PT89274B - Processo para a preparacao de novos analogos de mitomicina substituidos em posicao 6 e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
J
N.° 89.274
REQUERENTE: UNIVERSITY PATENTS, INC., norte-americana, com sede em 1465 Post Road East, Westport, Connecticut 06880, Estados Unidos da América ,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos análogos de mitomicina substituídos em posição 6 e de compo sições farmacêuticas que os contêm
INVENTORES: William A. Remers,
Salah M. Sami,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
U.S.A., 21.12.1987, sob o No 135,317
INPI. MGO 113 RF 1C732
UNIVERSITY PATENTS, INC:
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANÁLOGOS DE MITOMICINA
SUBSTITUÍDOS EM POSIÇÃO 6 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
QUE OS CONTÊM
-ANTECEDENTES DA INVENÇÃO r*.'—'· a presente invenção diz respeito, na generalidade, a antibióticos derivados do mitosano e à sua utilização no tratamento de neoplasias em animais.
Na presente descrição citam-se, a título de refe.rência, os seguintes trabalhos do autor: patentes de invenção norte-americanas N9s 4.268.676, 4 460 599 e 4 617 389; a patente de invenção norte-americana N9 4.885.304 depositada em 11 de Julho de 1984, que consiste numa patente divisional referente às patentes de invenção norte-americanas N9s 4 268 676 e 4 460 599;
a continuação em parte, co-pendente da patente de invenção norte-americana N9 464 612 abandonada em favor da patente de invenção norte-americana N9 4.746.746 depositada em 22 de Julho de 1985 e a patente de invenção norte-americana N9 4.888.341 depositada em 4 de Setembro de 1984, os quais podem fornecer
material eventualmente essencial relacionado com a presente invenção.
Resumidamente, as patentes de invenção norte-amer_i_ canas N2s 4268676, 4460599 e 4617382 dizem respeito a assuntos relacionados com novos e úteis compostos aparentados sob o p-onto de vista estrutural com as mitomicinas que possuem não só acção antibiótica mas também exibem, adicionalmente, propriedades inesperadas respeitantes a toxicidade diminuta e acção anti-neoplásica significativa nos animais. Mais particu 1armente, estas patentes de invenção dizem respeito a novos compostos de fórmula geral
na qual
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inf£ rior, e
X representa um grupo tiazolamino ou furfuri1amino ou um gru po de fórmula geral
R
I -N na qual R, R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogéneo ou um grupo alquilo inferior e Rg representa um grupo alcelino inferior, halogeno-alcelino iji ferior, alcinilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonilo , tienilo, formamilo, tetrahidrofuri1 o ou benzeno-sulfonamida .
As patentes de invenção norte-americanas citadas antes dizem também respeito a novos métodos para o tratamento de neoplasias em animais, que consistem em administrar uma quantida^ de eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fór. mula geral
-4na qual
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inf£ rior, e
Z representa um grupo tiazolamino, furf ur i 1 ami no , c i c 1 opropi_l_ amino ou piridilamíno ou um grupo de fórmula geral -
5 κ R3
......I J
---- N C R-, na qual R4, R5 e Rg, iguais ou diferentes, representam, ca_ da um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R7 representa um grupo alcenilo inferior, halogeno-alcenilo TnferTóYT alcinilo inferior, alcoxi(inferior)-carboni1 o, halogeno-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, piridilo, tienilo, formamilo, tetrahidrofurilo, benzilo ou benzeno-sulfonamida.
As patentes de invenção norte-americanas citadas antes dizem respeito a métodos novos para o tratamento de neoplasias em animais que consistem em administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral
na qual
Y representa um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e
Z representa um grupo quino 1ini1amino comportando como substi tuinte um grupo alcoxi inferior; pirazol i 1 amino comportando como substituinte um grupo ciano; tiazolamino comportando como substituinte(s ) um ou dois grupos alquilo inferior;
um grupo heterociclico com um átomo de azoto; 1-azaridinj_ lo comportando como substituinte um grupo ciano, fenilo, carboxamido ou alcoxi(inferior)-carbonilo; 1-piperazinilo comportando como substituinte um grupo alquilo inferior, formilo ou acetiIfeni1 a; 1-piperidilo comportando como substituinte um grupo hidroxi ou piperidilo; piridilamino comportando como substituinte um átomo halogéno ou um grupo ^j-a-l-CKwn-inferior ou amino;ani 1 ino comportando como substitjj inte um grupo carboxamido, mercapto ou meti lenodioxi · butirolactoni1 o ; adamantilo; fenilo comportando como substituinte um grupo alcoxi inferior ou alquilo inferior comportando como substituinte um grupo escolhido entre gru_ pos mercapto - alquilo inferior , carboxi - alquilo inferior, mono-,di-, ou tri-alcoxi(inferior)-a 1quilo inferior, alquí1(inferior)-tio-alquilo inferior, e os seus derivados comportando como substituinte um grupo alcoxi(inferior)-carbonilo, ciano-alquilo inferior, mono-,di- e tri-alc£ xi(inferior)-feni1 a 1qui1 o inferior, feni1-cicloalqui1u inferior, 1-pirrol idini 1-alqui lo inferior, N-a 1 qu i 1 (i nf er_i.
or)-pirrolidini1-alquilo inferior, N-morfolini1-alquilo
.inferior ou di-alquil(inferior)-amino-alquilo inferior; ou um grupo de fórmula geral
R
I
----N----R na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R representa um grupo heterocíclico com um átomo de azoto.
A continuação em parte da patente de invenção nórTe^americana N9 4.746.746 também diz respeito a compostos utilizáveis no tratamento de neoplasias em animaid de fórmula geral
na qual
Y representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo, e
Z representa um grupo 1-pirrolidinilo comportando como substituinte um grupo hidroxi; piperidilo comportando como subs^ tituinte um grupo alquilo inferior; 1-pipe.razini 1 o;· ani 1 ino comportando como substituinte um grupo escolhido entre grupos acetamino, acetilo, carbamido, ciano, carboxi-alquil (inferior )-amino, di-alcoxi inferior, nitro, sulfamilo ou alquilo inferior; ou um grupo de fórmula geral
R
I
--- N--- R1 na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R.| representa um grupo heterocíc 1 ico com um átomo de azoto escolhido entre grupos triazolilo comportando como substituinte um grupo amino; isotiazolilo comportando como su^ bstituinte um grupo alquilo inferior; benzotiazoli1 o ou derivados de benzotiazolilo comportando como substituintes átomos de halogéneo ou grupos nitro; ou R1 representa um grupo alquilo inferior substituído escolhido entre grupos amino-alquilo inferior, alqui1(inferior)-amino-alquilo inferior, hidroxi-a 1qui1(inferior)-amino-a1quilo inferior,
hidroxi-alcoxi(inferior)-alquilo inferior, imidazoli1-alquilo inferior, imidazolil-alquilo inferior comportando como substituinte um grupo nitro, mono- e di-hidroxi-fenil-alquilo inferior, piridilamino-alquilo inferior comportando como substituinte um grupo nitro, piperazinil-alquilo inferior e piridil-etilo.
Apresenta também interesse para a presente invenção a síntese e a avaliação biológica de uma série de 7-alcoximitosanos incluindo os derivados 7-etoxi, 7-n-propoxi, 7-isopropoxi, 7-n-butoxi, 7-isobutoxi, 7-s-butoxi, 7-n-amiloxi, 7-isoamiloxi, 7-n-hexiloxi, 7-ciclohexiloxi, 7-n-heptiloxi, 7-n-octiloxi, 7-n-deciloxi, 7-esteariloxi, 7-(2-metoxi)-etoxi e 7-benziloxi da mitomicina A, descritas por Urakawa, C-, et al. em J. Antibiotics, 33:804-809 (1980). A maior parte destes compostos exibem acção anti-bacteriana contra estirpes de bactérias Gram-positivas e gram-negativas e inibem fortemente o crescimento, in vitro, de células HeLa S-3.
A patente de invenção norte-americana N9 4.338.341 diz respeito a compostos de fórmula geral
-9na qual
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e
X representa um grupo de fórmula geral-O-R- na qual R representa um grupo alquilo inferior substituído escolhido entre mono- e di-hidroxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, alquil(inferior)-amino-alquilo inferior, hidroxi-alquil-(inferior)-tio-alquilo inferior, hidroxi-alquil (inferior)-di-tio-alquilo inferior, di-alcoxi(inferior)-alquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquil inferior comportando como substituinte um grupo hidroxi ou alcoxi inferior, e alquilo inferior comportando como substituinte um grupo cicloalquilo inferior; ou um grupo alcenilo inferior; alcinilo inferior; ou heterociclico com um átomo de oxigénio, eventualmente substituído, escolhido entre grupos tetrahidrofuranilo ou os seus derivados comportando como substituinte um grupo alquilo inferior, oxiranilo comportando como substituinte um grupo alquilo inferior, dioxolanilo comportando como substituinte um grupo alquilo inferior, tetra-hidropiranilo comportando como substituinte um grupo alquilo inferior ou furanilo comportando como substituinte um grupo alquilo inferior, que exibem um substancial grau de acção anti-tumoral.
