PT87916B - Processo para a preparacao de fosfono-alquil-fosfinatos de aminometileno - Google Patents

Processo para a preparacao de fosfono-alquil-fosfinatos de aminometileno Download PDF

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Description

Descrição do objecto do invento que
NORVICH EATON PHARMACEUTICALS,INO. norte-americana (Estado de Ohio), industrial, com sede em One Proc ter & Gamble Plaza, Cincinnati, Estado de Ohio, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FOSFONO-ALQUIL-FOSFINATOS DE AMINOMETILENO.
A presente invenção refere-se a processos para a preparação de compostos de fosfono—alquil-fosfinatos de aminometileno.
Os compostos de fosfono-alquilfosfinatos de metileno que são úteis para o tratamento do metabolismo a— normal de cálcio e fosfato são o assunto do pedido de patente co-pendente de Frank H. Ebetino com o título Methylene Phosphonoalquilphosphinates, Pharmaceutical Compositions, and Methods for Treating Abnormal Calcium and Phosphate Metabolism , N? de série--, apresentado no. mesmo dia do presente pedido de patente, cuja descrição é aqui incluída por referência. Alguns dos compostos especialmente preferidos descritos no presente pedido de patente co-pendente são fosfono-alquil-fosfinatos de aminometileno substituídos .
Certos compostos de fosfono-alquil-fosfánatos de metileno estão descritos nas seguintes referências:
Gilmore, V. F., & J. W. Huber, Base-Catalised Condensa J
J'JL.^00
ÓO.O16
Case N/^97 tion of Aldehydes com Ethyl is try. Volume 38, No. 7 (l973), pp. 1423-1424; Gilmore, W.F., & J. S. Park, Base-Catalised Condensation of Bis(diethylphosphonomethyl)phosphinic Amides with Aldehydes , Phosphorus andSuLfur, Volume 29 (1987), pp. 287-292; Aboujaoude. E. E., N. Collignon & P. Savignac, Synthesis of Beta-carbonyl Phosphinates. Journal of Organometallic Chemistry, Volume 264 (1984), pp. 9-17; Henning, H. G., & G. Petzold, Methylene-bisphosphonic Acid Ester and Methylene-bis-phosphinic Acid Ester, Z. Chem. Volume 5, No. 11 (1965), pp. 419-420; Abramov, V. S., & V. I. Barabanov, Reaction of Phosphinic Acids with Aldehydes and Ketones, XXVII. Zhurnal Qbshchei Khimii, Volume 36, No. 10 (1966) , pp. 1830-1834;
Abramov, V. S., V. I. Barabanov & L. I. Long. Reactions of Phosphinic Acids with Aldehydes and Ketones, XXXII. Zhurnal Qbshchei Khimii, Volume 37, Xo. 3 (1967), PP.
714-718; Pudovik, A. Ν., I. V. Gur'yanova, L.V. Banderova & M. G. Limin, Reaction of Partial Esters of Ethylphosphinic and Phosphorothioic Acids with Alpha-oxo Phosphonic Acid Esters and Diacetyl, Zhurnal Qbshchei Khimii, Volume 37, No. 4 (1967), pp. 876-88I; Pudovik, A. Ν., I.
V. Gur'yanova & M. G. Zimin, Reactions of Phosphorus Acid, Ethylphosphinic Acid, and Thiophosphorus Acid Esters with some Substituted Benzoyl Phosphates, Zhurnal Qbshchei Khimii, Volume 37, No. 11 (1967), ΡΡ. 258O-2585; Pudovik, A. Ν. , I. V. Gur'yanova, L. V. Banderova &. G. V. Romanov, Phosphonate-phosphate Rearrangement of Esters of Alpha-hydroxyalqkylphosphonic Acids, Zhurnal Qbshchei Khimii, Volume 38, No. 1 (1968), pp. 143-150; Pudovik,
A. N., G. E. Yastrebova, V. I. Nikitina Y. Y. Samitov, Synthesis and Reactions of Esters of (Beta-cyanovinyl)phosphonic Acid, Zhurnal Qbshchei Khimii, Volume 38, No. 2 (1968), pp. 292-299; Romanov, G. V. , M. S. Yafarov, A. I. Konovalov, A. N. Pudovik, I. V. Konovalova & T. N. Yusupova, Thermodynamic and Kinetic Characteristics of the Phos2
60.016
Case Ν / 4 9 7
,.-5 lIL.rf ! I X phonate-phosphate Rearrangement, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 43, No. 11 (1973), pp. 2378-2386; Novikova, Z, S.,
S. N. Hashoshina & I. F. Lutsenko, Addition of Tetraethyl Pyrophosphite and Tetraethyl Isohypophosphate to Compounds with Activated Multiple Bonds, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 44, No. 2 (1974), pp. 276-281; Novikova Z. S., A. A. Prishchenko & I. F. Lutsenko, Synthesis of 1,3-Di(oxoalkoxyphospha)cycloalkanes, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 47, No. 11 (1977), PP- 2636-26375 Novikova, Z. S., S. Ύ. Skorobogatova & I. F. Lutsenko. Reaction of Tetraethyl Carbomethoxymethylene—1,1-diphosphonite with Alkyl Halides, Zhurnal Obshchei Khimii, Volume 48, No. 4 (1978), pp. 757-764. Estas referências são, por isso, aqui incluídas no seu todo. Nas referências atrás mencionadas estão descritos processos para a síntese de certos compostos de fosfono-alquil-fosfinatos.
