PT877733E - Processo para a produção de derivados de piperidina - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERIDINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a processos para a produção de derivados de piperidina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A terfenadina, 1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(a-hidroxi-difenilmetil)-]-1'-piperidinil]-butanol é uma anti-histamina não sedativa. É relatado ser um antagonista especifico do receptor H1 que também não apresenta quaisquer efeitos anticolinérgicos, antiserotoninérgicos e anti-adrenérgicos in vitro e in vivo. Ver D. McTavish, K.L. Goa, M. Ferrill, Drugs, 1990, 39, 552; C.R.
Kingsolving, N.L. Monroe, A.A. Carr, Pharmacologis, 1973, 15, 221; J.K. Woodward, N.L. Munro, ArzneimForsch, 1982, 32, 1154; K.V. Mann, K.J. Tietze, Clin. Pharm. 1989, 6, 331. Foi realizado um grande esforço na investigação das relações estrutura-actividade de análogos da terfenadina e tal é reflectido num vasto número de patentes U.S. divulgando este composto e estruturas relacionadas como se segue:
Patente U.S. N°. 3687956 de Zivkovic
Patente U.S. N°. 3806526 de Carr, et al.
Patente U.S. N°. 3829433 de Carr, et al.
Patente U.S. N°. 3862173 de Carr, et al. 1
Patente u.s. N° . 3878217 de Carr, et al. Patente u.s. N° . 3922276 de Duncan r et al. Patente u.s. N° . 3931197 de Carr, et al. Patente u.s. N° . 3941795 de Carr, et al. Patente u.s. N° . 3946022 de Carr, et al. Patente u.s. N° . 3956296 de Duncan r et al. Patente u.s. N° . 3965257 de Carr, et al. Patente u.s. N° . 4742175 de Fawcett, et al
Em estudos metabólicos em humanos e animais, a terfenadina mostrou sofrer um extenso metabolismo hepático de primeira passagem e, após dosagens habituais, não pode ser detectada no in plasma excepto se são utilizados métodos de detecção muito sensíveis. Um enzima do citocrómio P-450 hepático específico converte a terfenadina no seu metabolito principal o ácido 4-[4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] -1-hidroxibutil] -oi-a-dimetilfenilacético, também conhecido como metabolito ácido carboxílico da terfenadina. Este metabolito pode ser rapidamente detectado no plasma e é considerado ser a forma activa terfenadina quando administrada por via oral.
Os efeitos secundários descritos da terfenadina são as arritmias cardíacas (taquiarritmias ventriculares, torsades de pointes, fibrilhação ventricular), sedação, distúrbios GI, boca seca, obstipação e/ou diarreia. As mais sérias de entre estas e, potencialmente de perigo de vida, são as arritmias cardíacas, as quais estão relacionadas com a capacidade da terfenadina de prolongar o intervalo QT cardíaco e são descritas em doentes com doença hepática e em que foi administrada terfenadina ou que também tomam o fármaco antifúngico cetoconazole ou o antibiótico eritromicina. Como resultado destes acontecimentos adversos, a FDA, em 1992, requereu que a terfenadina incluísse uma indicação 2 de aviso. Embora as formulações OTC de terfenadina estejam supostamente a ser desenvolvidas, os efeitos secundários potencialmente graves em alguns doentes irão ser um obstáculo significativo para a sua aprovação pela entidade reguladora.
Uma vez que foram relatados efeitos secundários cardíacos da terfenadina em doentes com a função hepática diminuída, bem como em doentes que também tomam antibióticos conhecidos como supressores da função enzimática hepática, foi especulado que os efeitos secundários cardíacos se deviam à acumulação da terfenadina e não devido à acumulação do metabolito ácido carboxílico da terfenadina. Estudos de patch clamp com miócitos ventriculares isolados de felino confirmam a versão de que é a terfenadina e não o metabolito ácido carboxílico, a responsável pelos efeitos secundários cardíacos. A uma concentração de 1 μΜ, a terfenadina causou uma inibição superior a 90% da corrente de potássio rectificadora retardada. Em concentrações até 5 μΜ, o metabolito ácido carboxílico da terfenadina não apresentou qualquer efeito significativo na corrente de potássio neste ensaio (Ver R.L. Woosley, Y. Chen, J.P. Frieman e R.A. Gillis, JAMA 1993, 269, 1532) . Uma vez que a inibição do transporte iónico tem sido ligada a anormalidades cardíacas, tais como arritmias, estes resultados indicam que é provável que o ácido carboxílico da terfenadina não seja responsável por causar arritmias cardíacas, a níveis de dose para os quais existe um risco evidente de um tal efeito secundário ser causado pela própria terfenadina. A carebastina, ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-oxobutil] -α-oí-dimetilfenilacético, é o metabolito ácido carboxílico da ebastina, 1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(a-difenilmetoxi)-1'-piperidinil]-butanol. Os dois compostos 3 possuem uma potente actividade bloqueadora do receptor H1 da histamina e propriedades de antagonista do cálcio e deverão provar a sua utilidade no tratamento de uma variedade de estados patológicos respiratórios, alérgicos e cardiovasculares.
Estes compostos relaxam o músculo liso bronquial e in vitro e in vivo e inibem a influência constritora da noradrenalina, dos iões potássio e de vários outros fármacos agonistas. Os compostos também inibem as respostas de preparações intestinais e traqueais à histamina, acetilcolina e cloreto de bário e bloqueiam as broncoconstrição induzida por aerossol de histamina em cobaios a doses inferiores a 1 mg/kg de peso corporal do animal por administração oral. Eles possuem, também, propriedades antianafilácticas no rato, inibem as lesões cutâneas devido a uma variedade de mediadores anafiláticos (histamina, 5-hidroxitriptamina, bradicinina, LCD4, etc.) e antagonizam a resposta de Schultz-Dale em cobaios sensíveis.
Derivados de piperidina relacionados com o metabolito ácido carboxílico da terfenadina são revelados nas seguintes patentes U.S. :
Patente U.S. N° . 4254129 de Patente U.S. N° . 4254130 de Patente U.S. N° . 4285957 de Patente U.S. N° . 4285958 de
Nestas patentes, o ácido
Carr, et al.
Carr, et al.
Carr, et al.
Carr, et al. 4- [4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,α-dimetilbenzenoacético e compostos relacionados são preparados por alquilação de uma derivado de piperidina substituído de fórmula: 4
com uma fenilcetona ω-halogenoalquilo substituída de fórmula:
CHa I , C—R® ! cr3 onde os substituintes halogeno, R1, R2, η, Z e R6 são descritos na coluna 6 da Patente U.S. N°. 4254130.
Da mesma maneira, a Patente U.S. N°. 4550116 de Soto et ai. descreve a preparação de derivados de piperidina relacionados com a carebastina, fazendo reagir a fenilcetona ω-halogenoalquilo substituída com um derivado substituído de hidroxipiperidina de fórmula:
5 A Patente U.S. N°. 4254130 indica que fenilcetona ω-halogenoalquilo substituídas, onde Z é hidrogénio, são preparadas fazendo reagir um éster alquílico inferiorCi-6 linear ou ramificado do ácido α-α-dimetilfenilacético apropriado com um composto da seguinte fórmula: {CHaJm-C- iiai&geno sob as condições gerais de uma acilação de Friedel-Crafts, onde o halogeno e m são descritos na coluna 11 da Patente U.S. N°. 4254129. A reacção é realizada em dissulfureto de carbono como o solvente preferido.
Outros processos para a produção de metabolito ácido carboxílico da terfenadina são revelados nos Pedidos PCT N°. WO95/00492, W094/03170 e W095/00480. A presente invenção é dirigida para um processo melhorado para a preparação de derivados do metabolito ácido carboxílico da terfenadina e de carebastina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a processos para a preparação de compostos derivados de piperidina de fórmulas Ia ou Ib: 6 em que
n é 0 ou 1; R1 é hidrogénio ou hidroxilo; R2 é hidrogénio; 7 ou quando n é 0, R1 e R2 tomados em conjunto formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono suportando R1 e R2, desde que quando n é 1, R1 e R2 sejam, cada, hidrogénio; R3 é -COOH ou -COOR4; R4 é uma porção alquilo ou arilo; A, B e D são os substituintes dos seus anéis, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneos, alquilo, hidroxilo, alcoxilo e outros substituintes ou um seu sal.
Num aspecto da invenção, o composto derivado de piperidina é preparado proporcionando um composto tendo a seguinte fórmula II:
A
O Π em que Z é
m é um número inteiro desde 1 a 6; X3 é halogéneo, OR15, SR15, NR15R16, 0S02R15 ou NHS02R15; R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo, uma porção arilo, CO cú o SR8 e NR8R9; e R8, R9, R15 e r16 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo. 0 composto de fórmula II é, depois, convertido no derivado de piperidina tendo um grupo ceto com um composto de piperidina.
Num outro aspecto da presente invenção, o composto derivado de piperidina é preparado proporcionando um derivado a, oí-dissubstituído-metilbenzeno tendo a fórmula III:
em que X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, alquil-halogenossilicio, trialquilsilício ou um grupo -0S02R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída e convertendo o derivado a,a-dissubstituído-metilbenzeno com um composto de piperidina.
Num outro aspecto da presente invenção, o composto derivado de piperidina é preparado proporcionando um derivado de ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico, tendo a fórmula VI:
em que X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; e R10 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo e convertendo o derivado de ácido 4-(a,α-dissubstituído)-toluico com um composto de piperidina. A invenção refere-se ainda a um composto de fórmula II tendo a fórmula II:
A presente invenção é também dirigida a processos para a preparação de um composto tendo a fórmula II. 10
Num aspecto da presente invenção, o processo para a preparação do composto de fórmula II inclui a acilação de um derivado a,a-dissubstituído-metilbenzeno tendo a fórmula III:
em que ou ou uma X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil triarilborato, alquil-halogenossilício, trialquilsilicio um grupo -OSCgR17 no qual R17 representa hidrogénio, porção alquilo ou uma porção arilo não substituída com um composto tendo a fórmula IV ou V: em que X 3
O
IV
Xa
V 11 X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; e R10 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo.
Num outro aspecto da presente invenção, o processo para a preparação do composto de fórmula II inclui fazer reagir um derivado de ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico tendo a fórmula VI:
em que X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula 10 -SR ; ou uma amma; e R10 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo com um composto tendo a fórmula VII: em que 12 X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, alquil-halogenossilício, trialquilsilício ou um grupo -OSO2R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída.
