NO311718B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO311718B1
NO311718B1 NO19982806A NO982806A NO311718B1 NO 311718 B1 NO311718 B1 NO 311718B1 NO 19982806 A NO19982806 A NO 19982806A NO 982806 A NO982806 A NO 982806A NO 311718 B1 NO311718 B1 NO 311718B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
disubstituted
hydrogen
derivative
group
Prior art date
Application number
NO19982806A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982806L (no
NO982806D0 (no
Inventor
Ambra Thomas E D
Garry M Pilling
Original Assignee
Albany Molecular Res Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albany Molecular Res Inc filed Critical Albany Molecular Res Inc
Publication of NO982806D0 publication Critical patent/NO982806D0/no
Publication of NO982806L publication Critical patent/NO982806L/no
Publication of NO311718B1 publication Critical patent/NO311718B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater, regioisomerer og fremgangsmåte til fremstilling derav.
Terfenadin, 1 -(p-tert-butylfenyl)-4-[4'-(a-hydroksydifenylmetyl)-l '-piperidinylj-butanol er et ikke-sedaterende anti-histamin. Det er rapportert å være en spesifikk H<1->reseptorantagonist som også mangler eventuelle anti-kolinergiske, anti-serotoninergiske og anti-adrenergiske bivirkninger både in vitro og in vivo. Se D. McTavish, K.L. Goa, M. Ferrill, Drugs, 1990, 39, 552; CR. Kingsolving, N.L. Monroe, A.A. Carr, Pharmacologist, 1973,15,221; J.K. Woodward, N.L. Munro, Arzneim-Forsch, 1982,32, 1154; K.V. Mann, KJ. Tietze, Clin. Pharm., 1989, 6,331. Omfattende bestrebelser har vært nedlagt ved undersøkelsen av struktur-aktivitetsrelasjoner av terfenadinanaloger, og dette reflekteres i det store antallet US patenter som beskriver denne forbindelsen og beslektede strukturer som følger:
US patent nr. 3.687.956, Zivkovic
US patent nr. 3.806.526, Carr et al.
US patent nr. 3.829.433, Carr et al.
US patent nr. 3.862.173, Carr et al.
US patent nr. 3.878.217, Carr et al.
US patent nr. 3.922.276, Duncan et al.
US patent nr. 3.931.197, Carr et al.
US patent nr. 3.941.795, Carr et al.
US patent nr. 3.946.022, Carr et al.
US patent nr. 3.956.296, Duncan et al.
US patent nr. 3.965.257, Carr et al.
US patent nr. 4.742.175, Fawcett et al.
I metaboliske undersøkelser på dyr og mennesker er det vist at terfenadin undergår omfattende hepatisk første-passasje metabolisme, og etter vanlige doser kan det ikke detekteres i plasma med mindre det anvendes meget følsomme analyser. Et spesifikt hepatisk cytochrom P-450-enzym omdanner terfenadin til hovedmetabolitten 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a-a-dimetylfenyleddiksyre, også kjent som terfenadinkarboksylsyremetabolitt. Denne metabolitten kan lett detekteres i plasma og betraktes å være den aktive formen av oralt administrert terfenadin.
Bivirkninger rapportert med terfenadin er hjertearytmier (ventrikulære tachyarytmier, torsades de points, ventrikulær fibrillering), sedatering, GI-distress, tørr munn, konsti-pasjon og/eller diaré. Den mest alvorlige av disse, og potensielt livstruende, er hjertearytmier, som er forbundet med terfenadins evne til å forlenge hjerte-QT-intervallet, og er bare rapportert i pasienter administrert terfenadin med leversykdom eller som også tar antisopp-legemidlet Ketokonazol eller det antibiotikumet erytromycin. Som et resultat av disse uheldige hendelsene krevet FDA i 1992 at terfenadin skulle omfatte en advarsels-merking. Selv om OTC-preparater av terfenadin er under utvikling, vil de potensielt alvorlige bivirkningene som observeres i noen pasienter være en betydelig hindring for lovmessig godkjennelse.
Siden hjertebivirkninger av terfenadin er rapportert i pasienter med svekket lever-funksjon, så vel som i pasienter som tar antibiotika kjent for å undertrykke hepatisk enzymfunksjon, har det spekulert på om hjertebivirkningene kunne skyldes akkumulering av terfenadin og ikke akkumulering av terfenadinkarboksylsyremetabolitt. "Patch-clamp"-undersøkelser i isolerte katteventrikulære myocytter understøtter antagelsen av terfenadin, og ikke karboksylsyremetabolitten, er ansvarlig for hjertebivirkninger. Ved en konsentrasjon på 1 uM forårsaket terfenadin mer enn 90% inhibering av den forsinkede rektifiserende kaliumstrømmen. Ved konsentrasjoner opptil 5 uM hadde terfenadin-karboksylsyremetabolitten ingen signifikant effekt på kaliumstrømmen i denne analysen (se R.L. Woosley, Y. Chen, J.P. Frieman og R.A. Gilis, JAMA, 1993, 269,1532). Siden inhibering av ionetransport har vært forbundet med hjerteanormaliteter såsom arytmier, indikerer disse resultatene at terfenadinkarboksylsyre sannsynlig ikke forårsaker hjertearytmier, ved dosenivåer hvorved det er en avgjort risiko for at slike bivirkninger kan forårsakes av terfenadin selv.
Karebastin, 4- [4- [4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl] -1 -oksobutyl] -cc,a-dimetylfenyleddiksyre, er karboksylsyremetabolitten av ebastin, l-(p-tert-butylfenyl)-4-[4'-(a-difenylmetoksy)-l '-piperidinylj-butanol. Begge forbindelser har virkningsfull selektiv histamin-H1-reseptorblokkering og kalsiumantagonistegenskaper og burde være nyttige ved behandlingen av en rekke respiratoriske, allergiske og kardiovaskulære sykdoms-tilstander.
Disse forbindelsene relakserer bronkial og vaskulær glattmuskel in vitro og in vivo og inhiberer konstriktorinnvirkningen av noradrenalin, kaliumioner, og forskjellige andre agonistlegemidler. Forbindelsene inhiberer også responser av intestinale og trakeale preparater på histamin, acetylcholin og bariumklorid og blokkerer bronkokonstriksjonen indusert ved histaminaerosol i marsvin i doser som er mindre enn 1 mg/kg dyrekropps-vekt administrert oralt. De har også antianafylaktinegenskaper i rotte, inhiberer hud-lesjoner på en rekke anafylaktiske mediatorer (histamin, 5-hydroksytryptamin, brady-kinin, LCD4, osv.), og antagoniserer Schultz-Dale-responsen i følsomme marsvin.
Piperidinderivater beslektet med terfenadinkarboksylsyremetabolitt er beskrevet i de følgende US patentene:
US patent nr. 4.254.129, Carr et al.
US patent nr. 4.254.130, Carr et al.
US patent nr. 4.285.957, Carr et al.
US patent nr. 4.285.958, Carr et al.
I disse patentene fremstilles 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksy-butyl]-a,a-dimetylfenylbenzeneddiksyre og beslektede forbindelser ved alkylering av et substituert piperidinderivat av formelen: med et co-halogenalkylsubstituert fenylketon av formelen:
hvor substituentene halogen, R<1>, R<2>, n, Z og R<6> er beskrevet i kolonne 6 av US patent nr. 4.254.130.
På tilsvarende måte beskriver US patent nr. 4.550.116 til Soto et al., fremstilling av piperidinderivater beslektet med karebastin ved omsetning av det oo-halogenalkylsubstituerte fenylketonet med et substituert hydroksypiperinderivat av formelen:
US patent nr. 4.254.130 indikerer at co-halogenalkylsubstituerte fenylketoner, hvor Z er hydrogen, fremstilles ved omsetning av en egnet rettkjedet eller forgrenet laverealkyl-C^ester av a-a-dimetylfenyleddiksyre med en forbindelse av følgende formel:
under de generelle betingelsene av en Friedel-Crafts acylering, hvor halogen og m er beskrevet i kolonne 11 av US patent nr. 4.254.129. Reaksjonen utføres i karbondisulfid som det foretrukne oppløsningsmidlet.
Andre fremgangsmåter for fremstilling av terfenadinkarboksylsyremetabolitt er beskrevet i PCT søknader nr. WO 95/00482, WO 94/03170 og WO 95/00480.
Det er en hensikt med oreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av terfenadinkarboksylsyremetabolitt og karebastinderivater. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremgangsmåter for fremstilling av piperidinderivatforbindelser av formelen:
eller, når n er 0, danner R<1> og R<2> sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R<1> og R<2>, forutsatt at når n er 1, er R<1> og R2 begge hydrogen;
R<3> er -COOH eller -COOR<4>;
R<4> er en alkyl- eller arylenhet;
A, B og D er substituentene av ringene, hvor enhver kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter
eller et salt derav.
Ifølge et trekk ved oppfinnelsen fremstilles under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser piperidinderivatforbindelsen ved tilveiebringelse av en regioisomer som har følgende formel:
hvor
Z er -CtftfG<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6;
Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>;
G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9;
X<3> er halogen, OR15, SR15, NR15R16, OS02R15 eller NHS02R<15>;
R6 og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>; og
R<5>, R<8>, R9, R15 og R1<6> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet.
Regioisomeren omdannes deretter til piperidinderivatet som har en ketogruppe med en piperidinforbindelse.
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivatforbindelsen ved tilveiebringelse av et a,a-disubstituert metylbenzenderivat som har formelen:
hvor
X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, alkylhalogensilisium, trialkylsilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner og omdanning av a,o>disubstiruert metylbenzenderivat med en piperidinforbindelse under betingelser som er effektive for å fremstille piperidinderivatforbindelsen.
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivatforbindelsen ved tilveiebringelse av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
hvor
X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen
-OR<10>; en enhet som har formelen -SR10; eller et amin; og
R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet og omdanning av 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat med en piperidinforbindelse under betingelser som er effektive for å tilveiebringe piperidinderivatforbindelsen.
