NO176479B - Fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO176479B
NO176479B NO882986A NO882986A NO176479B NO 176479 B NO176479 B NO 176479B NO 882986 A NO882986 A NO 882986A NO 882986 A NO882986 A NO 882986A NO 176479 B NO176479 B NO 176479B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
lower alkyl
unsubstituted
amino
group
Prior art date
Application number
NO882986A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882986D0 (no
NO176479C (no
NO882986L (no
Inventor
Frank Hallock Ebetino
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Norwich Eaton Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma, Norwich Eaton Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of NO882986D0 publication Critical patent/NO882986D0/no
Publication of NO882986L publication Critical patent/NO882986L/no
Publication of NO176479B publication Critical patent/NO176479B/no
Publication of NO176479C publication Critical patent/NO176479C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser.
Metylenfosfonalkylfosfinatforbindelser som er nyttige for behandling av unormal kalsium- og fosfatmetabolisme er gjenstand for en patentsøkad (Frank H. Ebetino) med tittel "Methylene Phosphonoalkylphosphinates, Pharmaceutical Compositions and Methods for Treating Abnormal Calcium and Phosphate Metabolism" med prioritet 6. juli 1987 (tilsvarende den foreliggende søknad) og som det her refereres til. Noen av de mest foretrukne forbindelser omhandlet i denne samtidige patentsøknad er substituerte aminoetylenfosfonalkylfosfinater.
Visse metylenfosfonalkylfosfinatforbindelser er omhandlet i de følgende henvisninger: Gilmore, W.F. og J.W. Huber "Base-Catalized Condensation of Aldehydes with Ethyl Bis(diethyl-phosphonomethyl)phosphonate", Journal of Organic Chemistry, Vol. 38, No. 7 (1973), s. 1423-1424; Gilmore, W.F. og J.S. Park "Base-Catalyzed Condensation of Bis(diethylphosphono-methyl)phosphinic Amides with Aldehydes", Phosphorus and Sulfur, Vol. 29 (1987), s. 287-292; Aboujaoude, E.E., N. Collignon og P. Savignac "Synthesis of Beta-carbonyl Phosphinates", Journal of Organometallic Chemistry, Vol. 264
(1984), s. 9-17; Henning, H.G., og G. Petzold "Methylene-bis-phosphonic Acid Ester and Methylene-bis-phosphinic Acid Ester", Z. Chem., Vol. 5, No. 11 (1965), s. 419-420; Abramov, V.S., og V.I. Barabanov "Reaction of Phosphinic Acids with Aldehydes and Ketones, XXVII". Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 36, No. 10 (1966), s. 1830-1834; Abramov, VS., V.I. Barabanov og L.I. Long "Reactions of Phosphinic Acids with Aldehydes and Ketones, XXXII". Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 37, No. 3
(1967), s. 714-718; Pudovik, A.N., I.V. Gur'yanova, L.V. Banderova og M.G. Limin "Reaction of Partial Esters of Ethylphosphinic and Phosphorothioic Acids with Alpha-oxo Phosphonic Acid Esters and Diacetyl", Zhurnal Obshschei Khimii, Vol. 37, No. 4 (1967), s. 876-881; Pudovik, A.N., I.V. Gur'yanova og M.G. Zimin "Reactions of Phosphorus Acid, Ethylphosphinic Acid, and Thiophosphorus Acid Esters with some Substituted Benzoyl Phosphates", Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 37, No. 11 (1967), s. 2580-2585; Pudovik, A.N., I.V. Gur'yanova, L.V. Banderova og G.V. Romanov "Phosphonate-phosphate Rearrangement of Esters of Alpha-hydroxyalkyl-phosphonic Acids", Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 38, No. 1
(1968), s. 143-150; Pudovik, A.N., G.E. Yastrebova, V.I. Nikitina og Y.Y. Samitov "Synthesis and Reactions of Esters of (Beta-cyanovinyl)phosphonic Acid", Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 38, No. 2 (1968), s. 292-299; Romanov, G.V., M.S. Yafarov, A.I. Konovalov, A.N. Pudovik, I.V. Konovalova og T.N. Yusupova "Thermodynamic and Kinetic Characteristics of the Phosphonate-phosphate Rearrangement", Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 43, No. 11 (1973), s. 2378-2386; Novikova, Z.S., S.N. Mashoshina og I.F. Lutsenko "Addition of Tetraethyl Pyro-phosphite and Tetraethyl Isohypophosphate to Compounds with Activated Multiple Bonds", Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 44, No. 2 K(1974), s. 276-281; Novikova, Z.S., A. A. Prishchenko og I.F. Lutsenko "Synthesis of 1,3-Di(oxoalkoxyphospha)cyclo-alkanes", Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 47, No. 11 (1977), s. 2636-2637; Novikova, Z.S., S.Y. Skorobogatova og I.F. Lutsenko "Reaction of Tetraethyl Carbomethoxymethylene-1,1-diphos-phonite with Alkyl Halides", Zhurnal Obshchei Khimii, Vol. 48, No. 4 (1978), s.757-764. Det er vist til disse arbeider i sin helhet. Prosesser for syntese av visse fosfonalkylfosfinat-forbindelser er omhandlet i de ovennevnte henvisninger.
Prosesser for syntese av alfa-aminofosfinater er omhandlet i følgende henvisninger: Maier, L. "Advances in the Chemistry of Aminophosphinic Acids", Phosphorus and Sulfur, Vol. 14
(1983), s. 295-322; og Oleksyszyn, J., M. Soroka og J. Rachon "Phosphoranaloge von Aminosåuren und Peptiden: Phosphon- und Phosphinanaloge von Cycloleucin", Chimia, Vol. 32, No. 7 (July, 1978), s. 253-255.
Det er et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye fremgangsmåter for fremstilling av visse aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser, og tilveiebringe slike fremgangsmåter som gir aminometylenfosfonalkylfosfinatpro-dukter med en minimal mengde difosfonat(bisfosfonat)foru-rensninger .
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser idet fremgangsmåten omfatter: (a) oppvarming av en hovedsakelig vannfri blanding omfattende et amin, en ester av et alkylfosfitt og en ester av et fosfonatacetal og deretter (b) tilsette vann til den nevnte blanding.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen anvender som råmaterialer for fremstilling av visse aminometylenfosfon-alkylfosf inatf orbindelser et amin, en ester av et alkylfosfitt, og en ester av et fosfonatacetal. De tre råmaterialer kombineres, foretrukket med en liten mengde av et passende løsningsmiddel, for å danne en hovedsakelig vannfri blanding. Blandingen oppvarmes i en tidsperiode og blir deretter foretrukket avkjølt og deretter blandet med vann og får reagere.
Betegnelsen "alkyl" angir, med mindre annet er spesifikt angitt, kjemisk stabile karbonholdige kjeder som kan være rette, forgrenet eller cykliske og som videre kan være mettet, monoumettet (f.eks. en dobbeltbinding, en trippelbinding) eller flerumettet (f.eks. to dobbeltbindinger, to trippel-bindinger, tre dobbeltbindinger, en dobbeltbinding og en trippelbinding) . Foretrukket alkyl har fra 1 til 20 karbonatomer, mer foretrukket alkyl har fra 1 til 10 karbonatomer og mest foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer. Enda mer foretrukket alkyl har fra 1 til 4 karbonatomer og mest foretrukket alkyl har 1 eller 2 karbonatomer. "Cykloalkyl" som anvendt heri som har fra 4 til 10 karbonatomer er foretrukket, og mer foretrukket er cykloalkyler med 5 eller 6 karbonatomer. Også foretrukket er rettkjedet alkyl, mettet alkyl eller monoumettet alkyl. Mest foretrukket er rettkjedet mettet alkyl.
Alkyl er foretrukket usubstituert men kan være substituert.
Foretrukne substituentgrupper for alkyl er som følger: fluor, cyano, heterocykliske grupper, aryl, heteroaryl, usubstituert amino og amid derav avledet fra en karboksylsyre av en alkyl, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, amino substituert med en alkyl, heterocyklisk gruppe, aryl- eller heteroarylgruppe og amidet derav avledet fra karboksylsyre av en alkylgruppe, hydroksy, eter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, tiol, tioeter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, -S03H, farma-søytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, -C02H, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, P03H2, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, er -(R<8>)P02H (hvori R<8> er hydrogen eller usubstituert lavere alkyl), de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, karbamat, usubstituert eller substituert med en eller to alkylgrupper, peptidyl og kjemisk stabile kombinasjoner derav. Mere foretrukne alkylsubsti-tuenter er halogen, særlig fluor, trifluormetyl, eter med en lavere alkylgruppe, usubstituert amino og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, amino substituert med en lavere alkylgruppe og amidet derav avledet fra kaboksylsyre av en lavere alkylgruppe, peptidyl med fra 1 til 6 aminosyredeler, og kjemisk stabile kombinasjoner derav.
Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt heri, betyr med mindre annet er angitt, usubstituert alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som kan være mettet eller umettet. Foretrukket lavere alkyl har fra 1 til 4 karbonatomer og mer foretrukket har lavere alkyl 1 eller 2 karbonatomer. Foretrukket lavere alkyl er mettet, og mest foretrukket lavere alkyl er metyl og etyl. For lavere alkylgrupper angitt heri som substituert, er foretrukne substituenter de samme som for alkyl i det foregående .
Betegnelsen "heterocyklisk gruppe" betyr, med mindre annet er angitt, kjemisk stabile ikke-aromatiske ringer med fra 5 til 20 atomer, omfattende minst ett heteroatom valgt fra nitrogen, svovel, fosfor og oksygen. Foretrukket er 5- og 6-leddede heterocykliske ringstrukturer omfattende fra 1 til 3 heteroatomer. Mest foretrukket er 5- og 6-leddede heterocykliske ringstrukturer som omfatter et eller to heteroatomer (særlig nitrogenheteroatomer). Mest foretrukne er de seksleddede heterocykliske ringstrukturer omfattende et nitrogenatom, spesielt piperidinyl- og piperidinylidenheterocykliske forbindelser. Heterocykliske strukturer kan være usubstituert eller substituert. Foretrukne heterocykliske strukturer er usubstituert eller substituert med alkyl, halogen, nitro, cyano, heterocykliske grupper, aryl, heteroaryl, usubstituert amino og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, amino substituert med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe og amidet derav avledet fra karboksylgruppe av en alkylgruppe, hydroksy, eter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, tiol, tioeter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, -S03H, de far-masøytisk tålbare salter derav, ésteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amidet derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, -C02H, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amidet derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, P03H2, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amidet derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, -(R<8>)P02H (hvori R<8> er hydrogen eller usubstituert lavere alkyl), de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, aldehyd, keton med en alkylgruppe, karbamat, usubstituert eller substituert med en eller to alkylgrupper, peptidyl, og kjemisk stabile kombinasjoner derav. Mere foretrukne heterocykliske grupper er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, fluor, trifluormetyl, eter med en lavere alkylgruppe, usubstituert amino, og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, amino substituert med en lavere alkylgruppe og amidet derav avledet fra karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, peptidyl med fra en til seks aminosyredeler, og kjemisk stabile kombinasjoner derav.
Betegnelsen "aryl" betyr, med mindre annet er angitt, kjemisk stabile aromatiske ringer med fra 6 til 20 karbonatomer. Foretrukket aryl er fenyl eller naftyl og mest foretrukket er fenyl. Arylgrupper kan være usubstituert eller substituert. Foretrukne arylgrupper er usubstituert eller substituert med alkyl, fluor, cyano, heterocykliske grupper, aryl, heteroaryl, usubstituert amino og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, amino substituert med en alkyl-, heterocyklisk-, aryl-eller heteroarylgruppe og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en alkylgruppe, hydroksy, eter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, tiol, tioeter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, -S03H, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amidet derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, -C02H, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amidet derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper; P03H2, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper; -(R<8>)P02H (hvori R<8> er hydrogen eller usubstituert lavere alkyl), de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper; karbamat, usubstituert eller substituert med en eller to alkylgrupper; peptityl; og kjemisk stabile kombinasjoner derav. Mer foretrukne aryl er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, fluor, trifluormetyl, eter med lavere alkylgruppe, usubstituert amino og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, amino substituert med en lavere alkylgruppe og amidet derav avledet fra karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, peptidyl med fra en til seks aminosyredeler, og kjemisk stabile kombinasjoner derav.
Betegnelsen "heteroaryl" betyr, med mindre annet er angitt, kjemisk stabile aromatiske ringer med fra 5 til 20 atomer, omfattende minst ett heteroatom valgt fra nitrogen, svovel, fosfor og oksygen. Foretrukket er 5- og 6-leddede heteroarylringer omfattende fra 1 til 3 heteroatomer. Mer foretrukket er 5- og 6-leddede heteroarylringer omfattende 1 eller 2 heteroatomer (særlig nitrogenheteroatomer). Mest foretrukket heteroaryl er pyridinyl. Heteroaryler kan være usubstituert eller substituert. Foretrukne heteroaryler er usubstituert eller substituert med alkyl, fluor, cyano, heterocykliske grupper, aryl, heteroaryl, usubstituert amino, og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, amino substituert med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en alkylgruppe, hydroksy, eter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, tiol, tioeter med en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe, -S03H, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, -C02H, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, P03H2, de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper, -(R<8>)P02H (hvor R<8> er hydrogen eller usubstituert lavere alkyl), de farmasøytisk tålbare salter derav, esteren derav avledet fra en alkohol av en alkylgruppe, det usubstituerte amid derav, og amidet derav substituert med en eller to alkylgrupper; karbamat, usubstituert eller substituert med en eller to alkylgrupper, peptidyl, og kombinasjoner derav. Mer foretrukne heteroaryler er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, fluor, trifluormetyl, eter med en lavere alkylgruppe, usubstituert amino, og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, amino substituert med en lavere alkylgruppe og amidet derav avledet fra karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, peptidyl med fra en til seks aminosyredeler, og kjemisk stabile kombinasjoner derav.
Betegnelsen "substituentgruppe" betyr hydrogen eller en alkyl-, heterocyklisk, aryl- eller heteroarylgruppe med mindre annet er angitt.
Betegnelsen "kjemisk stabil" refererer til forbindelser som er tilstrekkelig stabile under betingelser for normal lagring og bruk slik at de kan anvendes innen deres påtenkte område. Forbindelser med kombinasjoner av substituenter og/eller deler som ville resultere i kjemisk ustabile forbindelser er ikke inkludert i forbindelsene som er fremstillbare ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Slike kjemisk ustabile forbindelser identifiseres lett av den kyndige kjemiker.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser med den generelle formel (I):
hvor
R er hydrogen, usubstituert eller substituert lavere alkyl, R<1 >er hydrogen, fluor, lavere alkyl, usubstituert amino eller C^-Cg-amidene derav, amino substituert med en lavere alkylgruppe eller C^-Cg-amidene derav, hydroksy, -C02H eller Ci-Cg-estere derav, eller de substituerte og usubstituerte amider derav, som hver har en lavere alkylgruppe, P03H2 eller nitro, R<3> er hydrogen eller lavere alkyl, og Y er pyridyl eller substituert pyridyl, og om ønsket, når Y er pyridyl, kan denne i et etterfølgende reaksjonstrinn hydrogeneres til piperidinyliden, B er hydrogen, fluor, usubstituert og substituert lavere alkyl, usubstituert og substituert cykloalkyl med fra 3 til 7 atomer i ringen, usubstituert og substituert fenyl, og -C02H, Ci-Cg-esterne og de substituerte og usubstituerte amider derav, og m er et helt tall fra 0 til 10, som er kjennetegnet ved oppvarming av en hovedsakelig vannfri blanding omfattende:
(a) et amin med den kjemiske strukturformel:
hvor
(i) m er et helt tall fra 0 til 10; (ii) (a) hver R<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, fluor, lavere alkyl, usubstituert amino og C1- C6 amidene derav; amino substituert med en lavere alkylgruppe og C^-Cg-amidene derav, hydroksy, -C02H, C^-Cg-esterne og de substituerte og usubstituerte amider derav hvor nevnte substituerte amider er substituert med lavere alkyl, COOH, -P03H2, karbonat, eller
(b) et amin med den tilvarende kjemiske strukturformel (II) hvor to R<1> på det samme karbonatom er = 0; eller en =NR<9->gruppe hvor R<9> er usubstituert lavere alkyl eller hydrogen når der er et annet nitrogenatom bundet til det samme karbonatom som =NR<9->gruppen; eller to R<1> på tilstøtende karbonatomer kan være erstattet med en ytterligere binding
mellom karbonatomene; (c) med den betingelse at nevnte ^-grupper ikke er slik at det er et halogen og et oksygenatom eller et halogen og et svovelatom eller et halogen og et nitrogenatom alene bundet til det samme karbonatom eller ikke slik at to oksygenatomer eller to svovel-atomer eller to nitrogenatomer alene er bundet til det samme karbonatom; (iii) R<3> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavee alkyl; og (iv) Y er pyridyl eller substituert pyridyl hvor nevnte substituerte pyridyl er substituert med lavere alkyl, cyano, usubstituert amino og amidet derav, lavere alkyl-substituert amino og amidet derav, hydroksy, COOH og fluor, og om ønsket, når Y er pyridyl, kan denne gruppe i et etterfølgende reaksjonstrinn hydrogeneres til piperidinylid-
en; og
(b) en ester av et alkylfosfitt med den kjemiske strukturformel:
hvor
(i) R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og usubstituert og substituert lavere alkyl, hvor nevnte substituerte lavere alkyl er substituert med fluor, cyano, heterocykliske forbindelser, aryl, heteroaryl, S03H, usubstituert amino og amidet derav, lavere alkylsubstituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en lavere alkylgruppe, og (ii) R<5> er en lavere alkylgruppe, og
(c) en ester av et fosfonatacetal med den kjemiske struktur-
formel:
hvor
(i) B er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, usubstituert og substituert lavere alkyl hvor nevnte substituerte lavere alkyl er substituert med fluor, cyano, heterocykliske forbindelser, aryl, heteroaryl, usubstituert amino, lavere alkyl-substituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en alkylgruppe, usubstituert og substituert sykloalkyl med fra 3 til 7 atomer i ringen hvor nevnte cykloalkyl er substituert med fluor, cyano, heterocykliske forbindelser, og heteroaryl, usubstituert amino, lavere alkylsubstituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en alkylgruppe, usubstituert og substituert fenyl, idet fenyl er substituert med lavere alkyl, fluor, cyano, heterocyklisk for-bindelse, aryl, heteroaryl, usubstituert amino, lavere alkylsubstituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en alkylgruppe, C^ Cs-" esterne og de substituerte og usubstituerte amider derav, hvor nevnte substituerte amid er substituert med lavere alkyl, og
(ii) R5 er en lavere alkylgruppe, og
deretter tilsettes vann til den nevnte blanding idet aminet med den generelle formel (II) og/eller fosfon-atacetalet med den generelle formel (IV) kan anvendes i form av deres farmasøytisk tålbare salter.
I aminet med den kjemiske strukturformel:
er m et helt tall fra 0 til 10, foretrukket er m fra 0 til 5 og mest foretrukket er m 0 eller 1 og mest foretrukket er m 0, og R3 er hydrogen eller lavere alkyl.
Hver Rx-del er særlig valgt fra hydrogen, metyl, etyl, hydroksy eller usubstituert amino. Mest foretrukket er alle R<1->grupper hydrogen.
I strukturen (II) i det foregående er Y en substituent av lavere alkyl som definert i det foregående.
Foretrukket er Y pyridyl som er usubstituert eller substituert på karbonatomene i ringen med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, usubstituert amino og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, amino substituert med en lavere alkylgruppe, og amidet derav avledet fra en karboksylsyre av en lavere alkylgruppe, hydroksy, COOH og de farmasøytisk tålbare salter derav. Mer foretrukket er Y pyridyl som er usubstituert eller substituert på karbonatomene i ringen med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, lavere alkyl, usubstituert amino eller acetylamidet derav, amino substituert med en metylgruppe og acetylamidet derav, hydroksy, COOH og farmasøytisk tålbare salter derav, -CONH2, -CONHCH3 og -CON(CH3)2. Enda mer foretrukket er Y pyridyl som er usubstituert eller mono-, di-, eller tri-substituert uavhengig med de foregående substituenter, og mest foretrukket usubstituert eller monosubstituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, fluor, trifluormetyl, hydroksy, (N-metyl)amino, COOH og farmasøytisk tålbare salter derav, -CONH2 og særlig usubstituert amino.
I esteren av et alkylfosfitt med den kjemiske strukturformel:
er R en del valgt fra gruppen bestående av hydrogen og en annen lavere alkylgruppe enn lavere alkyl som har umettethet
mellom karbonatomet inntil fosforatomet og et nabokarbonatom eller nabonitrogenatom. Foretrukket er R usubstituert lavere alkyl. Foretrukne substituenter på R-alkylgruppen, når denne
er substituert, inkluderer fluor, usubstituert og substituert fenyl, usubstituert og substituert pyridyl, usubstituert amino, amino substituert med en lavere alkylgruppe, hydroksy, og kombinasjoner derav. Mer foretrukne substituenter er fluor, fenyl, usubstituert amino og hydroksy og mest foretrukket er fluor (særlig når det foreligger som trifluormetyl) og fenyl. Særlig foretrukne R-deler er valgt fra usubstituerte rettkjedede mettede lavere alkylgrupper. Foretrukne R-deler er også valgt fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. Enda mer foretrukne R-deler er valgt fra metyl, etyl, n-propyl og n-butyl. Mest foretrukket R-del er metyl.
I esteren av et fosfonatacetal med den kjemiske strukturformel
(IV) :
er B foretrukket valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, usubstituert og substituert lavere alkyl, idet den substituerte lavere alkyl er substituert som tidligere angitt, usubstituert og substituert fenyl, idet den substituerte fenyl er substituert som tidligere angitt, og de farmasøytisk tålbare salter derav og C^-Q-esteren derav avledet fra en alkohol av en lavere alkylgruppe og det usubstituerte amid derav eller amidet derav substituert med en eller to lavere alkylgrupper. Mer foretrukket er B valgt fra hydrogen, metyl, etyl, og de farmasøytisk tålbare salter derav, -C02CH3 og
-CONH2. Mest foretrukket er B hydrogen.
Esteren av et fosfonatacetal kan syntetiseres fra trialkyl-ortoformat og dialkylklorfosfitt, som eksemplifisert i Dietsche, W. "Darstellung von C-phosphorylierten Formal-dehydacetalen", Liebigs Ann. Chem., Vol. 712 (1968), s. 21-27, som det her vises til.
Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse vises skjematisk som følger:
hvori m, Y, R, R<1>, R3 og R<5> har den tidligere angitte betyd-ning .
For fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatene ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse, blir aminet, esteren av et alkylfosfitt og esteren av et fosfonatacetal kombinert i en reaksjonsbeholder (om nødvendig for å forhindre uønskede reaksjoner av substituentene på råmaterialene, kan passende beskyttende grupper anbringes på slike substituenter for senere fjernelse). En liten mengde løsningsmiddel inkluderes foretrukket i denne reaksjonsblan-ding. Foretrukne løsningsmidler er alkoholer med fra 1 til 6 karbonatomer, mer foretrukket er metanol, etanol, n-propanol og isopropanol, og mest foretrukket er etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes til en temperatur som bestemmes for hver kombinasjon av reaksjonskomponenter. For sterk oppvarming fører til at bireaksjoner påskyndes og det oppnås produkter med uakseptabel renhet. Reaksjonsforløpet følges foretrukket ved å bestemme forbruket av amin ved væskekromatografi eller ved hjelp av andre passende metoder. Alkoholen får destillere av fra reaksjonsblandingen. Ekvimolare mengder av de tre reaksjonskomponenter inkluderes foretrukket i reaksjonsblandingen .
Når reaksjonskomponentene er forbrukt ved reaksjonen blir den resulterende blanding foretrukket avkjølt og et overskudd av vann (foretrukket varmt vann) tilsettes til reaksjonsblandingen. Vannet tilsettes forsiktig ettersom vanntilsetningen kan resultere i en eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen oppvarmes foretrukket i en periode tilstrekkelig for å sikre fullstendig omdannelse av fosfonfosfinsyren, foretrukket omtrent en time. Det faste produkt blir så frafiltrert fra reaksjonsblandingen, vasket med varmt vann og tørket.
Ytterligere produkt kan generelt oppnås ved å strippe fil-tratet til en fjerdedel til en tredjedel av sitt volum, avkjøle det til romtemperatur og la det stå. De resulterende krystaller filtreres, vaskes med vann og tørkes.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen:
EKSEMPEL 1
Syntese av N-( 2'-( 3'- metyl) pyridyl)-aminometanfos fonmety1fos f insyre
Til en kolbe inneholdende trietylortoformat (23,6 gram,
0,16 mol) utstyrt med et magnetisk røreverk, kondensator og nitrogenatmosfære, tilsettes dietylklorfosfitt (25 gram,
0,16 mol) i løpet av 15-30 minutter hvor det da foregår en ekstrem eksoterm reaksjon. Reaksjonsoppløsningen oppvarmes så til 135°C i tre timer. Den resulterende oppløsning destil-leres under anvendelse av et Kugelrohr-destillasjonsapparat ved 80°C (0,01 mm Hg) og gir 32 gram dietoksymetylfosfonsyre-dietylester (31P NMR 13,2 ppm) .
Denne ester (15 gram, 62,5 mmol) kombineres med etylhydrogen-metylfosfinat (9,6 gram, 62,5 mmol. Se Dougherty, K.E., W.A. Eychaner og J.I. Stevens, Applied Spectroscopy, Vol. 22, No. 2
(1968), s. 95, som det her vises til i sin helhet) og 2-amino-3-metylpyridin (6,75 gram, 62,5 mmol) i en kolbe utstyrt med en kortbanedestillasjonstopp, magnetisk røreverk og en nitrogenatmosfære. Kolben anbringes på et oljebad og tempera-turen bringes sakte til 150°C. Reaksjonsblandingen holdes ved denne temperatur inntil det ikke lenger avdestilleres etanol (omtrent 3 0 minutter) og blandingen oppvarmes så ved 170-175°C i fire til fem timer. Etter denne tid senkes badtemperaturen til 110°C, 75 ml vann tilsettes, og denne reaksjonsblandingen får koke under tilbakeløp i en time. Det resulterende hvite bunnfall samles, renses med varmt vann (2 x 10 ml) og tørkes til å gi 5,7 gram N-(2'-(3'-metyl)pyridinyl)aminometanfosfon-metylfosfinsyre.
Mononatriumsaltet fremstilles ved tilsetning av en ekvivalent av 6N NaOH til å bringe en 10 % vandig oppløsning til pH 4,0. <X>H NMR (D20, 1 ekvivalent NaOH): 7.69(1H, d. J=7.2<Hz>);
7.65 (1H, d, J=6.3 Hz); 6.8 (1H, dd); 4.0 (1H, dd, J=20.1 Hz,
J = 15.6 Hz); 2.23(3H, s); 1.42 ppm (3H, d, J=14.4 Hz). <31>P NMR: 35.11 (d, J=15 Hz); 11.54 ppm (d, J=15 Hz).
Analyse teoretisk for C8H14N205P2: C=34,30, H=5,04, N=10,00. Funnet: C=34,54, H=5,30, N=9,79.
EKSEMPEL 2
Syntese av N-( 2'-( 3'- metyl) piperidinyliden) aminometan-fosfonmetylfosfinsyre, mononatrium salt
Til en 10 % oppløsning av N-(2'-(3'-metyl)pyridinyl)amino-metanf osfonmetylfosfinsyre tilsettes 6N NaOH inntil pH innstilles til 4,0. Den resulterende oppløsning fortynnes til 820 ml vann og hydrogeneres i 48 timer ved 3,5 kg/cm<2> og romtemperatur med 12 gram 10 % Pd/C i et Parr-hydrogenerings-apparat. Oppløsningen blir så filtrert og inndampet til tørrhet og 43 gram N-(2'-(3'-metyl)piperidinylidenamino-metanf osf onmetylf osf insyremononatrium salt. Følgende spektr-aldata gjengis for 1:1 blandingen av diasteriosomere. <31>P NMR (2,5 % i D20) : (2.5% in D20): 33.37 (d. J = 13Hz) 32.93 «T. J= 13Hz). 9.99 (d.
j=l3Hz). 9.66 (d. J=13Hz). NMR (1% in D20): 3.88 (1H, dd, J
= 15.6. 19.9); 3.45 (2H. m); 2.92 (1H, m); 1.96 (2H, m); 1-82
(1H, m); 1.66 (1H, m); 1.46 (1.5H, d, J = 14.5); 1.44 (1.5H. d, J
= 13.9); l.iiO (1.5H, d, J = 6.9); 1.39 ppm (1.5H, d, J = 6.8).
<13>C NMR
(10 % i D20): 169,6, 55,7 (2 overlappende dd), 44,0, 33,3, 27,7, 20,6, 19,5, 17,7 (d, J = 98). Analyse teoretisk for C8H17N205P2Na H20: C=29,63, H=5,91, N=8,64. Funnet: C=30,06, H=6,31, N=8,77.
EKSEMPEL 3
Syntese av N-( 1-( 5- amino- 2- metvl- l- okso) pentvl)-aminometanfosfonmetylfosfinsyre
En 10 % vandig oppløsning av natrium-N-(2'-(3'-metyl)pyridyl)-aminometan-l-fosfon-l-metylfosfinat (10g) kokes under til-bakeløp i 72 timer under en nitrogenatmosfære. Etter marke-ring av en omtrent 75 % omdannelse til nytt material blir ren N-(1-(5-amino-2-metyl-l-okso)pentyl)aminometan-l-fosfon-l-metylf osf insyre isolert på en preparativ HPLC silikagelkolonne ved eluering med omtrent 91:9 MeOH/H20. Det isolerte produkt angis som en 1:1 blanding av diastereoisomere.
<31>P NMR (D20, pD=12): 35, 12 ppm. <13>C NMR (10 % i D20) : 180,4, 52,2 (2 overlappende dd), 42,5, 41,4, 32,4, 2 6,9, 19,2, 17,6 (d, J = 96) . <X>H NMR (1 % i D20) : 4.35 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.55 (1H, m) .
1.58 (2H. m). 1.53 (1H. m). 1.39 (1.5H. d. J = 14.0), 1.36 (1.5H,
d, J = 14.0), 1.17 (1.5H, d, J = 6.8). 1.16 (1.5H, d, J = 6.8).

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkyl-fosf inatforbindelser med den generelle formel (I):
    hvor
    R er hydrogen, usubstituert eller substituert lavere alkyl. R<1 >er hydrogen, fluor, lavere alkyl, usubstituert amino eller C^-Cg-amidene derav, amino substituert med en lavere alkylgruppe eller C^-Cg-amidene derav, hydroksy, -C02H eller C^-Cg-estere derav, eller de substituerte og usubstituerte amider derav, som hver har en lavere alkylgruppe, P03H2 eller nitro,
    R<3> er hydrogen eller lavere alkyl, og Y er pyridyl eller substituert pyridyl, og om ønsket, når Y er pyridyl, kan denne i et etterfølgende reaksjonstrinn hydrogeneres til piperidinyliden, B er hydrogen, fluor, usubstituert og substituert lavere alkyl, usubstituert og substituert cykloalkyl med fra 3 til 7 atomer i ringen, usubstituert og substituert fenyl, og -C02H, Ci-Cg-esterne og de substituerte og usubstituerte amider derav, og m er et helt tall fra 0 til 10,
    karakterisert ved oppvarming av en hovedsakelig vannfri blanding omfattende: (a) et amin med den kjemiske strukturformel:
    hvor (i) m er et helt tall fra 0 til 10; (ii) (a) hver R<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående
    av hydrogen, nitro, fluor, lavere alkyl, usubstituert amino og Ci-Cg amidene derav; amino substituert med en lavere alkylgruppe og C^-Cg-amidene derav, hydroksy, -C02H, Ci-Cg-esterne og de substituerte og usubstituerte amider derav hvor nevnte substituerte amider er substituert med lavere alkyl, COOH, -P03H2, karbonat, eller (b) et amin med den tilvarende kjemiske strukturformel (II) hvor to R<1> på det samme karbonatom er = 0; eller en =NR<9->gruppe hvor R<9> er usubstituert lavere alkyl eller hydrogen når der er et annet nitrogenatom bundet til det samme karbonatom som =NR<9->gruppen; eller to R<1> på tilstøtende karbonatomer kan være erstattet med en ytterligere binding mellom karbonatomene; (c) med den betingelse at nevnte R<1->grupper ikke er slik at det er et halogen og et oksygenatom eller et halogen og et svovelatom eller et halogen og et nitrogenatom alene bundet til det samme karbonatom eller ikke slik at to oksygenatomer eller to svovel-atomer eller to nitrogenatomer alene er bundet til det samme karbonatom; (iii) R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl; og (iv) Y er pyridyl eller substituert pyridyl hvor nevnte substituerte pyridyl er substituert med lavere alkyl, cyano, usubstituert amino og amidet derav,
    lavere alkyl-substituert amino og amidet derav, hydroksy, COOH og fluor, og om ønsket, når Y er pyridyl, kan denne gruppe i et etterfølgende reaksjonstrinn hydrogeneres til piperidinyliden; og (b) en ester av et alkylfosfitt med den kjemiske strukturformel:
    hvor (i) R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og usubstituert og substituert lavere alkyl, hvor nevnte substituerte lavere alkyl er substituert med fluor, cyano, heterocykliske forbindelser, aryl, heteroaryl, S03H, usubstituert amino og amidet derav, lavere alkylsubstituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en lavere alkylgruppe, og (ii) R5 er en lavere alkylgruppe, og (c) en ester av et fosfonatacetal med den kjemiske strukturformel:
    hvor (i) B er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, usubstituert og substituert lavere alkyl hvor nevnte substituerte lavere alkyl er substituert med fluor, cyano, heterocykliske forbindelser, aryl, heteroaryl, usubstituert amino, lavere alkyl-substituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en alkylgruppe, usubstituert og substituert sykloalkyl med fra 3 til 7 atomer i ringen hvor nevnte cykloalkyl er substituert med fluor, cyano, heterocykliske forbindelser, og heteroaryl, usubstituert amino, lavere alkylsubstituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en alkylgruppe, usubstituert og substituert fenyl, idet fenyl er substituert med lavere alkyl, fluor, cyano, heterocyklisk for-bindelse, aryl, heteroaryl, usubstituert amino, lavere alkylsubstituert amino, hydroksy, tiol, tioeter, eter med en alkylgruppe, C^-Q- esterne og de substituerte og usubstituerte amider derav, hvor nevnte substituerte amid er substituert med lavere alkyl, og (ii) R<5> er en lavere alkylgruppe, og
    deretter tilsettes vann til den nevnte blanding idet aminet med den generelle formel (II) og/eller fosfon-atacetalet med den generelle formel (IV) kan anvendes i form av deres farmasøytisk tålbare salter.
NO882986A 1987-07-06 1988-07-05 Fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser NO176479C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/069,663 US4963681A (en) 1987-07-06 1987-07-06 Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882986D0 NO882986D0 (no) 1988-07-05
NO882986L NO882986L (no) 1989-01-09
NO176479B true NO176479B (no) 1995-01-02
NO176479C NO176479C (no) 1995-04-12

Family

ID=22090440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882986A NO176479C (no) 1987-07-06 1988-07-05 Fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4963681A (no)
EP (1) EP0298555B1 (no)
JP (1) JPS6485985A (no)
KR (1) KR960008094B1 (no)
AT (1) ATE67500T1 (no)
AU (1) AU607781B2 (no)
CA (1) CA1322077C (no)
DE (1) DE3864927D1 (no)
DK (1) DK375688A (no)
EG (1) EG18559A (no)
ES (1) ES2029875T3 (no)
FI (1) FI88721C (no)
GR (1) GR3002741T3 (no)
HK (1) HK54294A (no)
IE (1) IE60912B1 (no)
IL (1) IL86952A (no)
MX (1) MX171302B (no)
MY (1) MY106953A (no)
NO (1) NO176479C (no)
NZ (1) NZ225273A (no)
PH (1) PH25817A (no)
PT (1) PT87916B (no)
ZA (1) ZA884793B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8825589D0 (en) * 1988-11-02 1988-12-07 Albright & Wilson Purification
US5562894A (en) * 1991-08-09 1996-10-08 Regents Of The University Of California Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI
DK0531253T3 (da) * 1991-08-27 1997-01-27 Ciba Geigy Ag N-substituerede aminomethandiphosphonsyrer
US5278153A (en) * 1992-05-18 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US20100252144A1 (en) 2007-11-27 2010-10-07 Harima Chemicals, Inc. Soldering flux and solder paste composition
EP2221140B1 (en) 2007-11-27 2013-09-25 Harima Chemicals, Inc. Flux for soldering, soldering paste composition, and method of soldering
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3553314A (en) * 1968-12-23 1971-01-05 Procter & Gamble Oral compositions for calculus retardation
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
US3979385A (en) * 1969-11-19 1976-09-07 Henkel & Cie G.M.B.H. 1-Aminoalkane-1,1-diphosphonic acids and their salts
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US3899496A (en) * 1970-10-06 1975-08-12 Henkel & Cie Gmbh Production of 1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids
DE2104476C2 (de) * 1971-02-01 1983-12-01 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Verhinderung von Ausfällungen in Wasser oder wäßrigen Lösungen
US3988443A (en) * 1973-08-27 1976-10-26 Henkel & Cie G.M.B.H. Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
DE2343196C3 (de) * 1973-08-27 1980-01-10 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze
DE2360798A1 (de) * 1973-12-06 1975-06-26 Henkel & Cie Gmbh Pharmazeutische oder kosmetische praeparate
US4134969A (en) * 1974-02-04 1979-01-16 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids
DE2456666A1 (de) * 1974-11-30 1976-08-12 Henkel & Cie Gmbh Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse
US4113861A (en) * 1977-05-02 1978-09-12 The Procter & Gamble Company Phosphonate pharmaceutical composition
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
IL61985A0 (en) * 1980-02-01 1981-02-27 Sparamedica Ag Phosphinic and phosphonic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) * 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
DE3425812A1 (de) * 1984-07-13 1986-01-16 Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg Neue 1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologische zubereitungen, insbesondere zur behandlung von knochentumoren
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
US4871721A (en) * 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO882986D0 (no) 1988-07-05
CA1322077C (en) 1993-09-07
US4963681A (en) 1990-10-16
DE3864927D1 (de) 1991-10-24
ATE67500T1 (de) 1991-10-15
GR3002741T3 (en) 1993-01-25
DK375688D0 (da) 1988-07-06
FI883207A0 (fi) 1988-07-05
KR960008094B1 (ko) 1996-06-19
ZA884793B (en) 1989-03-29
IL86952A0 (en) 1988-12-30
PH25817A (en) 1991-11-05
EG18559A (en) 1993-06-30
NO176479C (no) 1995-04-12
MX171302B (es) 1993-10-18
MY106953A (en) 1995-08-30
EP0298555A1 (en) 1989-01-11
ES2029875T3 (es) 1992-10-01
FI88721B (fi) 1993-03-15
DK375688A (da) 1989-01-07
AU1876688A (en) 1989-01-12
AU607781B2 (en) 1991-03-14
EP0298555B1 (en) 1991-09-18
IE60912B1 (en) 1994-08-24
FI883207A (fi) 1989-01-07
NO882986L (no) 1989-01-09
PT87916B (pt) 1995-03-01
JPS6485985A (en) 1989-03-30
NZ225273A (en) 1991-07-26
IE882051L (en) 1989-01-06
HK54294A (en) 1994-06-03
PT87916A (pt) 1989-06-30
FI88721C (fi) 1993-06-28
KR890002208A (ko) 1989-04-10
IL86952A (en) 1993-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Prishchenko et al. Synthesis of new organophosphorus‐substituted derivatives of functionalized propionates and their analogues
FI57955C (fi) N-fosfonometylglysinderivat som kan anvaendas som herbisidiskt eller fytotoxiskt medel
IE60914B1 (en) Methylene phosphonoalkylphosphinates, pharmaceutical compositions and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CZ121793A3 (en) Novel derivatives of methylbisphosphonic acid, process of their preparation and a pharmaceutical mixture therefrom
NO176479B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av aminometylenfosfonalkylfosfinatforbindelser
JP3556669B2 (ja) アザ大環状又は非環状アミノホスホネートエステル誘導体の製造方法
Urbanovský et al. Selective and clean synthesis of aminoalkyl-H-phosphinic acids from hypophosphorous acid by phospha-Mannich reaction
Kehler et al. Syntheses of novel piperidin-4-ylphosphinic acid, and piperidin-4-ylphosphonic acid analogues of the inhibitory neurotransmitter 4-aminobutyric acid (GABA)
Brol et al. Synthesis and stability of 1-aminoalkylphosphonic acid quaternary ammonium salts
Green et al. The preparation and characterization of some fluorinated α-aminoarylmethanephosphonic acids
US4259495A (en) Process for producing 2,3,5,6-tetrachloropyridine
Kondratyuk et al. Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters
Mikroyannidis Hydroxy and/or carboxy substituted phosphonic and bisphosphonic acids usable as corrosion and scale inhibitors
Maier et al. ORGANIC PHOSPHORUS COMPOUNDS 70 PREPARATION AND PROPERTIES OF NEW PHOSPHORUS CONTAINING CHELATING AGENTS FOR CALCIUM AND MAGNESIUM IONS
Rahil et al. Intramolecular participation of the amide group in acid-and base-catalysed phosphonate monoester hydrolysis
Deron et al. NMR studies of the bishydroxy bisphosphonate synthesis from o‐phthalic aldehyde and diethyl phosphite
Alfonsov et al. Stereoselective synthesis of enantiopure cyclic α‐aminophosphonic acids: Direct observation of inversion at phosphorus in phosphonate ester silyldealkylation by bromotrimethylsilane
CA2058012A1 (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
Failla et al. Unexpected course of dimethyl phosphite addition to the condensation products obtained from o-carboxybenzaldehyde and aliphatic amines
Ragulin Synthesis of phosphinic acids on the basis of hypophosphites: VI. General methods for synthesis of pseudo-γ-glutamylpeptides
US6528656B1 (en) Linear or cyclic aminophosphonates as pH markers in phosphorus 31 NMR spectroscopy
Kabachnik et al. Synthesis of optically active phosphonamino acids esters at microwave assistance
SU315359A1 (no)
SU1293187A1 (ru) Способ получени @ -нитроалкилфосфорильных соединений
Maier What are the requirements in the glyphosate molecule in order for it to be herbicidally active?

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JANUARY 2002