・10
ラクトース ・・・66.7
微結晶セルロース ・・・15
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
ポリビニルピロリドン ・・・２
上記プラバスタチン、酸化マグネシウム、微結晶セルロース、および一部のラクトースを５〜10分間混合する。得られる混合物を＃12〜40メッシュのスクリーンを通す。一部のクロスカルメロース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混合を５〜10分間続ける。得られる混合物を、ポリビニルピロリドン水溶液と共に粗砕する。この湿潤粗砕混合物を＃４〜20メッシュのスクリーンに通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥粒状物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。粒状物に残りのクロスカルメロース・ナトリウムを加え、５〜10分間混合する。得られる粒状混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、混合を１〜５分間続ける。得られる配合物を打錠して錠剤とする。
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例７
下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40mgを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を実施例６の記載に準じて製造する。なお、プラバスタチン、酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよびラクトースと共に、FD＆Ｃ Red＃３レーキを混合する。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・10
ラクトース ・・・66.5
微結晶セルロース ・・・15
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
FD＆Ｃ Red＃３レーキ ・・・0.2
ポリビニルピロリドン ・・・２
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成された錠剤を60℃、または40℃/75％相対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例８
下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40mgを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を実施例６の記載に準じて製造する。なお、ステアリン酸マグネシウムの添加前に、乾燥粒状物といっしょにクロスカルメロース・ナトリウムの全部を混合する。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・10
ラクトース ・・・64.7
微結晶セルロース ・・・15
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・５
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
ポリビニルピロリドン ・・・１
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例９
下記組成を有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を実施例８の記載に準じて製造する。なお、プラバスタチン、酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよびラクトースと共に、FD＆Ｃ Red＃３レーキ着色剤を混合する。
成分 重量％
プラバスタチン ・・・10
含水ラクトース ・・・64.5
微結晶セルロース ・・・15
ポリビニルピロリドン ・・・１
クロスカルメロース・ナトリウム ・・・５
ステアリン酸マグネシウム ・・・１
酸化マグネシウム ・・・3.3
FD＆Ｃ ＃３レーキ ・・・0.2
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を40〜60℃の安定性試験に数ケ月供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかった。
実施例１〜９に示す本発明組成物の水分散液のpHの約10に上昇せしめる、他の塩基性化剤、たとえばNaOH、KOH、Ca（OH）_２、Mg（OH）_２またはNH₄OHを使用することができる。

Claims (12)

1. 安定性を増大した医薬組成物であって、プラバスタチンおよび当該医薬組成物の水性分散液に９以上のpHを付与する１種以上の塩基性化剤から成ることを特徴とする安定性良好な医薬組成物。
2. プラバスタチンの配合量が組成物全量中約１〜60重量％である請求項第１項記載の医薬組成物。
3. 塩基性化剤の配合量が組成物全量中約１〜75重量％である請求項第１項記載の医薬組成物。
4. 塩基性化剤が、水酸化アルカリ金属、酸化もしくは水酸化アルカリ土類金属または水酸化アンモニウムである請求項第１項記載の医薬組成物。
5. 塩基性化剤が、MgO、Mg（OH）_２、Ca（OH）_２、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH、Al（OH）_３またはマガルドレートである請求項第４項記載の医薬組成物。
6. 錠剤の形状を有する請求項第１項記載の医薬組成物。
7. プラバスタチンを貯蔵のため安定させる方法であって、プラバスタチンに、プラバスタチンの水性分散液に９以上のpHを付与する１種以上の塩基性化剤を加えることを特徴とする方法。
8. プラバスタチンが医薬組成物の形状を有している請求項第７項記載の方法。
9. プラバスタチンの配合量が組成物全量中約１〜60重量％である請求項第８項記載の方法。
10. 塩基性化剤の配合量が組成物全量中約１〜75重量％である請求項第８項記載の方法。
11. 塩基性化剤が、水酸化アルカリ金属、酸化もしくは水酸化アルカリ土類金属または水酸化アンモニウムである請求項第８項記載の方法。
12. 塩基性化剤が、MgO、Mg（OH）_２、Ca（OH）_２、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH、Al（OH）_３またはマガルドレートである請求項第８項記載の方法。