Oppfinnelsen vedrører videre en regioisomer som har formelen:
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en regioisomer som har formelen:
Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av regioisomeren acylering av et a,o>disubstituert metylbenzenderivat som har formelen:
hvor
Xv er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, alkylhalogensilisium, trialkylsilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner
med en forbindelse som har formelen:
hvor
X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen
-OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin og
R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av regioisomeren omsetning av 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
hvor
X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen
-OR<10>; en .enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin og
R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet,
med en forbindelse som har formelen:
hvor
X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, alkylhalogensilisium, trialkylsilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner
under ikke-Friedel-Craft betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
Ifølge nok et trekk ved foreliggende oppfinnelse innbefatter fremgangsmåten for fremstilling av regioisomeren tilveiebringelse av et a,a-diusubstituert regioisomerforstadium som har formelen:
og metylering av det a,a-diusubstituerte regioisomerforstadiet under ikke-Friedel-Craft betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot 4-(a,a-disubstimert)-toluensyrederivater og 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivater som henholdsvis har formlene:
og hvor Zer-CG'G<2>G<3>,
m er et helt tall fra 1 til 6;
Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>;
G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>;
X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin;
R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>; og
R<5>, R<8>, R9 og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og
A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivatforbindelser som har formlene: eller
hvor
n er 0 eller 1;
R<1> er hydrogen eller hydroksy;
R<2> er hydrogen;
eller, når n er 0, danner R<1> og R<2> sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R<1> og R<2>, forutsatt at når n er 1, er R<1> og R<2> begge hydrogen;
R<3> er -COOH eller -COOR<4>;
R4 er en alkyl- eller arylenhet;
A, B og D er substituentene av ringene, hvorav hver kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter
eller et salt derav.
Disse piperidinderivatforbindelsene kan være i form av 4-difenylmetylpiperidinderivater representert ved følgende formler:
hvor A, B, D og R<3> er definert ovenfor. Piperidinderivatforbindelsene innbefatter også 4-(hydroksydifenylmetyl)piperidinderivater i henhold til følgende formler: eller
hvor A, B, D og R<3> er definert ovenfor.
En annen nyttig klasse av piperidinderivatforbindelser er 4-difenylmetylenpiperidin-derivater i henhold til følgende formler: eller
hvor A, B, D og R3 er definert ovenfor.
En annen nyttig klasse av piperidinderivatforbindelser er 4-difenylmetoksypiperidin-derivat som har følgende formler: eller
hvor A, B, D og R<3> er definert ovenfor.
Eksempler på R<4> er substituerte eller usubstituerte, rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, innbefattende metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzylgrupper og substituerte eller usubstituerte arylgrupper, innbefattende fenyl, tolyl og xylylgrupper.
Illustrerende eksempler på forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-eddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetyl)-l-pipeirdinyl]-l-hydrolcsybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetylen)-1 -pipeirdinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre;
4-[4-[4-(hydroksydifenylme1yl)-l-pipeirdmyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksybenzeneddiksyre;
4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -pipeirdinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-2-hydroksybenzeneddiksyre;
4- [4- [4-(difenylmetylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3 -hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetylen)-l-pipeirdinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre;
etyl-4-[4-[4-(^ydroksydifenylmetyl)-l-piperidmyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-benzenacetat;
n-pentyl-4-[4-[4-(difenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-acetat;
etyl-4-[4-[4-(difenylmetylen)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylm benzenacetat;
etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]^^ hydroksybenzen)acetat;
n-propyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(2-hydroksybenzen)acetat;
n-heksyl-4-[4-[4-(difenylmetylen)-l-pipeirdinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(3-hydroksybenzen)acetat;
etyl-4- [4- [4-(difenylmetylen)-1 -piperidinyl] -1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzenacetat;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidmyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-2-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidmyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-3-hydroksy-benzeneddiksyre;
4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-pipeirdinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre;
n-pentyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzen-acetat;
etyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydrolcsybutyl]-a,a-dimetylbenzenaceta^
etyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(3-hydroksy-benzen)acetat;
n-propyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-1 -pipeirdinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetyr-(2-hydroksybenzen)acetat;
n-heksyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-pipeirdinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetyl-(3-hydroksybenzen)acetat; og
etyl-4-[4-[4-(difenylmetoksy)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzenacetat.
Spesielt foretrukket er forbindelser av formlene: og
Eventuelt kan begge difenylgrupper fra piperidinforbindelsen være alkyl (f.eks. metyl) substituert ved posisjonen para til metylenet, såsom
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være farmasøytisk akseptable salter i form av uorganiske eller organiske syre- eller base-addisjonssalter av ovennevnte forbindelser. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyrer. Egnede organiske syrer innbefatter karboksylsyre, såsom eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, cyklaminsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddik syre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre og mandelsyre. Sulfonsyrer, såsom metan-sulfonsyre, etansulfonsyre og fl-hydroksyetansulfonsyre er også egnede syrer. Ikke-toksiske salter av forbindelsene av de ovenfor nevnte formlene dannet med uorganiske og organiske baser innbefatter f.eks. de alkalimetaller, såsom natrium, kalium og litium, jordalkalimetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller fra gruppe HIA, f.eks. aluminium, organiske aminer, såsom primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Disse saltene fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved å behandle piperidinderivatforbindelsene av formlene:
hvor A, B, D, n, R<1>, R<2> og R<3> er definert ovenfor, med en egnet syre eller base.
Piperidinderivatforbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som de biologisk aktive komponentene i farmasøytiske preparater. Disse forbindelsene er nyttige som antihistaminer, antiallergimidler og bronkodilatorer. De kan administreres alene eller med egnede farmasøytiske bærere, og kan selges i fast eller flytende form, såsom tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, f.eks. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt, ved intranasaltilførsel eller ved påføring på slimhinner, såsom de i nesen, halsen og bronkial-røret. Slike påføringer på slimhinner kan oppnås med en aerosolspray inneholdende små partikler av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en spray eller i tørr pulver-form.
Mengden av forbindelsen som administreres vil variere avhengig av pasienten og administreringsmåten og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Mengden av forbindelsen administrert kan variere over et vidt område for å tilveiebringe i en enhets-dose en effektiv mengde på fra ca. 0,01 til 20 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag for å oppnå den ønskede effekten. F.eks. kan de ønskede antihistamin-, antiallergi- og bronko-dilatoreffektene oppnås ved inntak av en enhetsdoseform, såsom en tablett, inneholdende 1 til 50 mg av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse tatt 1 til 4 ganger daglig.
De faste enhetsdoseformene kan være av konvensjonell type. Denne faste formen kan være en kapsel, såsom en vanlig gelatintype inneholdende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og en bærer, f.eks. smøremidler og inerte fyllstoffer, såsom laktose, sukrose eller maisstivelse. I en annen utførelsesform tabletteres disse forbindelser ved konvensjonelle tablettbasiser såsom laktose, sukrose eller maisstivelse i kombinasjon med bindemidler som akasie, maisstivelse eller gelatin, sprengmidler såsom maisstivelse, potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel som stearinsyre eller magnesiumstearat.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i injiserbare doser ved oppløsning eller suspensjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer. Slike bærere innbefatter sterile væsker såsom vann og oljer, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Illustrerende oljer er de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opphav, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje eller mineralolje. Generelt er vann, saltvannsoppløsning, vandig dekstrose og beslektede sukkeroppløsninger, og glykoler såsom propylenglykol eller polyetylen-glykol, foretrukne flytende bærere, spesielt for injiserbare oppløsninger.
For anvendelse som aerosoler kan forbindelsene i oppløsning eller suspensjon forpakkes i en aerosolbeholder under trykk sammen med egnede drivmidler, f.eks. hydrokarbon-drivmidler som propan, butan eller isobutan med konvensjonelle hjelpestoffer. Disse forbindelsene kan administreres i en ikke-press-satt form, såsom i en forstøvnings-innretning eller atomiseringsinnretning.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å behandle varmblodige dyr, fugler og pattedyr. Eksempler på slike vesener innbefatter mennesker, katter, hunder, hester, sauer, kyr, griser, lam, rotter, mus og marsvin.
Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivatforbindelsene ved tilveiebringelse av en regioisomer av følgende formel:
og omdanning av regioisomeren til piperidinderivatforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som har en ketogruppe med en piperidinforbindelse.
De resulterende piperidinderivatforbindelsene med en ketogruppe kan deretter omdannes ved reduksjon til de ovenfor omtalte piperidinforbindelsene med en hydroksylgruppe.
A er substituentene på dens ring, hvorav hver kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter.
X3 kan være halogen, såsom klor, brom eller iod, hydroksy eller alkoksy som har formelen OR<15>, en tiol eller et alkyltioderivat som har formelen SR<15>, et amin som har formelen NR15R<16>, en sulfonsyreester som har formelen OS02R15(såsom metansulfonat eller tosylat) eller et sulfonamid som har formelen NHS02R<15>.R15 og R1<6> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, som fortrinnsvis har fra 1 til 7 karbonatomer; og en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylyl.
Z kan være et karbonatom hvor til det er bundet tre elektronrike grupper, såsom enheter som har formlen CG'G2G3. G1, G2 og G<3> kan være like eller forskjellige og er eksempel-vis valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> er like eller forskjellige og kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, som fortrinnsvis har fra 1 til 7 karbonatomer; eller en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylylgrupper. Eksempler på en slik Z innbefatter trietoksymetyl- eller trimetoksymetylenheter.
Z kan også være en heterocyklisk enhet som har formelen:
hvor m er et helt tall fra 1 til 6 og Q og Y er uavhengig av hverandre oksygen, svovel, eller et substituert eller usubstituert amin som har formelen NR<5>. R<5> kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, som fortrinnsvis har fra 1 til 7 karbonatomer; eller en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylylgrupper. Det skal understrekes at R<6> og R<7>, de to substituentene bundet til hvert metylen (dvs. CH2-gruppe), hvorav det er m i formlene ovenfor, velges uavhengig av hverandre. I tillegg skal det understrekes at R<6->grupper og
R<7->grupper på et metylen kan være like eller forskjellige fra de på andre metylener. Hver R6 og hver R<7> kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, cykloheksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, som fortrinnsvis har fra 1 til 7 karbonatomer; en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl, xylyl og naftyl; eller en enhet som har formlene OR<8>, SR<8> eller NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> er definert som ovenfor, hvor Z hadde formelen CG'G<2>G<3>. Foretrukne eksempler på Z innbefatter isoksazolinenheter som har formelen:
hvor R<6>, R<7>, R<12> og R<13> er like eller forskjellige og kan være hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, cykloheksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, fortrinnsvis inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer; en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl, xylyl og naftyl; eller en enhet som har formelen OR<8>, SR<8> eller NR<8>R<9>, hvor R<8> og R<9> er definert som ovenfor. Fortrinnsvis er m 2, og R12 og R1<3> er hydrogen. Mer foretrukket er R<12> og R<13> hydrogen, og R<6> og R<7> er hver en alkylenhet inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer. Mest foretrukket er Z 4,4-dimetyl-isoksazolin-2-yl, hvor hver av R<12> og R13 er hydrogen og R6 og R<7> er metyl.
En rekke fremgangsmåter kan anvendes for å tilveiebringe disse regioisomerene.
Fremgangsmåte for fremstilling av regioisomeren
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse fremstilles regioisomeren ved acylering av et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen:
med en forbindelse som har formlene: under ikke-Friedel-Craft betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren som har formelen:
I denne utførelsesformen er acyleringsmidlet et butylderivat.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er acyleringsmidlet et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat. I denne utførelsesformen fremstilles regioisomeren ved omsetning av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med en forbindelse som har formelen:
under ikke-Friedel-Craft betingelser som er effektive for å acylere forbindelsen, idet regioisomeren fremstilles.