Nas referências que se seguem estão descritos processos para a síntese de alfa-amino-fosfatos: Haier, L., Advances in the Chemistry of Aminophosphinic Acids. Phosphorus and Sulfur, Volume l4 (1983), pp. 295-322; e Oleksyszyn, J., M. Soroka & J. Rachon, Phosphoranaloge von Aminosauren und Peptiden: Phosphon- und Phosphinanaloge von Cycioleucin, Chimia, Volume 32, Number 7 (July, 1978), pp. 253-255.
É objectivo da presente invenção proporcionar novos processos para a preparação de certos compostos de fosfono-alquil-fosfinatos de aminometileno.
É ainda objectivo da presente invenção proporcionar tais compostos que dão origem a produtos de fosfono-alquil-fosfinatos de aminometileno que possuam uma quantidade mínima de impurezas de difosfonato (bifosfonato).
A presente invenção proporciona um processo
60.016
Case N/4-97
-5 JUl.Wv r, t ' ' para obter compostos de fosfono-alquil-fosfinatos de aainometileno, compreendendo o referido processo:
a) o aquecimento de uma mistura substancialmente, que compreende uma amina, um éster de um fosfito de alquilo e um éster de um acetal fosfonato; e depoife
b) a adição de água â dita mistura.
processo da presente invenção utiliza como matérias primas, para obter certos compostos de fosfono-alquil -fosfinatos de aminometileno, uma amina, um éster de um fosfito de alquilo, e um éster de um acetal fosfonato. Combinam -se as três matérias primas com uma pequena quantidade de um solvente apropriado, para formar uma mistura substancialmente anidra. Aquece-se a mistura durante um período de tempo após o que se arrefece de preferência, mistura-se com água e deixa-se depois reagir.
termo alquilo aqui utilizado, a não ser que seja de outro modo especificado, significa cadeias que contêm carbono quimicamente estáveis e que podem ser lineares, ramificados ou cíclicas; e que ainda podem ser saturadas, mono-insaturadas (p. exemplo, uma ligação dupla; uma ligação tripla), ou poli-insaturadas (por exemplo duas ligações duplas; três ligações triplas; tres ligações duplas; uma ligação dupla e uma tripla). 0 grupo alquilo preferido possui entre 1 e 20 átomos de carbono, o grupo alquilo mais pre ferido possui entre 1 e 10 átomos de carbono, e o grupo alquilo ainda mais preferido possui entre 1 e 6 átomos de carbono. 0 grupo alquilo ainda de maior preferência possui entre 1 a 4 átomos de carbono, o grupo alquilo de muito maior preferência possui 1 ou 2 átomos de carbono. 0 termo cicloalquilos aqui utilizado é o que possui de preferência entre 4 e 10 átomos de carbono; mais preferidos são os que possuem 5 ou 6 átomos de carbono. Também preferidos são os
6θ.θΐ6
Case Ν/497 grupos alquilo de cadeia linear, grupos alquilo saturados ou grupos alquilo mono-insaturados. Os mais preferidos são os grupos alquilo saturados de cadeia linear.
grupo alquilo é de preferência não substituído mas pode ser substituído. Os grupos substituintes preferidos para o grupo alquilo são os seguintes: flúor; ciano;
heterociclo; arilo, heteroarilo; amino não substituído e amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo, heterocíclico, arilo, ou heteroarilo;
amino substituído por um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo e a amida correspondente derivada de um ácido carboxílico de um grupo alquilo; hidroxi; éter possuiii do um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; tiol; tioéter possuindo um grupo alquilo, heterocíclico, ari lo ou heteroarilo; -SO^H, os sais farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida não substituída correspondentemente e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; -CO^H, os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, amida não substituída correspondente e amida substituída correspondente por um ou dois grupos alquilo; PO^í^, os sais farmaceuticamente aceitáveis, o és ter correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo,a amida correspondente não substituída e a amida cor respondentemente substituída por um ou dois grupos alquilo;
.8 o ,
-(R (onde o grupo R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior não substituído), os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida não substituída correspondente e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; carbamato não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo; peptidilo; e combinações correspondentes quimicamente estáveis.
- 5 5.JUUS$, ;
60.01b
Case N/497 r>
{.λ-Os substituintes do grupo alquilo mais preferidos são halogeneo, especialinente flúor; um grupo alquilo inferior;
tri-fluoro-metilo; eter possuindo amino não substituído, e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, peptidilo possuindo de entre 1 a cerca de 6 porções de aminoácido; e combinações correspondentes; quimicamente estáveis.
termo alquilo inferior aqui utilizado, a menos que especificado de outro modo, significa um grupo alquilo não-substituído possuindo de entre 1 e 6 átomos de car bono que podem ser saturados ou não-saturados. 0 grupo alqui lo inferior preferido possui de entre um e 4 átomos de carbono; o grupo alquilo inferior mais preterido possui um ou dois átomos de carbono. Os grupos alquilo inferior preferidos são saturados. Os grupos alquilo inferior mais preferidos são metilo e etilo. Para os grupos alquilo inferior aqui especificados como substituídos, os substituintes preferidos são os mesmos para o grupo alquilo anteriormente men cionado.
