NO171640B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger Download PDFInfo
- Publication number
- NO171640B NO171640B NO893335A NO893335A NO171640B NO 171640 B NO171640 B NO 171640B NO 893335 A NO893335 A NO 893335A NO 893335 A NO893335 A NO 893335A NO 171640 B NO171640 B NO 171640B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- methyl
- methoxy
- azirino
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 102
- -1 N-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- RCADAQCLGCHYTA-UHFFFAOYSA-N OC(NC1=CC(C(C=CC2=O)=O)=C2N1)=O Chemical compound OC(NC1=CC(C(C=CC2=O)=O)=C2N1)=O RCADAQCLGCHYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 77
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000005370 alkoxysilyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC\C=C/CO ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCCl LECMBPWEOVZHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDHFSBXFZGYBIP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethylsulfanyl)ethylsulfanyl]ethanol Chemical compound OCCSCCSCCO PDHFSBXFZGYBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWWZHCSQVRVQGF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylethanol Chemical compound OCCSC1=CC=CC=C1 KWWZHCSQVRVQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GILAQKILVGHFPX-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanylpropane-1,2-diol Chemical compound CCSCC(O)CO GILAQKILVGHFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 3
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 3
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CCC(O)C1 FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical class S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXKBUSGAAVKXKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(anilinodiazenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCNN=NC1=CC=CC=C1 TXKBUSGAAVKXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQOJGPZMBJKAAB-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropyldiazenyl)aniline Chemical compound C1CC1NN=NC1=CC=CC=C1 HQOJGPZMBJKAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQVKTNMHNZBVLK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)ethyldiazenyl]aniline Chemical compound CCN1CCCC1CCNN=NC1=CC=CC=C1 MQVKTNMHNZBVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUYDQBKOLWVFRJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyldiazenyl]aniline Chemical compound CN1CCCC1CCNN=NC1=CC=CC=C1 SUYDQBKOLWVFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEENMGHLTGRCBM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(anilinodiazenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNN=NC1=CC=CC=C1 XEENMGHLTGRCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GOATYYIBQPEBFY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1OCCCO1 GOATYYIBQPEBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJVYOFPTRGCSP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-aminopropyl(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound NCCCN(CCO)CCO FKJVYOFPTRGCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBVBAVBXVSHER-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-4-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCSCC1 ZMBVBAVBXVSHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical class [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CCC[NH3+] CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNMDETUDSZGPS-UHFFFAOYSA-N n-(3-triethoxysilylpropyldiazenyl)aniline Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNN=NC1=CC=CC=C1 WMNMDETUDSZGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQFMAHXGUBWKB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyldiazenyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N=NNCCC1OCCCO1 CXQFMAHXGUBWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av antibiotiske mitosanforbindelser som anvendes ved behandlingen av de neoplastiske sykdomstilstander i dyr.
Beskrivelsene i US patentskrifter nr. 4 268 676,
4 460 599, 4 617 389, 4 885 304, 4 746 746 og 4 888 341 henvises det til i den utstrekning de kan tilføre vesentlig og ikke-vesentlig materiale vedrørende foreliggende oppfinnelse.
Kort oppsummert fremgår det av US patentskrifter
nr. 4.268.676, 4.460.599 og 4.617.389 en angivelse av bakgrunnen for den pågående forskning innen teknikken etter nye og anvendbare forbindelser som strukturelt er beslektet med mitomycinene, og som ikke bare har antibiotisk aktivitet, men i tillegg har de uventede egenskapene med lav toksisitet og betydelig antineoplastisk aktivitet i dyr. Nærmere bestemt beskriver de nye forbindelser med formel I,
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er et thiazolaminoradikal, et furfurylaminoradikal eller et radikal med formel 1 2 hvor R, R og R er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, og R 3 er valgt fra gruppen bestående av lavere alkenyl, halogen-laverealkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxycarbonyl, thionyl, farmamyl, tetrahydrofuryl og benzensulfonamid. De nevnte US patentskrifter beskriver også nye fremgangsmåter for behandling av neoplastiske sykdomstilstander hos dyr som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen Ia, hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og Z er et thiazolaminoradikal, et furfurylaminoradikal, et cyclopropylamino-radikal, et pyridylaminoradikal eller et radikal med form,-... elen
4 5 6
hvor R , R og R er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, og R 7 er valgt fra gruppen bestående av lavere alkenyl, halogen-laverealkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxycarbonyl, halogen-laverealkyl, hydroxy-laverealkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl og benzensulfonamid.
De nevnte US patentskrifter beskriver også nye fremgangsmåter for behandling av neoplastiske sykdomstilstander hos dyr som omfatter administrering av en effektiv mengde av forbindelsen med formel Ila hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og Z er et lavere alkoxy-substituert kinolinylaminoradikal, et cyan-substituert pyrazolylaminoradikal eller et mono- eller di-laverealkyl-substituert thiazolaminoradikal, eller
et nitrogenholdig heterocyklisk radikal, eller et cyan-, fenyl-, carboxamido- eller laverealkoxycarbonyl-substituert 1-aziridinyl-radikal, eller
et lavere alkyl-, formyl- eller acetylfenyl-l-piperazinyl-radikal, eller
et hydroxy- eller jpiperidyl.— substituert 1-piperidylradikal, eller
et lavere alkoxy-, amino- eller halogensubstituert pyridylamino-radikal, eller
et carboxamido-, mercapto- eller methylendioxysubsti-tueft anilinoradikal, eller
et radikal med formelen
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og R" er et nitrogenholdig heterocyklisk radikal, eller
et butyrolaktonylradikal, eller
et adamantylradikal, eller
et mono-laverealkoxy-substituert fenylradikal, eller
et substituert lavere alkyl-radikal valgt fra gruppen bestående av mercaptolaverealkyl, carboxylaverealkyl, mono-, di- og tri-laverealkoxylaverealkyl, laverealkylthiolavere-alkyl og laverealkoxycarbonyl-substituerte derivater derav, cyan-laverealkyl, mono-, di- og tri-laverealkoxyfenyl-laverealkyl, fenylcyclolaverealkyl, 1-pyrrolidinyl-laverealkyl, N-laverealkylpyrrolidinyl-laverealkyl, N-morfolinyl-laverealkyl og laveredialkylamino-laverealkyl.
US patent skrift nr. 4 746 746 beskriver også forbindelser for anvendelse ved behandling av neoplastiske sykdomstilstander hos dyr med formelen Illa
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og Z er et hydroxysubstituert 1-pyrrolidinylradikal, eller et laverealkyl-substituert piperidylradikal, eller et 1-piperazinyl-radikal eller et acetamino-, acetyl-, carbamido-, cyan-, carboxy-laverealkylamino-, di-laverealkoxy-, nitro-, sul-famyl- eller laverealkyl-substituert anilinradikal, eller et radikal med formelen
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl og R"^ er et nitrogen-holdig heterocyklisk radikal valgt fra gruppen bestående av aminosubstituert triazolyl, laverealkylsubstituert isothiazolyl, benzothiazolyl og nitro- og halogen-substituerte derivater av benzothiazolyl, eller
R<1> er et substituert laverealkylradikal valgt fra gruppen bestående av aminolaverealkyl, laverealkylamino-laverealkyl, hydroxylaverealkylamino-laverealkyl, hydroxy-laverealkoxy-laverealkyl, imidazolyllaverealkyl, nitro-substituert imidazolyl-laverealkyl, mono- og dihydroxyfenyl-laverealkyl, nitro-substituert pyridylamino-laverealkyl, piperazinyl-laverealkyl og pyridylethyl.