Uansett om regioisomeren fremstilles ved å anvende fremgangsmåten som benytter et butylderivat-acyleringsmiddel eller fremgangsmåten som benytter et 4-(a,a-disub-stituert)-toluensyrederivat-acyleringsmiddel, kan X<1> være halogen, trialkyl- eller triaryltinn; trialkyl- eller triarylborat; alkylhalogensilisium; trialkylsilisium; eller en substituert sulfonsyreester, såsom tosylat, mesylat eller triflat, med hvilke som helst alkylgrupper som rettkjedede eller forgrenede og fortrinnsvis inneholdende 1 til 4 karbonatomer. Alternativt kan X<1> være en substituent som er nyttig i organometalliske koblingsreaksjoner, innbefattende litium- eller magnesiumforbindelser avledet fra brom eller iod. Slik betegnelsen her benyttes, er alkylhalogensilisium et fire-verdig silisium-atom bundet til minst et halogen og minst en alkylgruppe. Den gjenværende silisium-valensen er bundet til enten et andre halogen eller et andre alkyl. Et spesielt nyttig alkylhalogensilisium har formelen - SiCH3F2.
X<2>, i hvilken som helst utførelsesform, kan være hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin. Egnede aminer er de som har formlene -NR<10>R<n> eller -NR<10>(OR<U>); mettede cykliske aminer, såsom de som har formlene: eller
eller heteroarylaminer, såsom imidazol, pyrazol og lignende. R<10> og R11 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; en alkylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte, forgrenede eller rettkjedede alkylenheter, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, benzyl og 4-metylbenzyl, fortrinnsvis inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer; og en arylenhet, innbefattende substituerte eller usubstituerte arylenheter, såsom fenyl, tolyl og xylylgrupper; p er et helt tall, fortrinnsvis fra 2 til 8.
Ved utførelse av fremgangsmåten ved anvendelse av et butylderivat-acyleringsmiddel, innbefatter egnede acyleringsmidler 4-substituert butanal eller et 4-substituert smørsyre-derivat. Illustrerende eksempler på 4-substituerte smørsyrederivater er 4-substituerte smørsyrehalogenider, alkalimetall 4-substituerte smørsyresalter, 4-substituerte smørsyre-estere eller 4-substituerte smørsyreamider.
Egnede 4-substituerte smørsyrehalogenider innbefatter 4-substituert smørsyrefluorid, 4-substituert smørsyreklorid, og 4-substituert smørsyrebromid. Hvor et alkalimetallsalt av 4-substituert smørsyre anvendes som acyleringsmiddel, innbefatter egnede alkalimetaller litium, natrium og kalium.
Det 4-substituerte smørsyreamidet kan være et N-usubstituert amid, såsom 4-substituert smørsyreamid; et N-monosubstituert amid, såsom N-metyl-4-substituert smørsyreamid, N-etyl-4-substituert smørsyreamid, N-propyl-4-substituert smørsyreamid, og N-heksyl-4-substituert smørsyreamid; eller et N,N-disubstituert amid. Egnede N,N-disubstituerte amider innbefatter N,N-dimetyl-4-substituert smørsyreamid, N-metyl-N-etyl-4-substituert smørsyreamid, N-metyl-N-propyl-4-substituert smørsyreamid, N-metyl-N-heksyl-4-substituert smørsyreamid, N,N-dietyl-4-substituert smørsyreamid, N-etyl-N-propyl-4-substituert smørsyreamid, N-etyl-N-heksyl-4-substituert smørsyreamid, N,N-dipropyl-4-substituert smørsyreamid, N-propyl-N-heksyl-4-substituert smørsyreamid og N,N-diheksyl-4-substituert smørsyreamid. N,N-disubstituerte smørsyreamider som har formelen -NR<10>(OR<n>), såsom N-metyl-N-metoksy-4-substituert smørsyreamid, N-metyl-N-etoksy-4-substituert smørsyreamid, N-etyl-N-metoksy-4-substituert smørsyreamid, N-etyl-N-etoksy-4-substituert smørsyreamid, er spesielt egnede. Egnede N,N-disubstituerte amider innbefatter også cykliske amider, såsom smørsyremorfolinamid,
smørsyrepiperazinamid, smørsyreimidazolamid og smørsyrepyrazolamid, så vel som de som har formelen:
hvor p er et helt tall, fortrinnsvis fra 2 til 8, hvorav eksemplene innbefatter N,N-etylen-4-substituert smørsyreamid, N,N-propylen-4-substituert smørsyreamid, N,N-butylen-4-substituert smørsyreamid, og N,N-pentylen-4-substituert smørsyreamid.
Uansett om regioisomeren fremstilles ved å anvende fremgangsmåten som benytter et butylderivat-acyleringsmiddel eller fremgangsmåten som benytter et 4-(ct,a-disubsti-tuert)-toluensyrederivat-acyleringsmiddel, utføres acyleringsreaksjonene i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet katalysator i ca. 1 til 120 timer og ved en temperatur på ca. -78°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for acylering innbefatter: hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, dikloretan, metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; karbondisulfid; dimetylformamid; eterformige oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran og dietyleter eller dioksan.
Ved utførelse av hvilke som helst av de ovenfor nevnte fremgangsmåtene kan en rekke katalysatorer anvendes når A er hydrogen. Egnede katalysatorer innbefatter palladiumkatalysatorer, som palladiumklorid, palladiumacetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) eller benzylklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) eller nikkel-fosfmkatalysatorer. Acylering kan også utføres i nærvær av tilsatt litiumklorid eller trifenylfosfin. Den sistnevnte acyleringsreaksjonen er kjent innen teknikken som organometalliske krysskoblingsreaksjoner og gjennomføres ved de generelle fremgangsmåtene ifølge D. Milstein et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 1613; ("Milstein
(1979)"); J.W. Labadie et al., J. Org. Chem., 1983,48,4634 ("Labadie"); C. Sahlberg et al., Tetrahedron Letters, 1983,24, 5137 ("Sahlberg"); D. Milstein et al., J. Am. Chem. Soc, 1978,100,3636 ("Milstein (1978)"); og K. Tamao et al., Tetrahedron, 1982, 38, 3347 ("Tamao"), hvorav alle er innbefattet heri som henvisning.
Når acylering utføres ved å anvende fremgangsmåten som benytter et butylderivat-acyleringsmiddel, kan reaksjonen også fremmes ved tilsetning av en acyleringspromoter som, når den omsettes med metylbenzenderivatet, fortrenger X<1> fra karbon, hvor til det er bundet, idet det dannes et reaktivt karbanionsalt. En egnet acyleringspromoter er butyllitium, som er spesielt effektiv når X<2> er et amin. Når X<2> er klorid, er foretrukne acyleringspromoterer magnesiummetall eller tetraalkyltinn. Acyleringspromoterer, spesielt organometalliske forbindelser, såsom butyllitium, er meget reaktive med karbonylgrupper. Av denne grunnen velges Z-enheten for å minimalisere reaktiviteten av karbon-B til benzenringen. Spesielt når det anvendes en acyleringspromoter, er spesielt inerte Z-enheter av formelen:
såsom isoksazolidiumgrupper, foretrukne.
Det a,a-disubstituerte-metylbenzenderivatet som har formelen: kan tilveiebringes ved omsetning av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille det ct,a-disubstituerte-metylbenzenderivatet. Metyleringsreaksjonen utføres i et egnet oppløs-ningsmiddel og i nærvær av en egnet ikke-nukleofil base, såsom kalium-t-butoksyd, natriumhydrid, litiumdiisopropylamid ("LDA"), litiumheksametyldisilazid ("LHMDS"), kaliumheksametyldisilazid ("KHMDS"), natrium- eller litiumtetrametylpiperidin eller beslektede sterke baser, i ca. 1 til ca. 120 timer, ved temperaturer fra ca. -78°C til romtemperatur. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen under en inert, tørr atmosfære, såsom N2- eller Ar-gass i et inert, tørt oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for metylering innbefatter: hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, dikloretan, metylenklorid eller karbontetraklorid; karbondisulfid; dimetylformamid; eterformige oppløsnings-midler, som tetrahydrofuran, t-butylmetyleter og dietyleter; eller dioksan. Minst to molare ekvivalenter og fortrinnsvis mellom 2,1 og 3 molare ekvivalenter av metylerings-midlet anvendes og tilsettes under forløpet av reaksjonen, enten kontinuerlig eller i to eller flere porsjoner. Egnede metylerende midler innbefatter iodmetan, brommetan, klormetan, dimetylsulfat og lignende.
De a,a-diusubstituerte-metylbenzenderivatene som har formelen:
kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende a,a-diusubstituerte benzylsyren av formelen: med et egnet aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille det a,a-diusubstituerte metylbenzenderivatet. Denne reaksjonen gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel i ca. 1 til ca. 120 timer og ved en temperatur varierende fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløs-ningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjonen innbefatter: hydro-
karbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, dikloretan, metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; karbondisulfid; dimetylformamid; eterformige oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran og dietyleter; eller dioksan. Fortrinnsvis holdes oppløsningsmidlet ved tilbakeløp i en apparatur som har innretninger for fjernelse av vann, såsom en Dean-Stark-felle. I mange tilfeller er det fordelaktig å omdanne det a,a-diusubstituerte benzylsyrederivatet til det tilsvarende syrehalogenidet, såsom ved behandling med tionylklorid, før omsetning med aminoalkylderivatet.
Alternativt kan det a,a-diusubstituerte metylbenzenderivatet som har formelen:
fremstilles fra det tilsvarende a,a-disubstituerte benzylsyrederivatet som har formelen:
ved omsetning av a,a-disubstituerte benzylsyrederivatet med det ovenfor nevnte aminoalkylderivatet under betingelsene beskrevet ovenfor med hensyn til a,a-diusubstituert berizylsyre-omdanningen.
Det a,a-disubstituerte benzylsyrederivatet som anvendes for å fremstille a,a-disubsti-tuerte metylbenzenderivatet kan syntetiseres ved metylering av det tilsvarende a,a-diusubstituert-benzylsyrederivåtet. Betingelser som er egnede for å utføre denne metyleringen er de samme som de som er beskrevet ovenfor med hensyn til metylering av a,a-diusubstituert-metylbenzenderivatene.
Når acylering utføres med et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
kan 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet tilveiebringes ved å omsette et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet. Egnede metyleringsbetingelser er de samme som de som er beskrevet ovenfor. 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivatene som har formelen: kan fremstilles ved å omsette det tilsvarende 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluen-syrederivatet som har formelen: med et egnet aminoalkylderivat som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyre-derivatet. Betingelser som er egnede for å bevirke denne reaksjonen er de samme som de som er angitt ovenfor for omsetning av a,a-diusubstituert-metylbenzenderivater med aminoalkylderivater.