Ainda noutro aspecto da presente invenção, o processo para a preparação do composto de fórmula II inclui proporcionar um composto tendo a fórmula XXVI:
e metilando o composto de fórmula XXVI. A presente invenção é também dirigida para derivados de ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico e derivados de ácido 4-(a, a-di-não-substituído)-toluico tendo, respectivamente, as fórmulas VI e IX:
13 em que Z é vo^ m é um número inteiro desde 1 a 6; X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo, uma porção arilo, OR8, SR8 e NR8R9; R8, R9 e R10 são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo; e A é o substituinte do seu anel, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneos, alquilo, hidroxilo, alcoxilo e outros substituintes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de derivados de piperidinas tendo a fórmula Ia ou Ib: 14
la
m em que n é 0 ou 1; R1 é hidrogénio ou hidroxilo; R2 é hidrogénio; 15 ou quando n é 0, R1 e R2 tomados em conjunto formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono suportando R1 e R2, desde que quando n é 1, R1 e R2 sejam, cada, hidrogénio; R3 é -COOH ou -COOR4; R4 é uma porção alquilo ou arilo; A, B e D são os substituintes dos seus anéis, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneos, alquilo, hidroxilo, alcoxilo e outros substituintes ou um seu sal.
Estes derivados de compostos de piperidinas podem estar na forma de derivados 4-difenilmetilpiperidina representados pelas seguintes fórmulas:
ou 16
onde A, B, D e R3 estão definidos de piperidina também 4-(hidroxidifenilmetil)piperidinas fórmulas: acima. Os compostos derivados incluem derivados de acordo com as seguintes ou
B
17
onde A, B, D e R3 estão definidos acima. Outra classe útil de compostos derivados de piperidina é a dos derivados 4-difenilmetilenopiperidina de acordo com as seguintes fórmulas:
ou 18
onde A, B, D e R3 estão definidos acima. é a as
Outra classe útil de compostos derivados de piperidina dos derivados 4-difenilmetoxipiperidina de acordo com seguintes fórmulas: ou
19
onde A, B, D e R3 estão definidos acima.
Exemplos de R4 são os grupos alquilo lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos, incluindo metilo, etilo, n-propilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, benzilo e 4-metilbenzilo e grupos arilo substituídos ou não substituídos, incluindo fenilo, tolilo e xililo.
Exemplos ilustrativos de compostos preparados pelo processo da presente invenção são como a seguir: ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(difenilmetil)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético; 20 ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetil-3-hidroxibenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetil-2-hidroxibenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetil-3-hidroxibenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético; 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,α-dimetilbenzenoacetato de etilo; 4-[4-[4-(difenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilbenzenoacetato de n-pentilo; 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,α-dimetilbenzenoacetato de etilo; 4- [4- [4- (hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil] -1-hidroxibutil]-a,α-dimetilbenzenoacetato de metilo; 4- [4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetil-(3-hidroxibenzeno)acetato de etilo; 4- [4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil] -1-hidroxibutil]-a,a-dimetil-(2-hidroxibenzeno)acetato de n-propilo; 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,α-dimetil-(3-hidroxibenzeno)acetato de n-hexilo; 4-[4-[4-(difenilmetileno)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]- a,α-dimetilbenzenoacetato de etilo; ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-a,a-dimetil-3-hidroxibenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-a,a-dimetil-2-hidroxibenzenoacético; 21 ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetil-3-hidroxibenzenoacético; ácido 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacético; 4-[4-[-4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,α-dimetilbenzenoacetato de n-pentilo; 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilbenzenoacetato de etilo; 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetil-(3-hidroxibenzeno)acetato de etilo; 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetil-(2-hidroxibenzeno)acetato de n-propilo; 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetil-(3-hidroxibenzeno)acetato de n-hexilo; e 4-[4-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetilbenzenoacetato de etilo. São particularmente preferidos os compostos das fórmulas:
H CH3 22
23
Opcionalmente, ambos os grupos difenilo do composto de piperidina podem ser alquilo (e. g., metilo) substituídos na posição para o metileno, tais como
24
Q
COOH
O
COOH
Os compostos preparados pelos métodos da presente invenção podem ser sais farmaceuticamente aceitáveis na forma de sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou sais de adição de base dos compostos acima. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e 25 fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos carboxílicos, tais como o ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succinico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ciclâmico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, di-hidroximaleico, benzóico, fenilacético, 4-aminobenzóico, antranílico, cinâmico, salicílico, 4-aminossalicílico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzóico e mandélico. Os ácidos sulfónicos, tais como, ácido metanossulfónico, etanossulfónico e β-hidroxietanossulfónico, também são ácidos adeguados. Os sais não tóxicos dos compostos das fórmulas acima indicadas formados com bases inorgânicas e orgânicas incluem, por exemplo, agueles de metais alcalinos, tais como, sódio, potássio e lítio, metais alcalino-terrosos, por exemplo, cálcio e magnésio, metais leves do grupo IIIA, por exemplo, alumínio, aminas orgânicas, tais como, aminas primárias, secundárias ou terciárias, por exemplo, ciclo-hexilamina, etilamina, piridina, metilaminoetanol e piperazina. Estes sais são preparados por meios convencionais, por exemplo, tratando o composto derivado de piperidinas das fórmulas Ia ou Ib:
26 8
onde A, B, D, n, R1, R2 e R3 são definidos acima, com um ácido ou base apropriado.
Os compostos derivados de piperidina preparados pelos métodos da presente invenção podem ser utilizados como componentes biologicamente activos em composições farmacêuticas. Estes compostos são úteis como agentes anti-histamínicos, antialérgicos e broncodilatadores. Eles podem ser administrados isolados ou com veículos farmaceuticamente aceitáveis e podem estar em formas sólidas ou líguidas, tais como, comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões ou emulsões.
Os compostos preparados pelos métodos desta invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente, por exemplo, subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, por instilação intranasal ou por aplicação em membranas mucosas, tais como, as do nariz, garganta e tubos bronquiais. Tal aplicação às membranas mucosas pode ser 27 conseguida com um spray de aerossol contendo partículas pequenas de um composto desta invenção na forma de um spray ou pó seco. A quantidade do composto administrado irá variar dependendo do doente e do modo de administração e pode ser qualquer quantidade eficaz. A quantidade do composto administrado pode variar num intervalo largo para proporcionar uma quantidade eficaz numa dosagem unitária desde cerca de 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal do doente por dia, para atingir o efeito desejado. Por exemplo, os efeitos anti-histamínicos, antialérgicos e broncodilatadores desejados podem ser obtidos pelo consumo de uma forma de dosagem unitária, tal como um comprimido contendo 1 a 50 mg do composto da presente invenção, tomada 1 a 4 vezes por dia.
As formas sólidas de dosagem unitária podem ser do tipo convencional. Esta forma sólida pode ser uma cápsula, tal como um tipo comum de gelatina contendo o composto da presente invenção e um veiculo, por exemplo, lubrificantes e agentes de enchimento, tais como, lactose, sacarose ou amido de milho. Noutra forma de realização, estes compostos são prensados em comprimidos com as bases convencionais, tais como lactose, sacarose ou amido de milho, em combinação com agentes ligantes, como acácia, amido de milho, ou gelatina, agentes desagregantes, tais como, amido de milho, amido de batata ou ácido algínico, e um lubrificante, como o ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Os compostos preparados de acordo com esta invenção podem, também, ser administrados em dosagens injectáveis por solução ou suspensão dos compostos da presente invenção num diluente farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmacêutico. Tais 28 veículos incluem líquidos estéreis, tais como água e óleos, com ou sem a adição de um tensioactivo, e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Óleos ilustrativos são os de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja ou óleo mineral. Em geral, água, solução salina, dextrose aquosa e soluções açucaradas do mesmo género, e glicóis, tais como, propilenoglicol ou polietilenoglicol, são os veículos líquidos preferidos, em particular para soluções injectáveis.
Para utilização como aerossóis, os compostos em solução ou suspensão podem ser embalados num recipiente pressurizado para aerossol juntamente com propulsores adequados, por exemplo, propulsores de hidrocarboneto como propano, butano ou isobutano, com adjuvantes convencionais. Estes compostos podem ser administrados de uma forma não pressurizada, tal como num nebulizador ou atomizador.
Os compostos feitos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para tratar animais de sangue quente, pássaros e mamíferos. Os exemplos desses seres incluem humanos, gatos, cães, cavalos, ovelhas, vacas, porcos, cabras, ratos, ratinhos e cobaios.
De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos derivados de piperidina são preparados proporcionando um composto de fórmula II da seguinte fórmula: 29
A
e convertendo o composto de fórmula II nos compostos derivados de piperidina da invenção tendo um grupo ceto com um composto de piperidina.
Os compostos derivados de piperidina com um grupo ceto resultantes podem, depois, ser convertidos, por redução, nos compostos de piperidinas descritos acima com um grupo hidroxilo. A é o substituinte dos seus anéis, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo e outros substituintes. X3 pode ser halogéneo, tais como cloreto, brometo ou iodeto, um hidroxilo ou alcoxilo tendo a fórmula OR15, um tiol ou um derivado alquiltio tendo a fórmula SR15, uma amina tendo a fórmula NR15R16, um éster sulfónico tendo a fórmula OSO2R15 (tais como metanossulfonato ou tosilato) ou uma sulfonamida tendo a fórmula NHS02R15 R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio; uma porção alquilo, incluindo porções alquilo lineares ou ramificadas, substituídas ou não substituídas, incluindo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, benzilo e 4-metilbenzilo, de um modo preferido, tendo desde 1 a 7 átomos de carbono; e uma 30 porção arilo, incluindo porções arilo substituídos ou não substituídos, tais como fenilo, tolilo e xililo. Z pode, também, ser uma porção heterocíclica tendo a fórmula: onde m é um número inteiro desde 1 a 6. Deve ser entendido que R6 e R7, os dois substituintes ligados a cada metileno (í. e. grupo CH2), dos quais existem m nas fórmulas acima, são independentemente seleccionados um do outro. Adicionalmente, deve ser entendido que os grupos R6 e os grupos R7 num metileno podem ser iguais ou diferentes dos de outros metilenos. Cada R6 e cada R7 podem ser hidrogénio; uma porção alquilo, incluindo porções alquilo lineares ou ramificadas, substituídas ou não substituídas, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, ciclo-hexilo, benzilo e 4-metilbenzilo, de um modo preferido, tendo desde 1 a 7 átomos de carbono; uma porção arilo, incluindo porções arilo substituídos ou não substituídos, tais como fenilo, tolilo, xililo e naftilo; ou uma porção tendo a fórmula OR8, SR8, ou NR8R9, onde R8 e R9 são iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio; uma porção alquilo, incluindo porções alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituída ou não substituída, tais como metilo, etilo, n-propilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, benzilo e 4-metilbenzilo, de um modo preferido tendo desde 1 a 7 átomos de carbono; ou uma porção arilo, incluindo porções arilo 31 substituídos ou não substituídos, tais como grupos fenilo, tolilo e xililo. Exemplos preferidos de Z incluem porções isoxazolina tendo a fórmula: a8
em que R6, R7, R12 e R13 são iguais ou diferentes e podem ser hidrogénio; uma porção alquilo, incluindo substituída ou porções alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituídos ou não substituídos, tais como metilo, etilo, n-propilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, ciclo-hexilo, benzilo e 4-metilbenzilo, de um modo preferido tendo desde 1 a 7 átomos de carbono; uma porção arilo, incluindo porções arilo substituídos ou não substituídos, tais como fenilo, tolilo, xililo e naftilo; ou uma porção tendo a fórmula OR8, SR8 ou NR8R9, onde R8 e R9 são como foram definidos acima. De um modo preferido, m é 2 e R12 e R13 são hidrogénio. De um modo mais preferido, R12 e R13 são hidrogénio e R6 e R7 são, cada, uma porção alquilo tendo desde 1 a 7 átomos de carbono. De um modo muito preferido, Z é 4,4-dimetilisoxazolin-2-ilo, onde cada de R12 e R13 é hidrogénio e R6 e R7 é metilo.