termo heterociclo, aqui utilizado, a não ser que seja especificado de outro modo, significa anéis não-aromático quimicamente estáveis possuindo de entre 5 θ 20 átomos, compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccio nado de entre azoto, enxofre, fósforo e oxigénio. Os preferidos são os grupos heterocíclicos de anéis com 5 ou 6 lados que compreendem de entre 1 e 3 heteroátomos. Os mais preferidos são os grupos heterocíclicos de anéis com 5 e 6 lados que compreendem um ou dois heteroátomos (especialmente heteroátomos de azoto). Os ainda mais preferidos são os grupos heterocíclicos de anéis com 6 lados que compreendem um átomo de azoto, especialmente grupos heterocíclicos de piperidinilo e piperidinilideno. Os grupos heterocíclicos podem ser
60.016
Case N/497
não substituídos ou substituídos. Os grupos heterocíclicos preferidos são não-substituídos ou substituídos por alquilo; halogéneo; nitro; ciano; heterociclo; arilo; heteroarilo; amino não substituído, e a amida correspondente derivada de uni ácido carboxílico de um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; amino substituído por um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo; hidroxi; éter possuindo um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; tiol; tioéter possuindo uni grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; -SO^H, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida correspondente não-substituída, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; -CC^H, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado d£ entre um álcool de um grupo alquilo, a amida correspondente não-substituída, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; PO^H^, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida não—substituída correspondente, e a amida correspondente g
substituída por um ou dois grupos alquilo; -(R )P0„H (em 8 que o grupo R é hidrogénio ou um grupo alquilo inferior não substituído), os sais correspondentes, farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida não-substituída correspondente, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; aldeído; cetona possuindo um grupo alquilo; carbamato; não-substiturdo ou substituído por um ou dois grupos alquilo; peptidilo; e combinações correspondentes quimicamente estáveis. Os grupos heterocíclicos preferidos são não-substituídos ou substituídos por um grupo alquilo; flúor; tri-flúoro-metilo; éter possuindo um
6ο.οι6
Case N/1+97
-5.JfJL.lS38 xy / / / 1 grupo alquilo inferior, amino não substituído, e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de urh grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior e a amida correspondente derivada de ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior; peptidilo possuindo de entre uma a seis porções de aminoácido; e suas combinações quimicamente estáveis.
termo arilo, a não ser que seja especificado de outro modo, refere-se a anéis aromáticos quimicamente estáveis que possuem de entre 6 a 20 átomos de carbono.
Os grupos arilo preferidos são fenilo ou naftilo; o mais preferido é fenilo. Os grupos arilo podem ser não-substituídos ou substituídos. Os grupos arilo preferidos são não-substituídos ou substituídos por alquilo; flúor; ciano, heterocíclo; arilo; heteroarilo; amino não substituído, e a amida respectiva derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; amino não-súbstituído, e a amida respectiva derivada de entre uni ácido carboxílico de um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; amino substituído por um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo e a amida correspondente de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo; hidroxi; éter possuindo um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; tiol; tio-éter possuindo um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; -SO^H, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida correspondente nâo—substituída, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo;
—CC^H, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida correspondente não-substituída, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; PO^H^, os sais correspondentes farmaceuticamente
6ο.οι6
Case Ν/497 aceitáveis, ο éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida não substituída correspondente, e a amida correspondente substituída por um ou dois
8 grupos alquilo; -(R )PO2H (em que R é hidrogénio ou alquilo inferior nâo-substituído), os sais correspondentes farma ceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida não-substituída correspondente, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; carbamato, não—substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo; peptidilo; e respectivas combinações quimicamente estáveis.
Os grupos alquilo de maior preferência são não-substituídos ou substituídos por grupo alquilo inferior; flúor; tri—fluoro—metilo; éter possuindo um grupo alquilo in ferior; amino não-substituído, e a amida correspondente deri vada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior; peptidilo possuindo de entre uma e seis porções de aminoácido; e correspondentes combinações quimicamente estáveis.
O termo heteroarilo, aqui utilizado, a não ser que seja especificado de outro modo, refere-se a anéis aromáticos quimicamente estáveis possuindo de entre 5 θ 20 átomos de carbono, compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de entre azoto, enxofre, fósforo e oxigénio. Os grupos heteroarilo preferidos são os de anéis com 5 θ 6 lados que compreendem entre 1 e 3 heteroátomos.Os de maior pre ferência são os grupos heteroarilo de anéis de 5 e 6 lados que compreendem um ou dois heteroátomos (especialmente heteroátomos de azoto). 0 grupo heteroarilo mais preferido é piridinilo. Os grupos heteroarilo podem ser não-substituídos ou substituídos. Os grupos heteroarilo preferidos são não—substituídos ou substituídos por alquilo; flúor, ciano;
60.016
Case Ν/497
-ς
ÍLL.
heterociclo; arilo, heteroarilo, amino não-substituído; e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxilico de um grupo arilo, heteroeíclico, arilo ou heteroarilo; amino substituído por um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxilico de um grupo alquilo, hidroxi, éter possuin do um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; tiol, tioéter possuindo um grupo alquilo, heterocíclico, ari lo ou heteroarilo; -SO^H, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida não-substituída correspondente, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; -CC^H, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida corresponden te não-substituída, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; PO^Hg, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, a amida correspondente não-substituída, e a amida correspondente substituí
8 da por um ou dois grupos alquilo; -(R (em que R representa hidrogénio ou grupo alquilo inferior não-substituído), os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo; a amida correspondente não-substituída, e a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; carbamato, não-substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo; peptidilo; e respectivas combinações.
Os grupos heteroarilo de maior preferência são os não—substituídos ou substituídos por alquilo inferior; flúor; tri-fluoro-metilo; éter possuindo um grupo alquilo inferior; amino não-substituído, e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxilico de um grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxilico de um tf
60.016 Case N/497 grupo alquilo inferior; peptidilo possuindo de entre um e seis porções de aminoácido; e correspondentes combinações quimicamente estáveis.
termo grupo substituinte aqui utilizado sig nifica hidrogénio, ou um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo, a não ser que seja especificado de outro modo .
A expressão quimicamente estável, aqui utilizada, refere-se a compostos que são suficientemente estáveis sob condições de utilização e acondicionamento normais de modo a poderem proporcionar as utilizações pretendidas.
Os compostos que possuem combinações de substituintes e/ou porções que resultariam em compostos quimicamente instáveis não são incluídos nos compostos realizados pelos processos da presente invenção. Estes compostos quimicamente instáveis são prontamente identificados por um perito químico.
Uma amina, aqui utilizada, é um composto possuindo a seguinte estrutura química:
Na estrutura (l) anteriormente mencionada, m é um número inteiro compreendido entre 0 e 10, de preferência m éstá compreendido entre 0 e 5; com maior preferência m é a ou 1; e ainda com maior preferência m é 0; e R é hidrogénio ou alquilo inferior.
Na estrutura (l) anteriormente mencionada cada
-'5 >. Ipp8
6ο.οι6
Case N/á97 r! é seleccionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alquilo inferior, amino não-substituído ou a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior ou a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, hidroxi, -CO2H ou os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis ou o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo inferior ou a amida não-substituída correspondente ou a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo inferior, éter possuindo um grupo alquilo inferior, -PO^í^ ou sais coi respondentes farmaceuticamente aceitáveis, e nitro, ou dois grupos no mesmo átomo de carbono são = 0 ou =NR^ (em que , ,
R e alquilo inferior não-substituido ou pode ser hidrogénio quando há outro átomo de azoto ligado ao mesmo átomo de carbono que a porção =NR^), ou dois grupos Rd em átomos de carbono adjacentes podem ser substituídos por uma ligação adicional entre os átomos de carbono. (Devido à estabilidade química dos compostos da presente invenção, o grupo Rd não pode possuir um halogéneo e um oxigénio ou enxofre ou azoto em ligação simples ao mesmo átomo de carbono ou dois de entre oxigénio ou enxofre ou azoto estarem em ligação simples com o mesmo átomo de carbono). Cada porção de R^ é de preferência independentemente seleccionada de entre hidrc génio, metilo, etilo, hidroxi, amino não—substituído, ou ' 9 , 9 χ dois grupos R no mesmo atomo são =0 ou =NR (em que R e alquilo inferior não-substituído ou pode ser hidrogénio em que há um outro átomo de azoto ligado ao mesmo átomo de carbono que a porção =NR7), ou dois grupos R em átomos de carbono adjacentes são substituídos por uma ligação adicional entre os átomos de carbono. Os mais preferidos são todos os grupos r! que sejam hidrogénio.
Na estrutura (l) anteriormente apresentada, Y é um substituinte de alquilo tal como é anteriormente defi12
6θ.θΐ6 Case Ν/^97
nido. Υ é de preferência Y , Y ou Z como definidos seguidamente .
Quando Y é Y^, m está preferencialmente compreendido entre 1 e 5. A porção Y^ é de preferência seleccionada de entre hidrogénio, flúor, amino não-substituído ou a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, hidroxi, -CC^H ou os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis ou o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo inferior ou a amida correspondente não-substituída ou a amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo inferior. γΐ preferido é hidrogénio, flúor, amino não-substituído ou a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior, e hidroxi. 0 Y1 mais preferido é hidrogénio, hidroxi, amino substituído por um grupo metilo, e especialmente amino não—substituído.
Quando Y é Z, n está de preferência compreendido entre 0 e 2; especialmente preferido é m ser 0 ou 1; o mais preferido é m = O. A porção Z é seleccionada de entre um grupo que consiste em cicloalquilo não—substituído ou substituído, heterociclico, arilo ou heteroarilo; em que o Z preferido é seleccionado de entre grupos heterocíclicos de anéis com 5 lados e grupos heteroarilos possuindo um he— teroátomo, grupos heterocíclicos de anéis com cinco lados e grupos heteroarilos possuindo dois heteroátomos, fenilo nâo—substituído ou substituído, grupos heterocíclicos de anéis de seis lados e grupos heteroarilos possuindo um heteroátomo, e grupos heterocíclicos de anéis de 6 lados e grupos heteroarilos possuindo dois heteroátomos; e de preferência todos os heteroátomos do anel são azoto. 0 Z mais preferido é fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piridinilo, piperidinilo, piperidinilideno, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, e morfolinilo. 0 Z ainda mais preferido é pirimidinilo, e es13
6ο.οι6
Case Ν/497
pecialmente piperidinilo e piridinilo.
A porção Z pode ser não-substituída ou substituída. A preferida é a porção Z que é não-substituída ou substituída nos átomos de carbono do anel por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste em alquilo inferior; amino não-substituído, e a amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior; amino substituído por um grupo alquilo inferior, e a amida correspondente de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior; hidroxi; éter possuindo um grupo alquilo inferior; -COgH, os sais correspondentes farmaoeuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo inferior, a amida correspondente não-substituída, e a amida correspondente substituída por um grupo alquilo inferior; e respectivas combinações quimicamente estáveis. A preferida é a porção Z que é não-substituída ou substituída nos átomos de carbono do anel por um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo que consiste em flúor, alquilo inferior, amino não-substituído e a correspondente acetil amida, amino substituído por um grupo metilo e a acetil amida correspondente, hidroxi, éter metílico, éter etílico, -COgH e os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, -CO^CH^, e -CON(CHg)2· Mais preferida é a porção Z que é não-substituída, ou mono-, di—, ou tri—substituída independentemente por os substituintes precedentes. Ainda mais preferida é a porção Z que é não-substituída por um substituinte seleccionado de entre o grupo que consiste em metilo, etilo, flúor, tri-fluoro-metilo, hidroxi, (N-metil)amino, éter metílico, -CO^H e os sais correspondentes farmaceuticamente aceitável;, -COgCHg, -CONH2, θ especialmente amino não-substituído.
Quando Y é Y , m está compreendido de preferência entre 0 e 2, mais preferentemente é 0 ou 1, de maior preferência é O. Y é peptidilo que possui a seguinte estru- 14
6ο.οι6 -5.JUL.1288
Case N/A-97 tura química:
Na estrutura (2) anteriormente representada, n é um número inteiro compreendido entre 1 e 100, de preferên 6 7 cia entre 1 e 6; cada R e R* é independentemente hidrogéfi 7 nio ou alquilo inferior, de preferência cada R e R é hidrogénio; cada V é independentemente alquilo inferior não-substituído ou substituído, ou independentemente cada R^ e V juntos com o átomo de hidrogénio a que estão ligados, formam um anel de 5- ou 6- lados que é não-substituído ou substituído, de preferência cada V ou anéis em que está incorporado são porções encontradas nas porções de aminoácido que ocorrem naturalmente, i.e. lisina, leucina, isoleucina, valina, fenilalanina, argonina, histidina, metionina, alanina, ácido aspártico, treonina, prolina, glicina, serina, tirosina, triptofano, glutamina e cisteína.
Um éster de um fosfito de alquilo, aqui utilizado, é um composto que possui a seguinte estrutura química :
11 5
R-P-0R9 (3)
H ', 6 :
bJJUSoS
60.016
Case N/^97
Na estrutura (3) anteriormente representada, ír é alquilo, de preferencia alquilo inferior. R é uma porção seleccionada de entre um grupo que consiste em hidrogénio, e alquilo, excepto alquilo que possua insaturação entre o carbono adjacente o fósforo e um carbono adjacente ou átomo de azoto. 0 R preferido é alquilo não-substituído, especialmente alquilo inferior. Os substituintes preferidos no alquilo R, quando substituído, incluem flúor, fenilo não-substituído ou substituído, piridilo substituído ou não-substituído, amino não-substituído, amino substituído por um grupo alquilo inferior, hidroxi, carboxi, e respectivas combinações. Os substituintes mais preferidos são flúor, fenilo, amino, não-substituído e hidroxi; e os ainda mais preferidos são flúor (especialmente quando representado como tri-fluoro—me tilo) e fenilo. As porções R particularmen_ te preferidas aâo seleccionadas de entre grupos alquilo inferior saturados de cadeia linear, não substituídos. PorÇÕas R também preferidas são seleccionadas de entre grupos metilo, etilo, n—propilo, iso-propilo, n—butilo, iso-butilo, sec-butilo, e terc-butilo. Porções R ainda mais preferidas são seleccionadas de entre os grupos metilo, etilo, n—propilo, e n-butilo. A porção R mais preferida é me tilo.
Um éster de um acetal fosfonato, aqui utilizado, é um composto possuindo a estrutura química
OR5
R50-P-C-B (4)
OR^ OR5 em que R^ é alquilo, de preferência alquilo inferior.
60.016
Case λτ/497
-co2H veis
Na estrutura (4) anteriormente representada,
B é uma porção seleccionada de entre um grupo que consiste em hidrogénio; flúor; alquilo inferior não-substituído e substituído; cicloalquilo não substituído e substituído e possuindo de entre 3 a 7 átomos no anel; heterociclo não-substituído e substituído possuindo de entre 3 a 7 átomos no anel; fenilo não-substituído ou substituído; -COgH, os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo inferior, amida correspondente não-substituída, e amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo inferior. 0 B preferido é seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alquilo inferior não-substituído e substituído, fenilo não substituído e substituído, benzilo não-substituído e substituído, e e os sais correspondentes farmaceuticamente aceitáe
-C02CH ,
-C0NH2. 0 B mais preferido e hidrogemo, éster de um acetal fosfanato pode ser sintetizado a partir de ortoformato de tri-alquilo e clorofosfito de dialquilo, tal como exemplificado em Dietsche, W., Darstellung von C-phosphorylierten Formaldehydacetalen. Liebigs Ann. Chem., Vol. 712 (1968), p.p. 21-27, aqui incluída como referência.
processo da presente invenção é representado esquematicamente como se segue:
Y— NH
OR'
R-P -OR5 + R50-P
OR5 OR8
60.016
Case Ν/497
-5JUL.
(ι)
Calor (2) HqO
OH
5 em que m, Y, R, R , R e R são conforme descritos anteriormente.
Para preparar fosfono-alquil-fosfinatos de aminometileno de acordo com o processo da presente invenção a amina,éster de um fosfito de alquilo e éster de um acetal fosfonato são combinados num vaso de reacção. (se necessário, paraimpedir reacçSes dos substituintes não-desejadas sobre as matérias primas, podem colocar-se grupos de protecção adequados sobre os mencionados substituintes para remoção posterior). Inclui-se, de preferência, uma pequena quantidade de solvente nesta mistura de reacção; os solventes preferidos são os álcoois que possuem de entre 1 a 6 átomos de carbono; de maior preferência são o metanol, etanol, n-propanol e isopropanol; o mais preferido é o etanol. Esta mistura de reacção é aquecida a uma temperatura que se determina para cada combinação de reagentes; o sobreaquecimento causa o aceleramento das reacções laterais, e resulta num produto de pureza inaceitável. 0 progresso da reacção é de preferência seguido por determinação do consumo da amina por cromatografia líquida ou outro meio adequado. Pode-se destilar o álcool fora da mistura de reacção. Quantidades equimolares dos três reagentes in cluem-se, de preferência, na mistura d.e reacção.
Quando os reagentes forem consumidos na reac18
Jl/.1So8
6c.oi6 Case N/497 ção, a mistura resultante é de preferência, arrefecida e adiciona-se à mistura <!a reacção uma quantidade de água (de preferência água quente) . Adiciona-se água com cuidado vijs to que pode resultar numa emissão de calor. A mistura de reacção é, de preferência, aquecida durante um período de tempo que assegure a completa conversão do ácido fosfonofosfínico, de preferência cerca de uma hora. Filtra-se, então, o produto sólido a partir da mistura de reacção, lava-se com águaquente e seca-se.
Geralmente pode obter-se mais produto dividindo o filtrado para um quarto ou um terço do seu volume, arrefecendo-o à temperatura ambiente e deixarido-o acumular-se. Os cristais resultantes são filtrados, lavados com água e secos.
Os exemplos que se seguem, não 1 irnitativos , são apresentados para exemplificar os processos da presente iri venção.
Exemplo 1
Síntese do Acido fosfono-nie til-fosf ínico de N-(21 -(31-metil)-piridinil)-aminome tano
Adiciona-se, durante 15-30 minutos, clorofosfito de di-etilo (25 gm; 0,l6 moles) a um frasco contendo ortoformato de tri-etilo (23,6 gm; 0,l6 moles) equipado com um misturador magnético, condensador, e atmosfera de azoto; ocorre uma reacção fortemente exotérmica. Aquece-se a solução da reacção a 135°C durante 3 horas. A solução resultante é destilada utilizando um aparelho de destilação
Kugrlrohr a 80°C (0,01 mm Hg) para alcançar 32 gm de éster z 31 dietilico do ácido dietoxi-metil-fosfónico.( 0 NMR 13.2 ppm) .
Este éster (l5 gm, 62,5 moles) combina-se com
60.016
Case N/497
/ hidrogeno-metil-fosfinato de etilo (9,6 gm; 62.5 moles; Veja-se Dougnerty, K. Ε., V. A. Eychaner & J. I. Stevens, Applied Spectroscopy, Volume 22, No. 2 (1968) p. £ίρ, aqui incluída por referência, na sua totalidade) e 2-amino-3-metilpiridina (6,75 gm; 62.5 mmoles) num frasco equipado com uma cabeça de destilação de curso curto, misturador magnético, e atmosfera de azoto. 0 frasco está colocado num banho de óleo e a temperatura é elevada lentamente a 150°C. Mantém-se a temperatura da reacção a esta temperatura até que não seja destilado mais etanol (aproximadamente 30 minutos), e aquece-se, então, a mistura a 17O-175°C durante 4 ou 5 horas. Após este período, arrefece-se a temperatura do banho até 110°C, adiciona-se 75 ml de água, e deixa-se a mistura de reacção sob refluxo durante 1 hora. Recolhe-se o precipitado branco resultante, lava-se coin água quen te (.2 x 10 ml), e seca-se para produzir 5,7 gm de ácido fosfono-metil-fosfímico de N-(21 -(31-metil)-piridinil)-amino-me tano.
Prepara-se o sal de mono-sódio pela adição de utn equivalente de NaOH ÓN para levar uma solução aquosa a 10V a um pH de 4,0. RMN (DQ0; 1 equivalente a NaOH):
7,69 (lH, d, J=7,2 Hz); 7,65 (lH, d, J=6,3 Hz); 6,8 (lH, dd); 4,0 (IH, dd, J=20,l Hz, J=15,6 Hz; 2,23 (3H, s); 1,42 ppm (3H, d, J=l4,4 Hz), 3lP RMN: 35,11 (d, J= =15Hz); 11,54 ppm (d, J=15 Hz).
Análise calculada para CgHq^N20^P2: 0=34,30; H=5,O4;
N=10,00
Encontrado: C=34,54; H=5,3O; N=9,79
Exemplo 2
Síntese do sal de mono-sódio do Ácido Fosfono-metil-fosfínico, de N-(21 -(3 *-metil)-piperidinilideno)-aminometano
Adiciona-se NaOH 6N a uma solução a 10% de
60.016 -SJULISSS
Case N/497 ácido fosfono-metil-fosfínico de N-(2'-(3'-metil)-piridinil)-aminometano, até que o pH seja ajustado para 4.0. Dilui-se a solução resultante para 820 ml de água e hidrogena-se durante 48 horas a 50 psi à temperatura ambiente com 12 gm de Pd/C a 10% num aparelho de hidrogenação Parr. Filtra-se a solução e evapora-se até â secagem, para proporcionar 43 gm do sal de mono-sódio do ácido fosfono-metil-fosfínico, de N-(2'-(31-metil)-piperidinilideno)-aminometano. Registaram—se os seguintes dados espectrais na mistura de diastereoisómeros. ^p NMR (2,5% em DQ0): 33,37 (d, J= =13Hz) 32,93 (d, J=13Hz), 9,99 (d, J=13Hz), 9,66 (d, J= = 13Hz), 1H NMR (l% em DgO) :
3,45 (2H, m); 2,92 (1H, m);
1,66 (lH, m); 1,46 (1,5H, d, J=i4,5);
3,88 (lH, dd, J=15,6, 19,9); 1,96 (2K, m) ; 1,82 (lH , rn) ;
1,44 (l,5H, d, J=
-13,9); 1,40 (1,5H, d, J= 6,9); 1,39 Ppm (l,5H, d, J = =6,8). 13C NMR 10% em D 0) : 169,6, 55,7 (2 sobrepostos dd's), 44,0, 33,3, 27,7, 20,6 19,5, 17,7 (d, J= = 98).
