PT87956B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas anxioliticas contendo dosagens baixas de derivados de dioxopiperidina - Google Patents

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas anxiolíticas contendo dosagens baixas de derivados de dioxopiperidina, caracterizado por se misturar pelo menos uma fenil-3-aminoalquil-4-metil-2,6-dioxopiperidina de fórmula (I)

na qual

Rj- representa hidrogénio ou alquilo em Cj-C^;

r

BAD originM· 'EDI

_ n é 1 o u 2 ;

J R₉ representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos ii _z , j R₉ seja hidrogénio quando n é igual a 2;

li jR^ representa hidrogénio ou alquilo em Cq-C₂; jR^ representa alquilo em C^-C₂;

R^ e Rg, independentemente um do outro, representa hidrogénio ou metilo;

m é 0, 1, 2 ou 3; e cada Y está numa posição meta ou para e, independentemente, representa hidroxi, alcoxi em Cj-C₂, alquilo em C^-C₉, hidroxi-alquilo em Cg-C₂, halogéneo ou trifluormetilo, com a condição de que hidroxi e alcoxi não se encontrem na posição para ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, j con as. substâncias veiculares e/ou diluentes usuais, de preferência, numa proporção de 1 parte em peso de ingrediente !activo para 28 a 2800 partes em peso de ingredientes auxiliaj res.

j As composições possuem actividade ansiolítica a doses inespel * radamente baixas (10 a 10 mg/kg). Pelo menos, alguns compostos são dez ordens mais potentes do que o diazepam, possuem um intervalo de doses efectivas da ordem dos milhões de vezes e tem os efeitos pretendidos sem efeitos secundários sedativos.

E especialmente preferido o composto 3-(3’-metoxifenil)-3-(3”-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopipiridina (AON 2979).

Esta invenção refere-se ao uso de certas 3-fenil-3-aminoalquil-4-metil-2,6-dioxopipiridinas como medicamentos ansiolí3

ticos. Em particular a invenção proporciona o uso das referi das dioxopiperidinas em dosagens baixas para a fabricação de medicamentos ansiolíticos, em composições de dose unitária c baixa dosagem compreendendo as ditas dioxopiperidinas, e em métodos para o tratamento da ansiedade usando as referidas baixas dosagens de dioxopiperidinas.

As drogas anti-ansiedade mais vastamente receitadas são as benzodiazepinas agonistas tais como diazepan, e sabe-se que estas drogas actuam mediante uma interaçção com um receptor de benzodiazepina. Quando utilizadas em baixas dosagens elas não possuem virtualmente quaisquer efeitos laterais mas, poi vezes, a sua eficácia anti—ansiedade não é suficiente. Aumer. tando-se a dosagem para uma dosagem normal eficaz produz mui tas vezes efeitos laterais, tais como tonturas e sonolência. Estas doses podem igualmente conduzir a um enfraquecimento ca memória. Além disso, a tolerância aos seus efeitos desenvolve-se normalmente no espaço de quatro meses de utilização contínua e em muitos pacientes existe um risco substancial 4^e viciação.

Acredita—se geralmente que as benzodiazepinas antagonistas exercem a sua função ansiolítica mediante, respectivamente, o acentuar da função ligante do receptor da benzodiazepina com o complexo que actua como canal de cloreto receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA). Sabe-se também que as benzodiazepinas antagonistas reduzem a mudança da serotonina (5-hidroxitriptamina;5H$), mas a significância desta reduçãc não foi anteriormente conhecido.

A Batente Britânica GB 1455687 (e também a Patente Australif na AU 480855, Belga BE 808958, Alemã DE 23 63 0526, Francesa FP 7346904, Japonesa JP 6053014 θ Norte—Americana US 3963729) divulga que os derivados de 3-fenil-3-aminoalquil-4-dioxopiperidina e/ou os derivados de 5-metil-2,6—dioxo— piperidina possuem actividade sobre o sistema nervoso centa especialmente anti-depressiva. Os referidos compostos inal, ί

cluem, inter alia, os compostos da fórmula A

(A)

R^. representa hidrogénio ou alquilo em C^—C^;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em C^-C^;

R^ representa alquilo em C^-C^;

R5 e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo; representa alquileno em C^-Cgj está compreendido entre 0 e 3; θ é hidroxi, alcoxi em C^-C^, alquilo em hidro xialquilo em C^-C^, halogénio ou trifluormetilo.

nível de dosagem especificado para a administração dos con postos está compreendido entre 0,1 e 100 mg/kg, usando—se com posições farmacêuticas contendo de 1 a 1 000 mg por unidade de dosagem.

Foi igualmente divulgado pela patente US 4 461 771 que os compostos da fórmula A, na qual R^ representa hidrogénio; R e R^,independentemente um do outro, representam metilo ou e lo; R^ representa metilo; Rg representa hidrogénio; A representa etileno ou propileno; m é 1 ou 2; e cada símbolo Y está numa posição meta e, independentemente, representa hidroxi oju alcoxi em C^-C^, pensa-se que reduzem in vitro a actividade da triptofano hidroxilase, pelo bloqueamento da activação provocada pela despolarização da enzima na base do cérebro, sendo por conseguinte de uso potencial no tratamento profiláctico das enxaquecas.

nível de dosagem especificado para este tratamento está compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg, especialmente compreendido entre 0,1 e 3 mg/kg, utilizando-se composições farmacêu ticas contendo uma quantidade compreendida entre 0,1 e 200 mg por unidade de dosagem, e usualmente uma quantidade compreer dida entre 1 e 100 mg por unidade de dosagem.

Mais recentemente, foi noticiado que pelo menos um composto da fórmula A (a saber, 3—(3*-metoxi-fenil)-3-(3-N,N—dimetil aminopropil)—4,4-dimetil-2,6—dioxopriperidina; AGN 2979) blo queia igualmente in vitro a activação da triptofano hidroxilase resultante da exposição de lâminas cortadas da base do cérebro a inibidores metabólicos ou metilxantinas, ou provo, cada pela incubação de preparações sobrenadantes da enzima sob condições de fosforilação (Boade—Biber, M.C. et al Biochem. Pharmacol. 35, 1521-6, (1986)). Contudo, foi igualmente comunicado que o AGN 2979 não possui um efeito in viti significativo sobre a enzima (Boade-Biber, M.C. et al supra) inactivada.