-10E também pertinente incluir nos antecedentes da presente invenção as seguintes referências: patente de invenção norte-americana N9 3 332 944 de Cosulich, et al.; patente de invenção norte-americana N9 3 410 867 de Matsui, et al.; patente de invenção norte-americana N9 4 231 936 de Nakano, et al.; patente de invenção norte-americana N9 3 429 894 de Matsui, et al.; pate£ te de invenção norte-americana N9 4 268 676 de Remers; patente de invenção norte-americana N9 3 450 705 de Matsui et al.; patente de invenção norte-americana N9 3 514 452 de Matsui et al.; Imai, et al.; in Gram, 71: 560-562 (1980); Iyengar et al.; Journal of Medicinal Chemistry 26(1): 16-20 (1983); patente de invenção norte-americana N9 3 306 821 de Shroeder, et al.; e patente de invenção alemã Ns 2 837 383 de Andrejewski et al..
SUMARIO
De acordo com a presente invenção proporcionam-se compostos novos de fórmula geral
-11na qual
Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ínferi or ; e
X representa um grupo de fórmula geral-O-R, na qual R representa um grupo N,N-di-piidroxi-alqui 1 (inferi,orQ-amino-alqui lo inferior; tri-alcoxi(inferior)-si1i1-alquilo inferior ; cic1£ alquilo inferior; alcoxi (inferior )-alqui lo inferior comportan_ do como substituinte um átomo de halogéneo; tetrahidro-pir_a nílo; carboetoxi-alquilo inferior; 1-alqui1(inferior)-pirro 1idini1-alquilo inferior; N-pirrolidini1-alquilo inferior;
1-a lqu i 1 (i nf er i or)-pi rrol id i n i lo; dioxanilo; hidroxi-alcenj_ lo inferior; hidroxi-alqui1(inferior)-tio-alqui1(inferior)-tio-alquilo inferior; dioxani1-alquilo inferior; alquil(i£ <*?f«ri-er-)--tio-alquilo inferior; feni 1-tio-alqui lo inferior;
fenoxi-alquilo inferior; tiofeni1-alqui1 o-inferior; 1-alquil (inferíor)-piperidilo; alqui 1-carbonilo-amíno-alquilo; N-pj_ peridi 1-alqui lo inferior; alcoxi (i nf er i or)-a 1 qu i 1 o inferior, alquil(inferior)-N-piperazinil-alquilo inferior; ou N-tiomorfoni1-alquilo inferior.
A presente invenção também diz respeito a métodos novos para o tratamento de neoplasias em animais, que consistem em administrar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral V.
-12Salvo indicação em contrário, o termo inferior aplicado aos grupos alquilo ou alcoxi significa grupos de cadeias lineares ou ramificadas com 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, a expressão alcoxi inferior representa grupos meto, xi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi ou hexoxi, bem como grupos isc) propoxi, t-butoxi ou outros similares. De igual modo, o termo in. ferior, quando referido a alquilo, designa um grupo com 1 a 6 átomos de carbono. Quando referido ao grupo alcelino, o termo in^ ferior significa um grupo com 2 a 6 átomos de carbono.
Os derivados de mitomicina de acordo com a presente invenção preparam-se fazendo reagir a mitomicina A com o álcool apropriado na presença de hidróxido de potássio como, por exemplo, na téieniCa-j-cfes-crita nos Exemplos 4, 5, 8, 9, 11 a 18 e 20 a 23 ou fazendo reagir hidroxí-mitosano com um 1-alqui 1-3-ari 1-triazeno apro. priado na presença de cloreto de metileno. As reacções .preparativas, na generalidade, fornecem o produto pretendido sob a forma de um só. lido cristalino facilmente solúvel em álcool.
Os métodos terapêuticos de acordo com a presente invenção consistem em administrar quantidades eficazes de um ou mais compostos de fórmula geral V, como ingrediente activo, em associação com excipientes, adjuvantes ou diluentes aceitáveis em fafmácia, a animais com neoplasías. As formas de apresentação unitárias dos compostos administradas segundo os métodos de acordo com a
-13presente invenção podem conter entre cerca de 0,001 e cerca de 5,0 mg, de preferência entre cerca de 0,004 e cerca de 1,0 mg, destes compostos. Estas quantidades contidas nas formas unitárias podem admi n i strar-se para fornecer uma dose diária compreendida entre cer. ca de 0,1 e cerca de 100 mg/Kg, de preferência entre cerca-de 0,2 e cerca de 51,2 mg por Kg de peso do corpo do animal tratado.
A administração por via peritoneal e especialmente a administração por via intraperitonea1 é a via de administração preferida quando se aplicam os métodos de acordo com a presente invenção.
A descrição que se segue tornará evidentes outros aspectos e vantagens da presente invenção.
—— DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os Exemplos seguintes numerados de 1 a 25, que descrevem a preparação de certos compostos, actualmente preferidos, de acordo com a presente invenção, ilustram apenas a invenção não a limitando. Salvo indicação em contrário, as reacções realizam-se à temperatura ambiente(20°C), sem aquecimento. Quando não se for nece outra indicação todas as cromatografias em camada fina(TLC) utilizadas para verificar o avanço da reacção realizam-se sobre placas pré-revestidas com gel de cílica utilizando como eluente uma mistura de acetona e c1oroformio(1:1, V/V).
EXEMPLO I
-14Carbmato de 1, 1a, 2, 8, 8a, 8b-hexahidro-8-(hidr£ ximeti1-8a-metox i-5-met i1-6-Z 3-(N-dietanolamino)-propoxi]-azirino CZ 2 1 , 3' :3, 4J pirrolo β1,2-a J - indo1-4,7-diona
3-3-(N-dietano1amino)-propi1 7 - 1 -fen iltri zeno preparou-se do seguinte modo. A temperatura de 0 C, adicionou-se, pouco a pouco, a uma mistura de 4,87 g (0,03 Mole) de N-(3-aminopr£ pi1)-dietano1amina em 100ml de N,N-dimeti1formamida contendo carb£ nato de potássio anidro em execesso, uma solução fria de 7,5g (0,03 Mole) de hexaf1uorofosfato de benzenodiamónio em 50 ml de N,N-dim£ ti lformamida. Agitou-se a misturareaccional à temperatura de 0°C durante 2 horas, depois do que se verteu sobre água gelada e se e_x traiu com hexano. Secou-se o extrato e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 0,84g (rendimento 11%) do composto pretendido ( sob a forma de um óleo vermelho escuro.
Tratou-se uma solução de 7-hidroximitosano obtido mediante a hidrólise de 0,2g de mitomicina C em 20ml de cloreto de metileno com uma solução de 0,84g de 3-Z3-N-(dietanolamino)-propil J-1-feniltriazeno em 20ml de cloreto de metileno, agítou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 horas sob atmosfera de azoto. Separou-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se bem com éter e clorofórmio. Esta técnica forneceu 84 mg (rendimento de 29%) do comoposto em título sob a forma de cristais ca£ tanhos escuros. P.F. 73°-88°C. Resultado da análise : RM.N (ύθ DMSO
-15TS), valores de 6 (delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto no grupo 4,02 e aparecimento de no_ vos sinais a 1,5-2,0(m , 2) , 2,3-2,9 (m,6), 4,8-5,3(1argo,2) , bem c£ mo um reforço nos sinais entre 3,2 e 4,8.
EXEMPLO 2
Carbamato de 1,1a, 2, 8, 8a, 8b-hexahidro-8-(hidr£ ximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-[(3-(trietoxisilil)-propoxi (]-azirino - (Z 2 ' , 3 ' : 3,4 ]pí rro lo £ 1 ,2-a Z~indol-4,7-diona.
1-feni1-3-Q 3—(trietoxisi 1i1)-propi1 J-triazeno preparou-se do seguinte modo. A temperatura de 0°C, adicionou-se, pouco'Vpo^Tco?” a uma solução de 6,63g (0,003 Mole) de 3-aminopropi1trietoxisi1 ano em 100 ml de N,N-dimetimformamida contendo carb£ nato de potássio em execesso, uma solução fria de 7,5g de hexaflu£ rofosfato de benzenodiazónio em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agj_ tou-se a mistura reaccíonal à temperatura de 0°C durante 1 hora, depois do que se verteu sobre a água gelada e se extraiu com hexano e éter. Secaram-se os extractos reunidos e concentraram-se até à obtenção de um resíduo oleoso que se levou à ebulição diversas vezes com pequenas fracções de hexano recente. A solução de hexano, depois de evaporada, forneceu 1,92g (rendimento de 20%) do composto pretendido sob a forma de um óleo amarelo.
-16Tratou-se uma solução de 7-hidroximitosano, obtido a partir da hidrólise de 0,2g de mitomicina C em 15 ml de cloreto de metileno com 1g de 1-f eni 1-3-[7 3-(trietoxi s i 1 i 1)-propi 1 J-triazeno. Agitou-se a mistura durante de 2 horas, à temperatura ambien. te e sob atmosfera de azoto. Evaporou-se depois o,dissolvente e pu. rificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1). Esta técnica forneceu 45 mg (rendimento de 14%) do composto em título. P.F. 73°-88°C (com decomposição). Resultados da análise: R.M.N. (CDC^ , TS), valores de 6 (delta) em ppm:
Desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de nvos sinais a 4,15-4,5(t,2), 3,8-4,15(m,6), 1,6-2,4(m,2 ), 1,1-1,5(t, 9) , 0,5-1 («;, 2·)-.·»----EXEMPLO 3
Carbamato de 1,1a, 2, 8, 8a, 8b-hexahidro-8-(hidro ximeti1)-8a-metoxi-5-metil-6-(ciclopropoxi)-azirinoC 2', 3':3,4 2 pirrolo|7 1,2-a Jindo 1-4,7-diona.
3-(cic1opropi1)-1-feni1triazeno preparou-se do seguinte modo: A temperatura de 0oC, adicionou-se, pouco a pouco, uma solução de 2,2g de ciclopropilamina em 100 ml de N,N-dimeti1formamida contendo carbonato de potássio em execesso, uma solução
-17fria de 9,6g de hexaf 1 uorofosfato de benzenodiazónio em 50 ml de N,N-dimeti1formamida . Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 0°C depois do que se verteu sobre água gelada e se e_x traiu com hexano. Secou-se o extrato e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se 3,3g do composto pretendido sob a forma de um óleo vermelho.
Tratou-se uma solução, de 7-hidroximitosano, (obtido mediante a hidrólise de 0,2g de mitomicina C) em 15 ml de cl£ reto de metileno com uma solução de 0,5g de 3-(cic1opropi1)-1-f£ niltriazeno em 5 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Evaporou-se depois o dissolvente e purificou-se o res_í duo ppr-^c-roflw-t-ografia preparativa em camada fina sobre gel de s_í_ lica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1). Esta técnica forneceu 46 ml (rendimento de 20%) do com posto em título P.F. 151°-153°C (com decomposição). Resultados da análise : R.M.N. (CDc/g, TS) valores de 6 (delta) em ppm: desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 5,0-5,5(m,1), 1,1-1,65(m,2), 0,5-1,0(M,2).
EXEMPLO 4
Carbamato de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximeti1)-8a-metoxi-5-meti1-6-£ 2- (2-c loroetox i ) - etox i/-az i r i no-_7 2' ,
3'.-3,4 /pirrolo_7 1,2-aJ indo 1-4,7-diona.
-18À temperatura ambiente e sob atmosrera de azoto, agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de 2-(2-c 1 oroetoxi )-etanol com uma solução a 1,6% de hj_ dróxido de potássio em 2-(2-cloroetoxi )-etanol. Utilizando um e_x cesso de neve carbónica provocou-se a decomposição da mistura r£ accional imergindo simultaneamente o recipiente em um banho de água à temperatura ambiente. Cromatografou-se o produto reaccional em uma coluna contendo gel de sílica e utilizando como eluente inicialmente cloroformio, que eluí o 2-(2-cloroetoxi)-etanol e depois acetona, que eluí o produto pretendido. Purificou-se este último duas vezes por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica, utilizando como eluente na primeira purificação clor£ fórmio e uma mistura de clorofórmio/acetona (1:1) na segunda purific-aç5ovr-ts4a técnica forneceu 74 mg (rendimento de 58%) do com posto em título.
P.F. 101°-104°C (com decomposição). Resultados da análise : R.M.N. (CDC^g) TS), valores de ó (delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de no vos sinais a 4,35-4,55(t,2) e 3,5-3,85(m,6).
EXEMPLO 5
Carbamato de 1 ,1 a , 2,8,8a ,8b-hexahidro-8-(hidroxj_ meti 1 )-8a-metoxi-5-meti 1-6-f (tetrahidro-4H-piran-4-il)-oxi _7-az_i_ ri no/7 2',3' :3,4 Jpirrolo-Γ 1,2-a Jindol-4,7-diona.
-19À temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de tetrahidro-4H-piran-4-ο1 com 500 mg de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em tetrahidro-4H-piran-4-ol. Diluiu-se esta mistura reaccional com um pouco de éter e decompôs-se depois com neve carbónica. Adicionou-se mais éter e separaram -se por filtração e regeitaram-se os 42 mg do sólido resultante. Concentrou-se o filtrado côr-de-rosa sob pressão reduzida e sepjs rou-se o resíduo duas vezes sobre uma placa de gel de sílica utilizando como eluente na primeira separação tetrahidrofurano a 20% em éter e na segunda separação utilizou-se acetona a 15% em éter. Esta técnica forneceu 25 mg (rendimento de 21%) do composto em tí. tu 1 o.
P.F. ,V5°-420-2í (com decomposição). Resultados da análise : R.M.N. (CDC^3, TS), valores de cf (delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de no vos sinais a 4,4-5,0(m,1), 3,75-4,2(t ,2), 3,3-3,75(m,2), 1,4-2,2 (m,4).
EXEMPLO 6
Carbamato de 1,1a,2,8,8a ,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5flietiI-6-Z'3-(carboetoxi)-propoxi,7-aziríno-Z72',3’: •*3,4 .7-pirrolo (1,2-a) i ndo 1-4,7-d i on a.
-200 3-(carboetoxi)-propi1-1-feniltriazeno foi preparado do seguinte modo: adicionou-se, pouco a pouco, a uma sc> lução fria de 3,36g de cloridrato de 4-aminobutirato de etilo em uma mistura de 20 ml de água em 20 ml de N,N-dimeti1formamida,uma solução fria de 4,8g de carbonato de potássio em, 20 ml de água. Tratou-se a solução resultante à temperatura de 0°C com pequenas fracções de uma solução de 5g de hexafluoro-fosfato de benzenod_i_ azónio em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Manteve-se a temperatura a 0°C durante a adição. Concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 0°C. Diluiu-se depois com água fria e extraiu-se o óleo resultante com éter. Lavou-se o extracto duas vezes com água, secou-se e concentrou-se depois sob pressão reduzeda, obtendo-se 2,2g (rendimento de 47% com base no c 1 ori-d-r-ato^—de produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo.
A uma solução de 7-hidroximitosano, obtido mediar^ te hidrólise de 0,2g de mitomicina C, em 35 ml de cloreto de metj_ leno, adicionou-se uma solução de 0,5g de 3-(carboetoxi)-propil-1-feni1triazeno em 5 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 48 horas, sob atmosféra de azoto. Evaporou-se depois o dissolvente e purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofoVmio e metanol (9:1). Esta técnica forneceu 59 mg (rendimento de 22%) do composto do título.
-21P.F. 85°-88°C. Resultados da análise :
R.M.N. (CDCÍ3, TS) valores de d*(delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de no_ vos sinais a 4,25-4,41(t,2), 4,02-4,28(Quarteto, 2), 2,35-2,6 (t,2), ,85-2,2(Quinteto, 2), 1,15-1,35(t,3).
EXEMPLO 7
Carbamato de 1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxj, met i 1 )-8a-metoxi -5-met i 1 - 6-Z7 2 - (1 - et i 1 - pi rrol idini 1 - 2 ) - etoxi ,7-azj_ rino Z2',3':3,47 p i rrol o-f 1 ,2-a J-i ndo 1 -4,7-d iona.
3-Z 2-(1-etilpirrolidini1-2)-eti1 J-1 -f eni 1 tri, azeno,-p-repa+=O-tr-se do seguinte modo: à temperatura de 0°C, adicico nou-se, pouco a pouco, a uma solução de 2,6g de 2-(2-aminoeti1)1-etilpirrolidina em 10 ml de N, N-dimetilformamida contendo 5,6g de carbonato de potássio anidro, uma solução fria de 5g de hexaf1uorofosfato de benzenodiazónio em 10 ml de N,N-dímetiIformamida. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura de 0°C, depois do que se verteu sobre água gelada e se extraiu com éter. Lavou-se bem o extracto com água, secou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo diversas vezes com hexano em ebu, lição. Concentrou-se o extrato de hexano sob pressão reduzida, obten_ do-se 1,35g do produto pretendido sob a forma de óleo vermelho es curo.
-22Tratou-se de uma solução de 7-hidroximitos ano, (oja tido mediante a hidrólise de 0,2g de mitomicina C) em 25ml de cloreto de metileno com uma solução de 0,8g de 3-ZT2-(1-etil-pirrolidini 1-2)eti 17-1-feni 1 triazeno em 25ml de cloreto de meti leno.Agitou, -se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Evaporou-se o dissolvente e isolou-se o r.e síduo duas vezes sobre uma placa de gel de sílica, utilizando como eluente trietilamina na primeira separação e trietilamina a 4% em acetona na segunda separação. Esta técnica forneceu 36mg (rendime£ to de 13%) do composto em título. P.F.60°-65°C.(com decomposição). Resultados da análise:
R.M.N. (CDC$3,TS)va1 ores dedí (delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de nc) V0S(J,ÍQ.ajiS__a_4,2-4,45(m,2) , 2,0-2,7(m,5), 1,4-2,0(0,6), 1,0-1,2(t,
3).
EXEMPLO 8
Carbamato de 1,1 a ,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxime ti1)-8a-metoxi-5-meti 1-6-/ 2-(1-pirrolidίni1)-etoxi 7-azirinoZ2', 3' :3,4_7pirroloZ7 1,2-a-7indol-4,7-diona.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100mg de mitomicina A em 4ml de 1 - (2-Jiidroxíeti 1)-pirrol idina com 240mg de uma solução a
-231,6% de hidróxido de potássio em 1-(2-hidroxieti 1 )-pirrol idina.Ut_i_ lizando neve carbónica em execesso provocou-se a decomposição desta mistura reaccional, ermergindo-se simultaneamente o recipiente em um banho de água à temperatura ambiente. Isolou-se o produto da re_ acção duas vezes sobre uma placa de gel de sílica utilizando como eluente trieti1amina na primeira separação e acetona na segunda s£ paração. Separaou-se a banda cor-de-rosa e extraiu-se com uma mistura de acetona/trietilamina (4:1), concentrou-se o extracto sob pressão reduzida obtendo-se 40mg (rendimento de 32%) do composto em tttulo .P.F: não definido.
Resultados da análise:
R.M.N. (C D C.2.3, TS) valores decT(delta) em ppm: desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos stnaí S'T“4,2-4,6 (m , 2 ), 2,68-3,0(t,2), 2,4-2,68(t,4), 1,5-2,0 (m,4).
EXEMPLO 9
Carbamato de 1,1 a,2,8,8a ,8b-hexah idro-8-(hidroxime^ ti 1)-8a-metoxi-5-meti1-6-Γ(1-metilpirrolidinil-3)-oxi J-azarino £2 ' , 3 ' : 3,4 _7pi rrolo/- 1,2-a 7indol-4,7-dio'na.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 30 minutos uma solução de 100mg de mitomicina A em 2ml de 1-meti1-3-pirrolidinol com 500mg de uma solução a 1,6%
-24de hidróxido de potássio em 1-meti1-3-pirrolidinol. Diluiu-se a mistura reaccional com éter e decompôs-se depois com neve carbió nica. Eliminou-se o éter sob pressão reduzida e isolou-se o resíduo duas vezes sobre gel de sílica utilizando como eluente tr_í_ etilamina para a primeira separação e trietilamina a 4% em- acetona para a segunda separação .
Em ambos os processos de separação se extraiu a substância de cor de rosa com uma mistura de trietilamina/acetona a 1:3 ou 1:4. Concentrou-se o extracto sob pressão reduzida, obtendo-se 50mg (rendimento de 42%) do composto em título. P.F: não defenido. Resultados da análise:
R:M.N (CDC^^, + CD^COCDg , TS) , valores de & (d e 11 a) em ppm: ''-DeSap^Têtimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,2-4,85(m,1), 2,55-3,0(m,4), 2,15(S,3), 1,5-2,05 (m,2).
EXEMPLO 10
Carbamato de 1,1 a,2,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximeti l)-8a-metoxi-5-met i1-6-/7 2-(1,3dioxan-2-i1)-etoxi _7-azirino /7 2 ' , 3 1 : 3,4 j7p í rrol o Z7 1 ,2-a _77indol-4,7-diona.
3-/72-(1-,3 dioxano-2-i1)-eti1/7-1-feniItriazeno foi preparado do seguinte modo: à temperatura de C°C adic_i_
-25onou-se, pouco a pouco, a uma solução de 1 ,31g de 2-(2-ami noet i 1)-1,3-dioxano em 50ml de N,N-dimeti1 formamida contendo carbonato de potássio em execesso, uma solução fria de 2,5g de hexa f 1 uorofosf_a to de benzenodiazónio em 20ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura de 0° C, depois -do que $e verteu água gelada e se extraiu com éter. Lavou-se bem o extracto com água, secou-se e concentrou-se depois sob pressão reduzida, obtendo-se 1,234g do produto pretendido, sob a forma de um óleo amarelo que solidificou depois de permanecer no frigorífico durante alguns dias.
A uma solução de 7-hidroximitosano (obtido medi- . ante a hidrólise de 0,2g de mitomicina C) em 40ml de cloreto de meti l^no·, -a4i-e-i ο η o u - s e uma solução de 0,6g de 3-/2-(1,3 dioxan-2-i 1 )-eti l_/-1-feni ltriazeno em 10ml de cloreto de meti leno.Agitou-se a mistura reaccional durante 8 horas, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Evaporou-se depois o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mist£ ra de cloroformio e metanol ( 9:1 ). Esta técnica forr.eceu 84mg (rendimento de 33%) do composto em título. P.F.55°-63°C. ( com decomposição). Resultados da análise: R.M.N. (CDC^3#TS) valores 6 (delta ) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de
-26novos sinais a 4,55-4,85(m,1), 4,22-4,4(t,2), 3,8-4,22(m,4), 1,65-2,2(m,3), 1 ,15-1 ,47(d,1).
EXEMPLO 11
Carbamato de 1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidro ximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-(4-hidroxi-2-butenoxi)-azirinof21, 3' : 3,4 _7pi rrol o/~ 1,2-a _7indol-4,7-diona.
λ temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 148 mg (0,425 m mole) de mitomicina C em 2 ml de çi_s-2-buteno-1,4-diol com 600 mg de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em cis-2-buteno-1,4-dioLr.'·'·· ----Depois de decomposição com neve carbónica em e£ cesso, isolou-se o produto da reacção sobre placas de gel de sílica. Na primeira separação utilizou-se como eluente uma mistura de éter e acetona a 9:1 que elui o cis-2-buteno-1,4-diol, enqua£ to o produto de cor-de-rosa permaneceu na linha de base. Na segun da separação utilisou-se como eluente uma mistura de éter e aceto na a 6:4. Esta técnica forneceu 67mg (rendimento de 39%) do compojs to em título.
P.F.-85o-105°C. Resultados da análise :
R.M.N. (CDc£3, TS)valores deô(delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de
-27novos sinais a 5,6-5,9(m , 2 ), 4,85-5,0(m,2), 4 , 1-4,3(d,2 ).
EXEMPLO 12
Carbamato de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximeti1)-8a-metoxi-5-meti1-6-/73,6-ditia-8-hidroxi)-octaniloxi _7-azirino/“2',3l :3,4J7pirrolo-.T 1,2-aJindoI-4,7-diona.
A uma solução de 100 mg de mitomicina A em 1 ml de tetrahidrofurano anidro adicionou-se uma solução saturada de
3,6-ditia-1,8-octano-diol na quantidade mínima de tetrahidrofurano anidro. A esta mistura adicionou-se uma solução de 8 mg de hidróxido de potássio e 0,5g de 3,6-ditia-1,8-octano-diol em 0,5 ml de tet.r-ahiúnrfurano anidro , Agitou-se a mistura resultante à tempe^ ratura de 35°C e sob atmosfera de azoto durante 15 minutos. Após a decomposição da mistura reaccional com neve carbónica, evaporojj -se o tetrahidrofurano e isolou-se o resíduo em uma coluna contein do gel de sílica, utilizando como eluente éter, que eluio3,6-ditia-1,8-octano-diol e depois utilizou-se uma mistura de clorofórmio/metanol (9:1) que elui o produto. Purificou-se ainda este pr£ duto por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de s_í. Iica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol (9:1). Obtiveram-se 55 mg (rendimento 38%) do composto do título. P.F.-70°-95°C (com decomposição). Resultados da análise : R.M.N. (CDC.^, TS) valores de & (delta) em ppm:
-28desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,32-4,51(t,2 ), 3,67-3,82 (t,2) e 2,65-2,95 (m,8).
EXEMPLO 13
Carbamato de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6£ (1,3-dioxan-5-il)oxi .7-azirino/ 2', 3 1 :3,4 _7pi rrol ο£~ 1 ,2-a _7i ndo 1 -4,7-d i ona.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 216 mg de mitomicina A em 3 ml de glicerol-formal com 1g de solução a 1,6% de hidróxido de pobás’s i'o—enr g 1 icerol-formal. Após a decomposição com neve carbónica separou-se o produto em uma coluna contendo gel de sílica, utilizando como eluente éter que elui o excesso de gl i cerol-f or. mal e uma mistura de clorofórmio/metanol (8:2) que elui o produto impuro. Uma nova cromatografia deste produto sobre uma placade gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetona/éter (3,5:6,5) fornece a partir da terceira banda corada, após concentração, 38 mg (rendimento de 14%) do composto do título.
P.F. acima de 300°C.
R.M.N. (CDC^g, TS) valores de /T(delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,6-5,1(m,3 ), 3,95-4,2(m,4).
-29EXEMPLO 14
Carbamato de 1,1 a ,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi me til)-8a-metoxi-5-metil-6-Z 2-(metiltio)-etoxi _7-azirinoZ”2', 3 1 :3; 4 _7pi rrolo£~1,2-a 7i ndoI-4,7-d i ona .
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de 2-(metiltio)-etanol com 500- mg de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em 2-(metiltio)-etanol. Diluiu-se a mistura reaccional com éter e decompôs-se com neve carbónica. Separaram-se os componentes da solução etérea mediante uma cromatografia em co_ luna sobre gel de sílica utilizando como eluente éter que elui o
2-(meTÍTt fÔT^UÊFt a η o 1 e depois uma mistura de clorofórmio e metanol a 9:1 ou 8:2 que elui o produto.
Purificou-se outra vez este produto por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica utilizando como elue£ te uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1). Esta técnica forn£ ceu 85 mg (randimento 72%) do composto do título.
P.F. 72°-86°C (com decomposição). Resultados da análise : R.M.N. (CDC^3, TS) valores de 5 (delta) em ppm:
desaparecimento de um sínguleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,35-4,55(t,2), 2,7-3,0(t, 2 ), 2,15(S,3).
-30-,
EXEMPLO 15
Carbamato de 1,1 a , 2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidrox imet i 1) -8a-metoxi -5-met i 1-6-7” 2-(feni 1 tio)etoxi 7-azi r i no-Z”2 1 , 3', : 3,4 J?p i r r o 1 ο £ 1 ,2 - a J i n d o 1 - 4,7 - d i o n a.
à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de 2-(feniltio)-etanol com 500 mg de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em 2-(feniltio)-etanol. Diluiu-se o produto da reacção com éter depois do que se decompôs com neve carbónica. Separaram-se os componentes da solução etérea utilizando uma coluna de gel de sílica e como eluente éter que elui o 2-(feniltio)-etanol e d£ pois tfhfá^mTTEura de cloroformio/metanol a 9:1 ou 8:2, que elui o produto. Purificou-se ainda o produto por cromatografia preparatj_ va em camada fina sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol (9:1). Esta técnica forneceu 82 mg (rendimento 61%) do composto do título.
P.F. 96°-106°C (com decomposição).
R.M.N. (CDc£p TS) valores de (delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 7,15-7,45(m, 5 ) , 4,35-4,55(t,2), 3,15-3,3(t, 2).
-31EXEMPLO 16
Carbamatode1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximeti 1)-8a-metoxi-5-meti l-6-(2-fenoxietoxi )-azirinoZ~2 ' ,3 ' :3,4 J-pirro 1 oC1,2-a Jiπdo 1 -4,7-diona.
À temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de 2-fenoxietanol com 500 mg de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em 2-fenoxietanol. Diluiu-se o produto da reacção com éter e decompôs-se com neve carbónica.
Separam-se os componentes da solução etérea em uma coluna contendo gel de sílica e utilizou-se como eluente trieti 1 anrina”QTTé~e 1 ui o 2-fenoxietanol e depois uma mistura de clor£ fórmio e metanol (9:1) que elui o produto.
Purificou-se ainda o produto por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetona (6:4).
Esta técnica forneceu 93 mg (rendimento 71%) do composto do título. P.F. 153°-155°C.
R.M.N. (CDCÍ3,TS) valores deéHdelta) em ppm:
desaprecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 7,17-7,4(d,2), 6,8-7,05(t, 3), 4,6-475 (t,2), 4,1-4,3 (t,2).
EXEMPLO 17
Carbamato de 1 ,1 a ,2,8,8a ,8b -hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-tiofenometoxi)-azirino-/’ 2' ,3': 3,4 J ρírrolo[1,2-a]indo1-4,7-diona.
À temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de.100mg de mitomicina A em 2ml de 2-tiofenometanol com 500mg de uma solução-a 1,6% de hidróxido de potássio em 2-tiofenometanol. Diluiu-se o produto da reacção com éter e decompôs-se depois com neve carbónica. Separaram-se os componentes da solução etérea utilizando uma coluna de gel de sílica e como eluente éter que elui o 2-tiofenometa_ nol pu.-depo-i-s—uma mistura de clorofórmio/metanol a9:1 ou 8:2 que elui o produto. Purificou-se depois o produto por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol (9:1). Esta técnica forneceu 69 mg (rendimento de 56%) do composto do título. P.F. 70°-75° C.
R.M.N. (CDCJ?3 ,TS) valores deõ^(delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 7,25-7,4(dd , 1), 6,9-7,1(m,2), 5,53(S,2).
-33EXEMPLO 18
Carbamato de 1 ,1 a , 2,8,8a , 8b-hexah i dro-8-(h i drox_i_ metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(1-πletil-4-piperidiniloxi)-azirinoZ_2,, 3 1 : 3,4 _7pi rro 1 ο£Ί , 2-a _7í ndo 1-4,7-d i ona.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicinaA em 2 ml de 4-hidroxi- 1-meti1piperidina com 500 mg de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em 4-hidroxi-1-metilpiperidina. Diluiu-se a mistura reaccional com éter depois do que se decompos com neve carbónica. Separaram-se os componentes da solução etérea utilizando uma coluna contendo gel de sílica como eluente trietn amirba.'--q-ue«-e-hii a 4-hidroxi-1-meti lpiperidina e depois uma mistura de acetona/trietilamina (2:1) que elui o produto. Purificou-se este produto por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol (7:3). Esta técnica forneceu 55 mg (rendimento de 44%) do composto em título.
P.F.-47°-65°C (com decomposição).
R.M.N. (CDC.^, TS) valores de (delta) em ppm: desaparecimento de um sínguleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,6-4,9(m , 1 ), 2,5-2,7 (t,2), 2,1-2,5(singu 1 eto sobre tr_i_ pleto,5), 1 ,7-2,1(m,4).
-34EXEMPLO 19
Carbamato de 1 , 1 a ,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi me til)-8a-metoxi-5-me til-δΓ 2-(acetamido)-etoxi J-aziríno-/” 2 ' , 3 ' : 3,4 Jpi rroloZ 1 ,2-a 7indo 1-4,7-diona.
3-jT 2-(acetamido)-eti1 7-1-feniltriazeno preparou-se do seguinte modo: à temperatura de.0°C, adicionou-se a uma solução de 3g de N-aceti1enodiamina.em 100 ml de N,N-dimetilformamida contendo carbonato de potássio em excesso, uma solução fria de 7,5g (0,03 mole) de hexafluorofosfato de benzenodiazónio em 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura de 0°C, depois do que se verteu sobre ãgua g£ 1 ada.je-seT^x-Vraiu com éter. Lavou-se o extrato três vezes com ãgua, secou-se e concentrou-se até à obtenção de um óleo vermelho que se digeriu com 5x80 ml de hexano em ebulição. Secou-se o resíduo insolúvel sob vazio, obtendo-se 0,25g do triazeno pretendido. Do he xano utilizado na lavagem, após arrefecimento, separou-se 0,25g do mesmo produto sob a forma de um óleo vermelho escuro.
A uma solução de 7 - hidroximitosano (obtido me diante a hidrólise de 0,2g de mitomicina C) em 30 ml de cloreto de metileno, adicionou-se uma solução de 0,473g de 3-Λ 2-(acetanu do)-eti1_7-1-feni1triazeno em 20 ml de cloreto de metileno. Agitou-se. a solução durante 15 horas à temperatura ambiente e sob
-35atmosfera de azoto, depois do que se evaporou o dissolvente e se purificou o resíduo duas vezes por cromatografia preparativa em camada fina sobre gel de sílica e utilizando como eluente uma mis_ tura de c 1 orofórmio/acetona (4:6) na primeira purificação e uma mistura de clorofórmio/metanol (9:1) na segunda purificação. Esta técnica forneceu 76 mg (rendimento de 32%) do composto em título. P. F.-superior a 350°C. Resultados da análise : R.M.N. (CDC^3, TS), valores de 6 (delta) em. ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 6,0-6,45, (largo, 1), 4,05-4,25(t,2), 3,3-3,8(m,2), 2,0(S,3).
EXEMPLO 20
Carbamato de 1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidrox i meti1)-8a-metoxi-5-met il-6-/~2-(N-piperidina)-etoxi_7azirino- Λ 2',3' :3,4 Jpirro 1 oZ” 1,2-a _7indo 1 - 4,7-diona.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de 1-piperidinoetanol com 500 mg de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em 1-piperidinoetanol. Diluiu-se o produto da reacção com éter e decompôs-se depois com neve carbónica. Sep£ raram-se os componentes da solução etérea utilizando uma coluna contendo gel de sílica e como eluente trietilamina que elui o
-361-piperidinoetano1 e depois acetona que elui o produto. Evaporou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo oleoso resultante com éter.
Separou-se o precipitado resultante por filtração e rejeitou-se. Concentrou-se o filtrado vermelho sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina sobre alumina neutra utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetona (1:1).
Esta técnica forneceu 22 mg (rendimento 17%) do composto do título .
P.F.-65°-80°C (com decomposição).
R.M.N. (CDcíg, TS) valores de o(delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,1-5,5(m,2) , 2,1-2,75(m,6), 1,05-1,6(m,6).
,-*;—'· -i—--EXEMPLO 21
Carbamato de 1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi me ti 1)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-metoxiisopropoxí-azirino-Z~ 2 1 ,3 1 : *.3,4_7pirrolo/- 1,2-a 7indol-4,7-diona.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de (t)-1-metoxi-2-propanol com 500 mg de uma soluçãoa 1,6% de hidróxido de potássio em (t)-1-metoxi-2-propanol. Decompôs-se a mistura reaccional com neve carbónica. Purificou-se depois duas
-37vezes por cromatografia preparativa em camada fina utilizando como eluente éter na primeira purificação e uma mistura de clorofórmio/ /metanol (9:1) na segunda purificação.
Esta técnica forneceu 45 mg (rendimento de 39%) do composto do título.
P.F.-não definido. Resultados da análise : R.M.N. (CDC_P3> TS), valores de 0 (delta) em ppm.
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,4-5,0(m,1 ), 3,43-3,73(m,2), 3,3(S,3), 1,25-1,4 (d,3).
EXEMPLO 22
Carbamato de 1,1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil )-8a-metoxi-5-metil -&£ (2-hidroxi-3-etiItio)-propoxí _7-azj_ rino/~ 2',3':3,4J7pirroloZ7 1,2-aj/1ndol-4,7-diona.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicina A em 2 ml de 3-eti ltio-1 ,2-propanodiol coro 300 mg de uma solução a 1,6% de M dróxido de potássio em 3-etiltio-1,2-propanodiol. Decompôs-se com neve carbónica depois do que se isolou o produto da reacção utiH zando uma coluna de gel de sílica e como eluente, inicialmente éter, que eluí 0 3-etiltio-1,2-propanodiol e, depois, acetona que elui o produto. Purificou-se ainda o produto em cromatografia preparado em camada fina sobre
-3 8ί
gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter e acet£ na (8:2). Esta técnica forneceu 19 mg (rendimento de 15%) do com posto do titulo.
Fusão parcial a 65°-85°C e completa a 1 100-1 1 50C (com decomposição).
Resultados da análise:
R.M.N. (CDC13, TS) valores de $ em desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de no
-os sinais a 4,0-4,5(m,2) 3,4-3,8(m , 1 ), 2,4-2,7(m,4), 1,0-1,4 (t,3).
Exemp10 23
Carbamato de l,la,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-[3-(4-metil-l-piperazino)-propoxi]-azinino[2l, 3':3,4]pirrolo[l,2-a]-indol-4,7-diona.
A temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, agitou-se durante 45 minutos uma solução de 100 mg de mitomicína A em 2 ml de 4-metil-l-piperazinopropanol com 1 g de uma solução a 1,6% de hidróxido de potássio em 4-metil-l-piperazinopropanol. Diluiu-se 0 produto da reacção com éter e decompôs-se depois com neve carbónica. Separaram-se os componentes da solução etérea ut_[ lizando uma coluna de gel de sílica e como eluente trietilamina que eluí 0 4-metil-l-piperazinopropanol e depois uma mistura de trietilamina a 5% em acetona que elui 0 produto. A evaporação do dissolvente forneceu um resíduo oleoso que depois do tratamen to com éter deu origem a 87 mg (rendimento de 35%) do composto do titulo sob a forma de um solido castanho,
P. F. 81-83°C. Resultados da análise:
R.Μ.N.-(CDC13+CD3C0CD3+DMS0-dg) valores de cí em ppm:
-39desaparecimento de um singuleto em 4,02 e aparecimento de novos sinais a 3,4-3,7(m,2), 2,4-2,8(m,10), 2,3(S,3) e 1,77-2(m,2).
EXEMPLO 24
Carbamato de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetí 1 )-8a-metxi-5-meti1-6-/Γ2-(1-metilpirrolidini1-2-)-etoxi J7-azí rino-/2 1 ,3 ' :3,4 _7pirrolo/ 1,2-a 7índol-4,7-diona.
3-£2-(1-metiIpirrolidini1-2)-eti1 _7-1-feniltriazeno preparou-se do seguinte modo:
A temperatura de 0°C, adicionou-se , pouco a pouco, a uma solução de 2,56g (0,02 mole) de 2-(2-aminoeti1)-1-meti1 pirrolidina em 100 ml dé~N, N-UTmêti lformamida contendo carbonato de potássio anidro em excesso sob a forma de suspensão, uma solução fria de 5g (0,02 mole) de hexaf1uorofosfato de benzenodiazónio em 50 ml de Ν,Ν-dimeti lformamida. Concluída a adição,- agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura de 0°C. Verteu-se depois sobre água gelja da e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto três vezes com água, secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida até à obtenção de um resíduo óleoso. Extraiu-se este resíduo diversas vezes com fracções de hexano em ebulição. Reuniram-se os extractos de hexano, e concentraram-se sob vazio obtendo-se 1,78 g(rendimento de 38%) do tr_i_ azeno pretendido sob a forma de um óleo vermelho escuro.
-40A uma solução de 7-hidroximitosano (obtido rnedj, ante hidrólise de 0,2g de mitomicina C) 35 ml de cloreto de metileno, adicionou-se umasolução de 0,8g de 3-Z“2-metilpirrolidini1-2)-eti 1 ltriazeno em 5 ml de cloreto de metileno. Agitojj
-se a mistura à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto durante 17 horas. Evaporou-se o dissolvente e isolou-se o resíduo duas vezes sobre placas de gel de sílica. Na primeira separação utilizou-se como eluente a trieti lamina. Na segunda separação ut_i_ lizou-se como eluente, primeiro acetona e depois acetona contendo 1% de trietilamina. Esta técnica forneceu 30 mg (rendimento 11%) do composto do título.
P.F. 76°-96°C. .
R.M.N. (CDCÍ^+CDgCOCDg+DMSO-dg, TS) valores de Ó (delta) em ppm: 'deSãparecimento de um sínguleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 3,8-4,05(m,2), 2,2-2,4(m,3), 1,95-2,1(m,3),1,5-1 ,9 5 (m, 6).
EXEMPLO 25
Carbamato de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-jC2-(4-tiomorfolino)-etoxi 7-azirino-Z 2 1 ,3' :3,4 7pirrolo-Z7 1,2-aJ7indol-4,7-diona.
1-feni l-3-jr2-(4tiomorfol ino)-eti 1 7-tríazeno preparou-se do seguinte modo:
-41A uma solução fria de 1 ,3g (0,005 mole) de hexaf1uorofosfato de benzenodiazónio em 50 ml de N,N-dimeti1formamida, adicionou-se pouco a pouco, à temperatura de 0°C, a uma solução de 0,73g (C,005 mole) de 4-aminoeti 1-tiomorfol ina (que se preparou com ren. dimento de 74% mediante hidrasinólise da N-£* 2-(4-t iomorf ól ina)-eti1 7-ftalimida. Esta ultima preparou-se com rendimento de 24% fazendo reagir quantidades equímolares de N-bromoetilftalamida com tiomorfolina em N,N-dimetilformamida emebulição contendo carbonato de potássio em excesso) em 50 ml de N,N-dimeti lformamj_ da contendo carbonato de potássio em excesso. Concluída a adição, agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante duas horas. Ver. teu-se depois sobre água gelada e extraiu-se com éter. Lavou-se o extrato três vezes com água, secou-se e concentrou-se sob pressão 'VéduzTdéF até S obtenção de um óleo vermelho. Extraiu-se este óleo diversas vezes com porções de hexano em ebulição. Concentra, ram-se sob vazio os extractos de exano reunidos, obtendo-se 0,785g (rendimento de 63%) do triazeno pretendido sob a forma de um óleo amare 1 o.
A uma solução de 7-hidroximitosano (obtido mediante a hidrólise de 0,2g de mitomicina C) em 30 ml de cloreto de metileno, adicionou-se uma solução de 0,5g de 1 -feni1-3-Γ2-(4-tiomorfolino)-eti1 7-triazeno em 20 ml de cloreto de metile no. Agitou-se à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, durante 18 horas, depois do que se evaporou o dissolvente e se i solou o resíduo duas vezes sobre placas de gel de sílica. Na primeira separação, utilizou-se como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol a 9:1 e depois uma mistura de clorofórmio e acetona a 4:6. Na segunda separação, utilizou-se como eluente uma mistura de clorofórmio e acetona a 4:6. Esta técnica forneceu 80mg (rendimento 29%) do composto em título.
P.F. 132°-136°C (com decomposição).
R.M.N. (CDC^g, TS), valores de <5 (delta) em ppm:
desaparecimento de um singuleto a 4,02 e aparecimento de novos sinais a 4,25-5,0(m,2) e 2,5-3,05(m,10).
Relativamente aos compostos englobados na fórmula^geral V os exemplos citados antes ilustram as variações estruturais seguintes :
1. Compostos em que R representa um grupo de N,N-di(hidro xi-alquil inferior)-amino-alquilo inferior como se descreve no exemplo 1.
2. Compostos em que R representa um grupo de tri-alcoxi (i_n ferior)-si1i1-alquilo inferior como se descreve no exemplo 2.
3. Compostos em que R representa um grupo ciclo-alquilo in ferior como se descreve no exemplo 3.
4. Compostos em que R representa um grupo alcoxi(inferior)-alquilo inferior halogeno-substituído como se descreve no exemplo 4.
5. Compostos em que R representa um grupo tetrahidra-pira nilo como se descreve no exemplo 5.
6. Compostos em que R representa um grupo carboetoxi-alqu_i_ lo inferior como se descreve no exemplo 6.
7. Compostos em que R representa um grupo 1-a 1qui1(inferior)-p i rrol i din i 1-alqu i lo inferior substituído como se descreve nos exemplos 7 e 24.
8. Compostos em que R representa um grupo N-pirrolidini1-alquilo inferior como se descreve no exemplo 8.
9. Compostos em que R representa um grupo 1-a 1qui1(inferior)-p i rro 1 i d i n i 1 o como se descreve no exemplo 9.
10. Compostos em que R representa um grupo dioxani1-alquilo inferior como se descreve no exemplo 10.
11. Compostos em que R representa um grupo hidroxi-alcenilo inferior como se descreve no exemplo 11.
12. Compostos em que R representa um grupo hidroxi-alqui1 (inferior )-tio-alqui 1 (inferior)-tio-a 1 qui Io inferior como se des. creve no exemplo 12.
13. Compostos em que R representa um grupo dioxanilo como se descreve no exemplo 13.
14. Compostos em que R representa um grupo alqui1(inferíor)-tio-alquilo inferior como se descreve no exemplo 14,
15. Compostos em que R representa um grupo feni1-tio-alquilo inferior como, se descreve no exemplo 15.
'Ί-5'.’ í’õmpõstos em que R representa um grupo fenoxi-alqui lo inferior como se descreve no exemplo 16.
17. Compostos em que R representa um grupo tieni1-alquilo inferior como se descreve no exemplo 17.
18. Compostos em que R representa um grupo 1-alqui1-(inferior )-piperidi lo como se descreve no exemplo 18.
19.Compostos em que R representa um grupo alqui1-carboni1-amino-alquilo como se descreve no exemplo 19.
20. Compostos em que R representa um grupo N-piperidil-alquilo inferior como se descreve no exemplo 20.
21. Compostos em que R representa um grupo alcoxi(inferior)alquilo inferior como se descreve no exemplo 21.
22. Compostos em que R representa um grupo alquil(inferior)-tio-hidroxi-alquilo inferior como se descreve no exemplo 22.
23. Compostos em que R representa um grupo 1-alquil(inferior)-N-piperazinil-alquilo inferior como se descreve no exemplo 23.
24. .Compostos em que R representa um grupo N-tio morfolinil-alquilo inferior como se descreve no exemplo 25.
Embora nenhum dos exemplos citados antes descreva compostos em que Y não representa um átomo de hidrogénio, os compostos em que Y representa um grupo alquilo inferior estão incluídos no âmbito da presente invenção, fazendo-se referência a compostos substituídos de um modo similar e descritos nas patentes de invenção norte-americanas N9s 4 268 599, 4 460 599 , 4 617 389,
746 746 e 4 888 341 citadas antes.
Pensa-se que os compostos de acordo com a presente invenção exibem acção anti-bacteriana contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos tal como as mitomícinas naturais, pelo que são potencia 1 mente úteis como agentes terapêuticos no tratamento de infecções bacterianas no homem e noutros animais.
-46A utilidade dos compostos de fórmula geral V nos métodos terapêuticos de acordo com a presente invenção para debelar neoplasias demonstra-se através dos resultados de uma técnica de selecção realizada in vivo em que os compostos se administram, em quantidades variáveis, a ratinho em que se induziu uma situação de leucemia P388. Estas técnicas realizaram-se de acordo com Lynphocytic Leukemia P388-Protocol 1200, publicado em Câncer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, ηδ 2, pag. 9 (Setembro de 1 9721 . ^.E$tas_ técnicas de selecção envolvem a administração de um composto em ensaio a ratinhos fêmeas Cd9 infectados previamente com 10^ células asciticas implantadas por via intraperitoneal . Os compostos em ensaio sõ se administraram no primeiro dia do ensaio, tendo-se controlado os animais quanto ã sua vitalidade durante um período superior a 35 dias.
A utilidade dos compostos de fórmula geral V nos métodos terapêuticos de acordo com a presente invenção para debelar neoplasias demonstra-se ainda através dos resultados de uma técnica de selecção realizada in vivo em que os compostos se administram, em doses diversas, a ratinhos em que se induziu um melanoma Por via subcutânea inocu1 aram-se grupos constitudos por dez
ratinhos com células de melanoma B16 e trataram-se deppois com diversas doses dos compostos em ensaio, de mitomicina C como padrão de comparação ou de uma solução de soro fisiológico como grupo tejs temunha não tratado. Todas as injecções se administraram por via endovenosa no 1s, 59 e 99 dias após a inocu1 ação do tumor.-A avaliação fez-se através do tempo de sobrevivência médio.
Os resultados de selecção correspondentes aos compostos dos Exemplos 1 a 25 podem observar-se. no Quadro I e os correspondentes aos Exemplos 3,4,5,8,10,13 e 21 podem observar-se no Qaudro II. Os dados citados incluem a dose óptima (D.O.), isto é, a dose em mg/Kg de peso do corpo do animal que permite observar de um modo consistente uma acçãoterapêutica máxima. Inclui-se também o tempo de sobrevivência máximo (TSM) que se exprime como TSM dos anima;4s-em'»-ens-aio comparado com o TSM dos grupos de controlo x100 (T/C em 8%).
Dentro do contexto da técnica realizada in vivo e citada antes, em que se induziu leucémia P388, um valor T/C em % igual ou superior a 125 indica uma acção terapêutica anti-neoplásica significativa. A dose mais baixa em mg/Kg de peso corporal que permite obter como valor de T/C 125% é considerada como a dose eficaz mínima (DEM) e apresenta-se também no Quadro I. No cojn texto da técnica realizada in vivo e citada antes em que se induziu melanoma B16 e cujos dados se podem observar no Quadro II, considerou-se um prolongamento de 40% (T/C em % = 140) do curto período de vida relativamente ao do grupo de controlo não tratado como uma inibiçãatumoral significativa.
-48QUADRO I
ACÇAO DE ANALOGOS DE MITOMICINA CONTRA A
| Exemplo | LEUCEMIA P388 nos ratinhos | DEM mg/kg | |
| D.O. mg/kg | TSM (% T/C) | ||
| 1 | 0,2 | 106 | — |
| 2 | 12,8 | 167 | 0,2 |
| 3 | 1,6 | 144 · | 0,4 |
| 4 | 3,2 | 183 | <0,05 |
| 5 | 3,2 | 212 | <0,1 |
| 6 | 12,8 | 171 | 0,2 |
| 7 | 12,8 | 211 | <0,1 |
| 8 | 6,4 | 217 | <0,1 |
| 9 | 6,4 | 161 | 0,8 |
| 10 | 0,2 | 117 | - |
| 3,2 | 150 | 0,2 | |
| 12 | 0,8 | 140 | 0,8 |
| 13 | 1,6 | 210 | <0,1 |
| 14 | 1 ,6 | 165 | 0,4 |
| 15 | 12,8 | 130 | 3,2 |
| 16 | 3,2 | 130 | 1,6 |
| 17 | 3,2 | 159 | 3,2 |
| 18 | 3,2 | 155 | 0,2 |
| 19 | 12,8 | 150 | 0,4 |
| 20 | 12,8 | 191 | 0,4 |
| 21 | 0,8 | 206 | 0,2 |
| 22 | 3,2 | >322 | 0,2 |
| 23 | 12,8 | 167 | 0,2 |
| 24 | 12,8 | 156 | 3,2 |
| 25 | 6,4 | 172 | 0,1 |
-49ExempI o
QUADRO II
ACÇAO DE ANALOGOS DE MITOMICINA
CONTRA MELANOMA B16 EM RATINHOS
D.O.
mg/kg
0,8
| 4 | 0,8 |
| 5 | >1 ,6 |
| 8 | 0,4 |
| 10 | 1,2 |
| 13 | 1 ,2 |
| 21 | 0,4 |
MST______(% T/Q*
Composto em ensa'io/MMC 121/135
159/159
135/159
107/159
200/133
222/133
133/170
* Compostos em ensaio/Mitomicina C
-50Entre os compostos mais preferidos, de acordo com a presente invenção, que se utilizam como agentes anti-neoplásicos, encontram-se, sem dúvida, os que exibem uma capacidade relativa para prolongar o período de vida para além do dobro, o que geralmente se caracteriza como um evidente e significativo potencial terapêutico, isto é, os compostos que exibem um TSM (T/C em %) superior a 2x125. Esta classe de compostos parece incluir o composto descrito no Exemplo 22.
Como se pode observar no Quadro I, as doses individuais iniciais tão pequenas como 0,2mg/kg exibiram uma acção an. ti-neoplásica substancialmente prolongada. Deste modo, os métodos de acordo com a presente invenção podem envolver a administração terapê-út'ic'5—de- doses unitárias tão pequenas como 0,001mg ou tão elevadas como 5mg, de preferência compreendidas entre 0,04 e 1,0 mg, destes compostos, como ingrediente activo, apresentados sob a forma de composições farmacêuticas apropriadas.
Estas composições podem administrar-se diariamete libertando entre 0,1 e 100 mg por Kg, de preferência entre cerca de 0,2 e cerca de 51,2 mg/kg, do peso corpo do animal que sofre de neoplasia. A via preferida para administrar estes Compostos é a parentérica. As composições farmacêuticas utilizáveis para a aplj_ cação prática dos : métodos de acordo com a presente invenção podem conter simples soluções aquosas de um ou mais dos compostos de fórmula geral V, mas podem também incluir di 1 uentes,adjuvantes
-51e/ou veículos convencionais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, soro fisiológico apropriados para util_i_ zar em medicina.
Aos especialistas na matéria é provável que ocorram outros aspectos e vantagens da presente invenção após consulta desta memória descritiva pelo que só se devem ter em considera, ção as limitações apresentadas nas reivindicações.
Claims (6)
- - Reivindicações l·.- Processo para a preparaçao de compostos de geral fórmula na qualY representa um átomo de hidrogénio ou um grupo inferior; eX representa um grupo de fórmula geral -0-R, na alquilo qualR representa um grupo Ν,Ν-di-Z hidroxi-alquil(inferior) _7~-amino-alquilo inferior; tri-alcoxi(inferior)-silil-alquilo inferior; hidroxi-alcenilo inferior; hidroxi-53--alquil(inferior)-tio-alquil(inferior)-tio-alquilo inferior; alquilo(inferior)-tio-alquilo inferior; fenil-tioalquilo inferior; ou alquil(inferior)-tio-hidroxi-alquilo inferior;caracterizado pelo facto de se fazer reagir a mitomicina A com um álcool apropriado na presença de hidróxido de potássio ou de se fazer reagir hidroximitosano com um l-alquil-3-aril-triazeno apropriado na presença de cloreto de metileno.
- 2.- Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-Z3-(N-dietanolamino)-propoxi _7-azirino/7 2',31:3,4 J pirrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi—5-metil-6-Z3-(trietoxisilil)-propoxi _7-azirinoZ~2',3':3,4 _7pirroloZ· 1 , 2a_7indol-4,7-diona ;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-cis-(4-hidroxi-2-butenoxi)-azirino-/-2',3':3,4 J pirroloZ”1,2-a J7indol-4,7-diona;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-/ (3,6-ditia-8-hidroxi)-octaniloxi ^-azirinoZ 2 ' , 3 ' : 3,4__7pirroloZT 1,2-aZ7indol-4 , 7-diona;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-Z 2-(metiltio)-etoxi _7~azirinoZ72',3':3,4J pirrolo/-1,2-a _7indol-4,7-diona;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-/S2- (feniltio)-etoxi _j7-azirinoyf2',3':3 ,4J pirrolo/71,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,3,8a,8b-hexahidro-8-(hidroximetil)-8a-raetoxi-5-metil-6-/7(2-hidroxi-3-etiltio)-propoxi_7_azirino /. 2 ' , 3 ’ : 3,4 J^pirroloZ 1,2-a_7indol-4,7-diona;caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual Y represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e X representa um radical de fórmula geral -0-R, na qual R representa um grupo cicloalquilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior substituído por átomos de halogéneo, tetra-hidropiranilo, carboetoxialquilo inferior, 1-alquil(inferior)-pirrolidinil-alquilo(inferior), N-pirrolidinil-alquilo infeior, l-alqui-(inferior)-pirrolidinilo, dioxanilo, dioxanil-55--alquilo inferior, fenoxi-alquilo inferior, tienil-alquilo inferior, 1-alquil(inferior)-piperidilo, alquicarbonilaminoalquilo, N-piperidil-alquilo inferior; alcoxi (inferior)-alquilo inferior, 1-alquil (inferior) -N-piperazinil-alquilo inferior ou N-tiomorfolinil-alquilo inferior, em que os referidos compostos são:carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6- (ciclopropoxi) -azirino/7 2 1 , 3 ' : 3,4 _7-pirrolo £ 1,2-a£7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-/C 2-(2-cloroetoxi)etoxi _7^zirino- /2',3':3,4 J pirrolo/-1,2-3£7ίηάο1ο-4,7-diona ;carbqjjjato..j^e—l·,la,2,8,8a, 8b-hexa-hidro-8- (hidroximetil) -8ametoxi-5-metil-6-2T (tetrahidro-4H-piran-4-il)-oxi_7~azirino /7 2 ' , 3 ' : 3,4_7pirrolo 1,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-yf 3-(carboetoxi)-propoxi _7~azirino-/T 2',3':3,4_7 pirrolo/71,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-/7 2-(l-etilpirrolidin-2-il)-etoxi_7~azirino /” 2 ' , 3 ' : 3,4_7pirrolo/” 1,2-a£7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6~Z7 2-(1-pirrolidinil)-etoxi_7~azirino-Z7 2',3':3,4/7 pirrolo/T1,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8a-56- metoxi-5-meti1-6-/7 (l-metilpirrolida-3-il)oxi _7-azirino2 ' , 3 ' : 3,4 /pirrolo/” 1,2-adindo 1-4,7-diona;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-/7 2 - (1,3-dioxan-2-il)etoxi_7-azirino-/7 2',3':3,4_/ pirrolo/71, 2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1, la, 2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-Z. (Ί , 3-dioxan-5-il) oxi_7-azirino/ 2 ' , 3 ' : 3,4 pirrolo/71,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-(2-fenoxietoxi)-azirino/~2',3': 3,4/7-pirrolo /71,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxir5-metil-6-(2-tiofenometoxi)-azirino-/- 2',3':3,4_7pirrolo /71,2-a J7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-(l-metil-4-piperidiniloxi)-azirino-/- 2',3':3,4 pirrolo/71,2-a_7indol-4, 7-diona;carbamato de l,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-/ 2-(acetamido)etoxi_7-azirino-/7 2',3':3,4/7 pirrolo/C 1,2-a/7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-Z’' 2 (N-piperidina) etoxi7~azirino-/” 2 ' , 3 ' : 3,4 J pirrolo/1,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-(2-metoxiisopropoxi)-azirino-/7 2',3':3,4_7pirrolo /71,2-a_7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-2r' 3- (4-nietil-l-piperazino)propoxí_7-aziríno Z 2’,3’:3,4_7pirrolo/ 1,2-a J7indol-4,7-diona;carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8ametoxi-5-metil-6-Z* 2- (l-metilpirrolidin-2-il)etoxi_7-azirino 27 2 ' , 3 ' : 3,4 J/pirroloZ 1 > 2-a__7indol-4,7-diona; ou carbamato de 1,la,2,8,8a,8b-hexa-hidro-8-(hidroximetil)-8a-metoxi-5-metil-6-Z” 2- (4-tiomorfolino)etoxi_7-azirino~Z2',3':3,4 J pirroloZ 1,2-a_7indol-4,7-diona.caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Método para o tratamento de neoplasias em animais, caracterizado pelo facto de se administrar aos animais em causa uma quantidade terapeuticamente eficaz, compreendida entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100,0 mg por kg de peso do corpo e por dia de um composto de fórmula geral V preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
- 5. - Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se administrar, como composto activo, um dos compostos preparados pelo processo de acordo com a reivindicação 3.
- 6. - Processo para a preparação de composições farma- cêuticas utilizadas no tratamento de neoplasias em animais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz, compreendida entre cerca de 0,001 mg e cerca de 5 mg, de um composto de fórmula geral V, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo, adjuvante, dissolvente ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
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