Podem ser utilizados uma variedade de métodos para proporcionar estes compostos de fórmula II. 32
Processos Para a Produção do Composto de Fórmula II
Numa forma de realização da presente invenção, o composto de fórmula II é produzido por acilação de um derivado de a,a-dissubstituído-metilbenzeno tendo a fórmula III:
com um composto tendo a fórmula IV ou V:
para produzir o composto tendo a fórmula II:
e»* C —-2 GH3
II
Nesta forma de realização, o agente de acilação é um derivado de butilo. 33
Noutra forma de realização da presente invenção, o agente de acilação é um derivado de ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico. Nesta forma de realização, o composto de fórmula II é produzido fazendo reagir um derivado de ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico tendo a fórmula VI:
com um composto tendo a fórmula VII:
Independentemente de o composto de fórmula II ser produzido utilizando o processo que emprega um agente de acilação derivado de butilo ou o processo que emprega um agente de acilação derivado de ácido 4-(a,α-dissubstituído)-toluico, X1 pode ser um halogéneo; trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, alquil-halogenossilício, trialquilsilício ou um grupo -0S02R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída. Tal como aqui utilizado, alquil-halogenossilício é um átomo de silício tetravalente ligado a, pelo menos, um halogéneo e a, pelo menos, um grupo alquilo. A restante valência do silício está ligada a um segundo halogéneo ou a um segundo alquilo. Um alquil-halogenossilício particularmente útil tem a fórmula -SiCH3F2. 34 X2, em qualquer das formas de realização, pode ser hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10 ou uma amina. Aminas adequadas são aquelas tendo a fórmula NR10R1:l ou -NR10 (OR11) ; aminas cíclicas saturadas, tais como aquelas tendo as fórmulas:
ou ΓΛ :M Ό \-J' ou heteroarilaminas, tais como imidazole, pirazole e semelhantes. R10 e R11 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio; uma porção alquilo, incluindo porções alquilo lineares ou ramificadas, substituídas ou não substituídas, incluindo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, benzilo e 4-metilbenzilo, de um modo preferido, tendo desde 1 a 7 átomos de carbono; e uma porção arilo, incluindo porções arilo substituídos ou não substituídos, tais como fenilo, tolilo e xililo; p é um número inteiro, de um modo preferido desde 2 até 8. 35
Ao praticar-se o processo que emprega um agente de acilação derivado de butilo, agentes de acilação adequados incluem um derivado 4-substituído de butanal ou de ácido butirico 4-substituido. Exemplos ilustrativos de derivados de ácido butirico 4-substituido são halogenetos do ácido butirico 4-substituido, sais de metais alcalinos do ácido butirico 4-substituido, ésteres do ácido butirico 4-substituido ou amidas do ácido butirico 4-substituido.
Halogenetos do ácido butirico 4-substituido adequados incluem fluoreto do ácido butirico 4-substituido, cloreto do ácido butirico 4-substituido e brometo do ácido butirico 4-substituido. Onde é empregue um sal de metal alcalino do ácido butirico 4-substituido como agente acilante, os metais alcalinos adequados incluem litio, sódio e potássio. A amida de ácido 4-substituído-butírico pode ser uma amida N-não substituída, tal como uma amida de ácido 4-substituído-butírico; uma amida N-monossubstituída, tais como uma amida de ácido N-metil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-etil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-propil-4-substituído-butírico e amida do ácido N-hexil-4-substituído-butírico; ou uma amida N,N-dissubstituída. Amidas N,N-dissubstituídas adequadas incluem amida de ácido N,N-dimetil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-metil-N-etil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-metil-N-propil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-metil-N-hexil-4-substituído-butírico, amida de ácido N,N-dietil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-etil-N-propil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-etil-N-hexil-4-substituído-butírico, amida de ácido N,N-dipropil-4-substituído-butírico, amida de ácido N-propil-N-hexil-4-substituído-butírico e amida de ácido N,N-di-hexil-4-substituído-butírico. São 36
particularmente úteis as amidas de ácidos N,N-dissubstituído-butírico tendo a fórmula -NR10 (OR11) , tais como amida de ácido N-metil-N-metoxi-4-substituídobutírico, amida de ácido N-metil-N-etoxi-4-substituído-butírico, amida de ácido N-etil-N-metoxi-4-substituído-butirico e amida de ácido N-etil-N-etoxi-4-substituído-butírico. Amidas N,N-dissubstituídas adequadas também incluem amidas cíclicas, tais como morfolinamida do ácido butírico, piperazinamida do ácido butírico, imidazolamida do ácido butírico e pirazolamida do ácido butírico, bem como aquelas tendo a fórmula: /""'N X *
O onde p é um número inteiro, de um modo preferido desde 2 a 8, exemplos das quais incluem amida do ácido N,N-etileno-4-substituíd-butírico, amida do ácido N,N-propileno-4-substituído-butírico, amida do ácido N,N-butileno-4-substituído-butírico e amida do ácido N,N-pentileno-4-substituído-butírico.
Independentemente de se o composto de fórmula II é produzido utilizando o processo empregando um agente de acilação derivado de butilo ou o processo empregando um agente de acilação derivado de ácido 4-(a, a-dissubstituído)-toluico, as reacções de acilação são realizadas num solvente adequado na presença de um catalizador adequado durante cerca de 1 a 120 horas e a temperaturas de cerca de -78 °C à temperatura de refluxo do solvente. Solventes adequados para acilação incluem: solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, xileno, ou ciclo-hexano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, 37 dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio, ou tetracloreto de carbono; dissulfureto de carbono; dimetilformamida; solventes etéreos, como tetra-hidrofurano e éter dietílico; ou dioxano.
Na execução de qualquer dos processos anteriores, pode ser utilizada uma variedade de catalizadores quando A é hidrogénio. Os catalizadores adequados incluem catalizadores de paládio, como cloreto de paládio, acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis(trifenilfos-fina) paládio(II) ou benzilclorobis(trifenilfosfina)paládio(II); ou catalizadores de niquel-fosfina. A acilação pode, também, ser realizada na presença de cloreto de litio ou trifenilfosfina adicionados. A última reacção de acilação é conhecida na técnica como reacções organometálicas de ligação cruzada e é conduzida pelos processos gerais de D. Milstein, et ai., J. Org. Chem., 1979, 44, 1613 ("Milstein (1979)"); J.W. Labadie, et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 4634 ("Labadie"); C. Sahlberg, et al., Tetrahedron Letters, 1983, 24, 5137 ("Sahlberg"); D. Milstein, et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 3636 ("Milstein (1978)"); e K. Tamao, et al., Tetrahedron, 1982, 38, 3347 ("Tamao"), todos eles aqui incorporados por referência.
Onde a acilação é realizada utilizando o processo empregando um agente de acilação derivado de butilo, a reacção pode, também, ser promovida pela adição de um promotor de acilação que, quando feito reagir com o derivado de metilbenzeno, desloca ο X1 do carbono ao qual está ligado, formando um sal reactivo de carbanião. Um promotor de acilação adequado é o butil-litio, o qual é particularmente eficaz quando X2 é uma amina. Quando X2 é cloreto, os promotores de acilação preferidos são o metal magnésio ou tetraalquilestanho. Promotores de acilação, especialmente organometálicos, tal como o butil-litio, são 38 altamente reactivos com grupos carbonilo. Por esta razão, a porção Z é escolhida para minimizar a reactividade do carbono beta para o anel de benzeno. Em particular, quando se emprega um promotor de acilação, são particularmente preferidas porções Z inertes tendo a fórmula:
tais como grupos isoxazolidio. 0 derivado a,α-dissubstituído-metilbenzeno tendo a fórmula III :
pode ser proporcionado fazendo reagir um derivado oí, cx-di-não-substituído-metilbenzeno tendo a fórmula VIII:
A
vm com um agente de metilação. A reacção de metilação é realizada num solvente adequado e na presença de uma base não-nucleofilica adequada, tais como t-butóxido de potássio, hidreto de sódio, 39 diisopropilamida de lítio ("LDA"), hexametildissilazida de lítio ("LHMDS"), hexametildissilazida de potássio ("KHMDS"), tetrametilpiperidina de sódio ou de litio ou bases fortes relacionadas, durante cerca de 1 a cerca de 120 horas, a temperaturas desde cerca de -78 °C à temperatura ambiente. De um modo preferido, a reacção é conduzida sob uma atmosfera seca e inerte, tais como os gases N2 ou Ar, num solvente seco e inerte. Os solventes adequados para a metilação incluem: solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, xileno, ou ciclo-hexano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, dicloroetano, cloreto de metileno ou tetracloreto de carbono; dissulfureto de carbono; dimetilformamida; solventes etéreos, como tetra-hidrofurano, éter t-butilmetilico e éter dietilico, ou dioxano. São utilizados, pelo menos, dois equivalentes molares e, de um modo preferido, entre 2,1 e 3 equivalentes molares do agente de metilação, adicionados ao longo do decurso da reacção, continuamente ou em duas ou mais adições. Os agentes de metilação adequados incluem iodometano, bromometano, clorometano, sulfato de dimetilo e semelhantes.
Os derivados a,α-di-não-substituido-metilbenzeno, tendo a fórmula VIII, podem ser preparados fazendo reagir o correspondente ácido a,a-di-não-substituído-benzílico de fórmula XXI: A X*
COOH com um derivado aminoalquilo apropriado tendo a fórmula XXII: 40
H2N-(CReR7 j^-Q-H XXI s
Esta reacção é conduzida, num solvente adequado, durante cerca de 1 a cerca de 120 horas e a uma temperatura variando desde 0 °C à temperatura de refluxo do solvente. Os solventes adequados para esta reacção incluem: solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, xileno, ou ciclo-hexano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; dissulfureto de carbono; dimetilformamida; solventes etéreos, como tetra-hidrofurano e éter dietilico, ou dioxano. De um modo preferido, o solvente é mantido em refluxo num dispositivo dispondo de meios para a remoção de água, tal como uma armadilha de Dean-Stark. Em muitos casos, é vantajoso converter o derivado de ácido a, α-di-não-substituído-benzílico no halogeneto de ácido correspondente, tal como por tratamento com cloreto de tionilo, anteriormente à reacção com o derivado aminoalquilo.
Em alternativa, o derivado a, a-dissubstituído-metilbenzeno tendo a fórmula III pode ser preparado a partir do derivado de ácido a,a-dissubstituido-benzilico correspondente tendo a fórmula XXIII:
COOH XXffi 41 fazendo reagir o derivado de ácido a,a-dissubstituído-benzílico com o derivado aminoalquilo anterior, sob as condições descritas acima no que respeita à conversão do ácido α,α-di-não-substituído-benzílico. 0 derivado de ácido a,a-dissubstituído-benzílico utilizado para preparar o derivado a,a-dissubstituído-metilbenzeno pode ser sintetizado por metilação do derivado de ácido α,α-di-não-substituído-benzílico correspondente. As condições adequadas para realizar esta metilação são as mesmas como as descritas acima com respeito à metilação de derivados α,α-di-não-substituído-metilbenzeno.
Quando a acilação é realizada com um derivado de ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico tendo a fórmula VI:
o derivado de ácido 4-(a,α-dissubstituído)-toluico pode ser proporcionado fazendo reagir um derivado de ácido 4-(a,a-di-não-substituído)-toluico tendo a fórmula IX:
42 com um agente de metilação. são as mesmas como descrito di-não-substituído)-toluico preparados fazendo reagir o di-não-substituido)-toluico
As condições de metilação adequadas acima. Os derivado de ácido 4-(α,α-tendo a fórmula IX podem ser derivado de ácido 4-(a-carboxi-a,a-correspondente tendo a fórmula XXIII:
Xa-
xxra com um derivado aminoalquilo apropriado tendo a fórmula XXII:
H2M-(CRW)m-0-N KM
As condições adequadas para efectuar esta reacção são as mesmas como descrito acima para a reacção de derivados oí, a-di-não-substituído-metilbenzeno com derivados aminoalquilo.
Em alternativa, o derivado de ácido 4-(oí,a-dissubstituído)-toluico, tendo a fórmula VI, pode ser preparado a partir do correspondente derivado de ácido 4-(α-carboxi-a,a-dissubstituído)-toluico tendo a fórmula XXV: o ff Xa- II ““ 0'— 1 —— C—COOH f 1 ch9 43
XXV fazendo reagir o derivado de ácido 4-(a-carboxi-a,a-dissubstituído)-toluico com o derivado aminoalquilo acima, sob as condições descritas acima no que respeita à reacção do derivado de ácido a,a-di-não-substituido-benzilico com derivados aminoalquilo. 0 derivado de ácido 4-(a-carboxi-a,α-dissubstituido)-toluico utilizado para preparar o derivado de ácido 4-(α,α-dissubstituído)-toluico pode ser sintetizado por metilação do derivado de ácido 4-(a-carboxi-a,α-di-não-substituido)-toluico correspondente. As condições adequadas para realizar esta metilação são as mesmas como descrito acima no que respeita à metilação de derivados a,α-di-não-substituido-metilbenzeno. 0 composto da presente invenção tendo a fórmula II:
n também pode ser preparado a partir de um composto correspondente tendo a fórmula XXVI:
44
XXVI por metilação utilizando reagentes e condições descritas acima no que respeita à metilação de derivados a,a-di-não-substituido-metilbenzeno.
Quando empregando esta via, o composto de fórmula XXVI é convenientemente preparado a partir de um derivado α,α-di-não-substituído-metilbenzeno tendo a fórmula VIII:
A
vm por acilação do derivado oí, a-di-não-substituido-metilbenzeno com um agente de acilação tendo a fórmula N ou V:
V
As condições de acilação adequadas para esta reacção são as mesmas como descrito acima no que respeita à acilação de derivados a, a-dissubstituído-metilbenzenos.
Em alternativa, o composto de fórmula VIB pode ser preparado a partir de um derivado do ácido 4-(a,a-di-não-substituido)-toluico tendo a fórmula IX: 45
fazendo reagir o derivado do ácido 4-(oí, cx-di-não-substituído) -toluico com um composto tendo a fórmula VII:
X
VE
Esta reacção pode ser realizada sob as mesmas condições reaccionais como descrito acima no que respeita à acilação de derivados oí, α-dissubstituido-metilbenzenos.
Processos para a Conversão do Composto de Fórmula II no Derivado de Piperidina Tendo um Grupo Ceto
Uma vez proporcionado o composto de fórmula II, ele é então convertido no derivado de piperidina com um composto de piperidina.
Num aspecto da presente invenção, o composto de fórmula II pode ser hidrolizado para formar um composto tendo a fórmula X:
46
X 0 composto de fórmula II é convertido no composto de fórmula X por tratamento do composto de fórmula II com um ácido mineral, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico. A reacção de hidrólise é realizada num solvente adequado, opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de base, durante cerca de 0,5 a 24 horas e a temperatura de cerca de -40 graus C à temperatura de refluxo do solvente. Solventes adequados para a reacção de hidrólise incluem solventes hidrocarbonados, tais como, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; solventes etéreos tais como éter, tetra-hidrofurano, dioxano, ou dimetoxietano; ou hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorobenzeno, cloreto de metileno, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou dicloroetano.
Se desejado, o grupo ácido do composto de fórmula X pode ser esterificado por técnicas bem conhecidas pelos especialistas na matéria, tais como por evaporação até à secura de uma solução alcoólica do ácido e um ácido mineral, tais como uma solução metanólica, etanólica, propanólica ou butanólica de ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, para formar um éster tendo a fórmula: A çm3
O
Após hidrólise e esterificação opcional, o composto de fórmula X ou um seu éster pode ser feito reagir com um composto de piperidina de fórmula XI: 47 Η Μ para formar ο composto derivado de piperidina tendo um grupo ceto de fórmula:
Esta reacção de alquilação é realizada num solvente adequado, de um modo preferido, na presença de uma base e, opcionalmente, na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio, durante cerca de 4 a 120 horas, a uma temperatura de cerca de 70 °C até a temperatura de refluxo do solvente. Os solventes adequados para a reacção de alquilação incluem solventes alcoólicos, tais como, metanol, etanol, álcool isopropílico ou 48 n-butanol; solventes cetónicos, tais como metilisobutilcetona ou metiletilcetona; solventes hidrocarbonados, tais como, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno ou diclorometano; ou dimetilformamida. As bases adequadas para a reacção de alquilação incluem bases inorgânicas, por exemplo, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas, tais como trialquilamina, por exemplo, trietilamina ou piridina, ou pode ser utilizado um excesso do composto de piperidina. Quando o derivado de piperidina está na forma de um éster, ele pode ser hidrolisado num ácido carboxilico.
Compostos derivados de piperidinas da fórmula Ia tendo n igual 1 e R1 e R2 igual a hidrogénio também podem ser preparados pelo seguinte processo de alquilação alternativo. Subsequente à hidrólise e esterificação opcional, o composto de fórmula X tendo a fórmula:
é feito reagir com 4-hidroxipiperidina num solvente orgânico, tais como tolueno, dioxano, xileno, metilisobutilcetona, metiletilcetona ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 80° e 140°C e na presença de um agente de ligação de ácido, tais como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, para formar uma hidroxipiperidina N-substituida tendo a fórmula: 49
OH
A hidroxipiperidina N-substituída é, então, feita reagir com um difenilmono-halogenometano tendo a fórmula XIII:
B
*4 xm em que X4 é um halogéneo, para formar o composto derivado de piperidina da fórmula:
B
50 A reacção é, de um modo preferido, realizada num solvente orgânico inerte, por exemplo; tolueno, xileno, dioxano, metilisobutilcetona, metiletilcetona ou N, N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 80° e 140°C, na presença de um agente de ligação de ácido, tais como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino. O difenilmono-halogenometano pode ser obtido comercialmente ou pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por reacção do difenilmetanol correspondente com um cloreto ou brometo de fósforo ou de tionilo solvente orgânico inerte. Este método de alquilação alternativo é preferido quando R3 é -COOH.
Independentemente do processo de alquilação empregue, quando R3 é -COOalquilo, a reacção de alquilação pode ser seguida por hidrólise básica, para converter os substituintes R3 que são grupos -COOalquilo a grupos -COOH. Essa hidrólise básica envolve tratamento do derivado de piperidina com uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, num solvente álcool inferior aquoso, tais como metanol, etanol, álcool propílico ou n-butanol aquosos, à temperatura de refluxo, durante cerca de 1/2 hora a 12 horas.
Compostos de piperidinas em que n = 0 e cada de R1 e R2 é hidrogénio ou em que n=0, R1 é hidroxilo e R2 é hidrogénio estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com processos bem conhecidos na técnica (e. g. F.J. McCarty, C.H. Tilford, M.G. Van Campen, J. Am. Chem. Soc., 1961, 26, 4084, que é aqui incorporado como referência). Compostos de piperidina em que n = 0 e R1 e R2 formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono ligados a R1 e R2 podem ser preparados por desidratação do composto correspondente em que R1 é hidroxilo por processo geralmente conhecidos na técnica. Compostos de piperidina em que 51 η =1 e R1 e R2 são ambos hidrogénio, são preparado por condensação de um difenilmono-halogenometano apropriadamente substituído, tais como difenilclorometano, difenilbromometano e di(p-tolil)clorometano, com uma l-alcoxicarbonil-4-hidroxipiperidina num solvente adequado, tais como tolueno, xileno, dioxano, metilisobutilcetona, metiletilcetona, ou N,N-dimetilformamida. A reacção é conduzida a uma temperatura entre 80°C e 140 °C e na presença de uma base, tais como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino. Após a reacção, a hidrólise com hidróxido de metal alcalino num solvente orgânico, tais como etanol ou isopropanol, à temperatura de ebulição do solvente, produz o 4-(diarilmetoxi)-piperidina como base livre.
Num outro aspecto da presente invenção, o composto derivado de piperidina é produzido convertendo o composto de fórmula II tendo a fórmula
num composto tendo a fórmula XVI: 52 8
com um composto de piperidina tendo a fórmula XI:
XI para formar o composto de fórmula XVI. Esta reacção de alquilação é realizada num solvente adequado, de um modo preferido, na presença de uma base e, opcionalmente, na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio, durante cerca de 4 a 120 horas, a uma temperatura de cerca de 70 °C até à temperatura de refluxo do solvente. Os solventes adequados para a reacção de alquilação incluem solventes alcoólicos, tais 53 como, metanol, etanol, álcool propilico ou n-butanol; solventes cetónicos, tais como, metilisobutilcetona e metiletilcetona; solventes hidrocarbonados, tais como, benzeno, tolueno, ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorobenzeno ou cloreto de metileno; ou dimetilformamida. As bases adequadas para a reacção de alquilação incluem bases inorgânicas, por exemplo, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas, tais como a trialquilamina, por exemplo, trietilamina ou piridina, ou pode ser utilizado um excesso do composto de piperidina.
Em alternativa, os compostos da fórmula XVI tendo n igual a 1 e R1 e R2 iguais a hidrogénio podem ser preparados fazendo reagir o composto tendo a fórmula II:
com 4-hidroxipiperidina num solvente orgânico, tais como tolueno, dioxano, xileno, metilisobutilcetona, metiletilcetona, ou N, N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 80° e 140 °C e na presença de um agente de ligação de ácido, tais como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, para formar uma hidroxipiperidina N-substituída tendo a fórmula XVIII: 54
OH
xvm A hidroxipiperidina N-substituída de fórmula XVIII é, de seguida, feito reagir com a difenilmono-halogenometano tendo a fórmula XIII:
X4
Xffl em que X4 é um halogéneo, para formar o composto da fórmula XVI:
55
XVI A reacção é, de um modo preferido, realizada num solvente orgânico inerte, por exemplo, tolueno, xileno, dioxano, metilisobutilcetona, metiletilcetona ou N, N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 80° e 140 °C na presença de um agente de ligação de ácido, tais como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino.
Ainda de acordo com um outro aspecto da presente invenção, derivados de piperidina de fórmula Ia tendo um grupo ceto são preparados a partir de um derivado a,a-dissubstituído-metilbenzeno tendo a fórmula III:
Nesta preparação, o derivado a,a-dissubstituido-metilbenzeno é convertido num composto tendo a fórmula XVI:
56 com um composto de piperidina, de um modo preferido um composto derivado de 4-(4-substituido-piperidin-l-il)butanal ou de um ácido 4-(4-substituido-piperidin-l-il)butirico.
Compostos derivados de 4-(4-substitutuído-piperidin-l-il)butanal ou de ácido 4-(4-substituido-piperidin-l-il)butirico adequados para utilização nesta reacção de acilação incluem os tendo a fórmula XIV:
XIV em que X2 é como definido acima. Esta conversão é realizada num solvente adequado, na presença de um catalizador apropriado durante cerca de 1 a 120 horas e a temperaturas de cerca de -78 °C à temperatura de refluxo do solvente. Os solventes adequados para esta acilação incluem: solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; dissulfureto de carbono; dimetilformamida; solventes etéreos, como tetra-hidrofurano e éter dietílico; ou dioxano. 57
Pode ser utilizados uma variedade de catalizadores quando A é hidrogénio. Os catalizadores adequados incluem catalizadores de paládio, como cloreto de paládio, acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis(trifenilfosfi-na)paládio(II), ou benzilclorobis(trifenilfosfina)paládio(II); ou catalizadores de niquel-fosfina. A reacção de acilação também pode ser realizada na presença de uma adição de cloreto de litio ou trifenilfosfina. As reacções de ligação cruzada acima referidas são tipicamente realizadas pelos processos gerais de Milstein (1979), Labadie, Sahlberg, Milstein (1978) e Tamao, todos eles estando aqui incorporados por referência. A reacção de acilação também pode ser promovida por adição de um promotor de acilação o qual, quando feito reagir com o derivado de metilbenzeno, desloca X1 do anel de benzeno, formando um sal de um carbanião reactivo. Um promotor de acilação adequado é butil-litio, o qual é particularmente eficaz quando X2 é uma amina. Quando X2 é cloreto, os promotores de acilação preferidos são o magnésio metálico ou tetraalquilestanho.
Outros derivados de 4-(4-substituida-piperidin-l-il)butanal e do ácido 4-(4-substituida-piperidin-l-il)butirico adequados incluem os derivados de 4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)butanal e do ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)butirico tendo a fórmula XVII:
GH
O C—“X2 xvn 58
Neste processo, o qual é útil para a preparação de compostos de fórmula XVI onde n é 1 e R1 e R2 são hidrogénio, o derivado a,a-dissubstituido-metilbenzeno é convertido com o derivado do ácido 4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)butirico para produzir uma hidroxipiperidina N-substituida tendo a fórmula XVIII:
OH
A hidroxipiperidina N-substituida de fórmula XVIII é então convertida em compostos de fórmula XVI com um difenilmono-halogenometano, como descrito acima.
Em alternativa, a hidroxipiperidina N-substituida de fórmula XVIII pode ser hidrolisada para se produzir um composto de piperidina N-substituido tendo a fórmula XII:
OH
ΧΠ 59
As condições de hidrólise adequadas são como descrito abaixo no que diz respeito à hidrólise do composto de fórmula XVI. 0 composto de piperidina N-substituida hidrolisado pode, então, ser convertido no derivado de piperidina de fórmula Ia utilizando um difenilmono-halogenometano coo descrito acima.
Em ainda outro aspecto da presente invenção, derivados de piperidina tendo a grupo ceto são preparados a partir de um derivado de ácido 4-(oí, α-dissubstituido)-toluico tendo a fórmula VI:
GHa
Nesta preparação, o derivado de ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico tendo a fórmula VI é convertido num composto tendo a fórmula XVI:
O
ÇRS 60 com um composto de piperidina, de um modo preferido, um 3-(4-substituido-piperidin-l-il)propano, tais como aqueles tendo a fórmula XIX:
XIX em que X1 é como definido acima. Esta conversão é realizada num solvente adequado, na presença de um catalizador apropriado, durante cerca de 1 a 120 horas e a temperaturas de cerca de -78 °C até à temperatura de refluxo do solvente. Os solventes e catalizadores adequados são os mesmos como descrito acima relativamente à conversão de derivados de a,a-dissubsti-tuídometilbenzeno em compostos de fórmula XVI.
Outros derivados de 3-(4-substituido-piperidin-l-il)propano incluem derivados 3-(4-hidroxipiperidin-l-il)propano tendo a fórmula XX: 61
OH
XX
Neste processo, o qual é útil para a preparação de compostos de fórmula XVI em que n é 1 e R1 e R2 são hidrogénio, o derivado do ácido 4-(a,a-dissubstituído)-toluico é convertido com o derivado 3-(4-hidroxipiperidin-l-il)propano, para produzir uma hidroxipiperidina N-substituída tendo a fórmula XVIII:
OH
XVII A hidroxipiperidina N-substituída de fórmula XVIII é, então, convertida em compostos de fórmula XVI com um difenilmono-halogenometano, antes ou após hidrólise da hidroxipiperidina N-substituída no composto piperidina N-substituida tendo a fórmula XII: 62
OH
Ç-«OOOH 9H3
ΧΠ como descrito acima.
Independentemente do processo de alquilação empregue, o composto de fórmula XVI é, então, convertido no composto derivado de piperidina tendo a fórmula:
CM3
Esta conversão pode ser realizada por tratamento do composto de fórmula XVI com um ácido mineral, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, num solvente orgânico adequado, durante cerca de 0,5 a 24 horas e à temperatura de cerca de -40 graus C até à temperatura de refluxo do solvente. 63
Os solventes adequados incluem álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol e vários glicóis; solventes hidrocarbonados, tais como, benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano; solventes etéreos tais como éter, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; ou hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorobenzeno, cloreto de metileno, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou dicloroetano. Em alternativa, esta conversão pode ser realizada in vivo por administração do precursor do derivado de piperidina a um indivíduo e permitindo que o indivíduo metabolize o composto de fórmula XVI no composto derivado de piperidina. As quantidades e modos de administração são os mesmos como discutido acima para a administração de um composto derivado de piperidina da presente invenção.
Processos para a Redução Do Grupo Ce to em Derivados de Piperidina e Precursores de Derivados de Piperidina
Tal como discutido acima, o processo da presente invenção é útil para a produção de derivados de piperidina com um grupo ceto ou um grupo hidroxilo. Os derivados com grupo ceto podem ser convertidos em compostos semelhantes com grupo hidroxilo por reacções de redução que são bem conhecidas na técnica. A redução pode ser realizada com boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de potássio em solventes de álcool inferior, tais como metanol, etanol, álcool propílico ou n-butanol.
Quando hidreto de alumínio e lítio ou diborano são utilizados como agentes redutores, os solventes adequados são éteres, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano. Estas reacções de redução são realizadas a temperaturas 64 variando desde cerca de 0 °C até à temperatura de refluxo do solvente e o tempo de reacção varia desde cerca de 0,5 a 8 horas. A redução catalítica com hidrogénio pode, também, ser realizada utilizando, por exemplo, catalizadores de Níquel-Raney, paládio, platina ou ródio em solventes alcoólicos inferiores, tais como, metanol, etanol, álcool propílico, n-butanol ou ácido acético ou as suas misturas aquosas, ou pela utilização de isopropóxido de alumínio em álcool propílico. A redução utilizando boro-hidreto de sódio é, geralmente, preferida à redução catalítica para a formação de ácidos carboxílicos ou ésteres. O derivado de piperidina contendo um grupo hidroxilo assim preparado pode, opcionalmente, ser separado nos seus componentes enantiomericamente puros por métodos convencionais. Por exemplo, a mistura racémica dos enantiómeros do derivado de piperidina pode ser convertido numa mistura racémica de diastereómeros com um agente reactivo quiral. Os diastereómeros são, então, separados por, por exemplo, recristalização ou cromatografia e o enantiómero puro é recuperado por clivagem do agente reactivo quiral. Em alternativa, a mistura racémica do derivado dos enantiómeros de piperidina pode ser separada cromatograficamente utilizando fases estacionárias quirais ou por recristalização utilizando solventes quirais. O derivado de piperidina possuindo grupos ceto também pode ser convertido em derivados de piperidina enantiomericamente puros possuindo grupos hidroxilo utilizando agentes redutores quirais. Por exemplo, redução utilizando (+)-B-clorodi-isopropinocanfenilborano produz o derivado de piperidina com 65 quiralidade R no átomo de carbono ao qual o grupo hidroxilo está ligado. Em alternativa, utilizando (-)-B-clorodiisopropi-nocanfenilborano produz o enantiómero S. Outros agentes redutores quirais adequados são (R) e (S)-oxazaborolidina/BH3, 9-0-(1,2:5.6-di-0-isopropilidina-a-D-glucofuransoil)-9-boratabi-ciclo[3.3.1]nonano-potássio, (R) e (S)-Β-3-pinanil-9- borabiciclo[3.3.1]nonano, NB-enantrida, hidreto de (R)-(+) e (S)-(-)-2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil-alcoxil-alumínio e litio, complexo (R)-( + ) e (S)-(-)-2,2' -dihidroxi-6,6'-dimetilbifenilbo-rano-amina, tris(((lS, 2S, SR)-2-isoprofi-5-metil-ciclo-hex-l-il)metil)alumínio, cloreto de (((IR, 3R)-2,2-dimetilbici-clo [2.2.1]hept-3-il)metil)berílio, complexo de (R)-BINAP-ruténio/H2, e 6,6'-bis(difenilfosfina)-3,3'-dimetoxi-2,2',4,4'-tetrametil-1,1'-bifenilo.
Quando foram formados ésteres com grupos hidroxilo, pode ser utilizada hidrólise básica para produzir um ácido carboxílico. Tais processos são bem conhecidos e envolvem, geralmente, tratamento com uma base inorgânica, tais como, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente aquoso-alcoólico inferior, tais como metanol, etanol, álcool propílico ou n-butanol aquoso. A hidrólise básica é realizada a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente durante cerca de 1/2 hora a 12 horas.
De maneira semelhante, precursores de derivados de piperidina comportando um grupo ceto e tendo a fórmula XVI: 66 8
XVI podem ser reduzidos a composto comportando um grupo hidroxilo tendo a fórmula:
B
Os percursores do derivado de piperidina comportando um grupo hidroxilo pode ser convertido num derivado de piperidina tendo a fórmula: 67 §
CO ΟΗ Ο \ in vitro, tal como por tratamento, do precursor do derivado de piperidina comportando um grupo hidroxilo, com um ácido forte, como discutido acima, ou, em alternativa, in vivo, pela administração do precursor do derivado de piperidina comportando um grupo hidroxilo a um indivíduo. A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação de 4-bromo-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno
Uma mistura de ácido 4-bromofenilacético (172 g, 0,800 mole), 2-amino-2-metil-l-propanol (115 mL, 1,20 mole) e 900 mL de xilenos foram submetidos a refluxo durante 24 horas num instrumento equipado com uma armadilha de Dean-Stark. A mistura foi, então, arrefecida, filtrada e concentrada, para 68 proporcionar um sólido cristalino. 0 sólido foi colocado em pasta em hexanos e filtrado, para proporcionar 147 g de um sólido branco. 0 filtrado de hexano foi, então, concentrado, colocado em pasta com hexanos e filtrado para proporcionar mais 13 g de 4-bromo-oí- (4,4-dimetilisoxazolin-2-il) tolueno sob a forma de um sólido branco. 0 rendimento combinado foi de 160 g (75%) .
Exemplo 2 - Preparação de 4-bromo-α,a-dimetil-oc- (4,4- dimetilisoxazolin-2-il)tolueno
Um balão redondo de 250 mL de três tubuladuras foi carregado com 5,0 g (0,0186 mole) de 4-bromo-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il) tolueno, preparado de acordo com o Exemplo 1 e 50 mL de THF seco, sob N2. Foi, então, adicionado lentamente 27 mL de KHMDS, (0,0279 mole, 1,5 eg) durante 10 minutos. Foi observada uma alteração de cor para laranja escuro. Após agitação da mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado 1,16 mL (0,0186 mole, 1 eguiv.) de iodeto de metilo, de uma só vez. A reacção decorreu exotermicamente até 46 °C e precipitou um sólido branco enquanto a solução manteve uma tonalidade amarela pálida. Após agitação durante 1 hora, foi adicionado mais 27 mL (0,0279 mole, 1,5 equiv.) de KHMDS fazendo com que a temperatura da reacção aumentasse de 27 para 30 °C e com que a cor mudasse para laranja. A reacção foi agitada durante 20 minutos adicionais e, de seguida, foi adicionado um segundo equivalente de CH3I. Foi retirada uma aliquota, extinta com água e extraida com acetato de etilo. A análise por TLC (4:1 hexano/acetato de etilo) mostrou a presença de 4-bromo-oí-metil-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno, mais polar ("monoaducto"). Foi adicionado mais 0,2 mL de CH3I o que mudou a 69 solução de amarela pálida para branca. A mistura reaccional foi, então, adicionada a 100 mL de ácido acético a 10%/água, juntamente com 250 mL de cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 50 mL de solução salina saturada e seca com sulfato de sódio. Após concentração e secagem à temperatura ambiente e à pressão de 0,1 mm de Hg, durante a noite, foi obtido 5,65 g (103%) de um sólido amarelado. O sólido foi dissolvido em 30 mL de isopropanol e foi lentamente adicionado 20 mL de água até se ter formado um óleo. Foi adicionado 5 mL de isopropanol à mistura, com aquecimento para dissolver todo o óleo. O óleo cristalizou após arrefecimento num banho de gelo, rendendo 4,61 g (0,0156 mmole, 84%) de 4-bromo-a,a-dimetil-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno puro sem vestígios do monoaducto.
Exemplo 3 - Preparação de 4-(4-cloro-l-oxobutil)-α,α-dimetil-α-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno
Uma solução de 4-bromo-a,a-dimetil-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno (10,0 g, 0,0338 mole), preparado de acordo com o Exemplo 2, em 400 mL de THF é arrefecido a -78 °C, é adicionado n-butil-lítio (16 mL, 0,042 mole) através de uma seringa e a mistura é agitada a -78 °C durante 30 minutos. Enquanto mantendo a temperatura abaixo de -75 °C, é adicionado, gota a gota, cloreto de 4-clorobutirilo (14,4 g, 0,102 mole) em 30 mL THF e a mistura é agitada a -78 °C durante 30 minutos. A mistura é deixada aquecer até -15 °C e é terminada com água. O produto é extraído com cloreto de metileno, lavado com solução saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo é arrefecido para 0 °C, tratado com uma quantidade mínima de acetonitrilo e 70 filtrado, para proporcionar 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetil-oí- (4,4-dimetilisoxazolin-2-il) tolueno .
Exemplo 4 - Preparação de ácido 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetilfenilacético
Uma mistura de 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetil-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno, preparado de acordo com Exemplo 3, (47,8 g, 0,15 mole), 150 mL de ácido clorídrico concentrado, e 150 mL de 1,4-dioxano é levada ao refluxo durante 18 horas. A mistura é extraída três vezes com acetato de etilo. Os orgânicos são lavados com uma solução saturada de NaCl, secos sobre MgSCq e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna utilizando sílica gel e eluindo com hexano/acetato de etilo/ácido acético. As fracções mais limpas são combinadas e recristalizadas a partir de cloreto de metileno/hexanos para proporcionar ácido 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetilfenilacé-tico.
Exemplo 5 - Preparação de 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetilfenilacetato de metilo
Uma solução de ácido 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetilfenilacético, preparado de acordo com o Exemplo 4, (15 g, 0,056 mole) em 450 mL de HCl-metanol saturado é : submetido a refluxo durante 1 hora. A mistura é concentrada até à secura e submetida a partição entre acetato de etilo e água. A fase aquosa é novamente extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 e concentrada num óleo. O óleo é purificado por cromatografia em coluna 71 utilizando sílica gel e eluindo com hexanos/acetato de etilo. As fracções limpas são combinadas e concentradas para proporcionar 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,α-dimetilfenilacetato de metilo.
Exemplo 6 - Preparação de 4-[4-[4-(Hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-a,α-dimetilfenilacetato de metilo
Uma solução de 12,6 g de 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetilfenilacetato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 5, em 500 mL de tolueno num balão de três tubuladuras de um litro, com agitação mecânica, é adicionada de 8,8 g de 4-(a, α-difenil)piperidinametanol e 23 g de K2CO3 e a mistura é submetido a refluxo durante 7 h. A mistura reaccional arrefecida é, então, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em Et20 e tratado com excesso de HC1 etéreo. A mistura é, então, concentrada num sólido. O sólido é tratado com EtOAc e recolhido por filtração. O produto é, então, particionado entre EtOAc e Na2C03 2N. Os orgânicos são secos sobre MgS04, filtrados, e concentradas in vacuo, para proporcionar 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-α,α-dimetilfenilacetato de metilo.
Exemplo 7 - Preparação de 4-[4-[4-(Hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,α-dimetilfenilacetato de metilo
Uma solução de 13,5 g de 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-a,α-dimetilfenilacetato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 6, em 250 mL de CH3OH é arrefecido num banho de CH3OH gelado e é adicionado 1,8 g de NaBH4 em porções. Após 1 h, a mistura é concentrada para um 72 sólido. 0 resíduo é particionado entre EtOAc e NaHCCp aquoso saturado. A porção aquosa é extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados são lavados com NaCl aquoso saturado, secos sobre MgS04, filtrados e concentrados in vacuo, para proporcionar 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,α-dimetilfenilacetato de metilo sob a forma de uma espuma.
Exemplo 8 - Preparação de Ácido 4-[4-[4-Hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilfenilacético A uma solução de 9,5 g de 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetilfenilacetato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 7, em 300 mL de CH3OH e 150 mL de H20, é adicionado 10 g de NaOH. A mistura é submetida a refluxo durante lhe, depois, arrefecida. O CH3OH é removido in vacuo. O concentrado é diluído com H20 e CHCI3 e o pH é ajustado para aproximadamente 5,5 a 6,0. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com CHCI3. Os orgânicos combinados são secos sobre MgS04, filtrados e evaporados para proporcionar um produto bruto. O produto bruto é dissolvido em CH2C12 e submetido a cromatografia em Davisil Grade 633 Si02 eluindo com um gradiente de CHCI3 para 10% de CH3OH em CHCI3, para 25% de CH3OH em CHCI3. As fracções contendo o produto são concentradas para proporcionar o ácido 4-[4-[4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilfenilacético. 73
Exemplo 9 - Preparação de 4-[4-[4-(Bis(4-metilfenil)hidroxi-metil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-α,α-dimetilfenilacetato de metilo A uma solução de 6,4 g (0,017 mol) de 4-(4-cloro-l- oxobutil) -a, oí-dimetilfenilacetato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 5, em 500 mL de tolueno, num balão de um litro, com três tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, é adicionado 5,1 g (0,017 mol) de 4-(a,a-bis(4-metilfenil)-piperidinametanol, seguido por 11,8 g (0,086 mol) de carbonato de potássio sólido. A solução é aquecida ao refluxo durante 24 h. Após arrefecimento, a mistura é filtrada e o tolueno é removido in vacuo. O resíduo é particionado entre acetato de etilo e solução de carbonato de sódio a 2 N. A camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e o acetato de etilo é removido in vacuo, para proporcionar 4-[4-[4-(bis (4- metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-α,α-dimetilfenilacetato de metilo.
Exemplo 10 - Preparação 4-[4-[4-(Bis(4-Metilfenil)hidroximetil) -1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetilfenilacetato de metilo A uma solução a -10 °C de 6,8 g (0,013 mol) de 4— [4— [4 — (bis(4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-α,α-dimetilfenilacetato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 9, em 150 mL de metanol num balão de 500 mL com três tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, é lentamente adicionado 0,86 g (0,023 mol) de boro-hidreto de sódio e a reacção é agitada durante 2 h. O metanol é removido in vacuo e o 74 resíduo é submetido a partição entre acetato de etilo e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo, as camadas orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e o acetato de etilo é removido in vacuo, para proporcionar um produto bruto. 0 material resultante é purificado por cromatografia em coluna (Davisil grade 633 sílica gel, embalada em cloreto de metileno, material aplicado em clorofórmio e eluído com um gradiente de 2% de metanol em cloreto de metileno para 5% de metanol em cloreto de metileno) para proporcionar 4-[4-[4-(bis(4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-a,a-dimetilfenilacetato de metilo.
Exemplo 11 - Preparação de Ácido 4-[4-[4-(Bis(4- metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilfenilácido acético A 350 mL de metanol num balão de 1 L com três tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, é adicionado 5,3 g (9,8 mmol) de 4 — [4 — [4 — (bis (4-metilfenil)hidroximetil)-1-piperidinil]-1- hidroxibutil]-a, α-dimetilfenilacetato de metilo, preparado de acordo com o Exemplo 10, 5,1 g (0,13 mol) de hidróxido de sódio sólido e 100 mL de água. A mistura é aquecida até ao refluxo durante 3 h. Após arrefecimento, o metanol é removido in vacuo, e é adicionado, gota a gota, ácido clorídrico a 6 N até a solução não deixar de ser básica (pH = 7) . A solução é extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas são combinadas e é induzida a precipitação. O sólido é lavado com éter, para proporcionar ácido 4-[4-[4-(bis(4-metilfenil) hidroximetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilfenilacético, como um di-hidrato. 75
Exemplo 12 - Preparação de Ácido 4-(l-Hidroxi-4-clorobutil)-α,α-dimetilfenilácido A uma solução de 50 mg de ácido 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetilfenilacético, preparado de acordo com o Exemplo 4, em 3 mL de metanol é adicionado 50 mg de NaBH4. A mistura é agitada durante 30 minutos, acidificada com HC1 a 2 N e o metanol é removido in vacuo. O concentrado é extraído com EtOAc. Os orgânicos são secos sobre Na2S04, filtrado e concentrado, para proporcionar ácido 4-(l-hidroxi-4-clorobutil)-a,a- dimetilfenilacético.
Exemplo 13 - Preparação de Ácido 4-[4-[4-(Hidroxidife-nilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-α,α-dimetilfenilacético
Uma mistura de 800 mg de ácido 4-(4-cloro-l-oxobutil)-α,α-dimetilfenilacético, preparado de acordo com o Exemplo 4, 800 mg de 4-(a, α-difenil) piperidinametanol e 2,4 g de K2CO3 em 25 mL de tolueno é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada in vacuo. O resíduo é tratado com EtOAc, filtrado e concentrado, para proporcionar ácido 4-[4-[4-(hidro-xidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-α,α-dimetilfenilacético .
Exemplo 14 - Preparação de Ácido 4-[4-[4-Hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilfenilacético
Uma mistura de ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxobutil]-a,α-dimetilfenilacético, preparado de 76 acordo com o Exemplo 13 e 300 mg de NaBH4 em 25 mL de CH3OH é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura é, então, concentrada in vacuo. O resíduo é submetido a partição entre EtOAc e H20. A porção aquosa é tratada com HC1 concentrado até pH 6 e, depois, extraída com EtOAc. Os orgânicos são concentrados in vacuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, filtrado e concentrado in vacuo para um óleo. O óleo é dissolvido em CH3OH e concentrado para um sólido. O sólido é colocada em pasta com EtOAc, filtrado e lavado com EtOAc, para proporcionar ácido 4-[4-[4-hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α,α-dimetilfenilacético.
Exemplo 15 - Preparação Alternativa de 4-(4-cloro-l-oxobutil) -a,a-dimetil-a- (4,4-dimetilisoxazolin-2-il) tolueno
Magnésio (96 mg, 3 mM) foi suspenso em tetra-hidrofurano. Foi adicionado um pequeno cristal de iodo para activar o magnésio. Foi adicionado 4-bromo-a,a-dimetil-a-(4,4- dimetilisoxazolin-2-il)tolueno (600 mg, 2 mM) sólido, preparado de acordo com o Exemplo 2, e a mistura foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente, de seguida durante 6 horas em refluxo e, então, arrefecido à temperatura ambiente. Após adição de 4-clorobutironitrilo, a mistura foi agitada durante a noite e, depois, vertida para ácido diluído frio. A solução ácida foi extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo praticamente incolor com um rendimento de 93%. A análise espectral foi consistente com 4-(4-cloro-l-oxobutil)-a,a-dimetil-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno. 77
Exemplo 16 - Preparação de 4-formil-oc,a-dimetil-a- (4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno
Uma solução de 4-bromo-a,a-dimetil-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno (1 g, 3,4 mM) , preparado de acordo com o Exemplo 2, foi arrefecido para -78 °C num banho de gelo seco e a esta foi adicionada uma solução de butil-lítio a 2 M (3,4 mM) . A mistura foi agitada durante 15 minutos, foi adicionado 2 mL de DMF, o banho de gelo seco foi removido e a mistura foi deixada aquecer para 0 °C. A solução a 0 °C foi vertida para uma solução salina saturada fria e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada seca com sulfato de sódio. A remoção do solvente sobre pressão reduzida e a obtenção de um sólido branco cujo espectro de RMN do protão foi consistente com 4-formil-a,a-dimetil-a-(4,4-dimetilisoxazolin-2-il)tolueno.
Apesar da invenção ter sido descrita em detalhe com o objectivo de ilustração, é entendido que tal detalhe é apenas para esse objectivo e que podem ser realizadas variações a esta pelos especialistas na técnica sem se afastarem do espirito e âmbito da invenção, a qual é definida pelas seguintes reivindicações.
Lisboa, 7 de Novembro de 2006 78

Claims (30)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um derivado de composto de piperidina da fórmula Ia ou Ib:
    &
    U ou Ib 1 em que n é 0 ou 1; R1 é hidrogénio ou hidroxilo; R2 é hidrogénio; ou quando n é 0, R1 e R2 tomados em conjunto formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono suportando R1 e R2, desde que quando n é 1, R1 e R2 sejam, cada, hidrogénio; R3 é -COOH ou -COOR4; R4 é uma porção alquilo ou arilo; A, B e D são os substituintes dos seus anéis, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneos, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, o referido processo compreendendo: (A) (i) proporcionar um composto de fórmula II: A Xa
    O CH3 G — Z CHâ Π em que Z é 2 X ο m é um número inteiro desde 1 a 6; X3 é halogéneo, OR15, SR15, NR15R16, 0S02R15 ou NHS02R15; R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo, uma porção arilo, OR8, SR8 e NR8R9; e R8, R9, R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo em que o referido proporcionar é realizado por (A)(i)(a) acilação de um composto de fórmula III:
    ch3 01 em que X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, trialquilsilício, alquil-halogenossilí cio ou um grupo -0S02R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída, 3 com um composto tendo a fórmula IV ou V: X 3
    O X 3
    IV V em que X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; e R10 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo; ou (A)(i)(b) reacção de um composto da fórmula VI:
    com um composto tendo a fórmula VII: 4 VI x1 VH em que X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, trialquilsilício, alquil-halogenossilício, ou um grupo -OSO2R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída; ou (A)(i)(c) acilação de um composto de fórmula VIII: A X*
    ch2 2 vm com um composto tendo a fórmula IV ou V Xs
    O IV 5 V 3 x seguido por metilação do produto resultante; ou (A)(i)(d) reacção de um composto de fórmula IX: O A
    IX com um composto tendo a fórmula VII: X1 VU seguida por metilação do produto resultante; e (A) (ii) conversão do referido composto de fórmula II no composto derivado de piperidina de fórmula Ia ou Ib por: (A) (ii) (a) hidrólise do composto de fórmula II para formar um composto de fórmula X:
    6 reacção do composto de fórmula X ou o seu derivado esterifiçado, com um composto de piperidina da fórmula XI:
    XI ou (A)(ii)(b) reacção do composto de fórmula II com o composto de piperidina de fórmula X e hidrólise do produto resultante; ou (A)(ii)(c) onde n é 1 e R1 e R2 são hidrogénio, hidrólise do composto de fórmula II para produzir um composto de fórmula X, e reacção do composto de fórmula X com 4-hidroxipiperidina para produzir uma hidroxipiperidina N-substituída tendo a fórmula XII: 7 OH
    COOH ΧΠ e difenil- reacção do composto de fórmula XII com um halogenometano de fórmula XIII
    x« xm em que X4 é um halogéneo; ou (B) (i) proporcionar um composto de fórmula III
    CHa em que X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, trialquilsilício, alquil-halogenossilí cio ou um grupo -OSO2R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída; e B(ii) conversão do referido composto de fórmula III no composto derivado de piperidina de fórmula Ia ou Ib por: (B)(ii)(a) reacção do composto de fórmula III com um derivado de 4-(4-substituido-piperidin-l-il)butanal ou um ácido 4-(4-substituido-piperidin-l-il)butirico, tendo a fórmula XIV:
    XIV em que X2 é hidrogénio; halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; e R10 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo para formar um precursor do derivado de piperidina tendo a fórmula XVI:
    10 XVI e hidrólise do precursor do derivado de piperidina de fórmula XVI; ou (B)(ii)(b) onde n é 1 e R1 e R2 são hidrogénio, reacção do composto de fórmula III com um derivado de 4-(4-substituido-piperidin-l-il)butanal ou um ácido 4—(4— substituído-piperidin-l-il)butirico, tendo a fórmula XVII: m
    xvn em que X2 é hidrogénio; halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; e R10 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo para produzir uma hidroxipiperidina N-substituida tendo a fórmula XVIII: 11 OH
    e reacção da referida hidroxipiperidina N-substituída da fórmula XVIII com um diaril-halogenometano tendo a fórmula XIII:
    *4 em que X4 é um halogéneo e hidrólise do produto resultante; ou (C) (i) proporcionar um composto da fórmula VI 12 VI «Η* e (C) (ii) conversão do composto de fórmula VI no composto derivado de piperidina de fórmula Ia e Ib pelo método de (c) (ii) (a) reacção do composto de fórmula VI com um derivado 3- (4-substituído-piperidin-l-il)propano tendo a fórmula XIX:
    XDC em que X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, trialquilsilicio, alquil-halogenossilício ou um grupo -OSCgR17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída, 13 tendo a para formar um precursor derivado de piperidina fórmula XVI: 8
    XVI e hidrólise do referido precursor do derivado de piperidina da fórmula XVI; ou (C) (ii) (b) onde n é 1 e R1 e R2 é hidrogénio, reacção do composto de fórmula VI com um derivado 3- (4-substituído-piperidin-l-il)propano tendo a fórmula XX: 14 OH
    XX em que X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, trialquilsilício, alquil-halogenossilí cio ou um grupo -OSO2R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída, para produzir uma hidroxipiperidina N-substituída tendo a fórmula XVIII:
    xvra e reacção da hidroxipiperidina N-substituída da fórmula XVIII com um diaril-halogenometano tendo a fórmula XIII: 15 Β
    *4 em que X4 é um halogéneo e hidrólise do produto resultante.