Além disso, foi recentemente divulgado pela Patente Britanic

GB 2181346 A que os compostos da fórmula A, na qual R₁ represer.ta hidrogénio;R^ e R^, independentemente um do outro,representam me tilo ou etilo; A representa etileno ou propileno; m é 1 ou 2; e cada símbolo Y está numa posição meta e, independentemente, representa hidroxi ou alcoxi em C^-Cg, pensa-se que reduzem alteração da 5-hidroxi-triptamina (5HT),resultante de se ini

bir a actividade da triptofano hidroxilase. Os referidos compostos são divulgados como tendo actividade ansiolítica, anta gonizam a actividade ansiogónica dos agonistas contrários &s benzodiazepinas, reduzirem os anormal mente elevados níveis cerebrais de 5HT crónicos ou o seu metabólito ácido 5-bidro— xi-indol-acático, e possuírem uma actividade antibacteriana e antiviral.

A Patente Britânica GB 2181346 A divulga que os compostos sã)o activos na gama da ordem dos 0,1 ató 20 mg/kg, especialmente de 0,5 ató 10 mg/kg, propondo por esta razão composições farda ceuticas contendo uma quantidade compreendida entre 10 e 500 mg, especialmente compreendida entre 10 e 100 mg. Contudo, foi agora surpreendentemente descoberto que os compostos são acti vos a níveis de dosagem muito mais baixos, que vão a quantidades de nanograma/kg.

De acprdo com um primeiro aspecto da presente invenção, ela caracteriza-se pelo facto de proporcionar, na fabricação de um medicamento para o tratamento da ansiedade, a utilização de um composto da fórmula I que se segue

representa hidrogénio ou alquilo em C^-D^;

ΧΟΡΙΑ.

η é 1 ou 2;

R₂ representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R₂ represente hidrogénio quando n é 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em C^-C₂;

R₄ representa alquilo em Cj_-C₂»

R^ e Rg, independentemente um do outro, representa hidrogénio ou metilo;

m está compreendido entre 0 e 3; e cada símbolo Y está numa posição meta ou para e, independentemente, representa hidroxi, alcoxi, em Cj-C₂, alquilo em hidroxialquilo em 0^-C₂, halogéneo ou trifluormetilo, com a condição de que hidroxi e alcoxi não estejam na posição para, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, caracterizado pelo facto do medicamente se apresentar numa forma de dosagem unitária contendo entre 10 e 10 mg por unidade de dosagem.

Rum seu segundo aspecto, a invenção proporciona um método para tratar um paciente que sofra de ansiedade, 0 qual compreende administrar ao paciente uma dose, compreendida entre 1O~ e IO^-1 mg/kg, de um composto da seguinte fórmula I

na qual

R^ representa hidrogénio ou alquilo em C^-C^;

n é 1 ou 2;

R? representa hidrogénio ou metilo, desde que um símbolo R₂ seja hidrogénio quando n é 2;

R-j representa hidrogénio ou alquilo em R4 representa alquilo em Cj-C₂ *

Rr e R<, indeoende-ntemente um do outro, reoresentam hidrogéb o * nio ou metilo, m está compreendido entre 0 e 3; e cada símbolo Y está numa posição meta ou para e, independentemente, representa hidroxi, alcoxi em C^-C₂, alquilo em Cj-C₂, hidroxialquilo em 0^-C₂, halogéneo ou trifluormetilo, desde que hidroxi e alcoxi não estejam na posição para, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção apresenta-se uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária compreendendo, com um diluente ou veículo farmaceutica-7 -1 mente aceitável, uma quantidade entre 10 e 10 mg por unidade de dosagem de um composto da seguinte fórmula I:

Rj- representa hidrogénio ou alquilo em Cp-C^;

n é 1 ou 2|

I?2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um símbolo P^ seja hidrogénio quando n é 2;

R^ representa hidrogénio ou alquilo em

R^ representa alquilo em C^-Cg}

R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

M está compreendido entre 0 e 3, e cada símbolo Y está numa posição meta ou para e, independentemente, representa hidroxi, alquilo em ^a^-^cox^ ^em θχ* *“C2, hidroxialquilo em C^-Cg, halogéneo, ou trifluormetilo, desde que hidroxi e alcoxi não estejam na posição para, ou um seusal farmacologicamente aceitável.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados da maneira divulgada pela Patente Britânica GB 1455687. Eles existem como isómeros épticos e podem ser utilizados em forma de racemato ou como isómeros ( + ) ou (-) individuais. Presentemente o isó: ro (-) é preferencial.

Como atrás se mencionou os compostos da fórmula I possuem uma actividade ansiolitica sendo por este faóto áteis para o tra tamento da ansiedade. Pelo menos alguns destes compostos são várias potências de dez vezes (10^) mais potentes que o diazepan e apresentam dosagem eficaz da ordem de milhões de vezes menor (como por exemplo 10”^ -10”^ mg/kg). Causam efeitos ansiolíticos relacionados com a dosagem, mas não causam seda ção a dosagens elevadas (10 mg/kg).

Os compostos da fórmula I podem ser administrados de várias maneiras para se alcançar o dese jado efeito ansiolítico. Os compostos podem ser administrados entericamente ou parentérica mente ao doente que está a ser tratado. A administração oral

á a que parece ser a via preferencial na maior parte das cir cunstâncias, mas a injecção, especialmente a subcutânea ou intravenosa, será a preferida nalgumas circunstâncias.

A quantidade de composto administrado variará e pode ser qual, quer quantidade eficaz à anti-ansiedade. Dependendo do doente: e do modo de administração, a quantidade de composto administrado pode variar dentro de uma larga gama para proporcionar

V 2 —5 2 entre cerca de 10”' e 10^ mg/kg, usualmente entre 10*^ e 10^ mg/kg, e especialmente entre 10*^ e 10^ mg/kg do peso corporal do paciente por unidade de dosagem. As dosagens unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, desde cerca de

10* mg atá 500 mg do composto, usualmente entre 10“ atá IO' — 3 2 mg, especialmente entre 10 e 10 mg, e podem ser administra das, por exemplo, entre 1 atá 4 vezes por dia.

Os compostos da fórmula I não possuem virtualmente qualquer acção sobre os receptores das benzodiazepinas. A capacidade de um nómero seleccionado de compostos da fórmula I em fazer deslocar flunitrazepam triturado dos receptores da benzodiazepina, foi medida estando os resultados apresentados no Quadro I

QUADRO 1

COMPOSTO DA FORMULA I

2979 3222 2939 3181 Diazepam

CI₅₀ 0«) /h/ de ligação de Flunitrazepan

350 1300 9000

6700 0,014 ίί

*

7-cloro-l,3-dihidro-l-l-metil-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepan-2—ona.

termo forma de dosagem unitária á utilizado aqui para significar uma dosagem simples ou múltipla contendo uma quantidade do ingrediente activo em mistura ou, de outra forma, em associação com um diluente ou veículo, sendo a referida quantidade tal que uma ou mais do que uma das unidades pré—deter minadas sejam normalmente necessárias para uma única adminis tração terapêutica. No caso de formas de dosagem múltipla, ι tais como líquido ou comprimidos com entalheq a referida unidade pré—de terminada será uma fracção, como por exemplo uma quantidade de 5 ml de um líquido (colher de chá) ou uma metade ou um quarto de um comprimido com entalhes, da forma de dosagem múltipla.

Os compostos da fórmula geral I podem ter o agrupamento de fenilo substituído, numa ou em ambas as posições meta, por alquilo em C^—C?, hidroxialquilo em C-j— C^_r halogéneo, trifluc metilo ou, preferencialmente, hidroxi ou alcoxi em C^—C2·Adicionalmente ou alternativamente o agrupamento fenilo pode sei substituído na posição para pelos grupos atrás mencionados, c ferentes dos grupos hidroxi e alcoxi.Prefere-se presentemente que o(s) substituinte(s) sejam hidroxi ou, especialmente, metoxi. Prefere-se igualmente que uma ou ambas as posições mete estejam substituídas e que, quando há dois substituintes, ele sejam os mesmos.

grupo amino dos compostos da fórmula I pode ser secundário ou terciário, possuindo grupos metilo ou etilo ligados ao áto mo de azoto.Presentemente prefere-se o dimetilamino. 0 grupo amino está ligado ao anel de piperidina por um etileno bivale isto é n=l) ou radical de trimetileno isto é n=2) opcionalmer te substituído, num átomo de carbono que não esteja adjacente ao referido anel, por um grupo metilo. Presentemente nte

prefere—se trimetileno não substituído.

anel de piperidina dos compostos da fórmula I é substituído, na posição-4, por metilo e, opcionalmente, por um ou doi grupos metilos mais, nas posições 4 e/ou 5· Prefere-se presen temente que haja mais um grupo metilo na posição 4 ou 5» es pecialmente na posição—4· átomo de azoto do anel de piperidina pode ser substituído por um grupo alquilo em C^-C^ mas presentemente prefere-se que o referido átomo de azoto não seja substituído.

Os grupos alquilo em C^-Cg ou agrupamentos aqui referidos s? metilo,ou etilo, preferindo-se presentemente o grupo metilo. Os grupos alquilo eip Cj-C^, que podem ser substituintes do átomo de azoto do anel de piperidina, podem ser de cadeia simples ou ramificada, mas preferem-se presentemente os grupos n—propilo ou n-butilo de cadeia linear. 0(s) substituin te(s) do halogéneo no anel fenilo podem ser cloro, bromo ou flúor, sendo presentemente preferido o cloro.

Os compostos da fórmula I presentemente preferidos são os da seguinte fórmula IA

na qual n á ou 2;

R,

RR,

Rc ou

Os la

representa hidrogénio ou metilo, desde que um símbolo R? seja hidrogénio quando n é 2;

representa hidrogénio ou alquilo em representa alquilo em Uq-C^í e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo; e e Yg» independentemente um do outro, representam hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em um seu sal farmacologicamente aceitável.

compostos presentemente especialmente preferidos da fórmuIA, são os da seguinte fórmula IE:

(13) na qual n é 1 ou 2;

R^' e R^, independentemente um do outro, representam alquilo em Cq-C₂;

R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

Υ ’

Η representa hidroxi ou alcoxi em Oj-C^i θ j

[;Y'₂ representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em Cj-C_2> ; ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Exemplos de compostos da fórmula IC incluem os seguintes:

3- (3 ’-me toxif enil)-3-(2 ”-N, N-dimet ilaminoetil)-4,4-dime til-2,6-dioxopiperidina;

J 3— (3’-metoxifenil)-3-(3”-N,N-dimetilaminopropil-4,4-dimetil[-2,6-dioxopiperidina (£G-N 2979);

3-(3'-metoxifenil)-3-(2-N,N-dietilaminoetil)-4,4-dimetili-2,6-dioxopiperidina;

! 3-(3'-metoxifenil)-3-(-N,N-dietilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3- (3 ’-hidroxifenil)-3- (2”-N, N-dimet ilamino et il)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3-(3 '-hidroxif enil)-3-(3 -N, N-dimet ilaminopropil)-4,4-dimet il· i-2,6-dioxopiperidina;

ij ! 3- (3 '-metoxifenil)-3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4,5-dimetil-2,6-dioxopiperidina (AGN 2979);

li

3-(3'-metoxifenil)-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-4,5-dimetilj-2,6-dioxopiperidina (AGN 3181);

i3-(3*-etoxifenil)-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3-(3'-etoxifenil)-3-(3-N,N-dietilaminopropil)-4,4-dirnetil-2,6-dioxopiperidina;

3-(3 *,5'-dirnetoxifenil)-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina (AGN 3222);

3-(3',5'-dimetoxifenil)-3-(3 -N, N-dimet ilaminoetil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopipiridina;

3-(3',5'-dimetoxifenil)-3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-4,5-di15

·, metil-2,6-dioxopiperidina; e

3- (3 ’, 5 ’-dimetoxifenil)-3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4,5-dimej til-2,6-dioxopiperidina.

Exemplos de outros compostos da fórmula I incluem:

3-fenil-3-(2^,-N,N-dimetilaminoetil)-4-metil-2,6-dioxopiperiI dina;

3-fenil-3-(2'-N,N-dimetilaminoetil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

I

3-fenil-3-(2’-N,N-dimetilaminoetil)-4,5-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

3-fenil-3-(3'-N,N-dimetilaminopropil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina;

ι 3-(4 cl orof enil )-3-( 3’’-N,N-dimet ilaminopropil-4,4-dime ti 12,6-dioxopiperidina; e

3-fenil-3-(2’-N-metilaminoetil)-4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidina.

ι

Os compostos da fórmula I podem ser administrados em forma de base livre como um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com a condição de que um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso não seja normalmente associado com um sal de adição de ácido excepto numa formulação em camadas.

Formas de sais de adição de ácido representativas incluem for mas de sais ácidos orgânicos, tais como o maleato e sulfonato de metano, e formas de sais ácidos minerais tais como o hidro cloreto e perclorato.

As formulações farmacêuticas sob suja forma os compostos activos da invenção são normalmente utilizadas, são preparadas de ι uma maneira conhecida per se na técnica farmacêutica, e comípreendem geralmente pelo menos um composto activo da fórmula I em mistura ou, doutra forma, em associação com um ingredien [te veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável. Para se jfazerem essas formulações, o ingrediente activo deverá usual•mente ser misturado com um ingrediente veicular, ou diluído jcom um diluente, ou encerrado ou encapsulado numa cápsula, sacheta, saqueta, papel ou outro recipiente. Um ingrediente veicular ou diluente pode ser um material sólido, semi-sélido íou líquido, o qual serve como ingrediente veicular, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Ingredientes veiculares ou diluentes apropriados são bem conhecidos per se.

As formulações podem ser adaptadas para uso entérico ou paren térico e podem ser administradas aos doentes sob a forma de comprimidos, cápsulas, drageias, supositórios, xaropes, suspensões ou semelhantes.

As formulações podem apresentar-se sob uma forma de libertação retardada ou sustida.

iAlém dos agentes activos as composições podem conter agentes 'auxiliares orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente inertes :e opcionalmente agentes de granulação, agentes lutrificantes ligantes, agentes dispersantes, agentes molhantes e preservan tes. Além disso, as composições farmacêuticas podem conter substâncias corantes, aromáticas e adoçantes. Os adjuvantes para a produção de comprimidos podem ser, por exemplo, carbonato de cálcio, lactose, celulose, microcristalina, manitol ou talco. 0 amido e o ácido alginico ou celulose microcristalino podem ser usados como agentes granulantes e desintegrantes, o amido, a polivinilpirrolidona e a gelatina podem ser utilizados como agentes ligantes, e o estearato de magnésio, o ácido esteárico, a sílica coloidal e o talco podem ser utilizados como agentes lubrificantes. A formulação em comprimi17

dos pode ser revestida ou não revestida, tendo o revestimento a finalidade de retardar a desintregação e a absorção no canal gastrointestinal. Agentes de suepsnsão apropriados para a projdução de formas de administração líquidas são, por exemplo, a metilcelulose e o alginato de sódio. A formulação em cápsulas pode conter os agentes activos isoladamente ou em conjunto com um diluente sólido inerte, como por exemplo, fosfato de cálcio, amido de milho, lactose ou manitol.

A invenção é ilustrada pelos Exemplos não limitativos que se seguem:

Exemplo 1

Formulação em Comprimidos p-reparam-se, por técnicas convencionais, comprimidos possuindo cada um deles a seguinte composição:

	Mg/ comprimito
a) Composto AGN 2979	0,1
b) Lactose	51,5
c) Amido de milho seco	45
d) Estearato de magnésio	1,5

Exemplo 2

Formulação em Supositórios mg/Supositório

a) Composto AGN 2979HC1 1

b) Oleo de Teobromo (manteiga de cacau)

999

i ίθ composto (a) é pulverizado e feito passar através de um pejneiro BS n2. 100, e triturado com óleo de teobromina fundido ,1 _x ;,'à temperatura de 45⁹C para se formar uma suspensão homogenea.

i;

i; Agita-se bem a mistura e data-se em moldes, cada um com a caji pacidade nominal de 1 g, para se produzirem supositórios.

í iExemplo 3 í

( Formulação em Comprimidos

a) Composto AGN 2979 base mg

b) Amido de trigo 7 g

c) Lactose 20 g

d) Estearato de magnésio 1 g

Exemplo 4 ιFormulação em Pílulas por pílula > a) Composto AGN 2979 HC1 0,1

b) Amido de milho 45 mg

c) Glucose líquida 7 ml

As pílulas são preparadas mediante a mistura do ingrediente activo (a) e o amido de milho, adicionando-se então a glucose líquida com amassamento perfeito, para formar uma massa plástica da qual se cortam e formam as pílulas.

iExemplo 5

Formulação em Cápsulas de Gelatina por cápsula

a) Composto AGN 2979 HCl

b) Talco

0,5 mg 70 mg

Prepara-se uma cápsula passando o ingrediente activo pulverizado seco(a) e o talco pulverizado, nas proporções fornecidas ,através de um peneiro de rede fina e misturando-cs bem. 0 pó é então embalado em cápsulas de gelatina rígida com um enchimento líquido de 72,5 mg por cápsula.

Exemplo 6

Animais experimentais i-Ratos BKW albinos do sexo masculino, pesando 25-30 g cada um foram utilizados em todas as experiências. Alojaram-se normal mente 10 ratos em cada gaiola tendo-lhes sido permitido livre jacesso à comida eà água. Os ratos foram mantidos num ciclo de ί12 h com luz e 12 h de escuridão com as luzes apagadas, desde as 8 horas até às 20 horas.

Teste anti-ansiedade aparelho utilizado para detectar as alterações de ansiedade consistia numa caixa com o topo aberto (81 x 36 x 27 cm de al tura), estando um terço da caixa pintada de preto e iluminada com uma luz vermelha fosca (1x60 W) e separada por meio de uma divisória dos restantes dois terços da caixa, os quais es tavam pintados de branco e fortemente iluminados por uma fonte de luz de 100 W localizada 17 cm acima da caixa. 0 acesso entre estas duas áreas era possibilitado por meio de uma aber tura com 7,5 x 7,5 cm, localizada ao nível do chão no centro da divisória. A área do chão estava marcada por linhas em qua drados de 9 cm. Realizou-se o teste entre as 13,00 h e as 18 horas numa sala sossegada e escurecida, apenas iluminada com luz vermelha. Os animais foram assim levados, dentro de um re· cipiente escuro, desde um quarto mantido na escuridão para a sala escura da experiência.

Os animais que tinham recebido injecções da droga ou do ingrediente veicular, foram colocados individualmente no centro da área pintada de branco, observando-se o seu comportamento durante um período de 5 minutos por gravação remota em vídeo. Rm intervalos de um minuto cada notaram-se quadro parâmetros de comportamento; isto é, o número de recuas exploratórias nas secções branca e preta, o número de cruzamento de linhas nas áres branca e preta, o número de transições entre a área branca e preta ou entre a área preta e branca, e o tempo dispendido nas áreas branca e preta. Os experimentadores não sabiam qual o tratamento com drogas, quebrando-se o código apenas quando a análise ficou completa.

C oncep£ão_da_experiência

Os animais foram utilizados em grupos de tratamento de 5 e em cada dia de teste efectuaram-se controlos de veipculo. Os resultados foram analisados usando-se a Análise de Variância de um único Factor e, sempre que apropriado, tal análise foi seguida pelo método de Dunnett para comparar todos os tratamentos com o controlo.

Drogas

Preparou-se AGN 2979 (+) em água destilada e preparou-se diazepam (Roche) na quantidade mínima de polietilenoglicol (menos do que 25 %) para ter o mesmo volume que a água destilada

BAD ORIGINAL

'As doses (expressas como a base) foram administradas como um jpré-tratamento de 50 minutos num volume de 1 ml/100 g de peso ;ído corpo, por injecção interaperitoneal (diazepam) ou subcutâílnea (AGN 2979).

i

Cs resultados estão indicados nas Figuras 1, 2 e 3 em anexo e

I estão discutidas adiante.

A Figura 1 mostra as modificações no comportamento de recuo e de cruzamento de linhas (locomoção) nas secções branca e preta da caixa, provocadas pela administração interaperitoneal do diazepam C indica as respostas dos animais tratados com ingrediente veicular, animais de controlo. n=5, excepto para C em que n=15. Os erros padrão médios são inferiores a 11,6 %. Os aumentos significativos nas respostas são indicados como *P inferior a 0,001, os decréscimos significativos como +P inferiores a 0,05-P inferiores a 0,001 (ANOVA de uma via, seguido pelo teste t de Dunnett).

A Figura 2 mostra as modificações no comportamento de recuo e jde cruzamento de linhas (locomoção) nas secções branca e presta da caixa, mediante a administração subcutânea de AGN 2979 ina região posterior do pescoço. C indica as respostas dos animais tratados com o ingrediente veicular n=5 excepto para C em que n=15. 0 erro padrão médio não inferiores a 7,3 %. Os aumentos significativos nas respostas são indicados como +P menor que 0,001, os decréscimos significativos são indicados como *P menos que 0,01-P menos que 0,001 (ANOVA de uma via seguido pelo teste ”t de Dunnett).

A Figura 3 mostra as modificações no tempo dJ^endido pelos ratos a explorar, a secção pintada de preto da caixa. Após a injecção subcutânea de AGN 2979 na zona posterior do pescoço C indica a resposta dos animais de controlo tratados com o ingrediente veicular n=5, excepto para C em que n=15. Os erros padrão médios são inferiores a 6,6 %. Decréscimos significa22

tivos no tempo dispendido nas secções pintadas de preto, são indicadas, como P menos que 0,01 - menos que 0,001 (um percurso ANOVA seguido pelo teste t te Dunnett).

Observações_Gerais

Na situação de teste, os animais tratados com o ingrediente veicular apresentaram um perfil de comportamento característico, que é tipificado como se segue:

1) - Um tempo aproximadamente igual dispendido em cada secção da área em que se realizou o teste;

2) - uma taxa de transição entre as duas áreas da ordem dos

8,3 + 0,1/5 minutos;

3) - uma diferença significativa entre a locomoção na secção pintada de branco (33,7 + 3,0/5 minutos) e o cruzamento de linhas na secção pintada de preto (53,5 + 4,9/5 minutos ) ;

4) - um acentuado aumento no recuar na secção pintada de preto (49,7 + 3,2/5 minutos) em comparação à incidência des te comportamento na secção pintada de branco (22,1 + 1,5 /5 minutos).

Estes dados indicam que, sob as condições em que o teste foi realizado, os animais apresentaram uma acentuada preferência pela actividade na secção pintada de preto da área do teste possivelmente provocada pelas propriedades de aversão da área pintada de branco vivamente iluminada. Intuitivamente estas descobertas podiam ser esperadas tendo em vista a natureza noctívaga das espécies utilizadas. A preferência pela secção pintada de preto está mais claramente demonstrada pelas medições feitas à locomoção e aos recuos.

/ · / —,'jEstudos iniciais pormenorizados demonstraram que as respostas 'Idos animais tratados com o ingrediente veicular não eram silignificativamente diferentes (P superior a 0,05) das respostas iodadas atrás pelos animais de controlo não tratados. Desta forjljna, apenas as respostas obtidas com animais tratados com o !Íingrediente veicular são dadas como dados de controlo.

I ij .Modificação do comportamento exploratório por acção do diaze0 diazepam (0,125 - 5,0 mg/kg) causou um aumento compreendido ίentre 2 e 4 vezes no número de recuos e um aumento de 1,5 - 2 jvezes nos cruzamentos de linhas dentro da área pintada de bran !co. A dosagem mais baixa de 0,063 mg/kg foi ineficaz, enfatizando toda ou nenhuma natureza da resposta. Uma dosagem mais elevada de 10 mg/kg causou sedação e uma redução dos recuos e cruzamentos de linhas. Os aumentos dos recuos e de cruzamento ide linhas na área pintada de branco reflectiram-se numa redu;ção destes comportamentos na área pintada de preto (Eig. 1).

F 'Modificação do comportamento exploratório por acção do AGN j 2979 ίθ AGN 2979 foi tão eficaz como o diazepam para incrementar os í

recues e cruzamentos de linhas na área pintada de branco e, como se viu em relação ao diazepam, tais alterações correlacionaram-se com números de recuos e cruzamentos de linhas reduzidos na área pintada de preto (Fig. 2). As características mais notáveis da acção do AGN 2979 foram: a) a sua potência excepcional (0,00001 - 100,0 mg/kg/ em aumentar as medidas de comportamento na secção branca; b) o excepcional intervalo de valores de doses às quais as respostas podiam ser obtidas (as doses foram administradas entre valores na ordem dos 10 milhões (10^ô); e c) os efeitos do AGN 2979 relacionados com a [

I

I (

'àose que contratam com a resposta tudo ou nada do diazepam.

‘jAdicionalmente, os ratos tratados com AGN 2979 apresentaram iuma redução acentuada no tempo dispendido na secção pintada j de preto (Fig. 3) e, muito importante, os efeitos do AGN 2979

Ílforam atingidos na ausência de sedação.

ÍExemplo 7 iíRatos Sprague-Dawley, do sexo masculino, pesando 22 5-27½, (ί jforam normalmente alojados em grupos de 5 θ mantidos num ciclc de 12 horas com luz às escuras, com as luzes acesas às 08,00 !horas. Os testes foram realizados entre as 13,00 h e as 18,00 h numa sala vivamente iluminada.

I

Ia instalação usada para detectar as modificações no interacção social consitia numa caixa de topo aberto Perspex (TM) de cor branca opaca (45 x 32 cm + 20 cm de altura), com áreas de 15 x 16 cm marcadas no chão. Dois ratos nativos, retirados de

I 'gaiolas separadas, foram colocados dentro da caixa do teste (com uma fonte de luz branca clara de 100 w colocada 17 cm aci •ma da caixa) observando-se os seus comportamentos durante um iperíodo de 10 minutos por gravação remota em vídeo). A interi hacção social entre os animais foi determinada pelo tempo (sei igundos) dispendido a cheirar o parceiro, a rastejar por baixo do parceiro ou a trepar por cima dele, namorar o parceiro, investigação genital do parceiro ou a seguir o parceiro. Adicionalmente, a locomoção exploratória foi medida com o número de cruzamentos das linhas marcadas no chão da caixa do teste.

A concepção experimental era usar ratos em grupos de 6 (isto é, 3 pares). Preparou-se (+) AGN 2979 em água destilada e preparou-se diazapem (Roche) na quantidade mínima possível de polietileno glicol (25 %) para possuir o mesmo volume que a água destilada. As doses estão expressas como base e foram admi

nistradas pela vio in.traperiton.eal como um pré-tratamento de j40 minutos, num volume de 1 ml/kg por peso corporal.

ít ί í i i jOs resultados estão indicados nas Figuras 4 e 5, em anexo, e são discutidos adiante.

A Figura 4 mostra os efeitos do diazepam sobre a interacção ísocial dos ratos (segundos em 10 minutos) e na locomoção exploratória (número de cruzamentos das linhas/10 minutos) de jpares de ratos colocados numa caixa de observação n=6. São for ínecidos os valores dos erros padrão médios. 0 aumento significativo na interacção social é indicado por P menos do que 0,001 (ANOVA de uma via seguido pelo teste t de Dunnett).

símbolo ⁰ indica sedação.

A Figura 5 mostra os efeitos do AGN 2979 sobre a interacção social dos ratos (segundos em 10 minutos) e na locomoção exploratória (número de cruzamentos das linhas/10 minutos) dos pares de ratos colocados numa caixa de observação. n=6. SEM.S são fornecidos. 0 aumento significativo na interacção social é indicado como *P menos do que 0,01 a P menos que 0,001 (ANO VA de uma via seguido pelo teste t de Dunnett).

Exemplo 8

Repetiu-se o processo seguido no Exemplo 6, exceptuando as seguintes diferenças:

a) Doses da experiência

Deram-se aos ratos as seguintes doses orais de (+) AGN 2979; 0,0001, 0,001, 0,1, 1,0, 10,0, 100,0 mg/kg p.o.

Os testes foram realizados 90 minutos após a administração da dose.

]b) Duração da acção da experiência '1 ^Administraram-se a 35 ratos 100 mg/kg de (+) AGN 2979 p.o., e jestudaram-se grupos de 5 ratos passados que foram os seguinj;tes períodos de tempo após a administração de cada dose: íl, 2, 4, 6, 10, 16 e 22 horas.

ÍEstudaram-se três grupos de controlo intervaladamente durante

I |a duração de tempo da experiência.

I

ÍPreparou-se AGN 2979 em água destilada. As doses são expressas como base e foram administradas· por via oral num volume ide 2 ml/100 g por peso do corpo.

í!

Os resultados estão indicados nas Figuras 6 e 7 em anexo e es tão discutidos adiante.

A Figura 6 mostra as modificações no comportamento dos recuos e do cruzamento de linhas (locomoção) nas secções brancas e preta da caixa. C indica as respostas dos animais de controlo itradados com o ingrediente veicular. n=5 para cada grupo. Os jaumentos significativos das respostas estão indicados com + í

jcom p de menos de 0,01 a p menos que 0,001 (ANOVA de uma via seguido pelo teste t” de Dunnett).

A Figura 7 mostra as alterações no comportamento dos recuos e de cruzamento de linhas (locomoção) nas secções branca e preta da caixa. C indica as respostas dos animais de controlo tratados com o ingrediente veicular.n=5 para cada grupo. Os aumentos significativos das respostas estão indicadas como + a p menos que 0,001; os decréscimos significativos estão in dicados como xp menos que 0,01 a p menos que 0,001 (ANOVA de uma via seguido pelo teste t de Dunnett).

Observações Gerais

No âmbito da situação do presente teste os animais tratados

t- >

com ο ingrediente veicular apresentaram um perfil de comporta mento característica que é tipificado como se segue:

1) - um tempo dispendido em cada secção da área do teste apro ximadamente igual;

í

I

2) - uma taxa de transição entre as duas áreas da ordem dos

8,3 + 0,1/5 minutos.

3) - uma diferença significativa entre a locomoção na secção branca (38,4 + 3,8/5 minutos) e o cruzamento das linhas na secção preta (51,2 + 5,3/5 minutos);

4) - um acentuado aumento de recuos na secção preta (50,7 +

5,2/5 minutos) em comparação com a incidência deste comportamento na secção branca (24,6 + 2,7/5 minutos).

A acção anxiolítica de AGN 2979, caracterizada pelo aumento de recuos e locomoção na secção branca da caixa do teste à qual normalmente os ratos são adversos, com decréscimos correspondentes de comportamento no comportamento preto, foi ve|rificada quando se utilizou a dosagem mais baixa (0,0001 mg/ ί/kg p.o.). Descobriu-se que o efeito eStava relacionado com a Jdosagem, sendo no intervalo de 1,0 - 10,0 mg/kg p.o. que se verificou o efeito mais perto do seu máximo. Após uma dose de 100 mg/kg p.o., a acção anxiolítica demonstrou desenvolver-se no espaço de 1 hora após a administração. 0 efeito atingiu o seu máximo 1 hora após a administração da dose e foi mantido neste nível durante, pelo menos, 10 horas. 0 efeito anxiolítico, embora ainda significativo, começou a declinar passadas 16 horas e assistiu-se a um retorno para os valores do controlo passadas 22 horas após a administração da dose.

Exemplo 9

Saguins do sexo masculino criados em laboratório (Callithrix Jacchus), pesando entre 350-400 g, foram individualmente alojados, sendo-lhes facultada comida ad libitum (dieta mazuri para primatas S.D.S Ltd., Essex). Uma vez por dia foi-lhes igualmente dado um sortido de frutas e pão escuro ou fermentado. As gaiolas foram mantidas a 25 + 1°C, a uma humidade de 55 % e sob um ciclo de 12 horas iluminado/12 horas às escuras (iluminação vermelha) (com períodos simulados de entardecer e intermitências) com as luzes acesas às 7,00 h.

Os testes foram realizados entre as 13,30-15,30 horas numa gaiola normal (para evitar uma indesejável interrupção do com portamento devido ao movimento para uma nova gaiola ou quarto). As'gaiolas, em que os macacos foram individualmente mantidos para o trabalho em curso, mediam 76 cm de altura, 50 cm de largura e 60 cm de profundidade. A ansiedade foi provocada por um observador humano que estava de pé a uma distância de 0,6 m à frente da gai±a. 0 comportamento alterado foi registado durante um período de 10 minutos (medindo-se consecutivamente registos de 2 minutos por cada resposta do comportamento) quer pelo observador quer por um observador independente dos registos em vídeo filmados durante o período da ame^ ça humana. As medições dos comportamentos seleccionados para estes estudos foram:

a) a percentagem de tempo dispendido na parte da frente da gaiola em confrontação directa com a ameaça humana e

b) o número de posturas corporais agressivas, primeiramente demonstradas pelo levantamento da cauda para expor a região genital com uma erecção variável do pelo, acentuamento do odor anal e olhar fixo com orelhas murchas.

Os resultados estão indicados nas Figuras 8 e 9 θ são adiante discutidos.

Α Figura 8 mostra a acção anxiolítica do diazepam sobre os ^macacos, ilustrada como um aumento da percentagem de tempo (dispendido na parte da frente da gaiola, quando confrontados ilcom uma ameaça humana de pé a 0,6 m de distância em frente da fígaiola.n=6. Os erros padrão médios são os ilustrados ou menos jque 12,2 * e + significam p menos que 0,001 (ANOVA de uma i via, seguido pelo teste de Bunnétt).

i jA Figura 9 mostra a acção anxiolítica do AGN 2979 sobre os macacos, ilustrada como um aumento da percentagem de tempo dispendido na parte da frente da gaiola e uma redução do número de posturas, quando confrontada com a ameaça humana de | pé, a 0,6 m de distância em frente da gaiola. n=6. Os erros ! χ .

j padrão ilustrado. , +F menos que 0,001 (ANOVA de uma via se!guido pelo teste de Dunnett).

diazepam foi administrada subcutaneamente em doses de 0,1 e

0,025 mg/kg e o AGN 2979 foi similarmente administrado em doses de 0,00001, 0,0001 e 1 mg/kg.

Os macacos tratados com diazepam exibiram uma modificação na característica do comportamento de tratamento com um agente anxiolítico. Besta forma, responderam a uma ameaça humana dis pendendo mais tempo na parte da frente da gaiola em confronto directo com o experimentador e dispenderam menos tempo dirigindo posturas agressivas ao experimentador (ilustrado como uma redução do número de posturas). 0 Biazepam foi activo em reduzir a ansiedade nos macacos, em dosagens de 0,01 e 0,025 mg/kg s.c. (Figura 8).

Similarmente ao diazepam, o AGN 2979 mostrou exercer uma acti· vidade anxiolítica nos macocos, visto ambos como uma redução no número de posturas e um aumento em percentagem do tempo na parte da frente da gaiola (Fig. 9). Os macacos tratados com AGN 2979 foram geralmente tão destemidos em relação ao experi

Jmentador que dispenderam consideravelmente mais tempo do que i

pos animais de controlo, a saltar para trás e para a frente pentre a parte anterior e o fundo da gaiola, o que geralmente jreflecte um comportamento de brincadeira e isto conduziu a i uma redução artificial da percentagem de tempo dispendida na jparte da frente da gaiola. Dos dados obtidos, não há qualquer !indicação de que o AGN 2979 seja menos eficaz que o diazepam jicomo um agente ansiolítico com acção sobre os macacos. 0 AGN I í2979 é, contudo, mais potente que o diazepam.

I 'Descobriu-se que o macaco era partioularmente sensível às acções sedativas do diazepam sendo, portanto, difícil de fazer medições de comportamentos em animais tratados com dosagens de diazepam em excesso de 0,025 mg/kg. Contudo, nunca se registou efeitos de sedação após tratamento com AC-N 2979j i

Exemplo 10

I I

I íj Repetiu-se o procedimento do Exemplo 6, usando-se 0,01, 0,1, jj 1 e 10 mg/kg de (-)AGN 2979 administrado intraperitonealmente p como um pré-tratamento de 45 minutos, num volume de 1 ml/100 í; g do peso do corpo.

j ί

j Os resultados estão indicados na Figura 10 em anexo e estão adiante discutidos.

A Figura 10 mostra modificações no comportamento doe recuos e dos cruzamentos das linhas (locomoção) nas secções franca e preta da caixa. C indica as respostas dos animais de controlo tratados com o ingrediente veicular. n=5. 0 valor do erro padrão médio é o indicado. Os aumentos significativos nas respostas são indicados como P menos que 0,001, decréscimos siI pgnificativos como +P menos que 0,001 (ANOVA de uma via seguido pelo teste ”t de Dunnett).

Quando administrado intraperitonealmente, utilizando-se um pré-tratamento com uma duração de 45 minutos, o isómero negativo do AGN 2979 mostrou exercer uma acentuada actividade anxiolítica através dos valores de dosagem de 0,01-10 mg/kg. Es ta actividade anxiolítica era caracterizada por aumentos nos cruzamentos das linhas e nos recuos dentro da secção da caixa do teste pintada de branco, com um correspondente decréscimo do comportamento na secção preta (Fig. 10). A actividade anxiolítica do AGN 2979 negativo foi igualmente associada com uma latência reduzida para o movimento, da área da caixa do teste pintada de branco para a pintada de preto (valores normais do controlo entre os 7-20 segundos, o que foi retardado por acção de todas as dosagens de AGN 2979 negativo para 16-59 segundos, P menos que 0,01 - P menos que 0,001) e decréscimos no tempo dispendido na zona pintada de preto (valores normais situando-se entre 51-54 %, e reduzidos para 19-39 % mediante a acção de todas as dosagens de AGN 2979 negativo, mas com a redução sendo mais acentuada a doses mais elevadas, P menos que 0,001).

Os resultados indicam que o AGN 2979 negativo é mais potente como um agente anxiolítico do que o AGN 2979 positivo.

bad ORIGINAL

SEÃvindicações

Claims (6)

1. í'1s. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas ;anxiolíticas contendo dosagens baixas de derivados de dioxopiperidinas, sob a forma de unidades de dosagem, caracterizado pelo facto de se misturar com uma mistura veicular e/ou dilujente farmaceuticamente aceitável, uma quantidade de preferên¹ -7-1 icia compreendida entre 10 e 10 miligrama por unidade de jdosagem de um derivado de dioxopiperidina, nomeadamente, um derivado de 3-fenil-3-aminoalquil-4-metil-2,6-dioxopiperidina de fórmula (I) na qual !

   R^ representa hidrogénio ou alquilo em Cj-C^; n é 1 ou 2;

   j R2 representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos R2 seja hidrogénio quando n for igual a 2;

   R^ representa hidrogénio ou alquilo em C^-C2;

   R^ representa alquilo em 0^-02?

   R^ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo:

   m é Ο, 1, 2 ou 3; e cada símbolo Y está na posição meta ou para e, independentemente representa hidroxi, alcoxi em Cj-Cg, ^aÍQ.^uií° ^em θ/^- Cg, hidroxialquilo em C^-Cg, halogeno ou trifluormetilo, com a condição de que hidroxi e alcoxi não estejam na posição para, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, numa proporção em peso preferivelmente compreendida entre cerca de 1 parte em peso de ingrediente activo de fórmula (I) para cerca de 28 a 2800 partes em peso de substâncias auxiliares.
2. 2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se utilizar um compos to de fórmula (IA) na qual n é 1 ou 2;

   Rg representa hidrogénio ou metilo, desde que um dos símbolos Ftg representa hidrogénio quando n for igual a 2;

   R^ representa hidrogénio ou alquilo em Cj-Cgj

   R,

   Rr

   ν.

   representa alquilo em C e Rg, independentemente nio ou metilo; e e Y₂» independentemente nio, hidroxi ou alcoxi

   1-C₂;

   um do outro, um do outro, em Cg-C₂;

   representam hidrogérepresentam hidrogéou um seu sal farmacologicamente aceitável.
3. 3^g. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se utilizar um compos to de fórmula (IB) na qual n é 1 ou 2;

   e R^, independentemente um do outro, representam alquilo em Cg-C₂;

   R^ e Rg independentemente um do outro, representam hidrogénio ou metilo;

   Y'g representa hidroxi ou alcoxi em Cg-C₂; e

   Y/, representa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi em Cg-C₂ ou um seu sal fisiologicamente aceitável.

   , - Processo de acordo cora a reivindicação 3» caracterizado ?elo facto de, como ingrediente activo, se utilizar o composto 3-( 3 *-mctoxifenil)-3- (3-’', J-dimetilaminopropil)-
4. 4,4~dimet i 1- 2,6- d i o .xo pi pe ridina.

   - Processo de acordo cora a reivindicação 4» caracterizado jjjelo facto dc, como ingrediente activo, se empregar o isómero jnenos do referido composto.
5. 5?. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se conferir à composição armacêutica a forma de dosagem unitária que contám entre 10 ’ e 10”¹ mg do mencionado composto de fórmula (I).
6. 7^?« - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a citada unidade de dosa;em conter entre 10 ^J e 10 mg do referido composto de fórlula (I).

   Lisboa, 8 de Julho de 1988

   0 Agente Oficial da Propriedade Industrial /*—-— 4' Américo da Silva Carvalho ' ' Ohcill d· Proprledide Mwlrlll

   Rua Cas-.iiho. 201-3. Esq. leísf. 6513 38 - 1000 LISBOA

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