Alternativt kan 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet som har formelen:
fremstilles fra det tilsvarende 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet som har formelen:
ved omsetning av 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet med det ovenfor nevnte aminoalkylderivatet under betingelsene beskrevet ovenfor med hensyn til reaksjonen av a,a-diusubstituert-benzylsyrederivater med aminoalkylderivater.
4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet anvendt for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet kan syntetiseres ved metylering av det tilsvarende 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluensyrederivatet. Betingelser som er egnede for å utføre denne metyleringen er de samme som de som er beskrevet ovenfor med hensyn til metylering av a,a-diusubstituert-metylbenzenderivater.
Regioisomerene ifølge foreliggende oppfinnelse som har formelen:
kan også fremstilles fra et tilsvarende a,a-diusubstituert regioisomerforstadium som har formelen:
ved metylering ved anvendelse av reagenser og betingelser beskrevet ovenfor med hensyn til metyleringen av a,a-diusubstituert-metylbenzenderivater.
Når denne fremgangsmåten anvendes, fremstilles det cc,a-diusubstituerte regioisomerforstadiet hensiktsmessig fra et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: ved acylering av det a,a-diusubstituert-metylbenzenderivatet med et acyleringsmiddel som har formelen:
under betingelser som effektive for å fremstille a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet. Acyleringsbetingelser som er egnede for denne reaksjonen er de samme som de som er beskrevet ovenfor med hensyn til acylering av a,a-disubstituert-metylbenzenderivatene.
Alternativt kan a,a-disubstituert regioisomerforstadiet fremstilles fra et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: ved omsetning av 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivatet med en forbindelse som har formelen:
under betingelser som er effektive for å fremstille a,oo-diusubstituert regioisomerforstadiet. Denne reaksjonen kan utføres under de samme reaksjonsbetingelsene som de som er beskrevet ovenfor med hensyn til acylering av a,a-disubstituert-metylbenzen-derivater.
Fremgangsmåte for omdanning av regioisomeren til piperidinderivatet som har en ketogruppe
Når regioisomeren er tilveiebragt, omdannes den deretter til piperidinderivatet med en piperidinforbindelse.
Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse kan regioisomeren hydrolyseres under betingelser som er effektive for å danne en første mellomproduktforbindelse som har formelen:
Regioisomeren omdannes til den første mellomproduktforbindelsen ved behandling av regioisomeren med en mineralsyre, såsom saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre. Hydrolysereaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde base, i ca. 0,5 til 24 timer og en temperatur på ca. -40°C til tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for hydrolysereaksjonen innbefatter hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; eteroppløsningsmidler, såsom eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan; eller halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, metylenklorid, karbontetraklorid, kloroform eller dikloretan.
Om ønsket kan syregruppen av den første mellomproduktforbindelsen forestres ved teknikker som er velkjente innen teknikken, såsom ved avdampning av en alkoholisk oppløsning og en mineralsyre, såsom en metanolisk, etanolisk, propanolisk eller butanolisk oppløsning av saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre, til tørrhet for å danne en ester som har formelen:
Etter hydrolyse og eventuell forestring kan den første mellomproduktforbindelsen eller ester derav omsettes med en piperidinforbindelse av formelen: under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen som har en ketogruppe av formelen:
Denne alkyleringsreaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmidlet, fortrinnsvis i nærvær av en base og, eventuelt, i nærvær av en katalytisk mengde kaliumiodid i ca. 4 til 120 timer ved en temperatur på ca. 70°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholoppløsnings-midler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol; ketonoppløsningsmidler, såsom metylisobutylketon og metyletylketon; hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen eller metylenklorid; eller dimetylformamid. Egnede baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat eller organiske baser, såsom et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av en piperidinforbindelsen kan anvendes. Når piperidinderivatet er i form av en ester, kan det hydrolyseres til en karboksylsyre.
Piperidinderivatforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har n lik 1 kan også fremstilles ved følgende, alternative alkyleringsfremgangsmåte. Etter hydrolyse og eventuell forestring omsettes den første mellomproduktforbindelsen som har formelen: med 4-hydroksypiperidin i et organisk oppløsningsmiddel, såsom toluen, dioksan, xylen, metylisobutylketon, metyletylketon eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80° og 140°C og i nærvær av et syrebindende middel, såsom et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, for å danne et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen:
Det N-substituerte hydroksypiperidinet omsettes deretter med et difenylmonohalogenmetan som har formelen:
hvor X<4> er et halogen, under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen: Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, dioksan, metylisobutylketon, metyletylketon eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80° og 140°C i nærvær av et syrebindende middel, såsom et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat. Difenylmonohalogenmetan kan oppnås kommersielt, eller det kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente innen teknikken, f.eks. ved omsetning av det tilsvarende difenylmetanol med et fosfor- eller tionylklorid eller -bromid i et inert, organisk oppløsningsmiddel. Denne alternative alkyleringsfremgangs måten er foretrukket, når R<3> i den første mellomproduktforbindelsen er -COOH. Uavhengig av den anvendte alkyleringsfremgangsmåten kan, når R<3> er -COOalkyl, kan alkyleringsreaksjonen etterfølges av basehydrolyse for å omdanne R<3->substituenter som er -COOalkylgrupper til -COOH-grupper. Slik basehydrolyse innbefatter behandling av piperidinderivatet med en uorganisk base, såsom natriumhydroksyd, i et vandig, lavere-alkoholoppløsningsmiddel, såsom vandig metanol, etanol, isopropylalkohol eller
n-butanol, ved tilbakeløpstemperatur i ca. lA time til 12 timer.
Piperidinforbindelser hvor n = 0 og hver av R<1> og R<2> er hydrogen eller hvor n = 0 og R<1 >er hydroksy og R<2> er hydrogen, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken (f.eks. F.J. McCarty, C.H. Tilford, M.G. Van Campen, J. Am. Chem. Soc, 1961, 26, 4084, som er innbefattet heri som henvisning). Piperidinforbindelser hvor n = 0 og R<1> og R<2> danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer R<1> og R<2> kan fremstilles ved dehydrering av den tilsvarende forbindelsen hvori R<1> er hydroksy ved fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken. Piperidinforbindelser hvor n = 1 og R<1> og R<2> begge er hydrogen fremstilles ved kondensasjon av et egnet substituert difenylmonohalogenmetan, såsom difenylklormetan, difenylbrommetan og di(p-tolyl)klormetan, med et 1-alkoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin i et egnet oppløsningsmiddel, såsom toluen, xylen, dioksan, metylisobutylketon, metyletylketon eller N,N-dimetylformamid. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 80°C og 140°C og i nærvær av en base, såsom et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat. Etter reaksjonen gir hydrolyse med alkali-metallhydroksyd i et organisk oppløsningsmiddel, såsom etanol eller isopropanol, ved kokepunktet for oppløsningsmidlet, den 4-(diarylmetoksy)-piperidinfrie basen.
Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivatforbindelsen ved omdanning av regioisomeren som har formelen:
til et piperidinderivatforstadium som har formelen: med en piperidinforbindelse som har formelen
under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet. Denne alkyleringsreaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base og, eventuelt, i nærvær av en katalytisk mengde kaliumiodid i ca. 4 til 120 timer ved en temperatur på 70°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler for alkyleringsreaksjonen innbefatter alkoholoppløsninger, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol; ketonoppløsningsmidler, såsom metylisobutylketon og metyletylketon; hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen eller metylenklorid; eller dimetylformamid. Egnede baser for alkyleringsreaksjonen innbefatter uorganiske baser, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat eller organiske baser, såsom trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller et overskudd av piperidinforbindelsen kan anvendes.
Alternativt kan piperidinderivatforstadier ifølge foreliggende oppfinnelse som har n lik 1 fremstilles ved omsetning av regioisomeren som har formelen:
med 4-hydroksypiperidin i et organisk oppløsningsmiddel, såsom toluen, dioksan, xylen, metylisobutylketon, metyletylketon, eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80° og 140°C og i nærvær av et syrebindende middel, såsom et
alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, for å danne et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen:
Det N-substituerte hydroksypiperidinet omsettes deretter med et difenylmonohalogenmetan som har formelen: hvor X<4> er et halogen, under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet av formelen:
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, dioksan, metylisobutylketon, metyletylketon eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 80° og 140°C i nærvær av et syrebindende middel, såsom alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat.
Ifølge nok et trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivater som har en ketogruppe fra et a,a-disubstituert metylbenzenderivat som har formelen:
I denne fremstillingen omdannes a,a-disubstituert-metylbenzenderivat til et piperidinderivatforstadium som har formelen:
med en piperidinforbindelse, fortrinnsvis en 4-(4-substituert-piperidin-l-yl)butanal eller et 4-(4-substituert-piperidin-l-yl)smørderivatforbindelse. 4-(4-substituert-piperidin-1 -yl)butanaler og 4-(4-substituert-piperidin-1 -yl)smørsyre-derivatforbindelser som er egnede for anvendelse i denne acyleringsreaksjonen innbefatter de som har formelen: hvor X<2> er som definert ovenfor. Denne omdanningen utføres i et egnet oppløsnings-middel i nærvær av en egnet katalysator i ca. 1 til 120 timer og ved temperaturer på ca. -78°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler innbefatter: hydrokarbonoppløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, dikloretan, metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid; karbondisulfid; dimetylformamid; eterformige oppløsnings-midler, som tetrahydrofuran og dietyleter; eller dioksan.
En rekke katalysatorer kan anvendes når A er hydrogen. Egnede katalysatorer innbefatter palladiumkatalysatorer, som palladiumklorid, palladiumacetat, tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) eller benzylklorbis(tirfenylfosfin)-palladium(II); eller nildcel-fosfinkatalysatorer. Acyleringsreaksjonen kan også utføres i nærvær av tilsatt litiumklorid eller trifenylfosfin. De sistnevnte krysskoblingsreaksjonene gjennomføres typisk ved den generelle fremgangsmåten ifølge Milstein (1979), Labadie, Sahlberg, Milstein (1 [978) og Tamao, hvorav alle er innbefattet heri som henvisning.
Acyleringsreaksjonen kan også fremmes ved tilsetning av en acyleringspromoter, som når den omsettes med metylbenzenderivatet, fortrenger X<1> fra benzenringen, under dannelse av et reaktivt karbanionsalt. En egnet acyleringspromoter er butyllitium, som er spesielt effektiv når X<2> er et amin. Når X<2> er klorid, er foretrukne acyleringspromoterer magnesiummetall eller tetraalkyltinn.