  2. 2. Processo como reivindicado na Reivindicação 1, o qual é realizado pelo método (A).
  3. 3. Processo como reivindicado na Reivindicação 2, em que o composto de fórmula II é preparado pelo método (A)(i)(a).
  4. 4. Processo como reivindicado na Reivindicação 3, em que o composto de fórmula III é preparado por metilação de um composto de fórmula VIII:
    CM» vm
  5. 5. Processo como reivindicado na Reivindicação 2, em que o composto de fórmula II é preparado pelo método (A)(i)(b). 16 6. Processo como reivindicado na Reivindicação 5, em que o composto de fórmula VI é preparado por metilação de um composto de fórmula IX: O A X*
    2 IX
  6. 7. Processo como reivindicado na Reivindicação 2, em que o composto de fórmula II é preparado pelo método (A)(i)(c).
  7. 8. Processo composto como reivindicado na Reivindicação de fórmula II é preparado pelo método 2, em que (A) (i) (d) . o
  8. 9. Processo como Reivindicações 3 convertido no reivindicado em qualquer uma das a 8, em que o composto de fórmula II é derivado de piperidina pelo método (A) (ii) (a) . 10 . Processo como Reivindicações 3 convertido no reivindicado em qualquer uma das a 8, em que o composto de fórmula II é derivado de piperidina pelo método (A) (ii) (b) . 11. Processo como reivindicado na Reivindicação 1, o qual é realizado pelo método (B). Processo como reivindicado composto de fórmula III é composto de fórmula VIII: na Reivindicação 11, em que o preparado por metilação de um 17 12 . 13.
    Processo como reivindicado na Reivindicação 11 ou Reivindicação 12, em que o composto de fórmula III é convertido no composto derivado de piperidina de fórmula Ia ou Ib pelo método (B)(ii)(a).
  9. 14. Processo como reivindicado na Reivindicação 11 ou Reivindicação 12, em que o composto de fórmula III é convertido no composto derivado de piperidina de fórmula Ia ou Ib pelo método (B)(ii)(b).
  10. 15. Processo como reivindicado na Reivindicação 1, o qual é realizado pelo método (C).
  11. 16. Processo como reivindicado na Reivindicação 15, em que o composto de fórmula VI é preparado por metilação de um composto de fórmula IX: X*—e
    IX
  12. 17. Processo como reivindicado na Reivindicação 15 ou Reivindicação 16, em que o composto de fórmula VI é convertido no composto derivado de piperidina de fórmula Ia ou Ib pelo método (C)(ii)(a). 18
  13. 18. Processo como reivindicado na Reivindicação 15 ou Reivindicação 16, em que o composto de fórmula VI é convertido no composto derivado de piperidina de fórmula Ia ou Ib pelo método (C)(ii)(b).
  14. 19. Processo como reivindicado em qualquer reivindicação anterior, que compreende ainda a redução do composto derivado de piperidina da fórmula Ia:
    para um composto derivado de piperidina hidroxilado da fórmula Ib: 19 20 .
  15. 20 . Jb ch3 Processo como reivindicado na Reivindicação 19, em que o composto derivado de piperidina hidroxilado tem a fórmula:
    21. Processo como reivindicado na Reivindicação 19, em que o composto derivado de piperidina hidroxilado tem a fórmula: 20 22 . 23.
    Processo como reivindicado na Reivindicação 1, em composto derivado de piperidina tem a fórmula:
    Processo como reivindicado na Reivindicação 1, em composto derivado de piperidina tem a fórmula que o que o 21 24 .
    Processo de acordo com a reivindicação 12, em composto da fórmula VIII: que o
    Vffi di-não- é preparado por reacção de um derivado de ácido α,α substituído-benzílico tendo a fórmula XXI:
    XXI com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: H2N-(CReR7)m-0-H XXB 22 25. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o referido composto de fórmula III é preparado por reacção de um derivado de ácido a,a-dissubstituído-benzílico tendo a fórmula XXIII: xxra com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: Β-,Ν -(C Re R7 ím-0-H XXII 26.
    Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o composto de fórmula IX: O A
    é preparado por reacção de um derivado de ácido 4-(a-carboxi-a,α-di-não-substituido)-toluico tendo a fórmula XXIV: 23
    COOH X30V com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: J-UN-(C Re R7 Ijt,-O-H XXII
  16. 27. Processo de acordo com l a reivindicação 15, em que o composto de fórmula VI é preparado por reacção de um derivado de ácido 4- (oí- carboxi-a,a-dissubstituido)-toluico tendo a fórmula XXV: com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: H2N-çCReRT S:m-0-H XXII
  17. 28. Composto tendo a fórmula II: 24
    em que Z é
    m é um número inteiro desde 1 a 6; X3 é halogéneo, OR15, SR15, NR15R16, 0S02R15 ou NHS02R15; R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo, uma porção arilo, OR8, SR8 e NR8R9; R8, R9, R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo; e A é o substituinte do seu anel, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneos, alquilo, hidroxilo e alcoxilo.
  18. 29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que Z é 25
    R6 e R7 são, cada, metilo e R12 e R13 são, cada, hidrogénio.
  19. 30. Processo de preparação do composto da Reivindicação 28, processo esse que compreende a) acilação de um derivado a,a-dissubstituído-metilbenzeno tendo a fórmula III:
    em que X1 é um halogéneo, trialquil ou triarilestanho, trialquil ou triarilborato, trialquilsilício, alquil-halogenossilício ou um grupo -OSO2R17 no qual R17 representa hidrogénio, uma porção alquilo ou uma porção arilo não substituída, com um composto tendo a fórmula IV ou V: 26 IV X
    * ο X
    Μ V em que X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; e R10 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo, ou b) formação de um composto da fórmula XXVI
    por bl) acilação de um composto da fórmula VIII 27 A
    vm com um composto tendo a fórmula IV ou V:
    IV a
    x V ou b2) acilação de um composto da fórmula IX: O A
    IX com um composto tendo a fórmula VII: X
    VS e metilando o referido composto de fórmula XXVI; 28 ou (c) reacção de um composto de fórmula VI:
    VI com um composto tendo a fórmula VII: X3 X 1
  20. 31. Processo como reivindicado na Reivindicação 30, o qual é realizado pelo método (a).
  21. 32. Processo como reivindicado na Reivindicação 31, em que o composto da fórmula III:
    ra é preparado por metilação de um composto da fórmula VIII: 29 33. A
    vm Processo como reivindicado na Reivindicação 31, em composto da fórmula III: que o
    οπ ό preparado por reacção de um composto da fórmula XXI: A X1
    COOM com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: BjN-CCRWVQ-H XXii 34 . que o Processo como reivindicado na Reivindicação 31, em composto da fórmula III: 30 CHg m é preparado por reacção de um composto da fórmula XXIII: X* O a
    xxra com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: H2M-(CRçR7)m-0-H XXII
  22. 35. Processo como reivindicado na Reivindicação 30, o qual é realizado pelo método (b).
  23. 36. Processo como reivindicado na Reivindicação 35, no qual o composto de fórmula XXVI é preparado pelo método bl).
  24. 37. Processo como reivindicado na Reivindicação 35, no qual o composto de fórmula XXVI é preparado pelo método b2).
  25. 38. Processo como reivindicado na Reivindicação 30, o qual é realizado pelo método (c). 31
  26. 39. Processo como reivindicado na Reivindicação 38, em que o composto da fórmula VI:
    é preparado por metilação de um composto da fórmula IX O A
    ΊΧ que o
  27. 40. Processo como reivindicado na Reivindicação 39, em composto da fórmula IX: õ A
    IX é preparado por reacção de um composto de fórmula XXIV
    XXIV com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: 32 HjhHCRSR^-O-H XXÍI 41 . Processo como reivindicado na Reivindicação 38, em composto da fórmula VI: que o VI é preparado por reacção de um composto da fórmula XXV: XXV com um derivado aminoalquilo tendo a fórmula XXII: H2N-(CR6R7)m-0-H XXII 42 .
    Composto tendo a fórmula VI: 33 VI €Ηβ em que Z é
    m é um número inteiro desde 1 a 6; X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo, uma porção arilo, OR8, SR8 e NR8R9; R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo; e A é o substituinte do seu anel, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneos, alquilo, hidroxilo e alcoxilo.
  28. 43. Composto como reivindicado na Reivindicação 42, em que Z é 34 ¥f
    ? 1« R6 e R7 são, cada, metilo, R12 e R13 são, cada, hidrogénio e X2 é N(CH3) (OCH3) .
  29. 44. Composto tendo a fórmula IX: O A
    em que Z é X m é um número inteiro desde 1 a 6; X2 é hidrogénio; um halogéneo; um óxido de metal alcalino; uma porção tendo a fórmula -OR10; uma porção tendo a fórmula -SR10; ou uma amina; R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo, uma porção arilo, OR8, SR8 e NR8R9; 35 R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, uma porção alquilo e uma porção arilo; e A é o substituinte do seu anel, cada um dos quais pode ser igual ou diferente e são seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneos, alquilo, hidroxilo e alcoxilo.
  30. 45. Composto como reivindicado na Reivindicação 44, em que Z é R*
    y 1¾ R6 e R7 são, cada, metilo, R12 e R13 são, cada, hidrogénio e X2 é N(CH3) (OCH3) . Lisboa, 7 de Novembro de 2006 36
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