Análise calculada para CgH^^N^O^P^Na H^O: 0=29,63; H=5,91
Encontrado:
N = 8 , ó 4
C=3O,o6; H=6,31; N=8,77
Exemplo 3
Síntese do Ácido Êosfono-metil-fosfínico de N-(1-(5-amino-2-metil-1-oxo)—pentil)-aminometano
Submete-se a refluxo uma solução aquosa a 10^ de N-(2’-(3’-metil)-piridil)-aminome tano-1-fo sfono-1-metil-fosfinato (lO g) durante 72 horas sob uma atmosfera de a— zoto. Após se verificar uma conversão de 75 % aproximadamente no novo material, isola-se o ácido Ν-(1—(5—amino—2-meti1-1-oxo)-pentil)-aminometano-1-fo sfono-1-me til-fosfínico numa coluna de gel de sílica HPLG em eluição com a21
60.01b Case N/497 ,· fl I Qí f ι 0 '
-é'jUL.1S88 proximadamente 91:9 MeOFl/H^O. O produto isolado é referido como uma mistura de 1:1 de diastereoisómeros.
3χρ NMR (D90, pD=12): 35, 12 ppm 1'3C NMR (10% em D 0) :
180,4 52,2 (2 sobrepostos dd's), 42,5, 4l,4, 32,4,
26,9, 19,2,
4,35 (lH, m), 1,53 (1H, m),
17,6 (d, J = 96),
H NMR (l% em D θ):
3,00 (2H, m), 2,55 (1H, m), 1,56 (2H, m),
1,39 (l,5H, d, J = 14,0), 1,36 (l,5H, d,
J = 14,0), 1,17 (l,5H, d, J = 6,8), 1,16 (l,5H, d, J=6,8), depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 6 de Julho de 19&7 sob o N° 069.663.

Claims (3)

  1. -REIVINDICAÇÕES1» _ Processo para a preparação de compostos de fosfono-alquil-fosfinato de aminometileno de fórmula geral :
    caracterizado por:
    a) se aquecer uma mistura substancialmente
    60.016
    Case N/497
    -5 JUL.1S68 anidra compreendendo:
    (l) uma amina que possui estrutura química :
    em que (i) m é um número inteiro compreendido entre 0 e 10;
    (ii) cada é seleccionado independentemente de entre o grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alquilo inferior, amino ou amida não substituída derivada de um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior ou da amida correspondente derivada de um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, hidroxi, -COgH ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes ou do éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo inferior ou da amida não substituída correspondente ou da amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquílicos, de um éster possuindo um grupo alquilo inferior, -PO^í^ ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes e nitro ou dois grupos no
    60.016
    Case N/497
    -5 JUL1S83 Cl ?, / Q mesmo átomos de carbono são =0 ou = NR7 (onde R7 é alquilo inferior não substituído ou pode ser um átomo de hidrogénio quando há um outro átomo de azoto ligado ao mesmo átomo de carbono que a porção =Nr9) ou dois grupos R^ em átomos de carbono adjacentes podem ser substituídos por uma ligação adicional entre os átomos de carbono; exceptuam-se os grupos R^ que possuem uma ligação simples de um átomo de halogénio e de um átomo de oxigénio ou de enxofre ou de azoto ao mesmo átomo de carbono ou os que possuem dois de entre um átomo de oxigénio ou de enxofre ou de azoto ligados ao mesmo átomo de carbono.
    (iii) R^ é seleecionado de entre o grupo que consiste num átomo de hidrogénio e num grupo alquilo inferior; e (IV) Y é seleecionado de entre o grupo que consiste num átomo de hidrogénio, flúor, num grupo ciano, heterocíclico, arilo, heteroarilo, amino não substituído e amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo; um grupo amino substituído por um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo e um grupo amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo, hidroxi, éter possuindo um grupo alquilo, heterocíclico, arilo ou heteroarilo, tiol, tioéter possuindo um grupo alquilo, heterocíclico,
    60.016
    Case N/497 l >
    -D >.’C3S arilo ou heteroarilo; -SO^H, os sais farmaceuticaniente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, da amida não substituída cor respondente e da amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; -CO^H, os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alqui. lo, da amida não substituída correspondente e da amida substituída correspondente por um ou dois grupos alquilo; PO^H^, os sais farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo da amida não substituída correspondente e da amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; -(R )PC>2H (onde o grupo R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior não substituido os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo, da amida não sub£ tituída correspondente e da amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo; carbamato não substituído ou substituído por um ou dois grupos alquilo; e peptidilo;
  2. (2) um éster de um fosfito de alquilo que possui a estrutura química:
    II
    R- P - OFc
    H
    6θ.θΐ6 Case Ν/497 /
    em que (i) R é seleccionado de entre o grupo que consiste num átomo de hidrogénio e num grupo alquilo;
    e (ii) R55 é um grupo alquilo;
  3. (3) um éster de um acetal fosfonato possuindo a estrutura química:
    0 OR5
    R^O -P-C -B
    OR-5 OR5 em que (i) B é seleccionado de entre o grupo que consiste num átomo de hidrogénio, flúor, alquilo inferior não substituído e substituído; cicloalquilo não substituído e substituído possuindo entre 3 a 7 átomos no anel; heterociclo não substituído e substituído possuindo entre 3 a 7 átomos no anel; fenilo não substituído e substituído; e -CO^H, os sais farmaceuticamente aceitáveis, o éster correspondente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo inferior, da amida não substituída correspondente e da amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo inferior; e (ii) R5 é um grupo alquilo;
    b) e se adicionar a seguir, água à mistura.
    60.016
    Case X/497 -S; jjL.t33
    2? - Processo cie acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que:
    a) cada R^ é seleccionado independentemente de entre o grupo que consiste num átomo de hidrogénio, num grupo metilo, etilo, hidroxi, amino não substituído ou dois grupos R^ no mesmo áto9 mo de carbono são -0 ou =NR ou dois grupos r! em átomos de carbono adjacentes são substituídos por uma ligação adicional entre os átomos de carbono; e
    b) P. é um átomo de hidrogénio;
    c) cada grupo R^ é alquilo inferior;
    d) R é seleccionado de entre o grupo que consiste em grupos alquilo inferior não substituídos e grupos alquilo inferior substituídos por um átomo de flúor, um grupo fenilo não substituído e substituído, um grupo piridinilo não substituído e substituído, um grupo amino não substituído, um grupo amino substituído por um gru po alquilo inferior, um grupo hidroxi ou carboxi e suas combinações; e
    e) B é seleccionado de entre o grupo que consiste num átomo de hidrogénio, num grupo metilo, num grupo etilo, e -COXH
    -CC^H e sais farmaceuticamente
    -co2ch3 aceitáveis,
    2*
    3? - Processo de acordo com a reivindicação
    2, caracterizado por se preparar um composto em que R é um grupo alquilo saturado de cadeia linear não substituída
    - Processo de acordo com a reivindicação
    3, caracterizado por se preparar um composto em que B é um átomo de hidrogénio.
    60.016 7.,-7--Case n/^97 -5 >1583
    5- - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que;
    a) m é um número inteiro compreendido entre 1 e 5;
    b) Y é seleccionado de entre o grupo que consiste em amino ou amida não substituídos derivados de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, amino substituído por um grupo alquilo inferior ou da amida correspondente derivada de entre um ácido carboxílico de um grupo alquilo inferior, hidroxi, -CC^H ou sais farmaceuticaruente aceitáveis ou o éster correspon dente derivado de entre um álcool de um grupo alquilo inferior ou da amida não substituída correspondente ou da amida correspondente substituída por um ou dois grupos alquilo inferiores.
    6? - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto ein que Y é seleccionado de entre o grupo que consiste em amino substituído por um grupo metilo e amino não substituído.
    7- — Processo de acordo com a reivindicação
    3, caracterizado por se preparar um composto em que Y é seleccionado de entre o grupo que consiste num átomo de hidrogénio, num grupo hidroxi, amino substituído por um grupo metilo e amino não substituído.
    8? — Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por se preparar um composto ern que
    a) m é um número inteiro compreendido entre 0 e 2; e
    b) Y é seleccionado de entre o grupo que consiste
    60.016
    Case Ν/497
    -5.JUL. Í988 num grupo cicloalquilo substituído ou não substituído, heterocíclo, arilo e heteroarilo.
    9- - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se preparar um composto em que Y é selec cionado de entre o grupo que consiste em grupos heterocíclicos de anéis com 5 ou 6 lados e grupos heteroarilos possuindo um ou dois heteroátomos sendo os referidos anéis não substituídos ou substituídos nos átomos de carbono do anel por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste num átomo de flúor, um grupo alquilo inferior, amino não substituído e acetil amida respectiva, amino substituído por um grupo metilo e acetil amida correspondente, hidroxi, éter metilico, éter etílico, -COgH e sais farmaceuticamente aceitáveis, -CC^CH^, -C02C2Hg, -CONH2, -CONH(CH^) e -CON(CH3)2.
    105 - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se preparar um composto em que
    a) m é 0; e
    b) Y é seleccionado de entre o grupo que consiste num grupo fenilo, pirrolidinilo, pirrolilo, p_i ridinilo, piperidinilo, piperidinililideno, pi. ridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e morfoli nilo em que o Y é não substituído ou monossubs tituído por um substituinte seleccionado de en tre o grupo que consiste num grupo metilo, eti lo, flúor, trif luorometilo, hidroxi, (N-metil)amino, éter metilico, -COgH e sais farmaceuticamente aceitáveis, -COgCH^ e -CONH^.
    115 — Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por se preparar um composto em que Y é seleccionado de entre o grupo que consiste em fenilo, piridinilo e piperidinilo.
    125 _ Processo de acordo com a reivindicação
    60.016
    Case Ν / 4 9 7 ú'-5 J!1
    11 caracterizado por se preparar um composto em que Y é piridinilo .
    13? _ Processo de acordo com a reivindicação
    12 caracterizado por se preparar um composto em que Y está ligado na posição 2 e é não substituído ou mono-substituído por um grupo metilo ou amino na posição 3-, 4- ou 5-.
    14- - Processo de acordo com a reivindicação
    13 caracterizado por se preparar um composto em que Y é não substituído.
    15- — Processo de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por se preparar um composto em que Y é mono-substituído por um grupo metilo na posição 3- ou 5-.
    16- - Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por se preparar um composto em que num passo de reacção subsequente o grupo piridinilo é hidrogenado para piperidinilideno.
    17- - Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por se preparar um composto em que num passo de reacção subsequente o grupo piridinilo é hidrogena do para piperidinilideno.
    l82 — Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado por se preparar um composto em que Y é piperidinilo.
    19? _ Processo de acordo com a reivindicação 18 caracterizado por se preparar um composto em que Y está ligado na posição 2 e Y é não substituído ou mono-substituí do por um grupo metilo.
    20- - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se preparar um composto em que Y é um grupo peptidilo que possui a seguinte estrutura química:
    - 30 60.016
    Case Ν/497 ► ‘7 em que (a) n é um número inteiro compreendido entre 1 e cerca de 100;
    6 7 (b) cada grupo R e R é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ;
    e (c) cada V é independentemente um grupo alquile inferior não substituído ou substituído ou independentemente cada R^ e V em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 5- ou 6- lados que é não substituído ou substituído.
    21? — Processo de acordo com a reivindicação
    20 caracterizado por se preparar um composto em que
    6 7 (a) cada R e R é hidrogénio; e (b) cada V ou os anéis em que está incorporado é uma porção encontrada nas porções de ami noácido que ocorrem naturalmente.
    22? — Processo de acordo com a reivindicação
    21 caracterizado por se preparar um composto em que n é um
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