Andre egnede 4-(4-substituert-piperidin-l-yl)butanaler og 4-(4-substituert-piperidin-l-yl)smørsyrederivater innbefatter 4-(4-hydroksy-pipeirdin-l-yl)butanal og 4-(4-hydroksypiperidin-l-yl)smøresyrederivater som har formelen:
I denne fremgangsmåten, som er nyttig ved fremstilling av piperidinderivatforstadier hvor n er 1, omdannes det a,a-disubstituerte-benzylbenzenderivatet med 4-(4-hydroksypiperidin-l-yl)smørsyrederi våtet under betingelser som er effektive for å fremstille et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen:
Det N-substituerte hydroksypiperidinet omdannes deretter til piperidinderivatforstadier med et difenylmonohalogenmetan som beskrevet ovenfor.
Alternativt kan det N-substituerte hydroksypiperidinet hydrolyseres under betingelser som er effektive for å fremstille en N-substituert piperidinforbindelse som har formelen:
Egnede hydrolysebetingelser er som beskrevet nedenfor med hensyn til hydrolyse av piperidinderivatforstadiet. Den hydrolyserte, N-substituerte piperidinforbindelse kan deretter omdannes til piperidinderivatet ved anvendelse av et difenylmonohalogenmetan som beskrevet ovenfor.
Ifølge nok et trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles piperidinderivater som har en ketogruppe fra et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen:
I denne fremstillingen omdannes 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat til et piperidinderivatforstadium som har formelen:
med en piperidinforbindelse, fortrinnsvis en 3-(4-substituert-piperidin-l-yl)propan, såsom de som har formelen: hvor X<1> er* som definert ovenfor. Denne omdanningen utføres i et egnet oppløsnings-middel i nærvær av en egnet katalysator i ca. 1 til 120 timer og ved temperaturer på ca. -78°C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler og katalysatorer er de samme som de som er beskrevet ovenfor i forbindelse med omdanningen av a,a-disubstituert-metylbenzenderivater til piperidinderivatforstadier. ;Andre egnede 3-(4-substituert-piperidin-l-yl)propanderivater innbefatter 3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propanderivater som har formelen: ;I denne fremgangsmåten, som er nyttig ved fremstilling av piperidinderivatforstadier hvor n er 1, omdannes 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet med et 3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propanderivat under betingelser som er effektive for å fremstille et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen: ;Det N-substituerte hydroksypiperidinet omdannes deretter til piperidinderivatforstadier med et difenylmonohalogenmetan, før eller etter hydrolyse av det N-substituerte hydroksypiperidinet for omdanningen av den N-substituerte piperidinforbindelsen som har formelen: ;som beskrevet ovenfor. ;Uansett alkyleringsfremgangsmåten som anvendes, omdannes deretter piperidinderivatforstadiet til piperidinderivatforbindelsen som har formelen: ;Denne omdanningen kan bevirkes ved behandling av piperidinderivatforstadiet med en mineralsyre, såsom saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre i et egnet organisk oppløsningsmiddel, i ca. 0,5 til 24 timer og en temperatur på ca. -40°C til tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet. Egnede oppløsningsmidler innbefatter alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol, og forskjellige glykoler; hydrokarbonoppløsnings-midler, såsom benzen, toluen, xylen eller cykloheksan; eterformige oppløsningsmidler, såsom eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan; eller halogenerte hydrokarboner, såsom klorbenzen, metylenklorid, karbontetraklorid, kloroform eller dikloretan. Alternativt kan denne omdanningen bevirkes in vivo ved admimstrering av piperidinderivatforstadiet til et objekt, og å la objektet metabolisere piperidinderivatforstadiet til piperidinderivatforbindelsen. Mengdene og fremgangsmåtene for administrering er de samme som de omtalt ovenfor for administrering av piperidinderivatforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. ;Fremgangsmåte for reduksjon av ketogruppe i piperidinderivater og piperidinderivatforstadier ;Som omtalt ovenfor, er fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse nyttig for fremstilling av piperidinderivater med enten en ketogruppe eller en hydroksylgruppe. Derivater med ketogrupper kan omdannes til lignende forbindelser med hydroksylgrupper ved reduksjonsreaksjoner som er velkjente innen teknikken. ;Reduksjon kan utføres med natriumborhydrid eller kaliumborhydrid i laverealkohol-oppløsningsmidler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol. ;Når litiumaluminiumhydrid eller diboran anvendes som reduksjonsmidler, er egnede oppløsningsmidler etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Disse reduksjonsreaksjonene utføres ved temperaturer varierende fra ca. 0°C til tilbakeløps-temperaturen for oppløsningsmidlet, og reaksjonstiden varierer fra ca. 0,5 til 8 timer. ;Katalytisk reduksjon med hydrogen kan også benyttes ved anvendelse f.eks. av Raney-nikkel, palladium, platina eller rhodiumkatalysatorer i laverealkoholoppløsningsmidler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol eller eddiksyre eller deres vandige blandinger, eller ved anvendelse av aluminiumisopropoksyd i isopropylalkohol. Reduksjon ved anvendelse av natriumborhydrid er generelt foretrukket fremfor katalytisk reduksjon når det dannes karboksylsyrer eller -estere. ;Piperidinderivatet inneholdende en hydroksygruppe som derved er fremstilt kan eventuelt separeres til dets enantiomerisk rene komponenter ved konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan den racemiske blandingen av piperidinderivat-enatiomerer omdannes til en racemisk blanding av diastereomerer med et reaktivt, chiralt middel. Diastereomerene separeres deretter, f.eks. ved rekrystallisasjon eller kromatografi, og den rene enantiomeren utvinnes ved spaltning av det reaktive chirale midlet. Alternativt kan den racemiske blandingen av piperidinderivat-enantiomerer separeres kromatografisk ved anvendelse av chirale stasjonære faser eller ved rekrystallisasjon ved anvendelse av chirale oppløsningsmidler. ;Piperidinderivatet som har ketogrupper kan også omdannes til enantiomerisk rene piperidinderivater som har hydroksygrupper ved anvendelse av chirale reduksjonsmidler. For eksempel gir reduksjon ved anvendelse av (+)-B-klordiisopropinokamfenylboran piperidinderivatet som har R-chiralitet ved karbonet hvor til hydroksygruppen er bundet. Alternativt, ved å anvende (-)-B-klordiisopropinokamfenylboran produseres S-enantiomeren. Andre egnede chirale reduksjonsmidler er (R)- og (S)-oksazaborolidin/BH3, kalium-9-0-(l,2:5,6-di-0-isopropyliden-a-D-glukofuransoyl)-9-borata-bicyklo[3.3.1]nonan, (R)- og (S)-B-3-pinanyl-9-borabicyklo[3.3.1]nonan, NB-enantrid, litium-(R)-(+)- og (S)-(-)-2,2'-dmydroksy-l,l'-bina%lalkoksylaluminiunThydnd, (R)-(+)- og (S)-(-)-2,2'-dihydroksy-6,6'-dimetylbifenylboran-amin-kompleks, tris-(((1 S,2S,5R)-2-isopropy-5-metyl-cykloheks-l-yl)metyl)aluminium, (((lR,3R)-2,2-dimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-3-yl)metyl)berylliumklorid, (R)-BINAP-ruthenium-kompleks/H2 og 6,6'-bis(difenylfosfino)-3,3'-dimetoksy-2,2\4,4'-tetrametyl-l,r-bifenyl. Når estere med hydroksylgrupper er dannet, kan basehydrolyse anvendes for å fremstille en karboksylsyre. Slike fremgangsmåter er velkjente og innbefatter generelt behandling med en uorganisk base, såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et vandig, laverealkoholisk oppløsningsmiddel, såsom vandig metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol. Basehydrolyse utføres ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet i ca. Vi time til 12 timer. ;På tilsvarende måte kan piperidinderivatforstadier som bærer en ketogruppe og som har formelen: reduseres til piperidinderivatforstadier som bærer en hydroksylgruppe som har formelen: ;Piperidinderivatforstadiene som bærer en hydroksylgruppe kan omdannes til piperidinderivatet som har formelen: ;in vitro, såsom ved behandling av piperidinderivatforstadiet som bærer en hydroksylgruppe med en sterk syre, som omtalt ovenfor, eller, alternativt, in vivo, ved administrering av piperidinderivatforstadiet som bærer en hydroksylgruppe til et objekt. ;Foreliggende oppfinnelse illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende eksemplene. ;EKSEMPLER ;Eksempel 1 - Fremstilling av 4-brom-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen ;En blanding av 4-bromfenyleddiksyre (172 g, 0,800 mol), 2-amino-2-metyl-l-propanol (115 ml, 1,20 mol) og 900 ml xylener ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer i en apparatur utstyrt med en Dean-Stark-felle. Blandingen ble deretter avkjølt, filtrert og konsentrert for å gi et krystallinsk faststoff. Det faste stoffet ble oppslemmet i heksaner, og filtrert for å gi 147 g av et hvitt faststoff. Heksanfiltratet ble deretter konsentrert, oppslemmet med heksaner, og filtrert for å gi ytterligere 13 g 4-brom-a-(4,4-dimetyl-isoksazolin-2-yl)toluen som et hvitt faststoff. Det kombinerte utbyttet var 160 g (75%). ;Eksempel 2 - Fremstilling av 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)-toluen ;En 250 ml 3-halset, rundbunnet kolbe ble fylt med 5,0 g (0,0186 mol) av 4-brom-cc-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen, fremstilt ifølge eksempel 1, og 50 ml tørr THF under N2. KHMDS, 27 ml (0,0279 mol, 1,5 ekv.), ble deretter langsomt tilsatt i løpet av 10 minutter. En fargeendring til dyp oransje ble observert. Etter omrøring av blandingen i 15 minutter ved romtemperatur ble l,16ml (0,0186 mol, 1 ekv.) metyliodid tilsatt i en porsjon. Reaksjonen var eksoterm til 46°C, og hvitt faststoff ble utfelt mens oppløsningen beholdt en svakt gul farge. Etter omrøring i 1 time ble ytterligere 27 ml (0,0279 mol, 1,5 ekv.) KHMDS tilsatt, hvilket forårsaket at temperaturen av reaksjonen steg fra 27°C til 30°C og fargen ble endret til oransje. Reaksjonen ble omrørt i ytterligere 20 minutter og deretter ble en andre ekvivalent av CH3I tilsatt. En porsjon ble fjernet, stoppet med vann og ekstrahert med etylacetat. TLC-analyse (4:1 heksan/etylacetat) viste nærvær av det mer polare 4-brom-a-metyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen ("mono-addukt"). Ytterligere 0,2 ml CH3I ble tilsatt, hvilket gjorde den svakt gule oppløsningen hvit. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til 100 ml 10% eddiksyre/vann sammen med 250 ml metylenklorid. Det organiske laget ble vasket to ganger med 50 ml saltvannsoppløsning og tørket med natriumsulfat. Etter konsentrasjon og tørking ved romtemperatur og et trykk på 0,1 mm Hg over natten, ble det oppnådd 5,65 g (103%) av et gulaktig faststoff. Det faste stoffet ble oppløst i 30 ml isopropanol og 20 ml vann ble langsomt tilsatt inntil en olje var dannet. Til blandingen ble det tilsatt 5 ml isopropanol under oppvarming for å oppløse all oljen. Oljen krystalliserte ved avkjøling i et isbad, hvilket ga 4,61 g (0,0156 mmol, 84%) av rent 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen uten spor av mono-addukt. ;Eksempel 3 - Fremstilling av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetyl-isoksazolin-2-yl)toluen ;En oppløsning av 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen (10,0 g, 0,0338 mol), fremstilt ifølge eksempel 2 i 400 ml THF avkjøles til -78°C, n-butyllitium ;(16 ml, 0,042 mol) tilsettes ved hjelp av sprøyte, og blandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter. Mens temperaturen holdes under -75°C, tilsettes 4-klorbutyrylklorid (14,4 g, 0,102 mol) i 30 ml THF dråpevis, og blandingen omrøres ved -78°C i 30 minutter. Blandingen tillates å oppvarmes til -15°C og "stoppes" med vann. Produktet ekstraheres med metylenklorid, vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes over Na2SC>4 og konsentreres. Resten avkjøles til 0°C, behandles med minst mulig acetonitril, og filtreres for å gi 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen. ;Eksempel 4 - Fremstilling av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a—dimetylfenyleddiksyre En blanding av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)-toluen, fremstilt ifølge eksempel 3 (47,8 g, 0,15 mol), 150 ml konsentrert saltsyre og 150 ml 1,4-dioksan bringes til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat. De organiske bestanddelene vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes over MgSC>4 og konsentreres. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi ved anvendelse av silikagel, og eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre. Renere fraksjoner kombineres og rekrystalliseres fra metylen/heksaner for å gi 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre. ;Eksempel 5 - Fremstilling av metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a~dimetylfenylacetat En oppløsning av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre, fremstilt ifølge eksempel 4 (15 g, 0,056 mol) i 450 ml av en HCl-mettet metanol oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen konsentreres til tørrhet og fordeles mellom etylacetat og vann. Den vandige fasen ekstraheres to ganger, igjen med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene tørkes over MgSC^ og konsentreres til en olje. Oljen renses ved kolonnekromatografi ved anvendelse av silikagel, og eluering med heksaner/etylacetat. Rene fraksjoner kombineres og konsentreres for å gi metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,cc-dimetylfenylacetat. ;Eksempel 6 - Fremstilling av metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmeryl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl] -ct,a-dimetylfenyiacetat ;En oppløsning av 12,6 g metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenylacetat, fremstilt ifølge eksempel 5, i 500 ml toluen i en 1-liters, 3-halset kolbe med mekanisk omrøring tilsettes 8,8 g 4-(a,a-difenyl)piperidinmetanol og 23 g K2CO3 og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen filtreres deretter og konsentreres i vakuum. Resten oppløses i Et20 og behandles med overskudd eterformig HC1. Blandingen konsentreres deretter til et faststoff. Det faste stoffet behandles med EtOAc og samles ved filtrering. Produktet fordeles mellom EtOAc og 2N Na2C03. De organiske bestanddelene tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl]-1 -oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat. ;Eksempel 7 - Fremstilling av metyl-4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat ;En oppløsning av 13,5 g av metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat, fremstilt ifølge eksempel 6, i 250 ml CH3OH avkjøles i et is-CH3OH-bad og 1,8 gNaBHj tilsettes i porsjoner. Etter 1 time konsentreres blandingen til et faststoff. Resten fordeles mellom EtOAc og mettet, vandig NaHC03. Den vandige porsjonen ekstraheres med EtOAc. De kombinerte, organiske bestanddelene vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi metyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l -piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,o> dimetylfenylacetat som et skum. ;Eksempel 8 - Fremstilling av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre ;Til en oppløsning av 9,5 gmetyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat, fremstilt ifølge eksempel 7, i 300 ml CH3OH og 150 ml H2O tilsettes det 10 g NaOH. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, avkjøles deretter. CH3OH fjernes i vakuum. Konsentratet fortynnes med H2O og CHCI3, og pH reguleres til ca. 5,5 til 6,0. Fasene separeres, og den vandige fasen ekstraheres med CHCI3. De kombinerte, organiske bestanddelene tørkes over MgS04, filtreres og splittes for å gi råprodukt. ;Råproduktet oppløses i CH2CI2 og kromatograferes på "Davisil Grade 633" Si02 ved eluering med en gradient av CHC13, til 10% CH3OH i CHCI3, til 25% CH3OH i CHC13. De produktholdige fraksjonene konsentreres for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-1 -h<y>droks<y>but<y>l]-a,a-dimetylfenyleddiksyre. ;Eksempel 9 - Fremstilling av metyl-4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat ;Til en oppløsning av 6,4 g (0,017 mol) av metyl-4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenylacetat, fremstilt ifølge eksempel 5, i 500 ml toluen i en 1-liters rundbunnet kolbe ;utstyrt med en mekanisk rører tilsettes det 5,1 g (0,017 mol) av 4-(a,a-bis(4-metylfenyl)-piperidinmetanol, etterfulgt av 11,8 g (0,086 mol) av fast kaliumkarbonat. Oppløsningen oppvarmes til tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling filtreres blandingen og toluen fjernes i vakuum. Resten fordeles mellom etylacetat og 2N natriumkarbonatoppløsning. Det vandige laget ekstraheres to ganger med etylacetat, de kombinerte, organiske lagene tørkes med natriumsulfat, og etylacetatet fjernes i vakuum for å tilveiebringe 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l -piperidinyl]-1 -oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat. ;Eksempel 10 - Fremstilling av metyI-4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-piperid^yl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat Til en -10°C oppløsning av 6,8 g (0,013 mol) av metyl-4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)-hydroksymetyl)-1 -piperidinyl] -1 -oksobutyl]-a,a-dimetylfenylacetat, fremstilt ifølge eksempel 9, i 150 ml metanol i en 500 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører tilsettes det langsomt 0,86 g (0,023 mol) av natriumborhydrid, og reaksjonen omrøres i 2 timer. Metanolen fjernes i vakuum, og resten fordeles mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige laget ekstraheres med etylacetat, de kombinerte, organiske lagene tørkes med natriumsulfat, og etylacetatet fjernes i vakuum for å tilveiebringe råprodukt. Det resulterende materialet renses ved kolonnekromatografi ("Davisil grade 633" silikagel, pakket i metylenklorid, materialet påført i kloroform, og eluert med en gradient av 2% metanol til metylenklorid til 5% metanol til metylenklorid) for å gi 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-pipeirmnyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenylacetat. ;Eksempel 11 - Fremstilling av 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyI)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre ;Til 350 ml metanol i en 1 liters rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører tilsettes det 5,3 g (9,8 mmol) av metyl-4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-cc,a-dimetylfenylacetat, fremstilt ifølge eksempel 10,5,1 g (0,13 mol) av fast natriumhydroksyd og 100 ml vann. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling fjernes metanolen i vakuum og 6N saltsyre tilsettes dråpevis inntil oppløsningen ikke lenger er basisk (pH = 7). Oppløsningen ekstraheres tre ganger med etylacetat. De organiske lagene kombineres, og utfelling induseres. Det faste stoffet blandes med eter for å tilveiebringe 4-[4-[4-(bis(4-metylfenyl)hydroksymetyl)-l-piperidinyl]-1 -hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre, som dihydratet. ;Eksempel 12 - Fremstilling av 4-(l-hydroksy-4-klorbutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre ;Til en oppløsning av 50 mg 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre, fremstilt ifølge eksempel 4, i 3 ml metanol tilsettes det 50 mg NaBH*. Blandingen omrøres i 30 minutter, surgjøres med 2N HC1 og metanolen fjernes i vakuum. Konsentratet ekstraheres med EtOAc. De organiske bestanddelene tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres for å gi 4-(l-hydroksy-4-klorbutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
Eksempel 13 - Fremstilling av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-oksobutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre
En blanding av 800 mg 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetylfenyleddiksyre, fremstilt ifølge eksempel 4, 800 mg 4-(a,a-difenyl)piperidinmetanol og 2,4 g K2C03 i 25 ml toluen omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum. Resten behandles med EtOAc, filtreres og konsentreres for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1 -piperidinyl] -1 -oksobutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
Eksempel 14 - Fremstilling av 4-[4-[4-hydroksydifenyImetyI)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre
En blanding av 4- [4- [4-(hydroksydifenylmetyl)-l -piperidinyl] -1-oksobutyl] -a,a-dimetylfenyleddiksyre, fremstilt ifølge eksempel 13, og 300 mg NaBH4 i 25 ml CH3OH omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen konsentreres i vakuum. Resten fordeles mellom EtOAc og H2O. Den vandige delen behandles med konsentrert HC1 inntil pH 6, ekstraheres deretter med EtOAc. De organiske bestanddelene konsentreres i vakuum. Resten oppløses i EtOAc, filtreres og konsentreres i vakuum til en olje. Oljen oppløses i CH3OH og konsentreres til et faststoff. Det faste stoffet oppslemmes med EtOAc, filtreres og renses med EtOAc for å gi 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-l-piperidinyl]-l-hydroksybutyl]-a,a-dimetylfenyleddiksyre.
Eksempel 15 - Alternativ fremstilling av 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetyl-a
-(4,4-dimerylisoksazolin-2-yl)toluen
Magnesium (96 mg, 3 mM) ble suspendert i tetrahydrofuran. En liten krystall av iod ble tilsatt for å aktivere magnesiumet. Fast 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen (600 mg, 2 mM), fremstilt ifølge eksempel 2, ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur, deretter i 6 timer ved tilbakeløp, og deretter avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av 4-klorbutyronitril ble blandingen omrørt over natten, og deretter helt i kald, fortynnet syre. Syreoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble separert og tørket med natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga den nesten fargeløse oljen i 93% utbytte. Spektralanalyse var samsvarende med 4-(4-klor-l-oksobutyl)-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen.
Eksempel 16 - Fremstilling av 4-formyl-a,a—dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen
En oppløsning av 4-brom-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen (1 g, 3,4 mM mol), fremstilt i henhold til eksempel 2, ble avkjølt til -78°C i et tørrisbad, og til dette ble det tilsatt en oppløsning av 2M butyllitium (3,4 mM). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, 2 ml DMF ble tilsatt, tørrisbadet ble fjernet, og blandingen ble tillatt å oppvarmes til 0°C. 0°C-oppløsningen ble helt i kald saltvannsoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Det organiske laget ble separert og tørket med natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et hvitt faststoff hvis proton-NMR-spektrum var samsvarende med 4-formyl-a,a-dimetyl-a-(4,4-dimetylisoksazolin-2-yl)toluen.

