FI88721C - Foerfarande foer framstaellning av aminometylenfosfonoalkylfosfinater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av aminometylenfosfonoalkylfosfinater Download PDFInfo
- Publication number
- FI88721C FI88721C FI883207A FI883207A FI88721C FI 88721 C FI88721 C FI 88721C FI 883207 A FI883207 A FI 883207A FI 883207 A FI883207 A FI 883207A FI 88721 C FI88721 C FI 88721C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- lower alkyl
- amide
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 title abstract description 5
- -1 alkyl phosphite Chemical compound 0.000 claims abstract description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 162
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XUMKWCCJJRDWAO-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(ethoxy)methoxy]ethane Chemical compound CCOC(OCC)P(=O)(OCC)OCC XUMKWCCJJRDWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1OC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2C1 TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- NVGNJVUKJBNHBN-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(OCC)CP(N)(=O)CP(=O)(OCC)OCC Chemical class CCOP(=O)(OCC)CP(N)(=O)CP(=O)(OCC)OCC NVGNJVUKJBNHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BWDGLLGNNPHQHY-UHFFFAOYSA-N OP(=O)P(O)(O)=O Chemical compound OP(=O)P(O)(O)=O BWDGLLGNNPHQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.OP(O)(O)=O Chemical compound OP(O)=O.OP(O)(O)=O MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SYLLWWIXOMLOPY-UHFFFAOYSA-N benzoyl phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SYLLWWIXOMLOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical compound OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQUMKJJLXSKET-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphate Chemical compound CCOP(OCC)OP(=O)(OCC)OCC CFQUMKJJLXSKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLHARKSIOBCJU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(methylaminomethoxy)methanamine Chemical group CNCOCNC LVLHARKSIOBCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical class [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3821—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 ~ - - ,, '·' i 4m \
Menetelmä aminometyleenifosfonoalkyylifosfinaattien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmiä aminometyleenifos-5 fonoalkyylifosfinaattiyhdisteiden valmistamiseksi.
Metyleenifosfonoalkyylifosfinaattiyhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa epänormaalia kalsium- ja fosfaattiaineenvaihduntaa, ovat kohteena Frank H. Ebetinon rinnakaisessa patenttihakemuksessa "Metyleenifosfonoalkyy-10 lifosfinaatteja, farmaseuttisia koostumuksia ja menetelmiä epänormaalin kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnen hoitamiseksi", EP-patenttijulkaisu 0 298 553, jolla on sama etuoikeus kuin tällä patenttihakemuksella. Jotkin tässä rinnakaisessa patenttihakemuksessa olevat erittäin edulliset yhdis-15 teet ovat substituoituja aminometyleenifosfonoalkyylifosfi- naatteja.
Tiettyjä metyleenifosfonoalkyylifosfinaatteja on esitetty seuraavissa viitteissä: Gilmore, W.F., Huber, J.W., "Base-Catalized Condensation of Aldehydes with Ethyl Bis(-20 diethylphosphonomethyl)phosphonate", Journal of Organic Chemistry, 38 (1973), no. 7, 1423-1424; Gilmore, W.F., Park, J.S., "Base-Catalized Condensation of Bis(diethylphosphonomethyl )phosphinic Amides with Aldehydes", Phosphorus and Sulfur, 29 (1987), 287-292; Aboujaoude, E.E., Collignon, N, 25 Savignac, P., "Synthesis of Beta-carbonyli Phosphinates",
Journal of Organometallic Chemistry, 254 (1984) 9-17; Henning, H.G., Petzold, G., "Methylene-bis-phosphonic Acid Ester and Methylene-bis-phosphinic Acid Ester", Z. Chem., 5 (1965) no. 11, 419-420; Abramov, V.S., Barabanov, V.I., 30 "Reaction of Phosphinic Acids with Aldehydes and Ketones, XXVII", Zhurnal Obshchei Khimii, 35 (1966) no. 10, 1830-1834; Abramov, V.S., Barabanov, V.I., Long, L.I. "Reaction of Phosphinic Acids with Aldehydes and Ketones, XXXII", Zhurnal Obshchei Khimii, 37 (1967) no. 3, 714-718; Pudovik, 35 Q Q 1 O 'i 2 ' A.N., Gur'yanova, I.V., Banderova, L.V., Limin, M.G., "Reaction of Partial Esters of Ethylphosphinic and Phosphorothi-oic Acids with Alpha-oxo Phosphonic Acid Esters and Diacetyl", Zhurnal Obshchei Khimii, 37 (1967) no. 4, 876-881; 5 Pudovik, A.N., Gur'yanova, I.V., Zimin, M.G., "Reactions of Phosphorus Acid, Ethylphosphinic Acid, and Thiophosphorus Acid Esters with some Substituted Benzoyl Phosphates", Zhurnal Obshchei Khimii 37 (1967), no. 11, 2580-2585; Pudovik, A.N., Gur'yanova, I.V., Banderova, L.V., Romanov, G.V., 10 "Phosphonate-phosphate Rearrangement of Esters of Alpha- hydroxyalkylphosphonic Acids", Zhurnal Obshchei Khimii, 38 (1968) no. 1, 143-150; Pudovik, A.N., Yastrebova, G.E., Nikitina, V.I., Samitov, Y.Y., "Synthesis and Reactions of Esters of (Beta-cyanovinyl)phosphonic Acid", Zhurnal Obsh-15 ehei Khimii, 38 (1968) no. 2, 292-299; Romanov, G.V., Yafa-rov, M.S., Konovalov, A.I., Pudovik, A.N., Konovalova, I.V., Yusupova, T.N., "Thermodynamic and Kinetic Characteristics of the Phosphonate-phosphate Rearrangement”, Zhurnal Obshchei Khimii, 43 (1973) no. 11, 2378-2386; Novikova, Z.S., 20 Mashoshina, S.N., Lutsenko, I.F., "Addition of Tetraethyl Pyrophosphite and Tetraethyl Isohypophosphate to Compounds with Activated Multiple Bonds", Zhurnal Obshchei Khimii, 44 (1974), no. 2, 276-281; Novikova, Z.S., Pishchenko, A.A., Lutsenko, I.F., "Synthesis of 1,3-Di(oxoalkoxyphospha)cy-25 cloalkanes", Zhurnal Obshchei Khimii, 47 (1977), no. 11, 2636-2637; Novikova, Z.S., Skorobogatova, S.Y., Lutsenko, I.F., "Reaction of Tetraethyl Carbomethoxymethylene-1,1-diphosphonite with Alkyl Halides", Zhurnal Obshchei Khimii, 48 (1978) no. 4, 757-764. Nämä viitteet on täten liitetty 30 tähän yhteyteen kokonaan. Menetelmiä tiettyjen fosfonoalkyy-lifosfinaattiyhdisteiden valmistamiseksi on esitetty edellä olevissa viitteissä.
Menetelmiä alfa-aminofosfinaattien syntetisoimiseksi on esitetty seuraavissa viitteissä: Maier, L., "Advances in 35 the Chemistry of Aminophosphinic Acids", Phosphorus and 3 O O n O -1
Sulfur, 14 (1983) 295-322; ja Oleksyszyn, J., Soroka, M., Rachon, J., "Phosphoranaloge von Aminosäuren und Peptiden; Phosphon- und Phosphinanaloge von Cycloleucin", Chimia, 32 (1978, heinäkuu), no. 7, 253-255.
5 Tämän keksinnön kohteena on esittää uusia menetelmiä tiettyjen aminometyleenifosfonoalkyylifosfinaattiyhdisteiden valmistamiseksi.
Tämän keksinnön lisäkohteena on esittää sellaisia menetelmiä, joista saadaan aminometyleenifosfonoalkyylifosio finaattituotteita, joissa on mahdollisimman pieni määrä difosfonaatti- (bifosfonaatti-)epäpuhtauksia.
Tämä keksintö käsittää menetelmän, jonka avulla voidaan valmistaa aminometyleenifosfonoalkyylifosfinaattiyh-disteitä ja jossa 15 (a) kuumennetaan oleellisesti vedetöntä seosta, joka sisältää amiinia, alkyylifosfiitin esteriä ja fosfonaat-tiasetaalin esteriä, ja sen jälkeen (b) lisätään mainittuun seokseen vettä.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä raaka-aineina 20 tiettyjen aminometyleenifosfonoalkyylifosfinaattiyhdisteiden valmistamiseksi käytetään amiinia, alkyylifosfiitin esteriä ja fosfonaattiasetaalin esteriä. Nämä kolme raaka-ainetta yhdistetään edullisesti pienen määrän kanssa sopivaa liuotinta, jotta saadaan oleellisesti vedetön seos. Seosta 25 kuumennetaan jonkin aikaa, sen jälkeen edullisesti jäähdytetään ja sitten sekoitetaan veden kanssa ja annetaan reagoida.
Termi "alkyyli” tarkoittaa tässä yhteydessä, ellei toisin ole määritelty, kemiallisesti pysyvää hiiltä sisältä-30 vää ketjua, joka voi olla suora, haaroittunut tai syklinen ja joka lisäksi voi olla tyydyttynyt, tyydyttymätön yhden sidoksen suhteen (eli siinä on yksi kaksoissidos tai yksi kolmoissidos) tai monityydyttymätön (eli siinä on kaksi kaksoissidosta, kaksi kolmoissidosta, kolme kaksoissidosta 35 tai yksi kaksoissidos ja yksi kolmoissidos). Edullisella 4 ' η η /λ η alkyylillä on 1 - noin 20 hiilitomia, edullisemmin alkyylil-lä on 1 - noin 10 hiiliatomia ja vielä edullisemmin alkyylillä on 1 - noin 6 hiiliatomia. Vielä edellisiä edullisemmin alkyylillä on 1-4 hiiliatomia ja kaikkein edullisimmin 5 1 tai 2 hiiliatomia. Tässä yhteydessä käytettävät "sykloal- kyylit", joissa on 4 - noin 10 hiiliatomia, ovat edullisia, edullisempia ovat sykloalkyylit, joissa on 5 tai 6 hiiliatomia. Edullisia ovat myös suoraketjuinen alkyyli, tyydyttynyt alkyyli tai alkyyli, joka on tyydyttymätön yhden sidoksen 10 suhteen. Kaikkein edullisimpia ovat suoraketjuiset, tyydyttyneet alkyylit.
Alkyyli on edullisesti substituoimaton, mutta se voi olla substituoitu. Edullisia alkyylin substituenttiryhmiä ovat seuraavat: fluori, syaani, heterosykliset ryhmät, aryy-15 li, heteroaryyli, substituoimaton amino ja sen amidijohdan-naiset, jotka ovat alkyyliryhmän, heterosyklisen ryhmän, aryyli- tai heteroaryyliryhmän karboksyylihappojohdannaisia, amino, joka on substituoitu yhdellä alkyyliryhmällä, hete-rosyklisellä ryhmällä, aryyli- tai heteroaryyliryhmällä, ja 20 hydroksyyli, eetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä, tioli, tioeetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä, -SO^H, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen esterit, jotka ovat peräisin alkyyliryhmän 25 alkoholista, sen substituoimattomat amidit ja sen amidit, jotka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, -CO2H, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyy-lialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, 30 P03H2' sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyy- lialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä,
O O
-(R°)P0oH (jossa R on vety tai substituoimaton alempi alkyyli), sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen 35 alkyylialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen 5 8Ρ7?ι amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryh-mällä, substituoimaton tai yhdellä tai kahdella alkyyliryh-mällä substituoitu karbamaatti' peptidyyli ja sen kemiallisesti pysyvät yhdistelmät. Edullisempia alkyylisubstituent-5 teja ovat halogeeni, erityisesti fluori, trifluorimetyyli, eetteri, jossa on alempi alkyyliryhmä, substituoimaton amino ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihapon johdannainen, amino, joka on substituoitu alemmalla alkyyli-ryhmällä, ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän kar-10 boksyylihappojohdannainen, peptidyyli, jossa on 1 - noin 6 aminohappo-osaa ja niiden kemiallisesti pysyvät yhdistelmät.
Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa tässä yhteydessä, ellei toisin ole määritelty, substituoimatonta alkyyliä, jossa on 1 - noin 6 hiiliatomia ja joka voi olla tyydyttynyt 15 tai tyydyttymätön. Edullisilla alemmilla alkyyleillä on 1 -noin 4 hiiliatomia, edullisemmin alemmalla alkyylillä on yksi tai kaksi hiiliatomia. Edullinen alempi alkyyli on tyydyttynyt. Edullisimmin alempi alkyyli on metyyli ja etyyli. Tässä yhteydessä substituoitujen alempien alkyyli-20 ryhmien edullisia substituentteja ovat samat kuin edellä alkyylin yhteydessä esitetyt.
Termi "heterosyklinen ryhmä" tarkoittaa tässä yhteydessä, ellei toisin ole määritelty, kemiallisesti pysyviä ei-aromaattisia renkaita, joissa on noin 5 - noin 20 atomia 25 ja joissa on vähintään yksi heteroatomi, joka on typpi, rikki, fosfori tai happi. Edullisia ovat 5- ja 6-jäseniset heterosykliset renkaat, joissa on noin 1 - noin 3 heteroato-mia. Edullisempia ovat 5- ja 6-jäseniset heterosykliset renkaat, jossa on 1 tai 2 heteroatomia (heteroatomina eri-30 tyisesti typpi). Edullisimpia ovat 6-jäseniset heterosykliset renkaat, joissa on yksi typpiatomia, erityisesti heterosykliset piperidinyyli- ja piperidinylideenirenkaat. Heterosykliset ryhmät voivat olla substituoimattomia tai substituoitu ja. Edulliset heterosykliset ryhmät ovat substituoimat-35 tornia tai niiden substituenttina on alkyyli, halogeeni, β 88721 nitro, syano, heterosyklinen ryhmä, aryyli, heteroaryyli, substituoimaton amino ja sen amidi, joka on alkyyliryhmän, heterosyklisen ryhmän, aryyli- tai heteroaryyliryhmän kar-boksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu 5 yhdellä alkyyliryhmällä, heterosyklisellä ryhmällä, aryyli-tai heteroaryyliryhmällä, ja sen amidi, joka on alkyylikar-boksyylihapon johdannainen, hydroksyyli, eetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryy-liryhmä, tioli, tioeetteri, jossa on alkyyliryhmä, hetero-10 syklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä, -SO^H, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen esterit, jotka ovat alkyylialkoholin johdannaisia, sen substituoimattomat amidit ja sen amidit, jotka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, -C02H, sen farmaseuttisesti hyväk-15 syttävät suolat, sen alkyylialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, PO3H2, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyylialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai
O
20 kahdella alkyyliryhmällä, -(RejPC^H (jossa R on vety tai substituoimaton alempi alkyyli), sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyylialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, aldehydi, ketoni, jossa on alkyy-25 liryhmä, substituoimaton tai yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu karbamaatti' peptidyyli ja sen kemiallisesti pysyvät yhdistelmät. Edullisemmat heterosykliset ryhmät ovat substituoimattomia tai niiden substituenttina on alempi alkyyli, fluori, trifluorimetyyli, eetteri, jossa 30 on alempi alkyyliryhmä, substituoimaton amino ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihappo-johdannainen, peptidyyli, jossa on 1 - noin 6 aminohappo-35 osaa ja sen kemiallisesti pysyvät yhdistelmät.
7 8 8 7 2 Ί
Termillä "aryyli" tarkoitetaan tässä yhteydessä, ellei toisin ole määritelty, kemiallisesti pysyviä aromaattisia renkaita, joissa on noin 6 - noin 20 hiiliatomia. Edullinen aryyli on fenyyli tai naftyyli; edullisin on 5 fenyyli. Aryylit voivat olla substituoimattomia tai substi-tuoituja. Edulliset aryylit ovat substituoimattomia tai niiden substituenttina on alkyyli, fluori, syano, heterosyk-linen ryhmä, aryyli, heteroaryyli, substituoimaton amino ja sen amidi, joka on alkyyliryhmän, heterosyklisen ryhmän,
10 aryyli- tai heteroaryyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu yhdellä alkyyliryhmällä, hetero-syklisellä ryhmällä, aryyli- tai heteroaryyliryhmällä, ja sen amidi, joka on alkyylikarboksyylihapon johdannainen, hydroksyyli, eetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen 15 ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä, tioli, tioeetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä, -SO^H, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen esteri, joka on alkyylialkoholin johdannaisia, sen substituoimattomat amidit ja sen amidit, jotka 20 on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, -CC^H, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyylialko-holiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, PO3H2, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyylialko-25 holiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, -(RejPC^H
Q
(jossa R on vety tai substituoimaton alempi alkyyli), sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyylialkoho-liesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on 30 substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, substituoimaton tai yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu karbamaatti' peptidyyli ja sen kemiallisesti pysyvät yhdistelmät. Edullisemmat aryylit ovat substituoimattomia tai niiden substituenttina on alempi alkyyli, fluori, tri-35 fluorimetyyli, eetteri, jossa on alempi alkyyliryhmä, subs- 8 8 7 2) 8 tituoimaton amino ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryh-män karboksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoi-tu alemmalla alkyyliryhmällä, ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, peptidyyli, 5 jossa on 1 - noin 6 aminohappo-osaa, ja sen kemiallisesti pysyvät yhdistelmät.
Termillä "heteroaryyli" tarkoitetaan tässä yhteydessä, ellei toisin ole määritelty, kemiallisesti pysyviä aromaattisia renkaita, jossa on noin 5 - noin 20 atomia ja 10 jossa on vähintään yksi heteroatomi, joka on tyypi, rikki, fosfori tai happi. Edullisia ovat 5- ja 6-jäseniset hetero-aryylirenkaat, joissa on noin 1 - noin 3 heteroatomia. Edullisempia ovat 5- ja 6-jäseniset heteroaryylirenkaat, joissa on yksi tai kaksi heteroatomia (heteroatomina erityi-15 sesti typpi). Edullisin heteroaryyli on pyridinyyli. Hetero-aryylit voivat olla substituoimattomia tai substituoituja. Edullisesti heteroaryylit ovat substituoimattomia tai niiden substituenttina on alkyyli, fluori, syano, heterosyklinen ryhmä, aryyli, heteroaryyli, substituoimaton amino ja sen 20 amidi, joka on alkyyliryhmän, heterosyklisen ryhmän, aryyli-tai heteroaryyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu yhdellä alkyyliryhmällä, heterosykli-sellä ryhmällä, aryyli- tai heteroaryyliryhmällä, ja sen amidi, joka on alkyylikarboksyylihapon johdannainen, hydrok-25 syyli, eetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä, tioli, tioeetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä, -SO-jH, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen esteri, joka on alkyylialkoholin johdannaisia, sen subs-30 tituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, -COjH, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyylialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, P03H2. sen farmaseuttisesti 35 hyväksyttävät suolat, sen alkyylialkoholiesteri, sen substi- i 9 «87^1 tuoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä • 8 8 tai kahdella alkyyliryhmallä, -(R (jossa R on vety tai substituoimaton alempi alkyyli), sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, sen alkyylialkoholiesteri, sen substi-5 tuoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, substituoimaton tai yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu karbamaatti' peptidyyli ja sen kemiallisesti pysyvät yhdistelmät. Edullisemmat heteroaryylit ovat substituoimattomia tai niiden 10 substituenttina on alempi alkyyli, fluori, trifluorimetyyli, eetteri, jossa on alempi alkyyliryhmä, substituoimaton amino ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyyli-happojohdannainen, amino, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryh-15 män karboksyylihappojohdannainen, peptidyyli, jossa on 1 -noin 6 aminohappo-osaa ja sen kemiallisesti pysyvät yhdistelmät .
Termillä "substituenttiryhmä" tarkoitetaan tässä yhteydessä, ellei toisin ole määritelty, vetyä, alkyyliryh-20 mää, heterosyklistä ryhmää, aryyliä tai heteroaryyliä.
Termillä "kemiallisesti pysyvä" tarkoitetaan yhdisteitä, jotka ovat riittävän pysyviä normaaleissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa, jollaisissa niitä on tarkoitettu käytettäviksi. Yhdisteet, joissa on yhdistelmiä sellaisista 25 substituenteista ja/tai osista, jotka voivat saada aikaan kemiallisesti pysymättömiä yhdisteitä, ei ole sisällytetty yhdisteisiin, jotka valmistetaan tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä. Tällaiset pysymättömät yhdisteet ovat helposti taitavan kemistin tunnistettavissa.
30 Tässä yhteydessä "amiini" on yhdiste, jolla on seu- raava kemiallinen kaava: 10 Ρ ρ 791 , _m_.fi Χ*Γ m 5
Edellä olevassa kaavassa (I) m on kokonaisluku 0 -noin 10, edullisesti m on 0 - noin 5, edullisemmin m on 0 tai 1 ja edullisimmin m on 0, ja R3 on vety tai alempi al-kyyli.
10 Edellä olevassa kaavassa (I) R1 on valittu riippu mattomasti ryhmästä, johon kuuluvat vety, fluori, alempi alkyyli, substituoimaton amino tai niiden amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihapon johdannainen, amino, joka on substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä tai 15 niiden amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihapon johdannainen, hydroksyyli, -C02H tai niiden farmaseuttisesti siedettävät suolat tai niiden alemman alkyyliryhmän alkoholin esterijohdannainen tai niiden substituoimaton amidi tai niiden amidi, joka on substituoitu yhdellä 20 tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, eetteri, jossa on alempi alkyyliryhmä, -P03H2 tai niiden farmaseuttisesti siedettävät suolat ja nitro tai kaksi R1-ryhmää samassa hiiliatomissa ovat =0 tai NR9 (jossa R9 on substituoimaton alempi alkyyli tai voi olla vety, kun toinen typpiatomi on 25 liittynyt samaan hiiliatomiin kuin =NR9-ryhmä) tai kaksi R1-ryhmää vierekkäisissä hiiliatomeissa voidaan korvata lisäsidoksella hiiliatomien välillä. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kemiallisen stabiilisuuden takia R1 ei voi olla sellainen, että halogeeni ja happi tai rikki tai 30 typpi on erikseen sitoutunut samaan hiiliatomiin, tai sellainen, että kaksi ryhmästä happi tai rikki tai typpi ovat erikseen sitoutuneet samaan hiiliatomiin). Kukin R^ryhmä on edullisesti valittu riippumattomasti ryhmästä vety, metyyli, etyyli, hydroksyyli, substituoimaton amino, tai 35 kaksi ryhmää R1 samassa hiiliatomissa ovat =0 tai =NR9 u 36721 (jossa R9 on substituoimaton alempi alkyyli tai voi olla vety, kun toinen typpiatomi on liittynyt samaan hiiliatomiin kuin =NR9-ryhmä), tai kaksi ryhmää R1 samassa hiili-atomissa on korvattu hiiliatomien välisellä lisäsidoksel-5 la. Kaikkein edullisimmin kaikki ryhmät R1 ovat vetyjä.
Edellä olevassa kaavassa (I) Y on alkyylin substi-tuentti, kuten edellä on määritelty. Y on edullisesti Y1, Y2 tai Z, jotka määritellään jäljempänä.
Kun Y on Y1, m on edullisemmin 1 - noin 5. Y^ryhmä 10 on edullisesti joukosta vety, fluori, substituoimaton amino tai niiden amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karbok-syylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, tai niiden amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, hyd-15 roksyyli, -C02H tai niiden farmaseuttisesti siedettävät sulat tai niiden esteri, joka on alemman alkyylin alkoho-lijohdannainen, tai niiden substituoimaton amidi tai niiden amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä. Edullisesti Y1 on vety, fluori, 20 substituoimaton amino tai niiden amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, ja hydrok-syyli. Edullisimmin Y1 on vety, hydroksyyli, amino, joka on substituoitu yhdellä metyyliryhmällä, ja erityisesti subs-25 tituoimaton amino.
Kun Y on Z, m on edullisesti 0 - noin 12, erityisen edullisesti m on 0 tai 1, edullisimmin m = 0. Z-ryhmä on ryhmästä, johon kuuluvat substituoimaton tai substituoitu sykloalkyyli, heterosyklinen ryhmä, aryyli ja heteroaryy-30 li, jolloin Z on edullisesti 5-jäseninen heterosyklinen rengas ja heteroaryyli, jossa on yksi heteroatomi, 5-jäseninen heterosyklinen rengas ja heteroaryyli, jossa on kaksi heteroatomia, substituoimaton tai substituoitu fenyyli, 6-jäseninen heterosyklinen rengas ja heteroaryyli, jossa 35 on yksi heteroatomi, ja 6-jäseninen heterosyklinen rengas.
12 ·°8 7?1 jossa on kaksi heteroatomia, ja edullisesti kaikki renkaan heteroatomit ovat typpiatomeja. Edullisemmin Z on fenyyli, pyrrolidinyyli, pyrrolyyli, pyridinyyli, piperidinyyli, piperidinylideeni, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, pyrat-5 sinyyli ja morfolinyyli. Edullisimmin Z on pyrimidinyyli ja erityisesti piperidinyyli ja pyridinyyli.
Z-ryhmä voi olla substituoimaton tai substituoitu. Edullinen on Z-ryhmä, jonka renkaan hiiliatomit ovat substi-tuoimattomia tai substituoituja yhdellä tai useammalla 10 substituentilla ryhmästä, johon kuuluvat alempi alkyyli, substituoimaton amino tai sen amidi, joka on alemman alkyy-liryhmän karboksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, ja sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, 15 hydroksyyli, eetteri, jossa on alempi alkyyliryhmä, -C02H, sen farmaseuttisesti siedettävät suolat, sen esteri, joka on alemman alkyyliryhmän alkoholijohdannainen, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, ja niiden kemiallisesti pysyvät 20 yhdistelmät. Edullisesti Z-ryhmän renkaan hiiliatomit ovat substituoimattomia tai ne on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä, johon kuuluvat fluori, alempi alkyyli, substituoimaton amino ja sen asetaaliami-di, amino, joka on substituoitu yhdellä metyyliryhmällä, ja 25 sen asetyyliamidi, hydroksyyli, metyylieetteri, etyylieette-ri, -CO2H ja niiden farmaseuttisesti siedettävät suolat, -C02CH3, -C02C2H5, -CONH2, -CONHCH3 ja -CON(CH3)2. Edullisemmin Z-ryhmä on substituoimaton tai mono-, di- tai tri-substituoitu riippumattomasti edeltävillä substituenteilla. 30 Edullisimmin Z-ryhmä on substituoimaton tai monosubstituoitu substituentilla, joka on ryhmästä, johon kuuluvat metyyli, etyyli, fluori, trifluorimetyyli, hydroksyyli, (N-metyyli)-amino, metyylieetteri, -C02H ja niiden farmaseuttisesti siedettävät suolat, -C02CH3, -CONH2 ja erityisesti substitu-35 oimaton amino.
13 8 Π 721
Kun Υ on Υ2, m on edullisesti 0 - noin 2, edullisemmin 0 tai 1, edullisimmin 0. Y2 on peptidyyli, jollaon seu-raava kemiallinen kaava 5 7 i » \ li ?\ V *7 Vi6 7 ^ n n 10 Edellä olevassa kaavassa (2) n on kokonaisluku 1 - noin 100, edullisesti 1 - noin 6, ryhmät R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli, edullisesti sekä R6 että R7 ovat vety, kukin V on toisistaan riippumatta substituoimaton tai substituoitu alempi alkyyli, tai 15 toisistaan riippumatta kukin R6 ja V muukana olevan typpi-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 5-tai 6-jäsenisen renkaan, joka on substituoimaton tai substituoitu, edullisesti kukin V tai rengas, johon ne ovat liittyneet, ovat ryhmiä, joita on luonnossa esiintyvissä 20 aminohapporyhmissä, eli lysiini, leusiini, isoleusiini, väliini, fenyylialaniini, arginiini, histidiini, metionii-ni, alaniini, asparagiinihappo, treoniini, proliini, gly-siini, seriini, tyrosiini, tryptofaani, glutamiini ja kys-teiini.
25 Tässä yhteydessä käytettynä "alkyylifosfiitin este ri" on yhdiste, jolla on seuraava kemiallinen kaava: 0 R - I - OR5 (III)
Υ: 30 H
Edellä olevassa kaavassa (III) R5 on alkyyli, edullisesti alempi alkyyli, R on ryhmä, joka on joukosta, johon kuuluvat vety ja alkyyli, muu kuin alkyyli, joka on tyydyt-35 tymätön sidos fosforin viereisen hiilen ja viereisen hiili- 14 P. 7 9 1 tai typpiatomin välillä. Edullisia substituentteja, kun R on alkyyli, jos se on substituoitu, ovat fluori, substituoimaton ja substituoitu fenyyli, substituoimaton ja substituoitu pyridinyyli, substituoimaton amino, amino, joka on 5 substituoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, hydroksyyli, karboksyyli ja niiden yhdistelmät. Edullisempia substituentteja ovat fluori, fenyyli, substituoimaton amino ja hydrok-si, edullisimpia ovat fluori (erityisesti kun se on tri-fluorimetyylinä) ja fenyyli. Erityisen edullisia R-ryhmiä 10 ovat substituoimattomat, suoraketjuiset, tyydyttyneet alemmat alkyyliryhmät. Edullisia R-ryhmiä ovat myös metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli ja tert.-butyyli. Vielä edullisempia R-ryhmiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli ja n-butyyli. Edullisin R-15 ryhmä on metyyli.
Tässä yhteydessä "fosfonaattiasetaalin esteri" on yhdiste, jolla on kemiallinen kaava O OR5 20 R50—P—C— B (IV) OR5 Ar5 jossa R5 on alkyyli, edullisesti alempi alkyyli.
Edellä olevassa kaavassa (IV) B on ryhmä, joka on 25 joukosta, johon kuuluvat vety, fluori, substituoimaton ja
substituoitu alempi alkyyli, substituoimaton ja substituoitu sykloalkyyli, jonka renkaassa on noin 3 - noin 7 atomia, substituoimaton ja substituoitu fenyyli, -CC^H, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esteri, joka on 30 alemman alkyyliryhmän alkoholijohdannainen, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä. Edullisesti B on ryhmästä, johon kuuluvat vety, fluori, substituoimaton ja substituoitu alempi alkyyli, substituoimaton ja substituoitu 35 fenyyli, substituoimaton ja substituoitu bentsyyli ja -CC^H
i is 8 8 721 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja sen esteri, joka on alemman alkyylin alkoholijohdannainen ja sen substi-tuoimaton amidi tai sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä. Edullisemmin B on 5 ryhmästä, johon kuuluvat vety, metyyli, etyyli, -COjH ja niiden farmaseuttisesti siedettävät suolat, -CO2CH3 ja -CONH2· Edullisimmin B on vety.
Fosfonaattiasetaalin esteri voidaan syntetisoida trialkyyliortoformaatista ja dialkyylikloorifosfiitista, 10 kuten on esitetty artikkelissa Dietsche, W., "Darstellung von C-phosphorylierten Formaldehydacetalen", Liebigs Ann. Chem. 712 (1968), 21-27, joka on liitetty tähän viitteenä.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on esitetty kaavamaisesti seuraavassa: h'\f ϋ , , « f
Y__C NH + R p—OR5 + r50— p — c — B
Vd A
20 /r'\ R3 fO,H, /1 I I 3 2
(1) kuumennus^ Y—C--N — C B
25 (2) H20 W o=P —R
' /m I
OH
13 5 jossa merkinnöillä m, Y, R, R , R ja R on edellä annetut merkitykset.
30 Aminometyleenifosfonoalkyylifosfinaattien valmistami seksi tämän keksinnön mukaisella menetelmällä amiini, alkyy-lifosfiitin esteri ja fosfonaattiasetaalin esteri yhdistetään reaktioastiaan. (Jos raaka-aineiden substituenttien ei-toivottujen reaktioiden välttämiseksi on välttämätöntä, 35 tällaisiin substituentteihin voidaan liittää sopivia suoja- ie ^/21 ryhmiä, jotka poistetaan myöhemmin.) Pieni määrä liuotinta lisätään edullisesti tähän reaktioseokseen, jolloin edullisia liuottimia ovat alkoholit, joissa on 1 - noin 6 hiiliatomia, edullisempia ovat metanoli, etanoli, n-propanoli 5 ja isopropanoli, edullisin on etanoli. Reaktioseos kuumennetaan lämpötilaan, joka määritellään kullekin reagenssien yhdistelmälle; ylikuumeneminen aiheuttaa sivureaktioiden kiihtymisen, ja tuloksena on tuote, joka ei ole riittävän puhdas. Reaktion etenemistä seurataan edullisesti määrittä-10 mällä amiinin kulutus nestekromatografiän tai muun sopivan menetelmän avulla. Alkoholin annetaan tislautua reaktioseok-sesta. Reaktioseoksessa on edullisesti ekvimolaariset määrät kolmea reagenssia.
Kun reagenssit ovat kuluneet reaktiossa, on edullista 15 jäähdyttää saatu seos ja reaktioseokseen lisätään vettä (edullisesti kuumaa vettä). Vesi lisätään varovasti, koska seurauksena voi olla eksoterminen reaktio. Reaktioseosta on edullista kuumentaa aika, joka on riittävä varmistamaan täydellisen muuttumisen fosfonofosfiinihapoksi, edullisesti 20 noin 1 tunti. Sen jälkeen kiinteä tuote erotetaan suodattamalla reaktioseoksesta, pestään kuumalla vedellä ja kuivataan .
Lisää tuotetta voidaan tavallisesti saada strippaa-malla suodos neljänteen tai kolmanteen osaan tilavuudestaan, 25 jäähdyttämällä se huoneen lämpötilaan ja antamalla sen seistä. Saadut kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan .
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selventämään tämän keksinnön mukaista menetelmää rajoittamatta sitä.
30 Esimerkki 1 N-(2’-(3’-metyyli)pyridinyyli)aminometaanifosfonome-tyylifosfiinihapon synteesi
Pulloon, joka sisältää trietyyliortoformaattia (23,6 g, 0,16 mol) ja jossa on magneetisekoitin, lauhdutin ja 35 typpiatmosfääri, lisätään dietyylikloorifosfiittia (25 g, 17 fcÖ/2'ί 0,16 mol) 15-30 min:n aikana, jolloin tapahtuu erittäin eksoterminen reaktio. Reaktioliuosta kuumennetaan sen jälkeen lämpötilassa 135 °C 3 tunnin ajan. Saatu liuos tislataan käyttäen Kugelrohr-tislauslaitetta lämpötilassa 80 °C 5 (0,01 mm Hg), jolloin saadaan 32 g dietoksimetyylifosfoniha- pon dietyyliesteriä (31P NMR 13,2 ppm).
Tämä esteri (15 g, 62,5 mmol) yhdistetään etyylivety-metyylifosfinaatin (9,6 g, 62,5 mmol; ks. Dougherty, K.E., Eychaner, W.A., Stevens, J.I., Applied Spectroscopy 22 10 (1968) no. 2, 95, joka on liitetty tähän yhteyteen koko naan viitteenä) ja 2-amino-3-metyylipyridiinin (6,75 g, 62,5 mmol) kanssa pullossa, jossa on lyhyt tislauskolonni, mag-neettisekoitin ja typpiatmosfääri. Pullo laitetaan öljy-hauteeseen ja lämpötila kohotetaan hitaasti arvoon 150 °C.
15 Reaktioseos pidetään tässä lämpötilassa, kunnes etanolia ei enää tislaudu (noin 30 min) ja sen jälkeen seosta kuumennetaan lämpötilassa 170-175 °C 4-5 tuntia. Tämän ajan kuluttua hauteen lämpötila lasketaan arvoon 110 °C, lisätään 75 ml vettä ja tämän reaktioseoksen annetaan refluksoitua tunnin 20 ajan. Saatu valkoinen saostuma kerätään, huuhdotaan kuumalla vedellä (2 x 10 ml) ja kuivataan, jolloin saadaan 5,7 g N-(21 - (3’-metyyli)pyridinyyli)aminometaanifosfonometyylifos-fiinihappoa.
Mononatriumsuolaa valmistetaan lisäämällä yksi ekvi-25 valentti 6 M NaOH:a, jolloin saadaan 10-% vesiliuoksen pH arvoon 4,0. 1H NMR (D20; 1 ekv. NaOH): 7,69 Z(1H, d, J=7,2 Hz); 7,65 (1H, d, J=6,3 Hz); 6,8 (1H, dd);4,0 (1H, dd, J=20,1 Hz, J=15,6 Hz); 2,23 (3H, s); 1,42 ppm (3H, d, J=14,4 Hz). 31P NMR: 35,11 (d, J=15 Hz); 11,54 ppm (d, J=15 Hz).
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C8H14N2°5P2: C=34,30; H=5,04; N=10,00. Saatu: C=34,54; H=5,30; N=9,79.
Esimerkki 2 N-(2’-(3'-metyyli)piperidinylideeni)aminometaanifos-fonometyylifosfiinihapon mononatriumsuolan synteesi 35 N-(2'-(3'-metyyli)pyridinyyli)aminometaanifosfonome- 2 g bb / 'li tyylifosfiinihapon 10-% liuokseen lisätään 6 M NaOH, kunnes pH on 4,0. Saatu liuos laimennetaan tilavuuteen 820 ml vedellä ja hydrataan 48 tuntia paineessa 3,44 bar huoneen lämpötilassa käyttäen 12 g 10-% Pd/C-katalysaattoria Parrin 5 hydrauslaitteessa. Sen jälkeen liuos suodatetaan ja haihdu tetaan kuiviin, jolloin saadaan 43 g N-{2'-(3'-metyyli)pipe-ridinylideeni)aminometaanifosfonometyylifosfiinihapon mo-nonatriumsuolaa. Seuraavat spektritiedot on ilmoitettu diastereoisomeerien 1:1 seokselle. 33-P NHR (2,5-% D20:ssa): 10 33,37 (d, J=13 Hz); 32,93 (d, J=13 Hz), 9,99 (d, J=13 Hz); 9,66 (d, J=13 Hz), 1H NMR (l-% D20:ssa): 3,88 (1H, dd, J=a5,6 Hz, 19,9); 3,45 (2H, m);2,92 (1H, m); 1,96 (2H, m); 1,82 (1H, m); 1,66 (1H, m); 1,46 (1,5H, d, J=14,5); 1,44 (1,5H, d, J=13,9); 1,40 (1,5H, d, J=6,9); 1,39 ppm (1,5H, 15 d, J=6,8). 13C NMR (10-% D20:ssa): 169,6, 55,7 (2 päällekkäistä dd:a), 44,0, 33,3, 27,7, 20,6, 19,5, 17,7 (d, J=98). Analyysi, laskettu yhdisteelle CgHj-yN20gP2Na*H20: C=29,63; H=5,91; N=8,64. Saatu C=30,06; H=6,31; N=8,77.
Esimerkki 3 20 N-(1-(5-amino-2-metyyli-l-okso)pentyyli)aminometaani- fosfonometyylifosfiinihapon synteesi
Natrium-N(2'-(3'-metyyli)pyridyyli)aminometaani-1-fosfono-l-metyylifosfinatin 10-% vesiliuosta (10 g) refluk-sidaan 72 tuntia typpiatmosfäärissä. Kun uuden aineen kon-25 versioksi saadaan noin 75 %, eristetään N-(1-(5-amino-2- metyyli-l-okso)pentyyli)aminometaani-l-fosfono-l-metyylifos-fiinihappo käyttäen preparatiivista HPLC-silikageelikolon-nia eluoimalla seoksella, jossa on noin 91:9 Me0H/H20. Eristetyn tuotteen on ilmoitettu olevan diastereoisomeerien 30 seos (1:1). 31P NMR (D20, pD=12): 35, 12 ppm. 13C NMR (10-% D20:ssa): 180,4, 52,2 (2 päällekkäistä dd:a), 42,5, 41,4, 32,4, 26,9, 19,2, 17,6 (d, J=96). 1HNMR (l-% D20:ssa): 4,35 (1H, m); 3,00 <2H, m); 2,55 (1H, m); 1,58 (2H, m); 1,53 (1H, m); 1,39 (1,5H, d, J=14,0); 1,36 (1,5H, d, J= 35 14,0); 1,17 (1,5H, d, J=6,8), 1,16 (1,5H, d, J=6,8).
Claims (9)
1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa amino-metyleenifosfonoalkyylifosfinaattiyhdisteitä, joilla on 5 kemiallinen kaava R1 \ R3 P0~Ho f I \ I I 3
2 Y-|-C-j- N-C-B V R1 J 0=P-R
10. OH tunnettu siitä, että menetelmässä (a) kuumennetaan oleellisesti vedetöntä seosta, joka sisältää 15 (1) amiinia, jolla on kemiallinen kaava /VV yUth 20 m jossa (i) m on kokonaisluku 0 - 10, (ii) kukin R1 on riippumattomasti vety, fluori, alempi alkyyli, substituoimaton amino tai sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän kar-25 boksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, tai sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihapon johdannainen, hyd-roksyyli, -C02H tai sen farmaseuttisesti siedettävä suola tai sen alemman alkyyliryhmän alkoholin esterijohdannainen 30 tai sen substituoimaton amidi tai sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, eetteri, jossa on alempi alkyyliryhmä, -P03H2 tai sen farmaseuttisesti siedettävä suola tai nitro, tai kaksi R^ryh-mää samassa hiiliatomissa ovat =0 tai NR9 (jossa R9 on 35 substituoimaton alempi alkyyli tai voi olla vety, kun toi- 20 88721 nen typpiatomi on liittynyt samaan hiiliatomiin kuin =NR9-ryhmä) tai kaksi F^-ryhmää vierekkäisissä hiiliatomeissa voidaan korvata lisäsidoksella hiiliatomien välillä; edellyttäen, että R1 ei ole sellainen, että halogeeni ja happi 5 tai rikki tai typpi on erikseen sitoutunut samaan hiili-atomiin, tai sellainen, että kaksi ryhmästä happi ja rikki ja typpi ovat erikseen sitoutuneet samaan hiiliatomiin; (iii) R3 on vety tai alempi alkyyli; ja (iv) Y on vety; fluori; syaani; heterosyklinen ryhmä; aryyli; heteroaryy-10 li; substituoimaton amino tai sen amidijohdannainen, joka on alkyyliryhmän, heterosyklisen ryhmän, aryyliryhmän tai heteroaryyliryhmän karboksyylihappojohdannainen; amino, joka on substituoitu yhdellä alkyyliryhmällä, heterosykli-sellä ryhmällä, aryyli- tai heteroaryyliryhmällä, tai sen 15 amidi, joka on alkyylikarboksyylihapon johdannainen; hyd-roksyyli; eetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä; tioli; tioeetteri, jossa on alkyyliryhmä, heterosyklinen ryhmä, aryyli- tai heteroaryyliryhmä; -S03H, sen farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävä suola, sen esteri, joka on alkyylialkoholin johdannainen, sen substituoimaton amidi tai sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä; -C02H, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, sen alkyylialko-holiesteri, sen substituoimaton amidi tai sen amidi, joka 25 on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä; -P03H2, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, sen alkyy-lialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi ja sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä; -(R8)P02H (jossa R8 on vety tai substituoimaton alempi al-30 kyyli), sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, sen al-kyylialkoholiesteri, sen substituoimaton amidi tai sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä; substituoimaton tai yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä substituoitu karbamaatti; tai peptidyyli; 35 (2) alkyylifosfiitin esteriä, jolla on kemiallinen kaava i 2i 88721 0 Il 5 R— P— OR H 5 jossa (i) R on vety tai alkyyli ja (ii) R5 on alkyyli; ja (3) fosfonaattiasetaalin esteriä, jolla on kemiallinen kaava
10. OR5
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10 (a) m on kokonaisluku 1 - 5 ja (b) Y on substituoimaton amino tai sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän karboksyylihappojohdannainen, amino, joka on substituoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, tai sen amidi, joka on alemman alkyyliryhmän kar-15 boksyylihappojohdannainen, hydroksyyli, -C02H tai sen far maseuttisesti siedettävä suola tai sen esteri, joka on alemman alkyyliryhmän alkoholijohdannainen, tai sen substituoimaton amidi tai sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä; edullisesti 20 amino, joka on substituoitu yhdellä metyyliryhmällä, tai substituoimaton amino.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on vety, hydroksyyli, amino, joka on substituoitu yhdellä metyyliryhmällä, tai 25 substituoimaton amino.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (a) m on kokonaisluku 0-2, edullisesti 0, ja (b) Y on substituoimaton tai substituoitu sykloal-30 kyyli, heterosyklinen ryhmä, aryyli tai heteroaryyli; edullisesti fenyyli, pyrrolidinyyli, pyrrolyyli, pyridi nyyli, piperidinyyli, piperidinylideeni, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli tai morfolinyyli, jolloin Y on substituoimaton tai monosubstituoitu metyylillä, etyylil- 35 lä, fluorilla, trifluorimetyylillä, hydroksyylillä, (N- metyyli)aminolla, metyylieetterillä, ryhmällä -C02H tai sen 23 b 8 7 21 farmaseuttisesti siedettävällä suolalla, ryhmällä -C02CH3 tai -CONH2.
5. I RO -P- C-B I 5 I 5 OR OR jossa (i) B on vety; fluori; substituoimaton tai substi-15 tuoitu alempi alkyyli; substituoimaton tai substituoitu sykloalkyyli, jonka renkaassa on noin 3-7 atomia; subs-tituoimaton tai substituoitu heterosykli, jonka renkaassa on noin 3-7 atomia; substituoimaton tai substituoitu fenyyli; tai -C02H, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suo-20 la, sen esteri, joka on alemman alkyyliryhmän alkoholi-johdannainen, sen substituoimaton amidi tai sen amidi, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyy-liryhmällä; ja (ii) R5 on alkyyli; ja (b) lisätään mainittuun seokseen vettä. -•25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (a) kukin R1 on vety, metyyli, etyyli, hydroksyyli, substituoimaton amino, tai kaksi R^ryhmää samassa hiili-atomissa ovat =0 tai =NR9, tai kaksi R:-ryhmää vierekkäi- 30 sissä hiiliatomeissa on korvattu hiiliatomien välisellä lisäsidoksella, ja (b) R3 on vety, (c) kukin R5 on alempi alkyyli, (d) R on substituoimaton alempi alkyyli tai alempi 35 alkyyli, joka on substituoitu fluorilla, substituoimaton tai substituoitu fenyyli, substituoimaton tai substituoitu 22 6 8 7 21 pyridinyyli, substituoimaton amino, amino, joka on substi-tuoitu yhdellä alemmalla alkyyliryhmällä, hydroksyyli tai karboksyyli tai niiden yhdistelmä; ja edullisesti substituoimaton, suoraketjuinen, tyydyttynyt alempi alkyyli, ja 5 (e) B on vety, metyyli, etyyli, -C02H tai sen farma seuttisesti hyväksyttävä suola, -C02CH3 tai -CONH2, edullisesti vety.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on pyridinyyli, joka on 5 liittynyt 2-asemaan, ja joka on substituoimaton tai mono-substituoitu metyylillä tai aminolla 3-, 4- tai 5-asemaan.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seuraavassa reaktiovaiheessa mainittu pyridinyyli hydrataan piperidinylideeniksi.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on piperidinyyli, joka on liittynyt 2-asemaan ja joka on substituoimaton tai mono-substituoitu metyylillä.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että Y on peptidyyli, jolla on seuraava kemiallinen kaava R7 (— C-V-N—\— tai R7 ^-N-V-C-^· 20 \ 7 n n jossa (a) n on kokonaisluku 1-100, edullisesti 1-6, .25 (b) kukin R6 ja R7 on toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli, edullisesti vety, ja (c) kukin V on toisistaan riippumatta substituoimaton tai substituoitu alempi alkyyli, tai toisistaan riippumatta kukin R6 ja V muodostavat yhdessä typpiatomin kans-30 sa, johon ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen renkaan, joka on substituoimaton tai substituoitu; edullisesti kukin V tai renkaat, joihin ne sisältyvät ovat ryhmiä joita on luonnossa esiintyvissä aminohapoissa. 24 =8721
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/069,663 US4963681A (en) | 1987-07-06 | 1987-07-06 | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| US6966387 | 1987-07-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883207A0 FI883207A0 (fi) | 1988-07-05 |
| FI883207A FI883207A (fi) | 1989-01-07 |
| FI88721B FI88721B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88721C true FI88721C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=22090440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883207A FI88721C (fi) | 1987-07-06 | 1988-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av aminometylenfosfonoalkylfosfinater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963681A (fi) |
| EP (1) | EP0298555B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6485985A (fi) |
| KR (1) | KR960008094B1 (fi) |
| AT (1) | ATE67500T1 (fi) |
| AU (1) | AU607781B2 (fi) |
| CA (1) | CA1322077C (fi) |
| DE (1) | DE3864927D1 (fi) |
| DK (1) | DK375688A (fi) |
| EG (1) | EG18559A (fi) |
| ES (1) | ES2029875T3 (fi) |
| FI (1) | FI88721C (fi) |
| GR (1) | GR3002741T3 (fi) |
| HK (1) | HK54294A (fi) |
| IE (1) | IE60912B1 (fi) |
| IL (1) | IL86952A (fi) |
| MX (1) | MX171302B (fi) |
| MY (1) | MY106953A (fi) |
| NO (1) | NO176479C (fi) |
| NZ (1) | NZ225273A (fi) |
| PH (1) | PH25817A (fi) |
| PT (1) | PT87916B (fi) |
| ZA (1) | ZA884793B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8825589D0 (en) * | 1988-11-02 | 1988-12-07 | Albright & Wilson | Purification |
| US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
| ATE147396T1 (de) * | 1991-08-27 | 1997-01-15 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte aminomethandiphosphonsäuren |
| US5278153A (en) * | 1992-05-18 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| CN101784366A (zh) | 2007-11-27 | 2010-07-21 | 播磨化成株式会社 | 钎焊用焊剂及钎焊膏组合物 |
| WO2009069601A1 (ja) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Harima Chemicals, Inc. | はんだ付け用フラックス、はんだペースト組成物およびはんだ付け方法 |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553314A (en) * | 1968-12-23 | 1971-01-05 | Procter & Gamble | Oral compositions for calculus retardation |
| US3979385A (en) * | 1969-11-19 | 1976-09-07 | Henkel & Cie G.M.B.H. | 1-Aminoalkane-1,1-diphosphonic acids and their salts |
| DE1958123C3 (de) * | 1969-11-19 | 1978-09-28 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3899496A (en) * | 1970-10-06 | 1975-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Production of 1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids |
| DE2104476C2 (de) * | 1971-02-01 | 1983-12-01 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Verhinderung von Ausfällungen in Wasser oder wäßrigen Lösungen |
| US3988443A (en) * | 1973-08-27 | 1976-10-26 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids |
| DE2343196C3 (de) * | 1973-08-27 | 1980-01-10 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze |
| DE2360798A1 (de) * | 1973-12-06 | 1975-06-26 | Henkel & Cie Gmbh | Pharmazeutische oder kosmetische praeparate |
| US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
| DE2456666A1 (de) * | 1974-11-30 | 1976-08-12 | Henkel & Cie Gmbh | Verfahren zum stabilisieren von calcium-hydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse |
| US4113861A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-12 | The Procter & Gamble Company | Phosphonate pharmaceutical composition |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| IL61985A0 (en) * | 1980-02-01 | 1981-02-27 | Sparamedica Ag | Phosphinic and phosphonic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| DE3425812A1 (de) * | 1984-07-13 | 1986-01-16 | Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Neue 1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologische zubereitungen, insbesondere zur behandlung von knochentumoren |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| US4687768A (en) * | 1984-12-21 | 1987-08-18 | The Procter & Gamble Company | Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US4871721A (en) * | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
-
1987
- 1987-07-06 US US07/069,663 patent/US4963681A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-07-01 IL IL86952A patent/IL86952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 ES ES198888201388T patent/ES2029875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE8888201388T patent/DE3864927D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-04 AT AT88201388T patent/ATE67500T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 NZ NZ225273A patent/NZ225273A/en unknown
- 1988-07-04 EP EP88201388A patent/EP0298555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 PT PT87916A patent/PT87916B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 NO NO882986A patent/NO176479C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 ZA ZA884793A patent/ZA884793B/xx unknown
- 1988-07-05 PH PH37177A patent/PH25817A/en unknown
- 1988-07-05 CA CA000571159A patent/CA1322077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-05 FI FI883207A patent/FI88721C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 IE IE205188A patent/IE60912B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 AU AU18766/88A patent/AU607781B2/en not_active Ceased
- 1988-07-06 KR KR1019880008336A patent/KR960008094B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 MY MYPI88000747A patent/MY106953A/en unknown
- 1988-07-06 EG EG375/88A patent/EG18559A/xx active
- 1988-07-06 JP JP63168629A patent/JPS6485985A/ja active Pending
- 1988-07-06 DK DK375688A patent/DK375688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-07 MX MX012196A patent/MX171302B/es unknown
-
1991
- 1991-09-19 GR GR91400446T patent/GR3002741T3/el unknown
-
1994
- 1994-05-24 HK HK54294A patent/HK54294A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL86952A (en) | 1993-01-14 |
| IE882051L (en) | 1989-01-06 |
| FI88721B (fi) | 1993-03-15 |
| DE3864927D1 (de) | 1991-10-24 |
| DK375688D0 (da) | 1988-07-06 |
| PT87916B (pt) | 1995-03-01 |
| CA1322077C (en) | 1993-09-07 |
| NO882986D0 (no) | 1988-07-05 |
| JPS6485985A (en) | 1989-03-30 |
| ES2029875T3 (es) | 1992-10-01 |
| IL86952A0 (en) | 1988-12-30 |
| NO176479B (no) | 1995-01-02 |
| FI883207A (fi) | 1989-01-07 |
| AU607781B2 (en) | 1991-03-14 |
| KR960008094B1 (ko) | 1996-06-19 |
| ATE67500T1 (de) | 1991-10-15 |
| EG18559A (en) | 1993-06-30 |
| DK375688A (da) | 1989-01-07 |
| NO176479C (no) | 1995-04-12 |
| US4963681A (en) | 1990-10-16 |
| EP0298555A1 (en) | 1989-01-11 |
| AU1876688A (en) | 1989-01-12 |
| PT87916A (pt) | 1989-06-30 |
| KR890002208A (ko) | 1989-04-10 |
| MY106953A (en) | 1995-08-30 |
| GR3002741T3 (en) | 1993-01-25 |
| NO882986L (no) | 1989-01-09 |
| NZ225273A (en) | 1991-07-26 |
| ZA884793B (en) | 1989-03-29 |
| EP0298555B1 (en) | 1991-09-18 |
| PH25817A (en) | 1991-11-05 |
| FI883207A0 (fi) | 1988-07-05 |
| MX171302B (es) | 1993-10-18 |
| HK54294A (en) | 1994-06-03 |
| IE60912B1 (en) | 1994-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0298553B1 (en) | Methylene phosphonoalkylphosphinates, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| Prishchenko et al. | Synthesis of new organophosphorus‐substituted derivatives of functionalized propionates and their analogues | |
| CA2098735C (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| Boduszek et al. | Preparation of new imidazol-2-yl-(amino) methylphosphonates, phosphinates and phosphine oxides and their unexpected cleavage under acidic conditions | |
| FI88721C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aminometylenfosfonoalkylfosfinater | |
| FI89364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat | |
| RO115883B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea derivatilor de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic | |
| Bentrude et al. | Free-radical chemistry of organophosphorus compounds. IV. Polar, bond strength, and resonance effects on phosphoranyl radical formation | |
| Kolodyazhnaya et al. | An efficient method for the phosphonation of C= X compounds | |
| Urbanovský et al. | Selective and clean synthesis of aminoalkyl-H-phosphinic acids from hypophosphorous acid by phospha-Mannich reaction | |
| Kehler et al. | Syntheses of novel piperidin-4-ylphosphinic acid, and piperidin-4-ylphosphonic acid analogues of the inhibitory neurotransmitter 4-aminobutyric acid (GABA) | |
| Mikroyannidis | Hydroxy and/or carboxy substituted phosphonic and bisphosphonic acids usable as corrosion and scale inhibitors | |
| Barycki et al. | Phenylene-bis-aminomethanephosphonic and phosphonous acids | |
| Green et al. | The preparation and characterization of some fluorinated α-aminoarylmethanephosphonic acids | |
| Maier et al. | ORGANIC PHOSPHORUS COMPOUNDS 70 PREPARATION AND PROPERTIES OF NEW PHOSPHORUS CONTAINING CHELATING AGENTS FOR CALCIUM AND MAGNESIUM IONS | |
| Mastryukova et al. | The Phosphorus–Carbon Prototropic Tautomerism | |
| US3904654A (en) | Urea-phosphorus compounds | |
| Vicario et al. | α-Hydroxyiminophosphonate,-phosphinate and-phosphonium Derivatives | |
| Vitha et al. | Selective protection of 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) in position 1, 4 with the phosphonothioyl group and synthesis of a cyclam-1, 4-bis (methylphosphonic acid). Crystal structures of several cyclic phosphonothioamides | |
| Kuźnik et al. | A method for the synthesis of unsymmetric bisphosphoric analogs of α-amino acids | |
| Ragulin | A method of synthesis of phosphinic acids on the basis of hypophosphites: VII. Synthesis of pseudo-γ-aminobutanoyl peptides and other phosphinic analogs of γ-aminobutyric acid | |
| Gurevich et al. | Dimethyl 3-chloroprop-1-en-2-ylphosphonate. Part 2. Alkylation of amines, phosphines and phosphites | |
| Fletcher | Phospho-transfer Processes Leading to [PC] Bond Formation | |
| IL101832A (en) | Methylene phosphonoalkylphosphines, and pharmaceutical preparations containing them | |
| Moonen | SYNTHESIS OF 4-PHOSPHONO beta-LACTAMS AND RELATED AZAHETEROCYCLIC PHOSPHONATES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC. |