Også av interesse for foreliggende oppfinnelse er Urakawa, C, et al., J. Antibiotics, 33; 804-809 (1980),
som beskriver syntesen og den biologiske evalueringen av en serie 7-alkoxymitosaner, inkludert 7-ethoxy-, 7-n-propoxy-,
7-i-propoxy-, 7-n-butoxy-, 7-i-butoxy-, 7-sek-butoxy, 7-n-amyloxy-, 7-i-amyloxy-, 7-n-hexyloxy-, 7-cyklohexyloxy-, 7-n-heptyloxy-, 7-n-octyloxy-, 7-n-decyloxy-, 7-stearyloxy-, 7-(2-methoxy)ethoxy- og 7-benzyloxy-derivater av mitomycin A. De fleste av disse forbindelsene utviser antibakterielle aktiviteter mot gram-positive og gram-negative bakterie-stammer, og sterk inhibering av HeLa S-3-celler in vitro.
US patentskrift nr. 4 888 341 beskriver forbindelser
med formel IV med en vesentlig grad av antitumoraktivitet hos dyr
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og Z er et radikal med formelen -O-R, hvor R er et substituert laverealkylradikal valgt fra gruppen bestående av mono- og di-hydroxylaverealkyl, cyan-laverealkyl, halogen-laverealkyl,
laverealkylamino-laverealkyl, hydeoxylaverealkylthio-laverealkyl, hydroxylaverealkyldithio-laverealkyl, dilaverealkoxy-laverealkyl, hydroxy- eller laverealkoxy-substituert laverealkoxy-laverealkyl, og cyclo-laverealkyl-substituert laverealkyl, eller
et laverealkylradikal, eller
et laverealkynylradikal, eller
et substituert eller ikke-substituert oxygenholdig heterocyklisk radikal valgt fra gruppen bestående av tetra-hydrofuranyl eller laverealkylsubstituerte derivater derav, laverealkylsubstituert oxiranyl, laverealkylsubstituert dioxolanyl, laverealkylsubstituert tetrahydropyranyl, eller laverealkylsubstituert furanyl.
Også relevant for bakgrunnen for foreliggende oppfinnelse er de følgende referanser: Cosulich, et al., US patent
3.332.944, Matsui, et al., US patent nr. 3.410.867, Nakano,
et al., US patent nr. 4.231.936, Matsui, et al., US patent nr. 3.429.894, Remers, US patent nr. 4.268.676, Matsui, et al., US patent nr. 3.450.705, Matsui, et al., US patent nr. 3.514.452, Imai, et al., Garm, 71» s- 560-562 (1980), Iyengar, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 26(1), s. 16-20 (1983), Schroeder, et al., US patent nr. 3.306.821 og Andrejewski, et al., BRD patent nr. 2.837.383.
Kort oppsummering
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelse med formel V
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er et radikal med formelen -O-R, hvor R er: N,N-di(hydroxylaverealkyl)-amino-laverealkyl, tri-laverealkoxysilyl-laverealkyl, hydroxylaverealkenyl, hydroxy-laverealkylthio-laverealkylthio-laverealkyl, laverealkylthio-laverealkyl, fenylthio-laverealkyl eller laverealkylthio-hydroxylaverealkyl, cyklolaverealkyl, halosubstituert-laverealkoxy-laverealkyl, tetrahydropyranyl, karboethoxylaverealkyl, 1-laverealkyl-pyrrolidinyllaverealkyl, N-pyrrolidinyllaverealkyl, 1-laverealkyl-pyrrolidinyl, dioxanyl, dioxanyl-laverealkyl, fenoxylaverealkyl, thiofenyllaverealkyl, 1-laverealkylpiperidyl, alkylcarbonylaminoalkyl, N-piperidyllaverealkyl, laverealkoxy-laverealkyl, 1-laverealkyl-N-piperazinyllavere-alkyl eller N-thiomorfolinyllaverealkyl idet alle alkylgrupper inneholder 1-6 C-atomer.
Med mindre annet er angitt skal uttrykket "lavere" anvendt på "alkyl"- eller "alkoxy"-radikaler betegne slike radikaler med rett eller forgrenet kjede som omfatter fra 1 til 6 carbonatomer. Som illustrasjon skal "lavere alkoxy" bety og omfatte methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, pentoxy-og hexoxyradikaler, samt isopropoxyradikaler, t-butoxy-radikaler og lignende. Likeledes skal "lavere" anvendt på "alkyl" betegne et radikal med 1-6 carbonatomer. Som anvendt på "alkenyl", skal "lavere" betegne et radikal med 2 -
6 carbonatomer.
Mitomycinderivater fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning med mitomycin A med den passende valgte alkohol i nærvær av kaliumhydroxyd (f.eks. som i eksemplene 4, 5, 8, 9, 11 - 18, 20 - 23) eller ved omsetning av hydroxymitosan med et passende valgt l-alkyl-3-aryl-triazen i nærvær av methylenklorid. Fremstillingsreaksjonene gir generelt det ønskede produkt som et krystallinsk fast stoff som allerede er opp-løselig i alkohol.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
De følgende eksempler 1-25 som beskriver fremstilling ifølge oppfinnelsen av visse for tiden foretrukne forbindelser, er kun for illustrerende formål og må ikke opp-fattes som begrensende for oppfinnelsen. Med mindre annet er angitt ble alle reaksjoner utført ved værelsestemperatur (20°C), uten tilført varme. Med mindre annet er angitt omfattet alle tynnsjiktkromatografiske (TLC) fremgangsmåter anvendt til å kontrollere utviklingen av reaksjoner, bruken av en på forhånd belagt silikagelplate og en blanding av aceton og kloroform (1:1 basert på volum) som et fremkall-ende oppløsningsmiddel.
Eksempel 1
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 3-( N- diethanolamino) propoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-[3-(N-diethanolamino)propyl]-l-fenyltriazen ble fremstilt på følgende måte. En kald oppløsning av 7,5 g (0,03
mol) benzendiazoniumhexafluorfosfat i 50 ml N,N-dimethyl-formamid ble tilsatt i porsjoner ved 0°C til en blanding av 4,87 g (0,03 mol) N-(3-aminopropy1)diethanolamin i 100 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd av vannfritt kaliumcarbonat. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble bland-
ingen helt over i isvann og ekstrahert med hexan. Ekstraktet ble tørket og oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 0,84 g (11%) av det ønskede produkt som en mørk rød olje.
En oppløsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolysen av 0,2 g mitomycin C) i 20 ml methylenklorid ble behandlet med en oppløsning av 0,84 g 3-[3-N-(diethanol-amino)propyl]-l-fenyltriazen i 20 ml methylenklorid. Blandingen ble omrørt ved væreIsetemperatur under nitrogen i 60 timer. Den dannede utfelling ble frafiltrert og vasket godt med ether og kloroform. Denne fremgangsmåten ga 84 mg (29%)
av tittelforbindelsen som mørkebrune krystaller med et smeltepunkt på 73 - 88°C, og ga følgende analyseresultat:
NMR(d<6>DMSO, TS); -verdier i ppm.
Bortfall av en singlettved 4,02-gruppe og tilkomst av nye signaler ved 1,5-2,0 (m,2), 2,3-2,9 (m,6), 4,8-5,3 (br,2), samt økning av signalene mellom 3,2-4,8.
Eksempel 2
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 3-( triethoxysilyl) propoxy]- azirino-[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ l, 2- a]- indol- 4, 7- dion- carbamat l-Fenyl-3-[3-(triethoxysilyl)propyljtriazen ble fremstilt på følgende måte. En kald oppløsning av 7,5 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 50 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt i porsjoner ved 0°C til en oppløsning av 6,63 g (0,03 mol) 3-aminopropyltriethoxysilan i 100 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd kaliumcarbonat. Etter omrøring ved 0°C i 1 time ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med hexan og ether. De kombinerte ekstrakter ble tørket og oppkonsentrert til en oljeaktig rest som ble kokt flere ganger med friske porsjoner hexan. Hexanoppløsningen ga etter inndamping 1,92 g (20%) av det ønskede produkt som en gul olje.
En oppløsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolyse av 0,2 g mitomycin C) i 15 ml methylenklorid ble behandlet med 1 g 1-fenyl-3-[3-(triethoxysilyl)propyl]triazen. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen
i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble så avdampet og resten renset ved preparativ tynnsjiktktomatografi på silikagel
med en blanding av kloroform og methanol, 9:1. Denne fremgangsmåten ga 45 mg (14%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 73 - 88°C (dekomponering) og ga følgende analyse :
NMR (CDC13, TS),'"^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlettved 4.02 og tilkomst av nye signaler ved 4,15-4,5 (t,2), 3,8-4,15 (m,6), 1,6-2,4 (m,2), 1,1-1,5 (t,9), 0,5-1 (m,2).
Eksempel 3
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-( cyklopropoxy)- azirino-[ 2', 3' :3, 4]- pyrfolo[ 1, 2- a]-indol- 4, 7- dion- carbamat
3-(Cyklopropyl)-1-fenyltriazen ble fremstilt på følg-ende måte: En kald oppløsning av 9,6 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 50 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt i porsjoner ved 0°C til en oppløsning av 2,2 g cycklopropyl-
amin i 100 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd kaliumcarbonat. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med heiian. Dette ekstraktet ble tørket og oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 3,3 g av det ønskede produkt som en rød olje.
En oppløsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolysen av 0,2 g mitomycin C) i 15 ml CH2C12 ble behandlet med.en oppløsning av 0,5 g 3-(cyklopropyl)-1-fenyltriazen i 5 ml CH2C12. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 1 time. Oppløsningsmidlet ble så avdampet og resten renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol 9:1. Denne fremgangsmåten ga 46 mg (20%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 151 - 153°C (dekomponering), og ga følgende analyseresultat:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlettved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 5,0-5,5 (m;.l), 1,1-1,65 (m,2), 0,5-1,0 (M,2).
Eksempel 4
1, la, 2 , 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2-( 2- klorethoxy) ethoxy]- azirino[ 2', 3' :3 , 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml 2-(2-klor-ethoxy ) ethanol ble omrørt ved værelsetemperatur og under nitrogen i 45 minutter med 300 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i 2-(2-klorethoxy)ethanol. Reaksjonsblandingen ble dekomponert med overskudd tørris samtidig som kolben ble senket ned i et vannbad ved værelsetemperatur. Reaksjonsproduktet ble kromatografert på en silikagelkolonne først under anvendelse av kloroform som eluerte 2-(2-klorethoxy)-ethanolen, og så aceton som eluerer produktet. Det sist-nevnte ble renset to ganger ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av kloroform som et oppløsningsmiddel i den første rensingen og kloroform/aceton 1:1 i den andre rensingen. Denne fremgangsmåten ga 74 mg (85%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 101 - 104°C (dekomponering) og ga den følgende analyse:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 4,35-4,55 (t,2) og 3,5-3,85 (m,6).
Eksempel 5
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[( tetrahydro- 4H- pyran- 4- yl) oxy]- azirino[ 2', 3' : 3, 4] pyrrolo[ l, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mytocin A i 2 ml tetrahydro-4H-pyran-4-ol ble omrørt ved værelsetemperatur og under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i tetrahydro-4H-pyran-4-ol. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med litt ether og dekomponert med tørris. Ytterligere ether ble tilsatt og det faste stoff som falt ut (42 mg), ble frafiltrert og kastet. Det rosa filtrat ble oppkonsentrert under redusert trykk og resten isolert to ganger på en silikagelplate under anvendelse av 7% tetrahydrofuran i ether som oppløsningsmiddel ved den første isoleringen og 15% • aceton i ether ved den andre isoleringen. Denne fremgangsmåten ga 25 mg (31%) av tittelforbindelsen ved et smeltepunkt på 115 - 120°C (dekomponering), og ga følgende analyse:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02. og tilkomst av nye signaler ved 4,4-5,0 (m,l), 3,75-4,2 (t,2), 3-3-3,75 (m,2), 1,4-2,2 (m,4).
Eksempel 6
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6- [ 3-( carboethoxy) propoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-(Carboethoxy)propyl-l-fenyltriazen ble fremstilt på følgende måte. En kald oppløsning av 4,8 g kaliumcarbonat i 20 ml vann ble tilsatt i porsjoner til en kald oppløsning av 3,36 g ethyl-4-amino-butyrat-hydroklorid i en blanding av 20 ml vann og 20 ml N,N-dimethylformamid. Den resulterende oppløsning ble behandlet ved 0°C med porsjoner fra en opp-løsning av 5 g benzendiazohium -hexafluorfosfat i 30 ml N,N-dimethylformamid. Temperaturen ble holdt ved 0°C under tilsetningen. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 1 time. Den ble så fortynnet med kaldt vann og oljen som skiltes ut, ble ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann, tørket og så oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 2,2 g (47% basert på hydrokloridsaltet) av det ønskede produkt som gul olje.
En oppløsning av 0,5 3-(carboethoxy)propyl-l-fenyltri-azen i 5 ml methylenklorid ble tilsatt til en oppløsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolyse av 0,2 g mitomycin C) i 35 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 4 8 timer. Opp-løsningsmidlet ble så avdampet og resten renset to ganger ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol, 9:1. Denne fremgangsmåten ga 59 mg (22%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 85 - 88°C, og ga følgende analyseresultat:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 4,25-4,41 (t,2), 4,02-4,28 (kvartett, 2), 2,35-2,6 (t,2), 1,85-2,2 (kvintett,2), 1,15-1,35 (t,3).
Eksempel 7
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2-( l- ethyl- pyrrolidin- 2- yl) ethoxy]- azirino-[2',3' :3, 4] pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-[2-(l-ethylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-l-fenyl-triazen
ble fremstilt på følgende måte.
En kald oppløsning av 5 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 10 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt i porsjoner ved 0°C til en oppløsning av 2,6 g 2-(2-aminoethyl)'-l-ethyl-pyrrolidin i 10 ml N,N-dimethylformamid inneholdende 5,6 g vannfritt kaliumcarbonat. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med ether. Dette ekstraktet ble vasket godt med vann, tørket, oppkonsentrert under redusert trykk og resten ekstrahert flere ganger med kokende hexan. Hexanekstraktet ble oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 1,35 g av det ønskede produkt som mørkerød olje.
En oppløsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolyse av 0,2 g mytomycin C) i 25 ml methylenklorid ble behandlet med en oppløsning av 0,8 g 3-[2-(l-ethyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-1-fenyltriazen i 25 ml methylenklorid. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 24 timer. Opp-løsningsmidlet ble avdampet og resten isolert to ganger på silikagelplater under anvendelse av triethylamin som opp-løsningsmiddel ved den første isolering og 4% triethylamin i aceton ved den andre isolering. Denne fremgangsmåten ga 36 g mg (13%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på
60 - 65°C (dekomponering), og ga følgende analyseresultater: NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 4,2-4,45 (m,2, 2,0-2,7 (m,5), 1,4-2,0 (m,6, 1,0-1,2 (t,3).
Eksempel 8
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) ethoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 4 ml 1-(2-hydroxy-ethyl)pyrrolidin ble omrørt ved værelsetemperatur og under nitrogen i 45 minutter med 240 mg av en 1,6% oppløsning av kaliumhydroxyd i 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin. Reaksjonsblandingen ble dekomponert med overskudd tørris samtidig som kolben ble senket -ned i et vannbad ved værelsetemperatur. Reaksjonsproduktet ble isolert to ganger på silikagelplate under anvendelse av triethylamin som oppløsningsmiddel ved den første isolering og aceton ved den andre isolering. Det rosa bånd ble kuttet og ekstrahert med en blanding av aceton/ triethylamin (4:1). Ekstraktet ble oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 40 mg (32%) av tittelforbindelsen, uten noe bestemt smeltepunkt, og ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved.4,02 og tilkomst av nye signaler ved 4,2-4,6 (m,2), 2,68-3,0 (t,2), 2,4-2,68 (t,4), 1,5-2,0 (m,4).
Eksempel 9
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[( l- methylpyrrolidin- 3- yl) oxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mytomycin A i 2 ml l-methyl-3-pyrrolidinol ble omrørt ved værelsetemperatur og under nitrogen i 30 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i l-methyl-3-pyrrolidinol. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether og så dekomponert med tørris. Etheren ble fjernet under redusert trykk og den gjenværende rest isolert to ganger på silikagel under anvendelse av triethylamin som oppløsningsmiddel ved den første isolering og 4% triethylamin i aceton ved den andre isolering. I begge iso-leringsprosessen ble det rosa stoff ekstrahert fra silika-gelen med en blanding av triethylamin/aceton 1:3 eller 1:4. Ekstraktet ble oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 50 mg (42%) av tittelforbindelsen, som ikke hadde noe bestemt smeltepunkt og ga følgende analyseresultater: NMR (CDC13, + CD3COCD3, TS), "<f"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,0 2 og fremkomst av nye signaler ved 4,2-4,85 (m,l), 2,55-3,0 (m,4), 2,15 (S,3), 1,5-2,05 (m,2).
Eksempel 10
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2-( 1, 3- dioxan- 2- yl) ethoxy]- azirino[ 2', 3' : 3 , 4 ]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-[2-([l,3-dioxan-2-yl)ethyl r]-1-fenyltriazen ble fremstilt på følgende måte. En kald oppløsning av 2,5 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 20 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt i porsjoner ved 0°C til en oppløsning av 1,31 g 2-(2-aminoethyl)-1,3-dioxan i 50 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd kaliumcarbonat. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket godt med vann, tørket og så oppkonsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 1,234 g av det ønskede produkt som gul olje som ble fast etter lagring i kjøleskapet i noen få dager.
En oppløsning av 0,6 g 3-[2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl]-1-fenyltriazen i 10 ml methylenklorid ble tilsatt til en oppløsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolyse av 0,2 g mitomycin C) i 40 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble så avdampet og resten renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol, 9:1. Denne fremgangsmåten ga 84 mg (33%) av tittelforbindelsen som hadde et smeltepunkt på 55 - 63°C (dekomp.) og ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "«^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 4,55-4,85 (m,l), 4,22-4,4 (t,2), 3,8-4,22 (m,4), 1,65-2,2 (m,3), 1,15-1,47 (d,l).
Eksempel 11
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-( 4- hydroxy- 2- butenoxy)- azirino[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 148 mg (0,425 mmol) mitomycin A i 2
ml cis-2-buten-l,4-diol ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 600 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i cis-2-buten-l, 4-diol.. Etter dekomponering med over-
skudd tørris ble reaksjonsproduktet isolert to ganger på silikagelplater. Ved den første isolering var det anvendte oppløsningsmiddel en blanding av ether og aceton, 9:1, som eluerer cis-2-buten-l,4-diol mens det rosa produkt ble til-bake på grunnlinjen. Ved den andre isolering ble en bladning av ether og aceton, 6:4, brukt som oppløsningsmiddel. Denne fremgangsmåten ga 67 mg (39%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 85 - 105°C og gir følgende analyseresultater :
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 5,6-5,9 (m,2), 4,85-5,0 (m,2), 4,1-4,3 (d,2).
Eksempel 12
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[( 3, 6- dithio- 8- hydroxy) octanyloxy]- azirino[ 2', 3'-:3, 4] pyrrolo[ l, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En mettet oppløsning av 3,6-dithia-l,8-octan-diol i den minst mulige mengde av tørr tetrahydrofuran ble tilsatt til en oppløsning av 100 mg mitomycin A i 1 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne blanding ble en oppløsning av 8 mg kaliumhydroxyd og 0,5 g 3,6-dithia-l,8-octandiol i 0,5 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 35°C under nitrogen i 15 minutter. Etter dekomponering av reaksjonsblandingen med tørris ble tetra-hydrofuranet avdampet og resten isolert på silikakolonne under anvendelse av ether, noe som eluerer 3,6-dithia-l,8-octandiolen, og så med kloroform/methanol, 9:1, som eluerer produktet. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1, hvorved man fikk 55 mg (38%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 70 - 95°C (dekomponering) og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "/"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 4,32-4,51 (t,2), 3,67-3,82 (t,2) og 2,65-2,95 (m,8) .
Eksempel 13
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[( 1, 3- dioxan- 5- yl) oxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4 jpyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 216 mg mitomycin A i 3 ml glycerolformal ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 1 g av en 1,6% oppløsning av kaliumhydroxyd i glycerolformal. Etter dekomponering med tørris ble produktet isolert på en silikagelkolonne under anvendelse av ether, som eluerer overskudd glycerolformal, og kloroform/ methanol (8:2), som eluerer det urene produkt. Rekromato-grafi av produktet på silikagelplate med aceton/ether (3,5: 6,5) som oppløsningsmiddel gir fra det tredje fargede bånd, etter oppkonsentrering, 38 mg (14%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt over 300°C, og ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 4,6-5,1 (m,3), 3,95-4,2 (m,4).
Eksempel 14
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2-( methylthio) ethoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml 2-(methyl-thio) ethanol ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH
i 2-(methylthio)ethanol. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether og dekomponert med tørris. Bestanddelene i den etheriske oppløsning ble separert på en silikagelkolonne under anvendelse av ether som oppløsningsmiddel, som eluerer 2-(methylthio)ethanolen, etterfulgt av en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1 eller 8:2, som eluerer produktet. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1. Denne fremgangsmåten ga 85 mg (72%) av tittelforbindelsen, som har et smeltepunkt på 72 - 86°C (dekomponering) og gir følgende analyseresultater :
NMR (CDC13, TS), "«^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 4,35-4,55 (t,2), 2,7-3,0 (t,2), 2,15 (S,3).
Eksempel 15
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl).- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2( fenylthio) ethoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo-[ 2, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml 2-(fenylthio) ethanol ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i 2-(fenylthio)ethanol. Reaksjonsproduktet ble fortynnet med ether og så dekomponert med tørris. Bestanddelene i etherisk opp-løsning ble separert på en silikagelkolonne under anvendelse av ether, som eluerer 2-(fenylthio)ethanolen, og så en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1 eller 8:2, som eluerer produktet. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1. Denne fremgangsmåten ga 82 mg (61%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 96- 106°C (dekomponering) og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 7,15-7,45 (m,5), 4,35-4,55 (t,2), 3,15-3,3 (t,2).
Eksempel 16
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-( 2- fenoxyethoxy)- azirino[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo[ 1, 2- a]-indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml 2-fenoxy-ethanol ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i 2-fenoxyethanol. Reaksjonsproduktet ble fortynnet med ether og så dekomponert med tørris. Bestanddelene i etherisk opp-løsning ble separert på en silikagelkolonne under anvendelse av triethylamin, som eluerer 2-fenoxyethanolen, og så
en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1, som eluerer produktet. Produktet ble ytterligere renset ved pre-
parativ tynnsjiktktomatografi på silikagel med en blanding av kloroform og aceton i forholdet 6:4, Denne fremgangsmåten ga 93 mg (71%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 153 - 155°C og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 7,17-7,4 (d,2), 6,8-7,05 (t,3), 4,6-4,75 (t,2), 4,1-4,3 it, 2).
Eksempel 17
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-( 2- thiofenmethoxy)- azirino[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml 2-thiofen-methanol ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i 2-thiofenmethanol. Reaksjonsproduktet ble fortynnet med ether og så dekomponert med tørris. Bestanddelene i etherisk opp-løsning ble separert på en silikagelkolonne under anvendelse av ether, som eluerer 2-thiofenmethanolen, og så en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1 eller
8:2 som eluerer produktet. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnsjiktktomatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1. Denne fremgangsmåten ga 6 9 mg (56%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 70 - 75°C og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 7,25-7,4 (dd,l), 6,9-7,1 (m,2), 5,53 (S,2).
Eksempel 18
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-( l- methyl- 4- piperidinyloxy)- azirino[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mh mitomycin A i 2 ml 4-hydroxy-1-methylpiperidin ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i 4-hydroxy-l-methylpiperidin. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether og så dekomponert med tørris. Bestanddelene i etherisk oppløsning ble separert på en silikagelkolonne under anvendelse av triethylamin, som eluerer 4-hydroxy-l-methylpiperidinet, og så en blanding av aceton og triethylamin i forholdet 2:1, som eluerer produktet. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og methanol i forholdet 7:3. Denne fremgangsmåten ga 55 mg
(44%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 47 - 65°C (dekomponering) og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS) , -verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 4,6-4,9 (m,l), 2,5-2,7 (t,2), 2,1-2,5 (singlett over triplett, 5), 1,7-2,1 (m,4).
Eksempel 19
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2-( acetamido) ethoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-[2-(acetamido)ethyl]-1-fenyltriazen ble fremstilt
på følgende måte. En kald oppløsning av 7,5 g (0,03 mol) benzendiazoniumhexafluorfosfat i 25 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt ved 0°C til en oppløsning av 3 g N-acetylethylen-diamin i 100 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd kaliumcarbonat. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket tre ganger med vann, tørket og oppkonsentrert til en rød olje som ble digerert fem ganger med 8 0 ml porsjoner kokende hexan. Den uoppløselige rest ble tørket i vakuum, hvorved man fikk 0,25 g av det ønskede triazen. Hexanvaskingen utskilte, når den fikk avkjøles, 0,25 g av samme produkt som mørkerød olje.
En oppløsning av 0,473 g 3-[2-(acetamido)ethyl]-l-fenyltriazen i 2 0 ml methylenklorid ble tilsatt til en opp-løsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolysen av 0,2
g av mitomycin C) i 30 ml methylenklorid. Etter omrøring ved værelsetemperatur under nitrogen i 15 timer ble opp-løsningsmidlet avdampet og resten renset to ganger ved prepa-
rativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av kloroform og aceton i forholdet 4:6 i den første rensingen og en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1 i den andre rensingen. Denne fremgangsmåten ga 76 mg (32%)
av tittelforbindelse som har et smeltepunkt over 350°C og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 6,0-6,45 (bred, 1), 4.05-4,25 (t,2), 3,3-3,8 (m,2), 2,0 (S,3) .
Eksempel 20
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5-methyl-6-[2( N- piperidin) ethoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml 1-piperidin-ethanol ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i 1-piperidinethanol. Reaksjonsproduktet ble fortynnet med vann og så dekomponert med tørris. Bestanddelene i etherisk opp-løsning ble separert på en silikagelkolonne under anvendelse av triethylamin som eluerer 1-piperidinethanolen, og så aceton som eluerer produktet. Oppløsningsmidlet ble avdampet og den gjenværende oljeaktige rest ble behandlet med ether. Den dannede utfelling ble frafiltrert og kastet. Det røde filtrat ble oppkonsentrert under redusert trykk og resten renset ved preparativ tynnsjiktktomatografi på nøytral alumino med en blanding av kloroform og aceton i forholdet 1:1. Denne fremgangsmåten ga 22 mg (17%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 65-80°C (dekomponering) og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), -verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 4,1-5,5 (m,2), 2,1-2,75 (m,6), 1,05-1,6 (m,6).
Eksempel 21
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-( 2- methoxyisopropoxy)- azirino[ 2', 3' ;3, 4] pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml (-)-1-methoxy-2-propanol ble omrørt ved værelsetemperatur og under nitrogen i 45 minutter med 500 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i (i)-l-methoxy-2-propanol. Reaksjonsblandingen ble dekomponert i tørris. Den ble så renset to ganger ved preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av ether som oppløsningsmiddel ved den første rensing og en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1 ved den andre rensingen. Denne fremgangsmåten ga 45 mg (39%) av tittelforbindelsen som ikke har noe bestemt smeltepunkt og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 4,4-5,0 (m,l), 3,43-3,73 (m,2), 3,3 (S,3), 1,25-1,4 (d,3).
Eksempel 22
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[( 2- hydroxy- 3- ethylthio) propoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 10 0 mg mitomycin A i 2 ml 3-ethylthio-1,2-propandiol ble omrørt ved værelsetemperatur og under nitrogen i 45 minutter med 300 mg av en 1,6% oppløsning av KOH i 3-ethylthio-l,2-propandiol. Etter dekomponering med tørris ble reaksjonsproduktet isolert på silikagelkolonne først under anvendelse av ether som oppløsningsmiddel, som eluerer 3-ethylthio-l,2-propandiol, og så aceton som eluerer produktet. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silikagel med en blanding av ether og aceton i forholdet 8:2 som oppløsningsmiddel. Denne fremgangsmåten ga 19 mg (15%) av tittelforbindelsen, som opp-viser delvis smelting ved 65 - 88°C, og så fullstendig smelting med dekomponering ved 110 - 115°C og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "^"-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 4,0-4,5 (m,2), 3,4-3,8 (m,l), 2,4-2,7 (m,4), 1,0-1,4 (t,3).
Eksempel 23
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 3-( 4- methyl- l- piperazino) propoxy)- azirino-[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En oppløsning av 100 mg mitomycin A i 2 ml 4-methyl-1-piperazinpropanol ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 45 minutter med 1 g av en 1,6% oppløsning av KOH i 4-methyl-l-piperazinpropanol. Reaksjonsproduktet ble fortynnet med ether og så dekomponert med tørris. Bestand-deler i etherisk oppløsning ble separert på en silikagelkolonne under anvendelse av triethylamin som eluerer 4-methyl-l-piperazinpropanolen, og så en blanding av 5% triethylamin i aceton som eluerer produktet. Avdamping av opp-løsningsmidlet ga en oljeaktig rest som etter behandling med ether ga 47 mg (35%) av tittelforbindelsen som et brunt fast stoff som har et smeltepunkt på 81 - 83°C og gir følg-ende analyseresultater: NMR (CDC13 + CD3COCD3 + DMSO-dg) , <I>,(<5>""-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilkomst av nye signaler ved 3,4-3,7 (m,2), 2,4-2,8 (m,10), 2,3 (S,3) og 1,77-2 (m,2).
Eksempel 24
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5-methy1-6-[ 2-( l- methylpyrrolidin- 2- yl) ethoxy]- azirino-[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-1-fenyltriazen ble fremstilt på følgende måte. En kald oppløsning av 5 g (0,02 mol) benzendiazoniumhexafluorfosfat i 50 ml N,N-di-methylformamid ble porsjonsvis tilsatt ved 0°C til en opp-løsning av 2,56 g (0,02 mol) 2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrro-lidin i 100 ml N,N-dimethylformamid inneholdendfe overskudd vannfritt kaliumcarbonat som suspensjon. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved 0°C i 2 timer. Den ble så helt over i isvann og ekstrahert med ether. Ekstraktet
ble vasket tre ganger med vann, tørket og oppkonsentrert under redusert trykk til en oljeaktig rest. Denne resten ble ekstrahert flere ganger med porsjoner av kokende hexan. De kombinerte hexanekstrakter ble oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk 1,78 g (38%) av det ønskede triazen som en mørkerød olje.
En oppløsning av 0,8 g 3-[-(l-methylpyrrolidin-2-yl) - ethyl]-1-fenyltriazen i 5 ml methylenklorid ble tilsatt til en oppløsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolyse av 0,2 g mitomycin C) i 35 ml methylenklorid. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten isolert to ganger på silikagelplater. Ved den første isolering var det anvendte oppløsningsmiddel triethylamin. Ved den andre isolering ble platene fremkalt to ganger, først ved å bruke aceton, så aceton inneholdende 1% triethylamin som oppløs-ningsmiddelsystemer. Denne fremgangsmåten ga 30 mg (11%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 76 - 96°C og gir de følgende analyseresultater: NMR (CDC13 + CD3COCD3 + DMSO-dg, TS), "5""-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 3,8-4,05 (m,2), 2,2-2,4 (m,3), 1,95-2,1 (m,3), 1,5-1,95 (m,6).
Eksempel 25
1, la, 2, 8, 8a, 8b- hexahydro- 8-( hydroxymethyl)- 8a- methoxy-5- methyl- 6-[ 2-( 4- thiomorfolino) ethoxy]- azirino[ 2', 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
l-fenyl-3-[2-(4-thiomorfolino)ethyl]triazen ble fremstilt på følgende måte. En kald oppløsning av 1,3 g (0,005 mol) benzendiazoniumhexafluorfosfat i 50 ml N,N-dimethyl-formamid ble tilsatt i porsjoner ved 0°C til en oppløsning av 0,73 g (0,005 mol) 4-(aminoethyl)thiomorfolin (denne forbindelse var blitt erholdt i 74% utbytte ved hydrazino-lyse av N-[2-(4-thiomorfolino)ethyl]-fthalimid. Den sist-nevnte ble fremstilt i 2 4% utbytte ved å omsette ekvimolare mengder av N-bromethylfthalimid med thiomorfolin) i kokende
>J,N-dimethylformamid inneholdende overskudd kaliumcarbonat i 50 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd kaliumcarbonat. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved 0°C i 2 timer. Den ble så helt over i isvann og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket tre ganger med vann, tørket og oppkonsentrert under redusert trykk til en rød olje. Denne oljen ble ekstrahert flere ganger med por-
sjoner av kokende hexan. De kombinerte hexanekstrakter ble oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk 0,785 g (63%)
av det ønskede triazen som gul olje.
En oppløsning av 0,5 g 1-fenyl-3-[2-(4-thiomorfolino)-ethyl]triazen i 20 ml methylenklorid ble tilsatt til en opp-løsning av 7-hydroxymitosan (erholdt fra hydrolyse av 0,2 g mitomycin C) i 30 ml methylenklorid. Etter omrøring ved værelsetemperatur under nitrogen i 18 timer ble oppløsnings-midler avdampet og resten isolert to ganger på silikagelplater. Ved den første isolering ble platen fremkalt to ganger ved
å bruke først en blanding av kloroform og methanol i forholdet 9:1, og så en blanding av kloroform og aceton i forholdet 4:6, som oppløsningsmiddelsystemer. Ved den andre isolering ble en blanding av kloroform og aceton i forholdet 4:6 brukt som oppløsningsmiddel. Denne fremgangsmåten ga 80 ml (29%) av tittelforbindelsen som har et smeltepunkt på 132 - 136°C (dekomponering) og gir følgende analyseresultater:
NMR (CDC13, TS), "<<?>""-verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 1f 4,02 og fremkomst av nye signaler ved 4,25-5,0 (m,2) og 2,5-3,05 (m,10).
Med spesifikk henvisning til forbindelsene som omfattes av formel V, illustrerer eksemplene ovenfor de følgende strukturvariasj oner. 1. Forbindelser hvor R er et N,N-di(hydroxylaverealkyl)-amino-laverealkyl, representert ved eksempel 1. 2. Forbindelser hvor R er et trilaverealkoxysilyl-laverealkyl, representert ved eksempel 2. 3. Forbindelser hvor R er et cyklolaverealkyl, representert ved eksempel 3. 4. Forbindelser hvor R er et halogensubstituert laverealkoxy-laverealkyl, representert ved eksempel 4. 5. Forbindelser hvor R er et tetrahydropyranyl, representert ved eksempel 5. 6. Forbindelser hvor R er et carboethoxylaverealkyl, representert ved eksempel 6. 7. Forbindelser hvor R er et 1-laverealkylpyrrolidinyl-(substituert laverealkyl), representert ved eksemplene 7 og 24. 8. Forbindelser hvor R er et N-pyrrolidinyl-laverealkyl, representert ved eksempel 8. 9. Forbindelser hvor R er et 1-laverealkylpyrrolidinyl, representert ved eksempel 9. 10. Forbindelser hvor R er et dioxanyllaverealkyl, representert ved eksempel 10. 11. Forbindelser hvor R er et hydroxylaverealkenyl, representert ved eksempel 11. 12. Forbindelser hvor R er et hydroxylaverealkylthio-laverealkylthio-laverealkyl, representert ved eksempel 12. 13. Forbindelser hvor R er dioxanyl, representert ved eksempel 13. 14. Forbindelser hvor R er et laverealkylthio-laverealkyl, representert ved eksempel 14. 15. Forbindelser hvor R er et fenylthio-laverealkyl, representert ved eksempel 15. 16. Forbindelser hvor R er et fenoxylaverealkyl, representert ved eksempel 16. 17. Forbindelser hvor R er et thienyllaverealkyl, representert ved eksempel 17. 18. Forbindelser hvor er et 1-laverealkylpiperidyl, representert ved eksempel 18. 19. Forbindelser hvor R er er ålkylcarbonylaminoalkyl, representert ved eksempel 19. 20. Forbindelser hvor R er et N-piperidyl-laverealkyl, representert ved eksempel 20. 21. Forbindelser hvor R er et laverealkoxy-laverealkyl, representert ved eksempel 21. 22. Forbindelser hvor er et laverealkylthio-hydroxy-låverealkyl, representert ved eksempel 22. 23. Forbindelser hvor R er et 1-laverealkyl-N-piperazinyl-laverealkyl, representert ved eksempel 23. 24. Forbindelser hvor R er et N-thiomorfolinyl-laverealkyl, representert ved eksempel 25.
Selv om ingen av eksemplene ovenfor er illustrerende for forbindelser hvor R er forskjellig fra hydrogen, er forbindelser hvor R er lavere alkyl ikke desto mindre innenfor omfanget av oppfinnelsen, idet det henvises til analogt substituerte forbindelser ifølge US patentskrifter nr. 4 268 599, 4 460 599, 4 617 389, 4 746 746 og 4 888 341.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse menes å ha antibakteriell aktivitet mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer på en lignende måte som den som er observert for de naturlig forekommende mitomyciner, og er derfor potensielt anvendbare som terapeutiske midler ved behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker og dyr.
Nytten av forbindelser med formel V i antineoplastiske terapeutiske metoder er vist ved hjelp av resultatene av in vivo screening-fremgangsmåte hvor forbindelsene admini-streres i varierende dosemengder til mus hvor en P388 leukem-isk tilstand er blitt indusert. Fremgangsmåten ble utført i henhold til "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200", publisert i Cancer Chemotherapy Reports, del 3, vol. 3, nr. 2, side 9 (september 1972). Screening-fremgangsmåtene omfatter administrering av testforbindelsen til CDF<1->mus av hunnkjønn som tidligere var blitt infisert med 10<6> ascites-celler implantert intraperitonealt. Testforbindelsene ble administrert bare på den første dag av testingen, og dyrene ble overvåket med hensyn til kvalitet over en 35-dagers periode.
Nytten av forbindelsene med formel V i antineoplastiske metoder er ytterligere vist ved hjelp av resultatene av
en in vivo screening-fremgangsmåte hvor forbindelsene admini-streres i varierende dosemengder til mus hvor en Bl6 melanom-tilstand var blitt indusert. En gruppe av ti mus ble inokulert subkutant med 16B-melanomceller og så behandlet med forskjellige doser av testforbindelsene, mitomycin C som en standard for sammenligning, eller saltoppløsning som en ubehandlet
kontroll. Alle injeksjoner ble administrert intravenøst på første, femte og niende dag etter tumorinokulasjon. Evaluering skjedde ved hjelp av medial overlevelsestid.
Resultater av screening av forbindelser ifølge eksemplene 1 - 25 er angitt i tabell I nedenfor, og av forbindelser ifølge eksemplene, 3, 4, 5, 8, 10, 13 og 21 er angitt i tabell II nedenfor. Angitte data omfatter optimal dose ("O.D."), dvs. den dose i mg/kg kroppsvekt av dyret hvor
de maksimale terapeutiske virkninger iakttas konsekvent. Også omfattet er den maksimale overlevelsestid ("MST") uttrykt som MST hos testdyrene sammenlignet med MST hos kontroller x 100 (% T/C"). Innenfor rammen av den in vivo P3 88 fremgangsmåte nevnt ovenfor indikerer en % T/C-verdi på 125
eller mer betydelig anti-neoplastisk terapeutisk aktivitet. Den laveste dose i mg/kg kroppsvekt hvor 125% T/C-verdien
fås, er kjent som den minimale effektive dose ("MED"), som også er angitt i tabell I. Innenfor rammen av den in vivo B16-melanomfremgangsmåte nevnt ovenfor og rapportert i
tabell II, ble en forlengelse av levetiden i forhold til den ubehandlede kontroll på 40% (% T/C = 140) betraktet som betydelig tumorinhibering.
Klart blant de mest foretrukne forbindelser anvendt som antineoplastiske midler er de som utviser mer enn to ganger den relative livsforlengende kapasitet generelt karakterisert som bevis for betydelig terapeutisk styrke, dvs. de som har en MST % T/C-verdi som er større enn 2 x 125. Klassen av slike forbindelser ses å omfatte forbindelsen ifølge eksempel 22.
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive mitosanforbindelse med antibiotisk virkning med den generelle formel:
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er et radikal med formelen -O-R, hvor R er: N,N-di(hydroxylaverealkyl)-amino-laverealkyl, tri-laverealkoxysilyl-laverealkyl, hydroxylaverealkenyl, hydroxy-laverealkyl thio-laverealkylthio-laverealkyl, laverealkylthio-laverealkyl, fenylthio-laverealkyl eller laverealkylthio-hydroxylaverealkyl, cyklolaverealkyl, halosubstituert-laverealkoxy-laverealkyl, tetrahydropyranyl, karboethoxylaverealkyl, 1-laverealkyl-pyrrolidinyllaverealkyl, N-pyrrolidinyllaverealkyl, 1-laverealkyl-pyrrolidinyl, dioxanyl, dioxanyl-laverealkyl, fenoxylaverealkyl, thiofenyllaverealkyl, 1-laverealkylpiperidyl, alkylcarbonylaminoalkyl, N-piperidyllaverealkyl, laverealkoxy-laverealkyl, 1-laverealkyl-N-piperazinyllavere-alkyl eller N-thiomorfolinyllaverealkyl idet alle alkylgrupper inneholder 1-6 C-atomer,
karakterisert ved at mitomycin A omsettes med en passende valgt alkohol i nærvær av kaliumhydroxyd, eller hydroxymitose omsettes med et passende valgt l-alkyl-3-aryltriazan i nærvær av methylenklorid.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [3-( N-diethanolamino )propoxy]-azirino [2 ' ,3' : 3 , Aj - pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- ["(tetrahydro-4H-pyran-4-yl)oxy] -azirino[*2 ' , 3 ' : 3 , 4J - pyrrolo[l,2-aJ indol-4,7-dion-carbamat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- ^2- (l-ethylpyrrolidin-2-yl )ethoxyj[-azirino £2 1 , 3 ' : 3, 4j pyrrolo fl,2-a^ indol-4,7-dion-carbamat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxyj-azirino[2',3':3,4j-pyrrolo [ l, 2-aJindol-4,7-dion-carbamat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-£2-(1,3-dioxan-2-yl)ethoxy^-azirino [ 2 ',3':3 , 4^-pyrrolo£l,2-aJindol-4,7-dion-carbamat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materiale anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-^( 1, 3-dioxan-5-yl) oxyj -azirino \ 2 1 , 3 ' : 3 , 4} pyrrolo-^1, 2- a\indol-4,7-dion-carbamat,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[( 2-methoxyisopropoxy jj-azirino £2 ' , 3 ' -3 , 43pyrrolo-^1,2-a] indol-4,7-dion-carbamat,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- 2-hydroxy-3-ethylthio)propoxyJ-azirino [2 ' , 3' : 3 , 4] - pyrrolo \ l,2-aJindol-4,7-dion-carbamat, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/135,317 US5023253A (en) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | 6-substituted mitomycin analogs |
| PCT/US1988/004564 WO1989005811A1 (en) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | New 6-substituted mitomycin analogs |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893335D0 NO893335D0 (no) | 1989-08-18 |
| NO893335L NO893335L (no) | 1989-10-20 |
| NO171640B true NO171640B (no) | 1993-01-04 |
| NO171640C NO171640C (no) | 1993-04-14 |
Family
ID=22467544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893335A NO171640C (no) | 1987-12-21 | 1989-08-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5023253A (no) |
| EP (1) | EP0324109B1 (no) |
| JP (1) | JPH02502543A (no) |
| KR (1) | KR940002668B1 (no) |
| CN (1) | CN1034723A (no) |
| AT (1) | ATE95182T1 (no) |
| AU (2) | AU617416B2 (no) |
| DE (1) | DE3884596T2 (no) |
| DK (1) | DK406889D0 (no) |
| FI (1) | FI893841A0 (no) |
| NO (1) | NO171640C (no) |
| PT (1) | PT89274B (no) |
| WO (1) | WO1989005811A1 (no) |
| ZA (1) | ZA889302B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075454A (en) * | 1990-03-08 | 1991-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-(diphenylmethyl)oxy-9a-methoxymitosane |
| US5175303A (en) * | 1990-03-08 | 1992-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of 7-(diphenylmethyl)oxy-9A-methoxymitosane |
| DE69127345D1 (de) * | 1990-11-13 | 1997-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycinderivate |
| DE4322743C2 (de) * | 1993-07-08 | 1997-07-10 | Peter Prof Dr Pohl | Verfahren zur Gewinnung und Anwendung von Adsorptionsmaterial |
| CN1041419C (zh) * | 1993-07-21 | 1998-12-30 | 齐春莲 | 丝裂霉素ｃ－右旋糖酐的制备方法 |
| CA2128342C (en) * | 1993-07-22 | 1997-06-24 | Jochen Dauth | Organosilicon compounds having triazene groups |
| US6524812B1 (en) | 1993-10-07 | 2003-02-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Genes encoding resistance to DNA alkylating agents |
| US6495348B1 (en) * | 1993-10-07 | 2002-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Mitomycin biosynthetic gene cluster |
| US6756063B2 (en) | 2001-03-29 | 2004-06-29 | Zoltan Laboratories, Llc | Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers |
| US7297794B2 (en) * | 2001-11-13 | 2007-11-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenoxy amine compounds and compositions for delivering active agents |
| US7200207B2 (en) * | 2004-03-13 | 2007-04-03 | Intrado Inc. | Communication network for providing emergency services |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630978A (en) * | 1979-08-24 | 1981-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin and its preparation |
| NZ199617A (en) * | 1981-05-15 | 1985-08-30 | University Patents Inc | Azirino(2',3',:3,4)pyrrolo(1,2-a)indole-4,7-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4746746A (en) * | 1983-02-07 | 1988-05-24 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| US4814445A (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Process for preparing mitomycin analogs |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| US4888341A (en) * | 1984-09-04 | 1989-12-19 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| US4720543A (en) * | 1985-06-06 | 1988-01-19 | Georgetown University | 1a-7-substituted derivatives of mitomycin and uses thereof |
| US4791113A (en) * | 1986-05-14 | 1988-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Mitomycin derivatives as antileukemia agents |
-
1987
- 1987-12-21 US US07/135,317 patent/US5023253A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-12-08 DE DE88120533T patent/DE3884596T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-08 EP EP88120533A patent/EP0324109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-08 AT AT88120533T patent/ATE95182T1/de active
- 1988-12-13 ZA ZA889302A patent/ZA889302B/xx unknown
- 1988-12-20 JP JP89500920A patent/JPH02502543A/ja active Pending
- 1988-12-20 AU AU29059/89A patent/AU617416B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 WO PCT/US1988/004564 patent/WO1989005811A1/en active Application Filing
- 1988-12-20 PT PT89274A patent/PT89274B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 AU AU29059/89A patent/AU2905989A/en active Granted
- 1988-12-21 CN CN88108788A patent/CN1034723A/zh active Pending
-
1989
- 1989-08-15 FI FI893841A patent/FI893841A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-18 DK DK406889A patent/DK406889D0/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-18 NO NO893335A patent/NO171640C/no unknown
- 1989-08-21 KR KR8971553A patent/KR940002668B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU617416B2 (en) | 1991-11-28 |
| KR900700482A (ko) | 1990-08-13 |
| PT89274B (pt) | 1993-08-31 |
| KR940002668B1 (en) | 1994-03-28 |
| ZA889302B (en) | 1989-09-27 |
| NO893335L (no) | 1989-10-20 |
| PT89274A (pt) | 1989-12-29 |
| NO893335D0 (no) | 1989-08-18 |
| US5023253A (en) | 1991-06-11 |
| AU2905989A (en) | 1989-07-19 |
| NO171640C (no) | 1993-04-14 |
| DK406889A (da) | 1989-08-18 |
| DE3884596T2 (de) | 1994-01-27 |
| EP0324109A3 (en) | 1990-03-28 |
| WO1989005811A1 (en) | 1989-06-29 |
| DE3884596D1 (de) | 1993-11-04 |
| ATE95182T1 (de) | 1993-10-15 |
| DK406889D0 (da) | 1989-08-18 |
| FI893841A0 (fi) | 1989-08-15 |
| EP0324109B1 (en) | 1993-09-29 |
| JPH02502543A (ja) | 1990-08-16 |
| CN1034723A (zh) | 1989-08-16 |
| EP0324109A2 (en) | 1989-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171640B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger | |
| US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
| GB2085873A (en) | Thiazoline derivatives | |
| US4888341A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| Jalal et al. | N α-Dimethylcoprogens three novel trihydroxamate siderophores from pathogenic fungi | |
| CA1244412A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4746746A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4460599A (en) | Mitomycin analogs | |
| NO169441B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 7-oksomitosanderivater | |
| CA1252789A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4617389A (en) | Mitomycin analogs | |
| US5098926A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| Sami et al. | Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogs | |
| Wang et al. | 31-Homorifamycin W, a novel metabolite from Amycolatopsis mediterranei | |
| EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| NO177673B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N7-substituerte mitomycinderivater | |
| US4885304A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4590074A (en) | Bis-amidines | |
| KR900005957B1 (ko) | 물질 4181-2 및 그의 유도체 | |
| AU1774099A (en) | Cytotoxic alkaloid derivatives including asmarine a and b isolated from a sponge |