Claims (71)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en piperidinderivatforbindelse av formelen: hvor n er 0 eller 1; R<1> er hydrogen eller hydroksy; R er hydrogen; eller, når n er 0, danner R<1> og R2 sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R1 og R<2>, forutsatt at når n er 1, er R<1> og R2 begge hydrogen; R<3> er -COOH eller -COOR<4>; R<4> er en alkyl- eller arylenhet; A, B og D er substituentene på ringene, hvorav hver kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert ved at den innbefatter: tilveiebringelse av regioisomer av følgende formel, fremstilt under ikke-Friedel-Craft reaksj onsbetingelser hvor Zer-CG^G<3>, m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<3> er halogen, OR<15>, SR<15>, NR<15>R<16>, OS02R<15> eller NHS02R<15>; R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>; og R<5>, R<8>, R<9>, R<15> og R<16> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet og omdanning av regioisomeren til piperidinderivatforbindelsen med en piperidinforbindelse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tilveiebringelsen av regioisomeren innbefatter: acylering av et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formelen: hvor X2" er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille det a,cc-disubstituert-metylbenzenderivatet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor Z er har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter omsetning av et a,a-diusubstituert benzylsyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å produsere a,a-diusubstituert-metylbenzenderivatet.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et oc,cc-disubstituert benzylsyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tilveiebirngelsen av regioisomeren innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: hvor X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen - OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet, med en forbindelse som har formelen: hvor X<1> er et halogen; trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,ot-disubstituert)-toluensyrederivatet.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyre-derivatet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyre-derivatet.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tilveiebringelsen av regioisomeren innbefatter: tilveiebringelse av et a,a-diusubstituert regioisomerforstadium som har formelen; fremstilt under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser: og metylering av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at tilveiebirngelsen av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet innbefatter: acylering av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formlene: eller hvor X<2-> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen - OR<10>; en enhet som har formelen -SR10; eller et amin og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet, under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille a,oo-diusubstituert regioisomerforstadiet.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at tilveiebringelsen av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: hvor X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet, med en forbindelse som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre innbefatter: reduksjon av piperidinderivatforbindelsen under betingelser som er effektive for å danne en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at piperidinderivatforbindelsen har formelen:
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at piperidinderivatforbindelsen har formelen:
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omdanningen innbefatter: hydrolysering av regioisomeren av formelen: under betingelser som er effektive for å danne en første mellomproduktforbindelse av formelen:
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at omdanningen videre innbefatter: omsetning av den første mellomproduktforbindelsen med en piperidinforbindelse av formelen: under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen:
20. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at omdanningen videre innbefatter: forestring av den første mellomproduktforbindelsen til esteren derav, som har formelen: og omsetning av esteren med en piperidinforbindelse av formelen: under betingelser som er effektive å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen:
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at den videre innbefatter: hydrolysering av piperidinderivatforbindelsen av formelen: til en piperidinderivatforbindelse av formelen:
22. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at omdanningen videre innbefatter: omsetning av den første mellomproduktforbindelsen med 4-hydroksypiperidin under betingelser som er effektive å fremstille et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen: og omsetning av det N-substituerte hydroksypiperidinet med et difenylhalogenmetan som har formelen: hvor X<4> er et halogen under betingelser som er effektive for å danne piperidinforbindelsesderivatet av formelen:
23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omdanningen innbefatter: omsetninger av regioisomeren med en piperidinforbindelse av formelen: under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet av formelen:
24. fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at den videre innbefatter omdanning av piperidinderivatforstadiet til piperidinderivatforbindelsen av formelen:
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at den videre innbefatter reduksjon av piperidinderivatforstadiet under betingelser som er effektive for å danne et hydroksylert piperidinderivatforstadiurn av formelen:
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at den videre innbefatter omdanning av det hydroksylerte piperidinderivatforstadiet til en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
27. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor n er 1, karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av regioisomeren med 4-hydroksypiperidin under betingelser som er effektive for å fremstille et N-substituert-hydroksypiperidin som har formelen: og omsetning av det N-substituerte hydroksypiperidinet med et diarylhalogenmetan som har formelen: hvor X<4> er et halogen under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforstadiet av formelen:
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at den videre innbefatter omdanning av piperidinderivatforstadiet til piperidinderivatforbindelsen av formelen:
29. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at den videre innbefatter reduksjon av piperidinderivatforstadiet under betingelser som er effektive for å danne et hydroksylert piperidinderivatforstadium av formelen:
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at den videre innbefatter omdanning av det hydroksylerte piperidinderivatforstadiet til en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
31. Fremgangsmåte for fremstilling av en piperidinderivatforbindelse av formelen: eller hvor n er 0 eller 1; R<1> er hydrogen eller hydroksy; R<2> er hydrogen; eller, når n er 0, danner R<1> og R<2> sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R<1> og R<2>, forutsatt at når n er 1, er R<1> og R<2> begge hydrogen; R<3> er -COOH eller -COOR<4>; R<4> er en alkyl- eller arylenhet; A, B og D er substituentene på ringene, som kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert ved at den innbefatter: tilveiebringelse av et a,a-disubstituert-metylenbenzenderivat som har formelen: hvor Z er -CG'G2G3, m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G1, G2 og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner; R6 og R7 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>; og R<5>, R<8> og R<9> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet og omdanning av det a,a-disubstituerte-metylbenzenderivatet til piperidinderivatforbindelsen med en piperidinforbindelse under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser effektive til å fremstille piperidinforbindelsen.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at tilveiebirngelsen av det a,cc-disubstituerte-metylbenzenderivatet innbefatter: omsetning av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille det cc,a-disubstituerte-metylbenzenderivatet.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et a,a-diusubstituert benzylsyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille det a,a-diusubstituert-metylbenzenderivatet.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor Z har formelen: karakterisert ved at tilveiebringelsen av det a,oc-disubsti-tuerte-metylbenzenderivatet innbefatter: omsetning av et a,a-disubstituert benzylsyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille det a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet.
3 5. Fremgangsmåte ifølge krav 31,karakterisert ved at den videre innbefatter: reduksjon av piperidinderivatforbindelsen under betingelser som er effektive for å danne en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
37. Fremgangsmåte ifølge krav 35, karakterisert ved at den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
3 8. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at piperidinderivatforbindelsen har formelen:
39. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at piperidinderivatforbindelsen har formelen:
40. Fremgangsmåte ifølge krav 31, karakterisert ved at omdanningen innbefatter: omsetning av det a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet med en 4-(4-substituert)-piperidin-l-yl)butanal eller et 4-(4-substituert)piperidin-l-yl)smørsyrederivat av formelen: hvor X<2> er hydrogen; halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet, under betingelser som er effektive for å danne et piperidinderivatforstadium som har formelen:
41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, karakterisert ved at omdanningen videre innbefatter: hydrolysering av piperidinderivatforstadiet av formelen: under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatet som har formelen:
42. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor n er 1, karakterisert ved at omdanningen innbefatter: omsetning av a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet med en 4-(4-substituert-piperidin-l-yl)butanal eller et 4-(4-substituert-piperidin-l-yl)srnørsyrederivat som har formelen: hvor X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen - OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin og R1<0> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet, under betingelser som er effektive for å fremstille et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen: og omdanning av det N-substituerte hydroksypiperidinet med et diarylhalogenmetan som har formelen: hvor X<4> er et halogen under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen:
43. Fremgangsmåte for fremstilling av en piperidinderivatforbindelse av formelen: eller hvor n er 0 eller 1; R<1> er hydrogen eller hydroksy; R<2> er hydrogen; eller, når n er 0, danner R<1> og R<2> sammen en andre binding mellom karbonatomene som bærer R<1> og R<2>, forutsatt at når n er 1, er R<1> og R<2> begge hydrogen; R<3> er -COOH eller -COOR<4>; R<4> er en alkyl- eller arylenhet; A, B og D er substituentene på ringene, som kan være like eller forskjellige, og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert ved at den innbefatter: tilveiebringelse av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: hvor Z er -CG'G<2>G<3>, m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>; X2 er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som formelen -SR<10>; eller et amin; R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR8 og NR<8>R<9>; og R<5>, R<8>, R<9> og R<10> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet og omdanning av 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet til piperidinderivatforbindelsen med en piperidinforbindelse, under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive til å fremstille piperidinforbindelsen.
44. Fremgangsmåte ifølge krav 43, karakterisert ved at tilveiebringelsen av 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(oc,a-disubstituert)-toluensyrederivatet.
45. Fremgangsmåte ifølge krav 44, når Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyre-derivatet.
46. Fremgangsmåte ifølge krav 43, hvor Z har formelen: karakterisert ved at tilveiebringelsen av 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet innbefatter: omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyre-derivatet.
47. Fremgangsmåte ifølge krav 43, karakterisert ved at den videre innbefatter: reduksjon av piperidinderivatforbindelsen under betingelser som er effektive for å danne en hydroksylert piperidinderivatforbindelse av formelen:
48. Fremgangsmåte ifølge krav 47, karakterisert ved at den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
49. Fremgangsmåte ifølge krav 47, karakterisert ved at den hydroksylerte piperidinderivatforbindelsen har formelen:
5 0. Fremgangsmåte ifølge krav 43, karakterisert ved at piperidinderivatforbindelsen har formelen:
51, Fremgangsmåte ifølge krav 43, karakterisert ved at piperidinderivatforbindelsen har formelen: s
52. Fremgangsmåte ifølge krav 43, karakterisert ved at omdanningen innbefatter: omsetning av 4-(a,a-disubstituert)-toluensyren med et 3-(4-substituert)piperidin-l-yl)-propanderivat som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under betingelser som er effektive for å danne et piperidinderivatforstadium som har formelen:
53. Fremgangsmåte ifølge krav 52, karakterisert ved at omdanningen videre innbefatter: hydrolysering av piperidinderivatforstadiet av formelen: under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatet som har formelen:
54. Fremgangsmåte ifølge krav 43, hvor n er 1, karakterisert ved at omdanningen innbefatter: omsetning av 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet med et 3-(4-substituert-pfperidin-l-yl)propanderivat som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under betingelser som er effektive for å fremstille et N-substituert hydroksypiperidin som har formelen: og omdanning av det N-substituerte hydroksypiperidinet med et diarylhalogenmetan som har formelen: hvor X<4> er et halogen under betingelser som er effektive for å danne piperidinderivatforbindelsen av formelen:
55. Regioisomer, karakterisert ved formelen: hvor Z er - CGlG2G\ eller m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; Gl, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<3> er halogen, OR<15>, SR<1>5, NR15R<16>; OS02R<15> eller NHS02R15; R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR8 og NR8R9; R<5>, R<8>, R<9>, R15 og R1<6> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, hvori regioisomeren er fremstilt under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser.
56. Regioisomer ifølge krav 55, karakterisert ved atZer R<6> og R<7> er metyl, og R12 og R1<3> er hydrogen.
57. Fremgangsmåte for fremstilling av en regioisomer av formelen: hvor Z er -CG^G<3> m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<3> er halogen, OR<15>, SR<15>, NR15R<16>, OS02R<15> eller NHS02R<15>; R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>; R<5>, R<8>, R<9>, R<1>5 og R1<6> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert ved at den innbefatter: acylering av et a,a-disubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formelen: hvor X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR10; eller et amin; og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
58. Fremgangsmåte ifølge krav 57, karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-disubstituert-metylbenzenderivatet.
59. Fremgangsmåte ifølge krav 58, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et a,a-diusubstituert benzylsyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert metylbenzenderivatet.
60. Fremgangsmåte ifølge krav 57, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et a,a-disubstituert benzylsyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille a,a-diusubstituert metylbenzenderivatet.
61. Fremgangsmåte for fremstilling av en regioisomer av formelen: hvor Z er -CG'G2G3, eller m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G1, G2 og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<3> er halogen, OR15, SR15, NR15R16, OS02R15 eller NHS02R<15>; R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R<9>; R<5>, R<8>, R<9>, R<1>5 og R1<6> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert ved at den innbefatter: tilveiebringelse av et a,a-diusubstituert regioisomerforstadium fremstilt under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser og som har formelen: og metylering av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet under betingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
62. Fremgangsmåte ifølge krav 61, karakterisert ved at tilveiebirngelsen av det a,cc-diusubstituerte regioisomerforstadiet innbefatter: acylering av et a,a-diusubstituert-metylbenzenderivat som har formelen: hvor X<1> er hydrogen; et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester, eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner med en forbindelse som har formelen: hvor X<2> er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille cc,a-diusubstituert regioisomerforstadiet.
63. Fremgangsmåte ifølge krav 61, karakterisert ved at tilveiebirngelsen av a,a-diusubstituert regioisomerforstadiet innbefatter: acylering av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: hvor X<2> er et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet med en forbindelse som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille a,o> diusubstituert regioisomerforstadiet.
64. Fremgangsmåte for fremstilling av en regioisomer av formelen: hvor Z er -CG'G<2>G<3>, m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<3> er halogen, OR<15>, SR<15>, NR15R16, OS02R15 eller NHS02R15; R6 og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R9; R<5>, R<8>, R<9>, R15 og R1<6> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, karakterisert ved at den innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: hvor X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; og R<10> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet med en forbindelse som har formelen: hvor X<1> er et halogen, trialkyl- eller triaryltinn, trialkyl- eller triarylborat, trialkylsilisium, alkylhalogensilisium, en substituert sulfonsyreester eller substituenter som er nyttige i organometalliske koblingsreaksjoner under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er effektive for å fremstille regioisomeren.
65. Fremgangsmåte ifølge krav 64, karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et metylerende middel under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivatet.
66. Fremgangsmåte ifølge krav 65, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyre-derivatet.
67. Fremgangsmåte ifølge krav 64, hvor Z har formelen: karakterisert ved at den videre innbefatter: omsetning av et 4-(a-karboksy-a,a-disubstituert)-toluensyrederivat som har formelen: med et aminoalkylderivat som har formelen: under betingelser som er effektive for å fremstille 4-(a,a-disubstituert-toluensyre-derivatet.
68. 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrderivat, karakterisert ved formelen: hvor Zer-CG^G<3>, m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; R6 og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR8 og NR<8>R9; R<5>, R<8>, R<9> og R<10> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, hvori 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat er egnet for acylering.under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser.
69. 4-(a,a-disubstituert)-toluensyrederivat ifølge krav 68, karakterisert ved atZer R6 og R<7> er begge metyl, R12 og R13 er begge hydrogen, og X<2> er N(CH3)(OCH3).
70. 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat, karakterisert ved formelen: hvor Z er -CG'G2G3, m er et helt tall fra 1 til 6; Q og Y er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av O, S og NR<5>; G<1>, G<2> og G<3> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av OR<8>, SR8 og NR8R9; X<2> er hydrogen; et halogen; et alkalimetalloksyd; en enhet som har formelen -OR<10>; en enhet som har formelen -SR<10>; eller et amin; R<6> og R<7> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet, en arylenhet, OR<8>, SR<8> og NR<8>R9; R<5>, R<8>, R9 og R<10> er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, en alkylenhet og en arylenhet; og A er substituentene på ringen, som kan være like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogener, alkyl, hydroksy, alkoksy og andre substituenter, hvori 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat er egnet for acylering under ikke-Friedel-Craft reaksjonsbetingelser.
71. 4-(a,a-diusubstituert)-toluensyrederivat ifølge krav 70, karakterisert ved atZer R<6> og R<7> er begge metyl, R12 og R1<3> er begge hydrogen, og X<2> er N(CH3)(OCH3).
NO19982806A 1995-12-21 1998-06-18 Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater NO311718B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/575,344 US6201124B1 (en) 1995-12-21 1995-12-21 Process for production of piperidine derivatives
PCT/US1996/020769 WO1997022344A1 (en) 1995-12-21 1996-12-19 Process for production of piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982806D0 NO982806D0 (no) 1998-06-18
NO982806L NO982806L (no) 1998-08-12
NO311718B1 true NO311718B1 (no) 2002-01-14

Family

ID=24299941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982806A NO311718B1 (no) 1995-12-21 1998-06-18 Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater

Country Status (16)

Country Link
US (7) US6201124B1 (no)
EP (2) EP0877733B1 (no)
JP (2) JP4865113B2 (no)
KR (2) KR100516869B1 (no)
AT (1) ATE335726T1 (no)
AU (1) AU723759B2 (no)
BR (1) BR9612099A (no)
CA (1) CA2240735C (no)
DE (1) DE69636439T2 (no)
DK (1) DK0877733T3 (no)
ES (1) ES2268715T3 (no)
HU (1) HUP9900947A3 (no)
NO (1) NO311718B1 (no)
NZ (1) NZ326228A (no)
PT (1) PT877733E (no)
WO (1) WO1997022344A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226037B1 (en) * 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2151442B1 (es) * 1999-01-11 2001-07-01 Espanola Prod Quimicos Nuevo derivado del bencenoetanol.
PL366576A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
ITRM20010260A1 (it) 2001-05-17 2002-11-18 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione della fexofenadina o acido 4 1-idrossi-4-4- (idrossidifenilmetil)-1-piperidinil|-butil|-alfa,alfa-dimetilbenz
EP1453509A2 (en) * 2001-11-08 2004-09-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine base
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
US6949765B2 (en) 2002-11-05 2005-09-27 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Padless structure design for easy identification of bridging defects in lines by passive voltage contrast
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP1628959A2 (en) * 2004-04-26 2006-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
US7498345B2 (en) 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
ITMI20061491A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20070987A1 (it) 2007-05-16 2008-11-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di composti chetonici
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EP2371817A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
CN105254579A (zh) * 2015-09-19 2016-01-20 万全万特制药江苏有限公司 一种一锅法制备比拉斯汀中间体的方法
CN114621083A (zh) * 2022-03-30 2022-06-14 西安万隆制药股份有限公司 一种抗组胺药物盐酸非索非那定杂质及其合成方法和应用
CN114671802B (zh) * 2022-04-14 2024-05-17 江苏联环药业股份有限公司 一种高纯度依巴斯汀的制备方法
WO2024146022A1 (zh) * 2023-01-03 2024-07-11 成都施贝康生物医药科技有限公司 卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2919274A (en) 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
US4028404A (en) 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3787217A (en) * 1970-12-25 1974-01-22 Kumiai Chemical Industry Co Method for controlling sea organisms
US3898271A (en) 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794598A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
BE794596A (fr) 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3806526A (en) 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3941795A (en) 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
DD141422A5 (de) 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4285957A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
FR2636946B1 (fr) 1988-09-23 1990-11-02 Lipha ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
DE4034218A1 (de) 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin
HU211019B (en) 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
MX9302076A (es) 1992-04-10 1994-03-31 Merrell Dow Pharma Proceso novedoso para preparar derivados de piperidina.
ES2257757T3 (es) 1992-08-03 2006-08-01 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de trastornos alergicos.
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
JP3034047B2 (ja) * 1993-06-24 2000-04-17 オールバニー・モレキュラー・リサーチ・インコーポレイテッド ピペリジン誘導体及びそれらの製造法
HU226037B1 (en) * 1993-06-25 2008-03-28 Aventis Inc Process for producing antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives and novel intermediates
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR9612099A (pt) 1999-12-28
DK0877733T3 (da) 2006-12-11
EP1362849A2 (en) 2003-11-19
CA2240735C (en) 2006-08-29
AU723759B2 (en) 2000-09-07
NZ326228A (en) 2000-02-28
US8022220B2 (en) 2011-09-20
NO982806L (no) 1998-08-12
US7560561B2 (en) 2009-07-14
WO1997022344A1 (en) 1997-06-26
EP0877733A4 (en) 1999-03-31
DE69636439T2 (de) 2007-03-29
NO982806D0 (no) 1998-06-18
US6448406B1 (en) 2002-09-10
ATE335726T1 (de) 2006-09-15
JP2009019059A (ja) 2009-01-29
US20110295014A1 (en) 2011-12-01
KR100591212B1 (ko) 2006-06-22
HUP9900947A2 (hu) 1999-07-28
JP2000502105A (ja) 2000-02-22
CA2240735A1 (en) 1997-06-26
EP1362849A3 (en) 2003-11-26
EP0877733B1 (en) 2006-08-09
US20100010227A1 (en) 2010-01-14
HUP9900947A3 (en) 2000-12-28
KR100516869B1 (ko) 2005-11-25
PT877733E (pt) 2006-12-29
EP0877733A1 (en) 1998-11-18
KR20000064507A (ko) 2000-11-06
DE69636439D1 (de) 2006-09-21
US20030171590A1 (en) 2003-09-11
KR20050086753A (ko) 2005-08-30
ES2268715T3 (es) 2007-03-16
US6974872B2 (en) 2005-12-13
US6452011B1 (en) 2002-09-17
US6201124B1 (en) 2001-03-13
JP4865113B2 (ja) 2012-02-01
AU1354797A (en) 1997-07-14
US20050272771A1 (en) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311718B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av piperidinderivater
US8476445B2 (en) Process for production of piperidine derivatives
MXPA98004895A (en) Procedure for the production of piperid derivatives
MXPA98004894A (en) Procedure for the production of piperid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired