PT87743B - Processo para a preparacao de derivado da pirimidina e de composicoes insecticidas e acaricidas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere—se â preparaçao de novos ésteres insecticidas e acaricidas activos e a composiçoes que os contem, e a novos ácidos e seus derivados úteis para a sua preparaçao.
novo s
Num primeiro aspecto a invenção proporciona compostos com a fórmula (I):
(I)
e seus estereoisómeros, na qual:
R^ ê escolhido entre alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo conten '
T do 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo contendo 1 a 4 áto j mos de carbono, haloalcenilo contendo 2 a 8 átomos de car- j i
bono, e cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono opci onalmente substituido por um ou mais substituintes escolhi dos entre alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e ha lo— géneo«
R ê escolhido entre alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino contendo um total de 2 a 8 átomos de carbono, halogéneo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido com um ou mais substituintes escolhidos entre halogéneo e alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, e fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes escolhidos entre alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo e alcoxi contendo 1 a 4 áto mos de carbono,
R é escolhido entre hidrogénio e halogéneo,
R é o resíduo de um álcool de fórmula R —OH que forma um éster insecticida quando combinado com ácido crisantémico, ácido de permetrina ou ácido de cihalotrina, e
X é escolhido entre oxigénio e enxofre, desde que R nao possa representar um grupo alquilo alfa—rami ficado ou um grupo cicloalquilo quando R^ representa 1-metil— etilo (iso-propilo).
Na descrição, grupo alquilo alfa—ramificado significa um grupo alquilo com menos de dois átomos de hidro2 génio substituintes no átomo de carbono do grupo R que está
directamente ligado ao anel de pirimidina na fórmula (I). 0 ácido crisantémico & o ácido 3“(2—metilprop—1—en—1-11)-2,2—di metilciclopropanocarboxllico, o ácido de permetrina é o ácido
3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilico e o ácido de cihalotrina ê o ácido 3—(z—2—cloro—3,3,3—trifluoroprop-1—en—1—il)—2,2—dimetilciclopropanocarboxilico.
Os compostos preferidos de acordo com a inven çao sao os de acordo com a fórmula (I) em que R , R , RJ e X Λ ** tem qualquer das significações dadas anteriormente, e R é es colhido entre:
na qual Y representa azoto, ou um átomo de carbono substituiI do com um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. Re represen ta hidrogénio, halogéneo ou metilo, R representa fenilo, fenoxi, halofenoxi, benzilo ou halogéneo, e R representa hidro génio, metilo, trifuorometilo, ciano ou etinilo, (ii) um grupo com s fórmula:
R^ é escolhido entre halogéneo, alquilo com 1 carbono, alcenilo com 1 a 8 átomos de carbono a 8 átomos de alcinilo com 1
um no» haloalcenilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, de fórmula —SiR^, um grupo de fórmula -CO^R, um grupo grupo com a fórmula -ORj um grupo de fórmula -SRj um grupo de fórmula h h
-(CH ) -R em que R representa cloro, hidroxi, ciano, um gru 2 3 — po de fórmula —BI’ , ou um grupo de fórmula -SiR » e um grupo ΐ ΐ de fórmula — CH^R em que R representa hidroxi, halogéneo, um grupo de fórmula -0R, um grupo de fórmula -SR, alceniloxi con tendo 2 a 4 átomos de carbono, alceniltio contendo 2 a 4 átomos de carbono, alciniloxi contendo 2 a 4 átomos de carbono, alciniltio contendo 2 a 4 átomos de carbono, fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de halogéneo, fenoxi opcionalmente substituido com um ou mais substituintes de halogéneo, feniltio opcionalmente substituido com um ou mais substituintes de halogéneo, benziloxi opcionalmente subs tituído com um ou mais substituintes de halogéneo, um grupo de fórmula -OCOR, um grupo de fórmula -OCOOR, um grupo de fórmula -O-NsCRg» um grupo de fórmula -NR^, piperidin-l-ilo, pirro lidin-l-ilo, N-morfolino, ou ciclopropilo opcionalmente substituido com um ou mais átomos de halogéneo, em que R represen ta alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbonoj θ f ir li **
R , R , R e R sao independentemente escolhidos entre hidrogénio, flóor, cloro, bromo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendp 1 a 4 átomos de carbo no e um grupo de fórmula -NR^, em que R representa alquilo con tendo 1 a 4 átomos de carbono;
(iii) um grupo com a fórmula
CH(iv) um gruipo com a fórmula
na qual Z é escolhido entre oxigénio e enxofre, R^ ê escolhido entre hidrogénio, alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcinilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, e benzilo, e R é escolhido entre alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, alcinilo com 1 a 6 átomos de carbono e benzi lo.
Os valores preferidos para R nos compostos de fÓrttiula (1) de acordo com a invenção incluem etilo, 1-metiletilo, ,·1—dimetiletilo, 1,1—dimetilpropilo, 1,1-dimetilprop-2-en-I-ilo, trifluorometilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropi lo, 2—metilprop—2-en-l-ilo, 2-fluoro-l,1-dimetiletilo, 2,2-di fluoro-1,1-dimetiletilo, prop-1—en-2-ilo, e prop-2-en-l-ilo.
Os valores preferidos do R incluem metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, tri fluorometilo, 2-fluoro-1,i—dimetiletilo, 2,2-difluoro-1,1-dimetiletilo, triclorometilo, ciclopropilo, 1—metilciclopropilo, ciclohexllo, 1—metileiclohexilo, fenilo, 2—clorofenilo, dime— tilamino e cloro.
Os valores preferidos de R incluem hidrogénio, cloro e flúor.
Os valores preferidos de R incluem ou (i) ou um grupo com a fórmula ·
Y
na qual Ra ê escolhido entre hidrogénio e flúorj Rb 6 escolhi do entre benzilo, fenoxi, 4-clorofenoxi, 4—bromofenoxi e 4-fluorofenoxií R ê escolhido entre hidrogénio, metilo, trifluorometilo, etinilo e ciano’, e Y representa azoto ou carbono substituido com um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ou (ii) um grupo com a fórmula»
na qual R tem qualquer das significações acima apresentadas»
R é escolhido entre flúor» cloro, bromo, metilo, etilo, meto f “ xi, etoxi, metiltio, etiltio e dimetilamino} R ê escolhido entre hidrogénio e flúor» e R e R sao independentemente escolhidos entre flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo e etilo.
Os ésteres particularmante preferidos de fórmula (I) de acordo com a invenção sao os derivados dos seguin tes ácidos ou os seus derivados simples pelos processos descritos a seguir!
áeido 2-/2-(1,1-dimetiletíl)pirimidin-5-il7-3,3—dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, êcided/2-(l-metiletil)pirimidin-5-il7-3 » 3-dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1—metilciclopropil)pirimidin-5—il7-3 » 3—dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2—(1,1-dimetilpropi1)pirimidin-5—il7-3» 3“dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, áeido 2-/2-(trifluorometil)pirimidin-5-il7-3’3-dimetilbutanói co e seus estereoisómeros,
ácido 2->£L( X,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3i3-dimetilpent-4—enóico e seus estereoisómeros, ácido 2—/2—(1»1—dimetiletil)pirimidin—5—il7butan6ico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(dimetilamino)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanóico e seus estereoieômerosj ácido 2-/2-( ciclopropil)pirimidin-5-il/-3,3—dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-fenilpirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanóico e seus estereoi sómero s, ácido 2-/2-(4-metoxifeni1)pirimidin-5-il7-3,3-metilbut-3-enói co e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5—il7-3-metilbut-3—enói co e seus estereoisómeros, ácido 2—/2-metilpirimidin-5—il/-3,3—dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(l-metilciclohexil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbuta nóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(2-clorofenil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilpentanóico e seus estereoisómeros» ácido 2-/2—(1,1—dimetileti1)pirimidin-5-il7pent—4—enóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5-il7-3,313-trifluoropropanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(i,1-dimetileti1)pirimidin—5-i1/—2-ciclopropilacético e seus estereoisômerosj ácido 2-/2-fenilpiriraidin-5-il/-3“metilbutan6ico e seus estereoi sómeros, ácido 2-/2-(trifluorometil) pirimi din-5-il7—3-«neti lbutanói co e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(dimetilamino)pirimidin-5—il7-3—metilbutanóico e seus estereoisômeros, ácido 2-/2—(triclorometil)pirimidin—5—il7—3—metilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-cloropirimidin-5-il7—3~metilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-metilpirimidin-5-il/-3—metilbutanóico e seus estereoisómeros , ácido 2-/2—(trifluorometil)pirimidin-5-il7—2-(1—metilei ciopro pil)acêtico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1il-dimetiletil)pirimidin-5—il/-2-(1—metilciclopropi1)acético e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(trifluorometil)pirimidin-5-il/-3,3-dimetilpentanóico e seus estereoisómeros, ácido 2—/2—(triclorometil)pirimidin—5-*il7—3 » 3“dimetilbutanói— co e seus estereoisômeroe, ácido 2-/2-cloropirimidin—5-il7—3»3-dimetiIbutanôico e seus estereoisómeros, e ácido 2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il/-3 > 3-dimeti lbut aetióico e seus estereoisómeros.
Deve notar—se que os compostos de fórmula (I) sao susceptíveis de existirem em diferentes formas isomêricas que apresentam níveis diferentes de actividade insecticida e acaricida, bem como misturas desses isómeros. Assim o isome— rismo óptico aparece pela presença de um ou mais centros quirais conduzindo à possibilidade de estereoisómeros ou diastereoisómeros. Além disso, a possibilidade de isomerismo geométrico aparece quando um composto de acordo com a invenção con têm um ou mais grupos alcenilo substituídos. Todas essas formas isomêricas individuais e suas misturas, incluindo misturas racémicos estão dentro do âmbito da invenção.
Exemplos particulares de compostos de acordo
com a invenção úteis como acaricidas e insecticidas sao os apresentados na Tabela I a seguir e os seus estereoisômeros.
Os compostos correspondem a formula (I) e as significações de 12 3 4
R , R , R , R e X sao dadas para cada composto· Na tabela I, R ê definido como grupo E-01 a E-32, cujas significações sao as seguintes:
E-01 = 3—fenoxibenzilo
E—02 = i—ciano—1—(3-fenoxifenil)metilo
E-03 = 2-metil-3-fenilnenzilo
E—04 = 4-meti1-2,3,5>6—tetrafluorobenzilo
E-05 = 4-(prop—2—en-1—i 1 )-2,3 > 5 » 6—tetraf luorobenzilo
E—06 = N—3,4,5»6—tetrahidroftalimidometilo
E-07 = 1-etinil-l-(3-fenoxifenil)metilo
E-08 = 5-benzilfur-3—ilmetilo
E-09 = 6—fenoxipirid—2-ilmetilo
E—10 = 1-ciano-l- ( 6- fenoxipirid-2-il )neti lo
E-ll - l-(6-fenoxipirid-2-il)etilo
E-12 = 4-(prop-2-in-l-i1)-2,3,5»6-tetrafluorobenzilo
E-13 = 4-(but—2-in-1—i1)—2,3»5»6-tetrafluorobenzilo
E-l4 = 4-(3-cloroprop-2-en-l-il)-2,3,5,6-tetrafluorobenzilo
E—15 = 4—(metoximetii)-2>3»5»6-tetrafluorobenzilo
E—l6 = 2—metoxi—4-(metoximetii)—3,5»6—trifluorobenzilo
E-17 = 4-benzi1-2,3»5>6-tetrafluorobenzilo
E—18 = 3-benzi 1—4—fluorobenzilo
E-19 » 4-/3-(trimetiIsili1)prop-2-il7-2»3»5 * 6—tetrafluoro benzi lo
E-20 = 4-(2-metilprop-2-en-l-il)-2,3,5»6-tetrafluorobenzi lo
E—21 = 4-etoxi-2,3,5»6-tetrafluorobenzilo
E—22 = 4—trimetilsili1—2,3»5 * 6—tetrafluorobenzilo
E—23 = 4—(but—2—en-l-i1)-2,3,5>6-tetrafluorobenzilo
E—24 = 4-(2-cloroprop-2-en-1-i1)-2,3,5»6-tetrafluorobenzilo
E-25 = 4-fluoro-3-fenoxibenzilo
E-2Ó = 2-cioro—6-fluorobenzilo
| Ε—27 | = | 1— ciano—1—(3—benzi1—4—fluoro feni1)metilo |
| Ε-28 | = | 3-fenilaminob enzilo |
| Ε-29 | = | 4-(2,3-dicloroprop-2-en-l-il)-2>3»5» 6—tetra fluoro- benzilo |
| Ε—30 | = | pentafluorobenzi lo |
| Ε-31 | = | 1-ciano-1-(4-fluoro-3-fenoxi fenil)metilo |
| Ε-32 | = | 2,2,2— trif luoro-1— (-6— f enoxipirid— 2-i 1) etilo |
| Ε-33 | — | 2,3 »5 » 6—t etra fluoro—4—/5—clorobenziloxi)meti !7ben- zilo |
| Ε-34 | = | 2,3,5» 6—t et raf luoro—4—(hidroximetil)benzilo |
| Ε-35 | - | 2,3,5»6“tetra fluoro—4-/T(1,1-dimetileti1)oxi carbonil )met oximeti Í7benzi lo |
| Ε-36 | = | 2,3,5,6—tetra fluoro—4—(a cetoximeti1)benzilo |
| Ε-37 | = | 2,3,5,6-tetrnfluoro—4-(clorometi1)benzilo |
| E-3Ô | = | 2,3,5,6—tetra fluoro—4-(n-propi1)benzilo |
| Ε-39 | S | 2,3,5,6-t etra fluoro-4-(metlltiometi1)benzi lo |
| Ε-4θ | = | 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(etoxicarbonil)benzilo |
| Ε-4ι | S | 2,3,5,6-tetrafluoro-4-/T1—metiletil)oxicarbonil7— benzi lo |
| ε-42 | S | 2,3,5» 6-tetrafluoro-4-/T2,2-dimetilpropanoil)oxi— metil/benzilo |
| Ε-43 | = | 2,3,5,6-tetrafluoro-4-/T2-metilpropanoil)oximetil7 benzi lo |
| ε-44 | = | 2,3,5,6-tetrafluoro—4—/Tl—metiletil)tiometil7benzi lo |
| ε-45 | = | 2,3,5» 6-tetrafluoro-4-/Tl,1-dimetiletil)tiometil7- benzilo |
| ε-46 | - | 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(N >N-dietilaminometi1) benzi— lo |
| Ε-47 | 2,3,5,6-tetra fluoro-4-/Tpiperidin-1-i 1)metil7benzi lo | |
| ε-48 | = | 2,3,5» 6-tetrafluoro-4-/TN-prop-2-ilidenoamino)oximetil7benzilo |
| ε-49 | - | 2,3 »5,6-t etrafluoro-4-(ciclopropilmeti1)benzilo |
| Ε-5θ | - | 3—(4—clorofenoxi)benzilo |
| Ε—51 | = | 1-/3-( 4—cloro fenoxi ) pi ri d— 2— i i7et i lo |
| Ε—52 | = | 3,5-difluoro-4-metil-2-(metiltio)bsnzilo |
Ε—53 = 2,3»5»6—tetrafluoro—4—(metiltio)benzilo
E-54 = 2,3>5,6-tetrafluoro-4-(etiltio)benzilo
E-55 = 2—etoxi—4-(metoximeti1)-3,5,6-trifluorobenzilo
E-56 = 2,3»5»6-tetrafluoro—4-(etoximetil)benzilo
E-57 - 2—metoxi—4-(etoximetil)-3,5» 6—trifluorobenzilo
E—5Ô = 2—etoxi—4—(etoximetil)-3,5,6—trifluorobenzilo
E—59 = 2,3»5»6—tetrafluoro—/T1—metiletil)oximetil7benzilo
E-60 = 2-metoxi-4-/Tl-metiletil)oximetil7-3»5,6-trifluoro benzilo
E—6l = 2—etoxi—4-/T1—metiletil)oximetil)-3,5,6—trifluoro— benzilo
E-62 = 2,3»5>6-tetrafluoro-4-(fenoximeti1)benzilo
E—63 = 2—metoxi—4—(fenoximeti1)—3>5 * 6—trifluorobenzilo
E—64 - 2-etoxi-4-(fenoximetil)-3,5»6-trifluorobenzilo
E-65 = 2j3>5»6-tetrafluoro-4-/T2,2-diclorociclopropil)metil/benzilo
E-66 = 2,5»6-trifluoro-3-metoxi-4-(metoximeti1 )benzilo
E-67 = 2,3,5,6- tetrafluoro-4-/3(trietilsili1)prop-l-il7benzilo
E—68 = 2—metil-3>4,5>6—tetrafluorobenzilo
E-69 = 2,3»5»6-tetrafluoro—4-/Tprop-2—in-l-i1)tiometil7benzi lo
TABELA I
| Composto N2 | R1 | R2 | R3 | X | R^ |
| 1 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E—01 |
| 2 | <ch3)3 c | (ch3)3c | H | 0 | E—02 |
| 3 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E- 03 |
| 4 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-04 |
| 5 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-05 |
| 6 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-06 |
| 7 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E—07 |
| 8 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | e-08 |
| 9 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-09 |
| 10 | (CH3)3C | (ch3)3c | H | 0 | E-10 |
| 11 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-11 |
| 12 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E—12 |
| 13 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E—13 |
| 14 | (CH3>3C | (ch3)3c | H | 0 | E-l4 |
| 15 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 16 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-16 |
| 17 | (ch3)3c | (ch^c | H | 0 | E-17 |
| 18 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-18 |
| 19 | <ch3)3c | “W | H | 0 | E—19 |
| 20 | (ch3>3c | (ch3>3c | H | 0 | E—20 |
| 21 | (ch3>3c | (ch3>3c | H | 0 | E—21 |
| 22 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-22 |
| 23 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-23 |
TABELA I (continuação)
| Composto NQ | R1 | R2 | R3 | X | B4 |
| 24 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-24 |
| 25 | (ch3>3c | (ch3>3c | H | 0 | E-25 |
| 26 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-26 |
| 27 | (ch3>3c | (ch3>3c | H | 0 | E-27 |
| 28 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-28 |
| 29 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-29 |
| 30 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-30 |
| 31 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-31 |
| 32 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-32 |
| 33 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | e-o4 |
| 34 | (ch3)3c | Cr3 | H | 0 | Ε-05 |
| 35 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-09 |
| 36 | (ch3>3c | CF3 | H | 0 | E—10 |
| 37 | (ch3>3c | CF3 | H | 0 | E—11 |
| 38 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E—12 |
| 39 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-13 |
| 4o | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-14 |
| 4l | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-15 |
| 42 | (ch3(3c | CF3 | H | 0 | E-l6 |
| 43 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-17 |
| 44 | H | 0 | E-18 |
TABELA I (continuação)
| Composto NQ | R1 | R2 | R3 | X | R4 |
| 45 | (ch3>3c | CF3 | H | 0 | E—20 |
| 46 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-23 |
| 47 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E—24 |
| 48 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-25 |
| 49 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-26 |
| 50 | (ch3)3c | cf3 | H | 0 | E-29 |
| 51 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-30 |
| 52 | (ch3>3c | CF3 | H | 0 | E-3I |
| 53 | (ch3>3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-04 |
| 54 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-05 |
| 55 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-09 |
| 56 | (ch3>3c | ch3ch2(ch3)2C | H | 0 | E—10 |
| 57 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-ll |
| 58 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E—12 |
| 59 | (ch3>3c | CH3CH2<CH3)2C | H | 0 | E-13 |
| 60 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E—14 |
| 61 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E—15 |
| 62 | (ch3>3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-l6 |
| 63 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-17 |
| 64 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-l8 |
| 65 | (ch3>3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-20 |
| Compo etο NO | R1 | R2 | R3 | X | κ4 |
| 66 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | Η | 0 | Ε—23 |
| 67 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | Η | 0 | Ε-24 |
| 68 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | Η | 0 | Ε—25 |
| 69 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | Η | 0 | Ε-26 |
| 70 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | Η | 0 | Ε-29 |
| 71 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | Η | 0 | Ε-3θ |
| 72 | (ch3)3c | CH CH (CH ) C 3 2 32 | Η | 0 | Ε-31 |
| 73 | (ch3)3c | (ch3)2ch | Η | 0 | E-C2 |
| 74 | (ch3)3c | (ch3)2ch | Η | 0 | Ε—11 |
| 75 | (ch3)3c | (ch3)2ch | Η | 0 | Ε—12 |
| 76 | (ch3)3c | (ch3)2ch | Η | 0 | Ε-16 |
| 77 | (ch3)3c | ciclopropilo | Η | 0 | Ε—02 |
| 78 | (ch3>3c | ciclopropilo | Η | 0 | Ε—11 |
| 79 | (ch3>3c | ciclopropilo | Η | 0 | Ε—12 |
| 80 | (ch3)3c | ciclopropilo | Η | 0 | Ε—16 |
| 81 | (ch3)3c | fenilo | Η | 0 | Ε-02 |
| 82 | (ch3>3c | fenilo | Η | 0 | Ε—11 |
| 83 | (ch3)3c | fenilo | Η | 0 | Ε—12 |
| 84 | (ch3)3c | fenilo | Η | 0 | Ε-16 |
| 85 | (ch3)2ch | cf3 | Η | 0 | Ε-02 |
| 86 | (ch3)2ch | CF3 | Η | 0 | Ε—11 |
TABELA I (continuação)
| Compo sto NQ | R1 | R2 | R3 | X | |
| 87 | (ch3)2ch | CF3 | H | 0 | E—12 |
| 88 | (ch3)2ch | CF3 | H | 0 | E-l6 |
| 89 | ciclopropilo | (CH^C | H | 0 | E—02 |
| 90 | ciclopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-11 |
| 91 | ciclopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-12 |
| 92 | ciclopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-16 |
| 93 | ciclopropilo | cf3 | H | 0 | E-02 |
| 94 | ciclopropilo | cf3 | H | 0 | E-11 |
| 95 | ciclopropilo | CF„ 3 | H | 0 | E-12 |
| 96 | ciclopropilo | CF3 | H | 0 | E-16 |
| 97 | 1—metileiclopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-02 |
| 98 | 1—metileielopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E—11 |
| 99 | 1—met1lei clopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-12 |
| 100 | 1—metileiclopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-16 |
| 101 | 1—metileiclopropilo | CF3 | H | 0 | E-02 |
| 102 | 1—metileiclopropilo | cf3 | H | 0 | E—11 |
| 10 3 | 1—met ileielopropilo | CF3 | H | 0 | E-12 |
| 104 | 1—metileiclopropilo | CF3 | H | 0 | E—16 |
| 105 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-02 |
| 106 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-ll |
| 107 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-12 |
ί) san
TABELA I (continuação)
| Composto No | R1 | R2 | R3 | X | R4 |
| 108 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | e-16 |
| 10 9 | ch3ch2(ch3)2c | CF3 | H | 0 | E-02 |
| 110 | ch3ch2(ch3)2c | CF3 | H | 0 | E—11 |
| 111 | ch3ch2(ch3)2c | CF3 | H | 0 | E-12 |
| 112 | ch3ch2<ch3)2c | CF3 | H | 0 | E-i6 |
| 113 | (ch3)2ch | fenilo | H | 0 | E-05 |
| 114 | (ch3)2ch | cf3 | H | 0 | E-05 |
| 115 | (ch3)2ch | (ch3)2n | H | 0 | E-05 |
| 116 | (ch3)2ch | CF3 | H | 0 | E-15 |
| 117 | (ch3)2ch | cci3 | H | 0 | E-05 |
| 118 | (ch3)2ch | Cl | H | 0 | E-15 |
| 119 | (CH3)2CH | CH3 | H | 0 | E-05 |
| 120 | (ch3)3c | CH3 | H | 0 | E-15 |
| 121 | C2H5 | (ch3)3c | H | 0 | E-31 |
| 122 | C2H5 | (ch3)3c | H | 0 | E-04 |
| 123 | C2H5 | (ch3>3c | H | 0 | E-05 |
| 124 | ciclopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-05 |
| 125 | ciclopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-25 |
| 126 | (CH ) C 3 3 | CH3 | H | 0 | E-04 |
| 127 | (ch3)3c | CH3 | H | 0 | E-05 |
| 128 | (ch3>3c | CH3 | H | 0 | E-30 |
| 129 | (ch3)3c | (CH )oCH | H | 0 | E-04 |
| 130 | (ch3)3c | (ch3)2ch | H | 0 | E-05 |
TABELA I (continuação)
| Composto N2 | R1 | R2 | R3 | X | F4 |
| 131 | (ch3)3c | (ch3)2ch | H | 0 | E-15 |
| 132 | (ch3)3c | (ch3)2ch | H | 0 | E-30 |
| 133 | (ch3)3c | ci clopropilo | H | 0 | e-o4 |
| 134 | (ch3)3c | cilcopropilo | H | 0 | E-05 |
| 135 | (ch3)3c | ciclopropilo | H | 0 | E-15 |
| 136 | (ch3)3c | ciclopropilo | H | 0 | E-30 |
| 137 | (ch3)3c | 1—metileiclopropilo | H | 0 | e-04 |
| 138 | (ch3)3c | 1—metileiclopropilo | H | 0 | E-05 |
| 139 | <ch3)3c | 1-met ilei clopropilo | H | 0 | E-15 |
| 140 | (ch3)3c | 1-metileiclopropilo | H | 0 | E-30 |
| 141 | (ch3)3c | CH CH (CH ) C 3 2 32 | H | 0 | E-01 |
| 142 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-21 |
| 143 | (ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-22 |
| 144 | (ch3>3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-27 |
| 145 | (ch3)3c | cci3 | H | 0 | E-02 |
| 146 | (ch3)3c | cci3 | H | 0 | E-04 |
| 147 | (ch3)3c | CC1 3 | H | 0 | E-05 |
| 148 | (ch3)3c | cci3 | H | 0 | E—11 |
| 149 | (CH ) C 3 3 | cci 3 | H | 0 | E—12 |
| 150 | (ch3)3c | cci3 | H | 0 | E-15 |
| 151 | (ch3>3c | CC1 3 | H | 0 | E—16 |
| 152 | (ch3)3c | Cl | H | 0 | E-02 |
| 153 | (ch3)3c | Cl | H | 0 | E-04 |
TABELA I (continuflÇao)
| Compo sto NC | R1 | R2 | R3 | X | B4 |
| 154 | (ch3)3c | Cl | H | 0 | E-05 |
| 155 | (ch3>3c | Cl | H | 0 | E—11 |
| 156 | (ch3)3c | Cl | H | 0 | E-15 |
| 157 | (ch3)3c | Cl | H | 0 | E-l6 |
| 158 | (ch3>3c | Cl | H | 0 | E-30 |
| 159 | (ch3)3c | fenilo | H | 0 | E-04 |
| 16O | (ch3)3c | fenilo | H | 0 | E-05 |
| l6l | (ch3>3c | fenilo | H | 0 | E-15 |
| 162 | (ch3)3c | fenilo | H | 0 | E-30 |
| 163 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-33 |
| 164 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-34 |
| 165 | (ch3)3c | (ch3>3) | H | 0 | E-35 |
| 166 | (ch3)3c | (ch3)3) | H | 0 | E-36 |
| 167 | (ch3>3c | (ch3)3) | H | 0 | E-37 |
| 168 | (ch3)3c | (ch3)3> | H | 0 | E-38 |
| 169 | (ch3)3c | (ch3>3) | H | 0 | E-39 |
| 170 | (ch3>3c | (ch3)3) | H | 0 | e-4o |
| 171 | (ch3)3c | (ch3)3) | H | 0 | e-4i |
| 172 | (ch3)3c | (ch3)3) | H | n w | Ε—42 |
| 173 | (ch3)3c | (ch3>3) | H | 0 | Ε-43 |
| 174 | (ch3)3c | (ch3)3) | H | 0 | e-44 |
| 175 | (ch3>3c | (ch3)3) | H | 0 | e-45 |
| 176 | (ch3)3c | (ch3)3) | H | 0 | E-46 |
| 177 | (CH3)3C | (CH3)3) | H | 0 | E-47 |
| 178 | (ch3>3c | (ch3)3) | H | 0 | E-48 |
TABELA I (continuação)
| Compo sto NC | R1 | R2 | R3 | X | n4 |
| 179 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-49 |
| 18O | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-50 |
| 181 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-51 |
| 182 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-52 |
| 183 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-53 |
| 184 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-54 |
| 185 | (ch3>3c | (ch3>3c | H | 0 | E-55 |
| 186 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-56 |
| 187 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-57 |
| 188 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-58 |
| 189 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-59 |
| 190 | (ch3>3c | (ch3>3c | H | 0 | E-60 |
| 191 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-61 |
| 192 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-62 |
| 193 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-63 |
| 194 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-64 |
| 195 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | Ε-15 |
| 196 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | e-34 |
| 197 | (ch3>3c | (ch3)2ch | H | 0 | Ε-25 |
| 198 | (ch3)3c | (ch3)2n | H | 0 | E—11 |
| 199 | (ch3)3c | (ch3)2n | H | 0 | Ε-15 |
| 200 | (ch3)3c | ( ch3)2n | H | 0 | E-25 |
| 201 | (ch3)3c | ciclopropilo | H | 0 | E-25 |
TABELA I (continuagao)
| Compo eto NO | R1 | R2 | R3 | X | B4 |
| 202 | prop-1-en-2-i lo | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 203 | <ch3)3c | 1—metilciclopropilo | H | 0 | E—11 |
| 204 | (ch3)3c | 1—metileiclopropilo | H | 0 | E-25 |
| 205 | (ch3)3c | CH3 | H | 0 | E-ll |
| 206 | (ch3)3c | CH3 | H | 0 | E-25 |
| 207 | (ch3)3c | 1—metileiclohexilo | H | 0 | E-15 |
| 208 | (ch3)3c | 2— c loro f eni lo | H | 0 | E-15 |
| 209 | (ch3)3c | 2— cloro fenilo | H | 0 | E-25 |
| 210 | ch3ch2<ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 211 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 212 | ch2=chch2 | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 213 | CF3 | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 214 | (ch3)2ch | CH3 | H | 0 | E-15 |
| 216 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-65 |
| 217 | (ch3)3c | (ch3>3c | H | 0 | E-66 |
| 218 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-67 |
| 219 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | e-68 |
| 220 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-69 |
| 221 | (ch3)3c | (ch3)3c | H | 0 | E-ll |
| 222 | (ch3>3c | (ch3)3c | H | 0 | E-32 |
| 223 | (CH3)3C | (ch3)3c | H | 0 | E-51 |
| 224 | (ch3)3c | (ch3)2ch | H | 0 | E-56 |
TABELA I (continuaÇao)
| Compo sto NQ | R1 | R2 | R3 | X | R4 |
| 225 | (ch3>3c | (ch3)2ch | H | 0 | E-57 |
| 226 | (ch3)3c | (ch3)2ch | H | 0 | E-58 |
| 227 | prop—1—en—2—ilo | (ch3)3c | H | 0 | E-04 |
| 228 | prop—1—en—2-ilo | (ch3)3c | H | 0 | H-05 |
| 229 | prop-1—en—2—ilo | (ch3)3c | H | 0 | H—12 |
| 23O | prop—1-en-2-ilo | <ch3)3c | H | 0 | E-16 |
| 231 | prop—1—en—2-ilo | (ch3>3c | H | 0 | E-56 |
| 232 | prop-1—en—2—ilo | (ch3)3c | H | 0 | E-57 |
| 233 | prop-1—en—2-ilo | (ch3)3c | H | 0 | E-58 |
| 234 | (ch3>3c | 1—metilciclopropilo | H | 0 | E—12 |
| 235 | (ch3)3c | 1—metilciclopropilo | H | 0 | E-16 |
| 236 | (ch3>3c | 1—metilciclopropilo | H | 0 | E-56 |
| 237 | (ch3)3c | 1-metilei clopropilo | H | 0 | E-57 |
| 238 | (ch3)3c | 1—metilciclopropilo | H | 0 | E-58 |
| 239 | (ch3)3c | CH3 | H | 0 | E-12 |
| 240 | (ch3>3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-56 |
| 241 | <ch3)3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-57 |
| 242 | <ch3>3c | ch3ch2(ch3)2c | H | 0 | E-58 |
| 243 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-39 |
| 244 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-56 |
| 245 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-57 |
| 246 | (ch3)3c | CF3 | H | 0 | E-58 |
| 247 | (ch3)3c | 1-metilei clohexilo | H | 0 | E-05 |
TABELA I (continuação)
| Composto NQ | R1 | R2 | R3 | X | B4 |
| 248 | (ch3)3c | i-metiIciclohexilo | H | 0 | E—11 |
| 249 | (ch3)3c | 1-metilciclohexilo | H | 0 | E—12 |
| 250 | (ch3)3c | 1—me tilei c lohexi lo | H | 0 | E-l6 |
| 251 | (ch3>3c | 1—metiiciclohexilo | H | 0 | E-27 |
| 252 | (ch3>3c | 1-metileiclohexilo | H | 0 | E-31 |
| 253 | (ch3>3c | 1—metileiclohexilo | H | 0 | E-56 |
| 254 | (ch3>3c | 1—metileiclohexilo | H | 0 | E-57 |
| 255 | (ch3>3c | 1-metilciclohexilo | H | 0 | E-58 |
| 256 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-05 |
| 257 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3>3c | H | 0 | E—11 |
| 258 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-55 |
| 259 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3)3c | Ή | 0 | E-56 |
| 260 | ch3ch2(ch3)2c | (ch3>3c | H | 0 | E-57 |
| 261 | (CH2=CH)(CH3)2C | (ch3)3c | H | 0 | E-04 |
| 262 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3>3c | H | 0 | E-05 |
| 263 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E—11 |
| 264 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3>3c | ri | 0 | E—12 |
| 265 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-14 |
| 266 | (CH2=CH)(CH3)2C | (ch3)3c | H | 0 | E-16 |
| 267 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E—22 |
| 268 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-23 |
| 269 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-30 |
TABELA I (continuação)
| Compo sto NQ | 1 R | R2 | R3 | X | R4 |
| 270 | (CH2=CH)(CH3)2C | (ch3)3c | H | 0 | E-32 |
| 271 | (CH2=CH)(CH3)2C | (ch3)3c | H | 0 | E-34 |
| 272 | (CH2=CH)(CH3)2C | (ch3)3c | H | 0 | E-39 |
| 273 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | e-49 |
| 274 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-55 |
| 275 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-56 |
| 276 | (ch2=ch)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-58 |
| 277 | 1—metilciciopropilo | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 278 | (CH F)(CH ) C J A- | <ch3)3c | H | 0 | E- 04 |
| 279 | (ch2f)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-05 |
| 28o | (ch2f)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-14 |
| 281 | (ch2f)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-15 |
| 282 | (ch2f)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E-16 |
| 283 | (ch2f)(ch3)2c | (ch3)3c | H | 0 | E—11 |
| 284 | (cg2f)(ch3)gC | (ch3>3c | H | 0 | E—12 |
| 285 | (ch3>3c | (CHgF)(CH3)2C | H | 0 | E-04 |
| 286 | (ch3)3c | (ch2f)(ch3)2c | H | 0 | E-05 |
| 287 | (ch3)3c | (ch2f)(ch3)2c | H | 0 | E-l4 |
| 288 | (ch3>3c | (ch2f)(ch3)2c | H | 0 | E-15 |
| 289 | (ch3>3c | (CHgF)(CH3)2C | H | 0 | E-16 |
| 290 | (ch3>3c | (CHgF)(CH3)2C | H | 0 | E—11 |
| 291 | (ch3)3c | (CHgF)(CH3)2C | H | 0 | E—12 |
Os compostos insecticidas e acaricidas activo s da invenção de acordo com a fórmula (1) em que X ê oxigénio sao ésteres, e podem ser preparados a partir dos ésteres de alquilo, ácidos e cloretos de acilo correspondentes, por processos de esterificaÇao convencionais, como os descritos em (a) a (d) a seguir, como exemplo.
(a)
Pode fazer—se reagir um ácido com a fórmula (II):
II
CH-C-Q (II)
3 λ na qual Q representa o grupo hidroxi e R , R e R^ têm qual quer das significações acima apresentadas, ou um álcool de 4 4 fórmula R -0R (III) em que R tem qualquer das significaÇoes dadas acima, tendo a reacçao preferivelmente lugar na presença de um catalisador ácido, por exemplo cloreto de hidrogénio anidro, ou de um agente desidratante, como por exemplo diciclohexilocarbodiimida ou N-etil-N-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, sendo o óltimo particularmente adequado nos casos em que R^ representa tAbutiloi (b) Pode fazer—se reagir um halogeneto de ácido com a fórmula (II) em que Q representa um átomo de halogéneo, preferi velmente um átomo de cloro, e R , R e R^ tem qualquer das significações acima dadas, com um álcool (III), tendo a re acçao preferivelmente lugar na presença de uma base por exemplo piridina, hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou alcóxido de metal alcalino.
(c) Pode fazer—se reagir um ácido de fórmula (II) em que Q representa o grupo hidroxi ou, preferivelmente, um seu sal de metal alcalino, com ou (i) um halogeneto de fórmula Q'4
-R (IV) em que Q' representa um átomo de halogéneo, prefe rivelmente um átomo de cloro, ou com um sal de amónio quaternário derivado por reacçao desse halogeneto com uma ami
no terciária» por exemplo piridina ou trialquilamina como por exemplo trietilamina, ou (ii) com um composto de fórmu “
la Q'—R em que Q* representa o grupo mesilato ou tosilato ~
e R tem qualquer das significações acima apresentadas.
(d) Aquece—se um éster de alquilo inferior (II) em que Q representa um grupo alcoxi inferior contendo até seis átomos de carbono, preferivelmente o grupo metoxi ou etoxi, e R1,
R e Ir têm qualquer das significações acima apresentadas, com um álcool de fórmula (III) para se efectuar uma reacçao de transesterificaçao. De preferência o processo é efe ctuado na presença de um catalisador adequado» por exemplo, um alcóxido de metal alcalino, como por exemplo metóxido de sódio, ou um seu derivado alquilado de titânio, como por exemplo titanato de tetrametilo ou titanato de tetraetilo.
Todos estes processos convencionais para a pre paraÇao de ésteres podem ser efectuados utilizando solventes e diluentes para os vários reagentes quando adequados, e podem ser acelerados ou levarem a rendimentos elevados de produto quando efectuados a temperaturas elevadas ou na presença de cata lisadores adequados, por exemplo, catalisadores de transferência de fase.
De modo semelhante, a interconversao do ácido, cloreto de acilo e ésteres de alquilo inferior de fórmula II pode ser efectuada utilizando procedimentos químicos convencionais para a cloraÇao, esterificação e hidrólise.
Os compostos de fórmula (I) em que X —e enxofre sao tioésteres e podem ser preparados por processos de ti. o esterificação convencionais. Os processos preferidos incluem processos análogos aos descritos para a esterificação em (a) e (b) acima, em que um tioálcool de fórmula R -SH é utilizado Z| em vez do álcool de fórmula R OH.
Vários dos compostos preferidos de acordo com a invenção sao derivados de ésteres com a fórmula (IA);
2 3 * ** na qual R , R , RJ e X tem qualquer das significações anterio res, e podem ser convenientemente preparados a partir deles por processos de alquilaçao, acilaÇao e halogenaçao convencio nais em vez da preparaçao inicial do álcool totalmente deriva do. Mais detalhes desses processos sao descritos nos Exemplos dados a seguir. Os compostos de fórmula (IA) sao assim fiteis como compostos insecticidas e acaricidas de acordo com a invenção e como intermediários para a sintese de outros compostos de acordo com a invenção.
Muitos dos álcoois de ffirmula R —OH e tioál4 coois de ffirmula R -SH sao bem conhecidos da literatura e podem ser preparados por processos já descritos; muitos outros podem ser preparados por processos muito parecidos.
Assim, por exemplo, a preparaçao dos álcoois alquil— tetraf luo ro benzi, lico s , álcoois alcenil— tetrafluorobenzllicos, álcoois benziltetrafluorobenzílicos, álcoois alcoxi— -tetrafluorobenzilicos, álcoois alquiltio—tetrafluorobenzili— cos e seus análogos é descrita no Pedido de Patente Europeia ΝΩ 31199; a preparaçao dos álcoois 4—halometiltetrafluoroben— zilicos ê descrito na Patente UK ΝΩ 2153θ19; a preparaçao dos álcoois alcinil-tetrafluorobenzílicos ê descrita no pedido de Patente Europeia ΝΩ 196156; a preparaçao dos álcoois fenoxial quiltetrafluorobenzllicos, álcoois alcoxialquil—tetrafluorobenzilicos, e álcoois dialquilaminoalquil—tetrafluorobenzlli— cos ê descrita no Pedido de Patente Europeia ΝΩ. 54360; a pre paraçao dos álcoois alcoxi—alcoxialquil—trifluorobenzllicos ê descrita no Pedido de Patente UK ΝΩ. 2197317; a preparaçao dos álcoois 2,6—dialobenzilicos ê descrita no Pedido de Patente
Europeia N2 57795» a preparaçao dos álcoois 4—fluoro-3—benzi 1 benzi licos é descrita no Pedido de Patente UK NS 2193959» a preparaçao do 2,2,2—trifluoro—1—(6—fenoxipirid—2-il)etano1 ê descrita no Pedido de Patente Europeia NQ 223 521J a preparaçao de outros álcoois benzilicos fluorados á descrita no Pedi do de Patente UK NQ 8726875» a preparaçao do (6—fenoxipirid— -2-il)metanois e derivados substituídos e descrita na Patente UK NQ 4 256 893 e no Pedido de Patente Europeia NQ 112 293»
145 661 e 145 179Exemplos adicionais de preparaçao de álcoois úteis como intermediários na preparaçao de compostos de fórmu la (I) sao dados nos Exemplos a seguir.
A preparaçao dos isómeros individuais dos com postos de fórmula (I) pode ser efectuada de modo idêntico ao descrito acima mas começando a partir dos isómeros individuais correspondentes dos compostos de fórmula 11. Estes podem ser obtidos por técnicas de preparaçao convencionais de isómeros a partir de misturas de isómeros. Assim as várias espécies opticamente activas podem ser obtidas por cri stalizaÇao fraccionada dos sais dos ácidos com aminas opticamente activas, por exemplo a (+)- ou (-)-alfa—metilbenzilamina» seguida da regeneração do ácido opticamente puro. A forma isomérica opti camente pura do ácido (ou do seu cloreto de acilo ou éster equivalente) pode em seguida ser reagida com o álcool adequado para produzir um composto de fórmula (I) na forma de um seu isómero individualmente puro. Quando se pretende um isóme ro específico, existe a possibilidade de o isómero residual ou mistura de isómeros poder ser epimerisada e reciclada para iso lamento adicional de forma requerida, melhorando assim o rendimento global do isómero pretendido·
Quando os compostos de fórmula (I) sao obtidos de misturas de diastereoisómeros, podem separar—se os pares de isómeros racêmicos por, por exemplo, técnicas de h.p.
1.c. ou, quando as propriedades físicas dos compostos sao ade
qusdaS) por cri stalizaçao selectiva·
Os ácidos, halogenetos de acilo e ésteres de fórmula (II) podem ser preparados por vários processos alternativos. A escolha do processo depende da estabilidade dos substituintes individuais nas várias condiçoes de reacçao uti iizadas no processo·
Um primeiro processo, adequado para a prepara çao dos intermedi'a rios de fórmula (II) em que Q representa um grupo alcoxi inferior de fórmula —OR contendo até 6 átomos de carbono e R^ representa um grupo alquilo primário ou secun dário, proporciona os compostos de fórmula (II) por alquiiaçao de um composto de fórmula (V)
na qual R representa um grupo alquilo inferior contendo 1 a 6 átomos de carbono por exemplo utilizando um halogeneto de alquilo primário ou secundário de fórmula R^—Hal, em que Hal re presenta um átomo de halogéneo, na presença de uma base como por exemplo hexametildisililazida de lítio. Os compostos de
O fórmula (V) em que R^ representa um átomo de halogéneo podem ser preparados por reacçao da amidina ou guanidina adequadas com éster de dialquilo do ácido 1-formilsuccinico, seguido de conversão do substituinte 4—hidroxi no anel de pirimidina em halogéneo por processos de halogenaÇao convencionais, por exem pio utilizando oxicloreto de fósforo ou oxibrometo de fósforo. Os compostos de fórmula (V) em que R representa halogéneo ou flúor podem ser preparados a partir dos compostos correspon3 ~ dentes em que R representa cloro por redução ou reacçao com um agente de fluoraÇao, como por exemplo fluoreto de potássio. Exemplos desses processos sao os apresentados nos Esquemas I e II
ESQUEMA I
CH -CO R NaOR 0HC-CH-C0oR
I 2 2 ... ,i I 2
CH2-CO2R HCOgRCH2-CO2R
NH
R2-C-NH2.HC1 y NaOR
Redução (egj Zn/NH^OH)
Um segundo processo adequado para a preparaçao de intermediários de fórmula (II), em que Q representa um grupo alcoxi inferior de fórmula -OR contendo até 6 átomos de carbono e R^ representa hidrogénio, tem aplicaçao geral com re ferência aos grupos R e R · Neste processo um acetal de fórmula (R’O)^CH—CH^—CH(r1)—CO^R, (X) em que R* e R representam ambos alquilo inferior contendo até 6 átomos de carbono,é fei to reagir com oxicloreto de fósforo e formamida escolhida de formamida de dialquilo em que cada grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono (por exemplo dimetilformamida), N-formilpi— peridina e N—formilpirrolidina, para se obter um éster 3“foi— milbut-3-enóico substituído com um 4-alcoxi ou um 4-dialquiiamino de fórmula (VI) ou uma sua mistura dependendo das condi çoes da reacçao:
OHC CH-C02R
II 5 (VI)
CHJT na qual R^ representa alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino em que cada grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de 1 carbono, piperidin—1—ilo ou pirrolidin—1—ilo, e R e R sao co mo anteriormente descritos. A reacçao dos compostos de fórmu— la (VI) com um composto de fórmula R -C(NH )=NH, ou um seu sal, ~ , em que R tem qualquer das significações atras mencionadas, opcionalmente na presença de uma base produtos intermediários o na forma (II) em que R ê hidrogénio e Q representa um grupo alcoxi inferior de fórmula —OR contando até 6 átomos de carbo no. Estes processos, e um processo geral para a derivação dos acetais de fórmula (X) sao ilustrados como exemplo no Esquema
III. Um processo alternativo para a preparaçao dos acetais ade quadamente substituídos de fórmula (X) em que R^ pode ter qual quer das significações acima descritas diferente de alcenilo, alcinilo e haloalceniio ê descrito no Esquema IIIA para o ca31 -
so particular em que R^ ê t—butilo. Este processo produz rendimentos superiores do que os descritos no Esquema III quando R·^ representa um substituinte de alquilo terciário, por exemplo t-butilo ou t^pentilo.
ESQUEMA III
R I co2K co2r
BrCH2CH(OR· ) g (R* 0) 2CH-CH2-C-CC>2R
NaH/DMF co2r
CH^COOK h2o/dmso y Calor
RPOC1.
OHC-C—CH—COrtR «HE? 2
DMF
R·
- £h- <
(r·o)2ch-ch2-ch-co2r (X) (VI)
NH
NH,
ESQUEMA ΙΙΙΑ
c(ch3)3 (CH ) C—CH CO C H (i) LDA 3 3 2 2 2 5 (Τ?Γτ__^ ch2=ch-ch2-CH-co2c2h5 (i) o3 (ii) PPh„ c(ch3)3 c(ch3)3
I HC(0C2H ) /H+ | <c2h5o)2ch-ch2-ch-co2c2h5 <-j»-ç-ch2_ch-co2c2h5
Chave! LDA = di—isopropilamida de lítio
Dois outros processos pare preparar ésteres
2 de alquilo e ácidos de fórmula IX em que RJ ê hidrogénio e R é um grupo alquilo terciário sao ilustrados como exemplo ape1 2 nas nos Esquemas IV e V, para o caso em que R e R representam t—butilo.
— 1 -mBtMBnaSgaarfEEaBiSaSBKS^Í^a
ESQUEMA IV
(i) Mg (II) co2c2h5
c-co2ç,h5 C°2C2H5 (ch3)3c
C(CH )
I J J
C—CO C_H , 2 2 5
Cl soci2 (ch3)3c
(C4H9)3SnH
AIBN (ch3>3c
N//
C(CH )
I 3 3
CH-CO C H 2 2 5
ESQUEMA V (ch3)3c
( i ) Mg (íí) (ch3)3ccho (ch3)3c
C(CH )
I 3 3 -CH—OH (i) Cloreto de mesilo/ piridina (ii) NaCN <ch3)3c //
N
H-CONH ·<j(CH3)3 h2so4/h2o m C<CH ) // l (CH3>3C—tf v>_ ch-cn
NaNO /TFA (ch3)3c
C(CH )
I 3 3
CH-CO H 2
Chave: Cloreto de mesilo = CH3SO2C1
TFA = Acido trifluoroacêtico
Os intermediários de fórmula (II) em que Q re
O presenta um grupo alcoxi inferior de fórmula OR , PJ representa hidrogénio e R^ representa um grupo haloalquilo podem nao ser facilmente acessíveis pelos processos acima descritos devido às reacçoes de competição do grupo haloalquilo em certas condiçoes das reacçoes utilizadas· Um processo em que se podem obter estes compostos ê ilustrado no Esquema VI, como exem pio, para o caso em que R^ ê trifluorometilo.
ESQUEMA VI
CH-CO2CH3
Chave:
( i ) Mg .Br ->
(ii) cf3con(ch3)2
(i) ROH/Base eg CH OH/KOH <--(ii) Η /Η O
ROH representa um alcanol inferior contendo i a 4 áto mos de carbono
A escolha da via sintética utilizada para a preparaçao dos intermediários de fórmula (II) em que Q representa alcoxi ou hidroxi depende dos valores particulares de
3
R , R e R no produto pretendido.
Os processos ilustrados dos Esquemas Ia VI Proporcionam uma gama de processos com os quais a escolha pode ser efectuada com a competência normal tendo em atençao a natureza e a reactividade dos substituintes a que dizem res- ** peito. Nalguns casos específicos, as variações ou reagentes , ou a escolha de via sintética especificamente adequada pode ser necessária para se adequar a circunstancias particulares.
Um desses casos é ilustrado no Esquema VII,em que r! representa 1,l-dimetilprop-2-en-l-ilo, um grupo alceni lo estericamente guardado e inadequado para introdução pelos processos acima descritos. Um segundo caso é ilustrado no Esquema VIII para a preparaçao de compostos de fórmula (I) em que R^ representa pro—1—en—2-ilo.
ESQUEMA VII
S3=®iã.
Chave: DCC = diciclohexil carboxiimida
ESQUEMA VIII
c-co2c2h5 n-BuLi ( CH^ ) 2CH-PPh3 1'
C(CH_ ),
CO C H 2 2 5 (i) NaOH/HgO (íí) h+/h2o
Chave: n-BuLi = n-butillítio
DCC = diciclohexilcarbodiimida LHMDS = Hexametildisilazida de lítio
Mais detalhes dos processos acima descritos podem ser encontrados nos Exemplos acima apresentados.
Muitos dos intermediários utilizados nos processos descritos acima sao novos. Assim, noutros aspectos, a invenção proporciona um composto de fórmula (II):
3 *** na qual R , R e RJ tem quaisquer das significações acima dadas e Q apresenta hidroxi, alcoxi inferior contendo 1 a 6 áto mos de carbono ou halogéneo, um composto com a fórmula (VI):
R1
OHC-C-CH-CO R || (VI)
CH na qual R tem qualquer das significações acima apresentadas, R representa alquilo inferior contendo i a 6 átomos de carbono, e R representa alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, diaIquilamino em que cada grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidin—1—ilo, ou pirrolidin—1—iloj um composto de fórmula (VII):
R
N
o ll c
CF, (VII) na qual R tem qualquer das significações um composto de fórmula (VIII):
acima apresentadas}
na qual R tem qualquer das significações e um composto de fórmula (IX):
(VIII) acima apresentadas}
(CHJ
COoTÍ (IX)
2 3 4 λ ~ na qual R > R e R tem quaisquer das significações dadas aci ma. Os compostos de fórmula (IX) também apresentam actividade insecticida e acaricida.
Os compostos da fórmula (I) podem ser utiliza dos para combater e controlar as infestações por insectos e ácaros. As pestes de insectos e ácaros que podem ser combatidas e controladas pela utilização dos compostos da invenção incluem as pestes associadas com a agricultura (termo que inclue a cultura de cereais para produtos alimentares e de fibras » horticultura e pecuária)» floresta» armazenagem de produtos de origem vegetal» como por exemplo frutos» graos e madeira» e também as pestes associadas com a transmissão de doen ças do homem e animais.
Para se aplicarem os compostos no local das
Μ «M pestes eles sao habitualmente formulados em composiçoes que incluem para além do ingrediente insecticidamente activo ou ingredientes de fórmula (I) um diluente ou veiculo inerte ade quado» e/ou agentes tensioactivos.
A.
Os compostos da presente invenção podem ser o Cm ico ingrediente activo da composição ou podem ser misturados com um ou mais aditivos adicionais como por exemplo inse— cticidas, sinérgicos de insecticida» herbicidas» fungicidas ou reguladores do crescimento de plantas como adequado.
Os ingredientes activos adicionais adequados *» para inclusão em mistura com os compostos da invenção podem ser compostos que aumentam o expectro de actividade dos compostos da invenção ou aumentam a sua persistência no locai da peste. Eles podem aumentar a actividade dos compostos da invenção ou complementarem a actividade aumentando por exemplo a velocidade do efeito» aumentando o efeito ou ultrapassando a repelência. As mi sturas-componentes adicionais deste tipo podem ajudar a ultrapassar ou evitar o desenvolvimento da resistência aos componentes individuais.
insecticida, herbicida ou fungicida particu lar incluido na mistura, depende da sua utilidade pretendida € do tipo de acçao complementar pretendida. Exemplos de insecti cidas adequados incluem os seguintes:
(a) Piretróides como por exemplo permetrina, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina, bifentrina, fempropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretroides seguros aos peixes por exemplo etofrenpox, piretrinas naturais, tetrametrina, s-bioaletrina, fenflutrina, praletrina e carboxilato de
5—benzi 1-3—furimetil-(E )— (IR , 3S )—2 ,2-dimeti1—3—(2-oxotiolan—3-ilidenometi1)ciclopropano;
(b) Organofosfatos como por exemplo profenofos, sulprofos, di clorvos, metil paration, azinfo s—met i 1, demeton—s—metil, heptenofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, profenofos triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidon, malation, clorpiriíos) fosalone, fensulfotion, fonofos, forato, fo— xim, pirimifos—metil, fenitrotion e diazinonj (c) Carbamatos (incluindo aril carbamatos) como por exemplo pirimicarb, cloetocarb, carbofuran, etiofencarb, aldicarb tiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur e oxamil;
(d) Ureias de benzoilo como por exemplo triflumuron, cloroflu a zuron;
(e) Compostos de estanho orgânicos como por exemplo cihexati— na, óxido de fenbutatina, azociclotinaj (f) Macrolidos como por exemplo avermectinas ou milbemicinas, como por exemplo abamectina, avermectina e milbemicinaí (g) Hormonas e suas mímicas sintéticas como por exemplo hormo na juvenil, juvabiona, ecdisonas, metopreno e hidropreno, (h) Feromonas.
(i) Compostos de organocloro como por exemplo hexacloreto de benzeno, DDT, clordano ou dieldrina.
Além das classes químicas principais dos inse cticidas acima referidos, podem realizar—se outros insecticidas com objectivos particulares na mistura se adequado para a utilidade pretendida em culturas particulares da mistura. Por exemplo podem utilizar—se insecticidas selectivos para culturas particulares por exemplo insecticidas específicos do stem borer para utilização em arroz, como por exemplo cartap ou bu profezina· Podem utilizar—se alternativamente insecticidas ou acaricidas específicos para espêcies/fases de insectos particulares por exemplo ovolarvicidas como por exemplo clofentezi na, amitraz, clordimeform, flubenzimina, hexitiazox e tettra— difon, motilicidas como por exemplo dicofol ou propargite, adulticidas como por exemplo bromopropilato, clorobenzilato , ou reguladores do crescimento de insectos como por exemplo hi drametiion, ciromazina, metopreno, clorofluazuron e difluben— zuron também podem ser incluídos na composição.
Exemplos de sinêrgicos insecticidas adequados para utilização nas composiçoes incluem butóxido de piperinilo, sesamex e dodecil imidazole.
Os herbicidas, fungicidas e reguladores do crescimento de plantas adequados para inclusão nas composiçoes dependerão do objectivo e do efeito pretendidos. Um exemplo de um herbicida selectivo de arroz que pode ser incluido ê o propanil, um exemplo de um regulador de crescimento de plantas para uso no algodao ê o ”Pix, e exemplos de fungicidas para utilizaÇao em arroz incluem blasticidas como por exemplo blasticidin—S. A escolha de outros ingredientes que se podem utilizar na mistura com o ingrediente activo estará normalmen te dentro da capacidade do formulador, e será feita entre alternativas conhecidas dependendo do efeito total pretendido.
A proporção do composto da invenção em relaçao a qualquer outro ingrediente activo na composição depende de vários factores incluindo tipo de insecto a controlar, e os efeitos pretendidos da mistura. Contudo e em gerai, o in—
grediente activo adicional da composição será aplicado a uma taxa aproximada que seria normaimente utilizada se fose usado isoiadamente ou a uma taxa inferior se ocorrer o sinergismo.
As composiçoes podem apresentai—se na forma de pós finos em que o ingrediente activo ê misturado com um diluente ou veiculo sólido, por exemplo ceuLino , bentonite, kieselguhr ou talco, ou pode apresentar-se na forma de grânulos em que o ingrediente activo ê absorvido no material granu lado poroso, por exemplo pedra pomes.
Alternativamente, as composiçoes podem apresentar—se na forma de preparações liquidas usadas como imersões, pulverizações ou aerossois. As imersões e pulveriraçoes sao geralmente dispersões ou emulsões aquosas do ingrediente activo na presença de um ou mais agentes molhantes, agentes dispersantes ou agentes emu1sificantes conhecidos (agentes tensioactivos). As composiçoes de aerossol podem conter um in grediente ou ingredientes activos, um propulsor e um diluente inerte, por exemplo querosene ou benzenos alquilatos inodoros. Numa forma preferida, as composiçoes de aerossol podem conter 0,005% b 4% do ingrediente ou ingredientes activos, compreendendo a parte restante da composição um solvente, escolhido de entre queroseno e benzenos alquilados inodoros, e um pro— pulsor. As composiçoes de aerossol podem opcionalmente incorporar outros aditivos, por exemplo perfimes ou inibidores da corro sao.
Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser de tipo catiónico, aniónico ou nao iónico. Os agentes adequados de tipo catiónico incluem, por exemplo, compostos de amónio quaternário, por exemplo bro meto de cetiltrimetil amónio. Os agentes adequados do tipo aniónico incluem, por exemplo, sabões sais de monoêsteres ali fáticos de ácido sulfúrico, por exemplo, lauril sulfato de só dio, sais de compostos aromáticos sulfonatados, por exemplo dodeciIbenzenossuifonato de sódio, lignossuifato ou butilna—
- 43 »
ftaleno sulfonato de sódio, de cálcio ou amónio e uma mistura de sais de sódio de diisopropil— e triisopropiInaftaleno sul— fonatos. Os agentes adequados do tipo nao iónico incluem, por exemplo, produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois gordos como por exemplo álcool oleico ou álcool cetili— co, ou com alquil fenóis como por exemplo octil fenol, nonil fenol e octil cresol. Outros agentes nao iónicos sao os ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa e eni dridos de hexitol, produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno e lecitinas.
As composiçoes podem ser preparadas dissolven do o ingrediente activo num solvente adequado, por exemplo,um solvente cetónico como por exemplo álcool de diacetona, ou um solvente aromático como por exemplo trimetilbenzeno e adicionando opcionalmente à mistura assim obtida a água que pode conter um ou mais agentes conhecidos de molhagem, dispersão ou emulsificaçao.
Outros solventes orgânicos adequados sao a di metilformamida, dicloreto de etileno, álcool diisopropilico, propileno glicol e outros glicois, álcool de diacetona, tolue no, querosene, óleo branco, metilnaftaleno, xllenos e tricloroetileno, N-meti1—2-pirrolidona e álcool tetrahidrofurfurili co (THFA).
As composiçoes a utilizar na forma de disper—
Μ* W M soes ou emulsões aquosas sao geralmente fornecidas na forma de um concentrado contendo uma elevada proporção do ingredien te ou ingredientes activos, sendo o referido concentrado para diluir com água antes de utilização. Estes concentrados têm írequentemente de resistir à armazenagem durante períodos pro longados de tempo e após essa armazenagem, serem capazes de diluição com água para formarem preparações aquosas que perma necem homogéneas durante um período de tempo suficiente para permitir que elas sejam aplicadas por equipamento de pulverização convencional. Os concentrados podem conter 1—99% em pe44 -
so do ingrediente ou ingredientes activos. Quando diluídos pa ra formarem preparações aquosas essas preparações podem conter vArias quantidades do ingrediente activo dependendo do fim para que elas sao utilizadas. Para objectivos agrícolas ou hor ticolas, uma preparaçao aquosa contendo entre 0*0001% e 0*1% do ingrediente activo A particularmente útil.
Na utilização as composiçoes aplicam—se aspes tes, ou locais das pestes* ao ambiente das pestes ou plantas em crescimento susceptlveis de infestaÇao pelas pestes, por qualquer dos processos conhecidos de aplicaçao de composiçoes pesticidas* por exemplo por polvilhaçao ou pulverização.
Os compostos da fórmula (I) e as composiçoes que os contêm sao muito tóxicas e muitas variedades de insectos, acarinas e outras pestes invertebradas, incluindo, por exemplo, as seguintes:
Myzus persicae (af1dio)
Aphi s gossypii (a f1dio)
Aphi s fabae (a f1di o)
Megourg viceae (af1dio)
Aedes aegypti (mosquitos)
Anopheles spp. (mosquitos)
Culex spp. (mosquitos)
Dysdercus fa sciatus (cApsidos)
Musca domestica (moscas)
Pieris brassicae (borboleta branca, larvas)
Plutella maculipennis (traça diamante negro, larvas)
Phaedon cochleariae (besouro mustarda)
Aonidiella spp. (insectos com escamas)
Φί»4β·ί·βοΓθΐάβs spp. (moscas brancas)
Bemisia tabaci (moscas brancas)
Blattella germanica (baratas)
Periplaneta atnericana (baratas)
Blatt a ori enta li s (baratas)
Spodopt era lit tora li s (lagarta da folha do algodao)
- 45 Γ
Heliothis virescens (lagarta dos rebentos do tabaco) Chortiocetes terminifera (g a f anho tos)
Diabrotica spp. (lagarta das raízes)
Agroti s spp. (bicha amarela)
Chilo partellus (bicho furador do caule do milho)
Nilaparvata lugens (pulga das plan t as)
Nephotettix cincticeps (pulga das folhas)
Panonychus ulmi (acarino vermelho europeu)
Panonychus citri (acarino vermelho dos citrinos)
Tetranychus urticae (acarino tipo aranha de duas manchas) Tetranychus cinnabarinus (acarino tipo aranha carmim)
Phyllocoptruta oleivora (acarino da doença dos citrinos) Polyphagotarsonemus latus (acarino grande)
BrevipaIpus spp. (acarinos)
Muitos dos compostos de ffirmula (I) têm apresentado níveis especialmente elevados de actividade para os ácaros tetraniquidos, como por exemplo as espécies Tetranychus (por exemplo Tetranychus urticae) e as espécies Panonychus (por exemplo Panonychus ulmi), em vários sistemas de ensaios laboratoriais. Em particular, os compostos apresentam elevados níveis de actividade contra a fase ovular bem como em estados mais avançados da vida desses ácaros. Esta forte acçao acaricida foi também observada em ensaios de campo.
Todos os compostos que foram ensaiados nao apresentavam resistência cruzada a lambda—cihalotrina ou bi— fentrina numa estirpe de Panonychus ulmi tolerante a lambda-cihalotrina.
Os compostos da ffirmula (I) podem também ser fiteis no combate às pestes de insectos e acarinas que infestam os animais domésticos, como por exemplo Lúcili a sericata, e mosquitos ixodid” como por exemplo Boopsilus spp., Ixodes spp. , Amblyomma spp. , Rhipicephalus spp. e Dermocentor spp.. Eles sao eficazes no combate a estirpes susceptíveis e resistentes destas pestes nas suas fases adultas, larvar e intermê
dias, e podem ser aplicadas ao animal hospedeiro infestado por administraçao tópica» oral ou parentérica.
Os seguintes exemplos ilustram os vários aspectos da presente invenção. Nos Exemplos de preparaçao os pro dutos foram geralmente identificados e caracterizados por meio de espectroscopia de ressonância nuclear magnética e espectros copia de infravermelhos. Em cada caso quando um produto é especificamente nomeado as suas propriedades espectrais sao coe rentes com a estrutura atribuida· Excepto quando referido o contrário, os compostos exemplificados com um ou mais átomos de carbono assimétricos substituídos foram preparados na forma racémica·
Nos Exemplos, os tempos de retenção da Cromatografia de Gês Liquido (GLC) foram determinados utilizando um Cromatógrafo de Gás Hewlett Packard 5&9O, utilizando uma colu na de Chromopak, C. P. Sil 5 C. B de 12,5 m de comprimento e 0,2 mm de diâmetro interno. A menos que seja referido o contrário, a temperatura de injecçao foi de 100°C, e o gradiente de temperatura utilizado foi de 15°C/minuto até uma temperatu ra máxima de 28O°C, mantida durante 4 minutos. O gás veículo foi o hélio a uma pressão da coluna mantida a 11 psi. A injec çao alternativa e temperatura máxima sao indicadas nos Exemplos quando adequado.
A espectroscopia de Ressonância Nuclear Magnê tica H(RNM) foi efectuada a uma frequência de 270 MHz num es pectrómetro Jeol FX 270 RNM, a menos que seja indicado o contrário. Efectuaram-se espectrometrias RNM a 90 MHz, 60 MHz, 250 MHz e 400 MHz utilizando espectrómetros Jeol FX 90 Bru cker WH90, Jeol PMX 60 SI, Brucker WM25O e Jeol GX 400.
A espectroscopia RNM F foi efectuada num es pectrómetro Jeol FX90Q a uma frequência de 84,26 MHz. Todos os desvios (é) de RNM sao referidos em ppm em relaÇao a um pa drao (IMS ou CFC1„). Nos dados de RNM, utilizaram—se as sesuin
- 47 -
tes abreviaturas: s= singleto, d=dobleto, t=tripleto, q=quar— teto, ddsdobleto duplo, m=multipleto, b=larga.
Os picos de Ioes Moleculares (M+) foram deter minados num dos três espectrómetros: Jeol DX 303, Kratos MS80 ou Hewlett Packard HP 5992.
EXEMPLO 1
Exemplo ilustra a preparaçao do de 2,2—dimetilpropionamidina· cloridrato
Fez-se passar cloreto de hidrogénio gasoso se co (cerca de 59 g) através de uma solução de 2—ciano-2—meti 1— propano (86 g) em etanol (60 cm^) a 0°C. Manteve—se a solução durante 60 horas à temperatura ambiente (cerca de 20°C) e em o seguida dilui—se com éter dietilico (1000 cnr) e recolheu—se o cloridrato de l-etoxi-I-imino-2,2-dimetiIpropano precipitado por filtraçao, lavou-se no filtro com éter dietilico e secou-se. Preparou—se uma suspensão deste precipitado com etanoi (15θ cnr) e fez—se passar amoníaco gasoso na mistura à temperatura ambiente até o sólido se dissolver completamente·
Manteve-se a mistura a temperatura ambiente *1 durante 40 horas, dilui—se com éter dietilico (5θ0 cnr) e recolheu—se o sólido precipitado por filtraçao e secou—se para se obter o cloridrato 2,2-dimetilpropionamina (25»75 g), ponto de fusão 192—194°C. Obteve-se um segundo lote (50,29 g)por evaporaçao do filtrado.
Infra vermelhos (cera ce parafina): 33θθ» 31θθ» 1680, 1520 1230, 995» 98O cm-1
EXEMPLO 2
Prepararam—se por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, os seguintes compostos a partir dos ni
2>
trilos de partida adequados. Em cada caso a seguir apresentado, o tempo de incubaÇao com cloreto de hidrogénio (para produzir o iminoêter intermediário) e tempo de incubaçao posterior com amoníaco (para produzir a amidina) sao apresentados quando diferem dos registados no Exemplo 1.
(i) Cloridrato de 2-metilpropionamina a partir de 2—metilpropionitrilo
Tempo de reacçao com cloreto de hidrogénio:
horas (aquecimento inicial para 30°C necessário para iniciar a reacçao)
Tempo de reacçao com amôniaco: 48 horas
Infravermelhos ( -cera de parafina): 3300, 3100. l68O, 1520 cm-1 (ii) Cloridrato de ciclopropanocarboxamidina a partir de ciclopropanocarbonitrilo.
| Tempo | de | reacçao | com cloreto de | hidrogénio: |
| Tempo | de | reacçao | com amoníaco: | 16 horas |
| Ponto | de | fusão: | 55-58°C |
RNM XH (CDC13): 0,85 (m)j 1,2 (m)j 1,7 (m)
Infravermelhos (cera de parafina): 3400, 3200, 1650, 1460, 1380, 1310, 1150, 1040, 940 cm-1 (iii) Cloridrato de 2,2-dimetilbutiramidina a partir de 2,2— -dimetilbutironitrilo
Ponto de fusão: 128—129°C
Infravermelhos (cera de parafina): 3350—2630, 1670, I5IO, Ι46θ, I38O, I3OO, 1210, IO85 cm-1
(iv) Cloridrato de 1-metilciclopropanocarboxamidina a partir de 1-metilciclopropanocarbonitrilo.
Tempo de reacçao com cloreto de hidrogénio?
hora
Tempo de reacçao com amoníaco? 48 horas
RNM 1H (CDCl^)? 0,84 (m, 2H); i,i6 (m, 2H)j
1,26 (s, 3H)j 8,4O-9»OO (larga, 3H)
Infravermelhos (cera de parafina)? 3200 (larga), 1670, I53O, 1085, 960, 89O cm”1 (v) Cloridrato de i-metilciciohexilcarboxamidina a partir de 1-metilciclohexilcarbonitrilo (preparado de acordo com o processo do Exemplo 47) 1H 270MHz (d6DMSO)? 1,10 (3H,s)i 1,15-1,50 (8H,m)i 1,85 (2H,m)j 2,45 (2H, larga s)j 8,35 (1H, larga s)
Prepararam—se as seguintes amidinas de acordo com os procedimentos referidos na literatura.
(vi) Preparou—se a 2,2—trifiuoroetiiamidina de acordo com o procedimento de W. L. Reilly e H. C. Brown J.A.C. S. 6032-34 1956.
(vii) Preparou—se a 2-ciorobenziiamidina de acordo com o procedimento de E.R. Biehl et al J.O. C. 44 (21), 3^74, X>79
EXEMPLO 3
Este Exemplo ilustra as fases da preparaçao do (RS )-2-/2—(1,1-dimetileti 1 )pirimidin-5-i 1/butanoato de etilo (i) (RS)—formiIsuccinato de dieti lo
Adiei on o u—s e suspensão de sódio finamente
O em partes etanol (20 cm ) a uma dividido (10,0 g) em tolueno ani
~ dro (100 cm ). Após terminar a adiçao aqueceu-se a mistura du rante 3,5 horas a 80°C. Arrefeceu—se a suspensão amarela resultante para 20°C, adicionou-se gota a gota, num periodo de uma hora, uma mistura de succinato de dietilo (70,0 g) e formato de etilo (35,0 g), enquanto se mantinha a temperatura da mistura na gama de 20 a 3θ°θ· Manteve-se a mistura a temperatura ambiente durante 16 horas após o que se adicionou cuida•j do semente água (100 cm ).
Separou—se a fase aquosa, neutralizou-se com solução aquosa a 5θ% de ácido sulfórico, e extraiu-se com éter dietílico.
Lavaram—se os extractos etéreos com água, secaram-se com sulfato de magnésio anidro, e concentraram-se por evaporaçao do solvente a pressão reduzida. Submeteu—se o líquido residual (66 g) a destilação fraccionada a pressão redu zida para se obter o (RS)-formilsuccinato de dietilo (46,0 g), gama de ebulição 82 a 86°C/O,53 mmHg.
Λ espectroscopia de RNM indicou que o produto existia sob a fornia aproximada de uma mistura 1:1 das formas eno e cetol.
RNM 1H (CDCl^): 1,10-1,40 (m,3H)j 2,90 (d, J=7Hz, 1H); 3,05 (s,lH) 3,75 (t, J=7 Hz, o,5H); 4,00-4,40 (m,4H); 7,10 (d,J=ll Hz, 0,5H); 9,92 (s,
0,5 H); 11,5 (d, J= 11Hz, 0,5).
Infravermelhos (filme liquido): 3300, 2980, 1735, 1665, 1175, IO3O cm 1 (ii) 2-/2—(1,i-dimetiletil)-4-hidroxipirimidin—5-il7a cetato de etilo
Adicionou—se em partes uma solução do etóxido de sódio obtido dissoIvendo—se sódio (6,9 g) em etanol (120 cm ) a uma suspensão agitada de cloridrato de 2,2-dimetilpro*5 pionamidina (4l,0 g) em etanol (150 cmJ). Removeu-se o cloreto de sódio precipitado por filtraçao. Adicionou-se gota a go ta (RS)-formilsuccinato de dietilo (60 g) ao filtrado agitado — ...Ít£g ^?53HBE533ÇQsçrç»—
e à temperatura ambiente. Após manter a mistura durante 16 ho ras aqueceu—se à temperatura de refluxo durante 1 hora, após < que se removeu o solvente por evaporaçao a pressão reduzida pa ra se obter um resíduo sólido que foi lavado com éter do petróleo (gama de ebulição (60—ÔO°C) para se obter 2-/2-(,1—di— metiletil)-4-hidroxipirimidin-5-il/acetato de etilo (40 g), ponto de fusão 98—102°C. Recuperou—se uma quantidade adicional (15 g) das lavagens do éter do petróleo por evaporaçao do solvente e purificaÇao por cromatografia de coluna do resíduo utilizando uma coluna de sílica e eluindo com uma mistura (1 ί1 em volume) de acetato de etilo e éter do petróleo (ponto de ebulição 60—80°C).
RNM ±H (CDC13): 1,27 (t, J=7Hz, 3H); 1,39 (s,9H)j 3,44 (s, 2H)i 4,13 (q, J=7 Hz, 2H); 7,92 (s, lH)j
12,5 (bs, 1H).
Infravermelhos (parafina líquida)ί 3400, 1735, 1660, 1570, 1460, 1375, 1335, 1275, 1155, 1030, 980 cm1.
(iii) 2—/2—(1,1—dimetiletí1)—4-cloropirimidin-5-il7acetato de etilo
Adicionou—se, em partes, oxicloreto de fórfo— ro (30 cmJ) a 2—/2—(1,1—dimetiletil)—4—hidroxipirimidin—5-il7acetato de etilo (15,0 g). Deu-se uma reacçao exotêrmica e dei tou-se a mistura resultante em gelo. Após neutralizaçao com carbonato de sódio a mistura foi extraída com acetato de eti— lo e os extractos foram lavados com água e secos com sulfato de magnésio anidro. A remoção do solvente por evaporaçao a pressão reduzida produziu o 2—/2—(1,1—dimetileti1)—4—cloropirimidin—5—il/acetato de etilo (11,35 g, óleo, solidificou em repouso p.f. 42—44°C).
RMN ÃH (CDC13): 1,29 (t, J=7Hz, 3H)j 1,40 (s, 9H)i 3,71 (s,
Infravermelhos (filme líquido): 2960, 1735, 1580,1520, 1420, -1
2H); 4,20 (q, J= 7Hz, 2H)} 8,51 (s, 1H)
296O, 1735, 1580,1520, 1250, ll80, 1025, 88O cm'
(iv) 2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il/acetato de etilo
Aqueceu-se a 100°C durante 120 horas uma mistura de 2-/2-(1,1—dimetiletil)-4-cloropirimidin-5-il7acetato de etilo (18 g), tolueno (180 cnr ) , pó de zinco (36 g) e solu çao de hidróxido de amónio 3 molar saturada com cloreto de só dio (l80 cnr). Após arrefecer e filtrar para remover o componente sólido, separou-se a fase orgânica, lavou-se a fase aqu os com acetato de etilo e combinaram-se as lavagens com a fase orgânica. Após lavagem da fase orgânica com água e secagem em sulfato de magnésio anidro removeram-se os solventes por evaporaçao a pressão reduzida e submeteu—se o óleo residual (l6 g) a purificação por cromatografia de coluna utilizando sílica gel eluindo com diclorometano para se obter o 2-/2-1,1 -dimetiletil)pirimidin-5-il/acetato de etilo (12 g) como óleo amarelo.
RNM XH (CDCl^): 1,25 (t, J=7Hz, 3H)j i,4o (s, 9H)j 3,55 (s,
2H)j 4,2 (q, J=7Hz, 2H)j 8,6 (s, 2H)
Infravermelhos (filme líquido): 2960, 1735, 1480, 1430, 1260, ll80, 1025 cm1
Descreve-se a seguir um procedimento alternativo de redução: referência J. Org. Chem (1985)» 50, 3408-11).
Dissolveu-se o 2-/2—(1,1-dimetiletí1)-4-cloro —pirimidin—5—il7acetato de etilo (1,016 g) em tetrahidrofura—
O no (25 cnr) contendo carbonato de potássio (0,809 g) e catali sador de paládio a 5% em carvao (0,188 g). Adicionou-se à mis tura agitada à temperatura ambiente em porçoes hipofosfito de sódio (0,995 g) eni água (7,3 cnr) num periodo de 5 horas.
Manteve-se a mistura reaccional em repouso durante a noite, filtrou—se para remover o catalisador e o filtrado, e extraiu—se com acetato de etilo. Lavou—se a fase orgânica com água, secou—se (sulfato de magnésio) e evaporou—se a pressão reduzida para se obter o produto reduzido na forma
de um óleo (0,635 g) que se revelou por análise de espectroscopis ser idêntico ao obtido pelo processo acima descrito. Tempo de retenção GLC: 3»76 minutos
Iao molecular: 222 (v) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il/butanoato de etilo
Adicionou-se gota a gota bis-(trimetilsilii) amida de litio (2,5 cm de uma solução 1 molar em tetrahidrofurano anidro) a uma solução de 2-/2-(1,1—dimetileti1)pirimidin-5-il7acetato de etilo (0,5 g) em tetrahidrofurano anidro 3 (10 cnr) mantida a -78 C, e agitou-se a solução resultante du o ~ rante 3θ minutos a -7θ C. Adicionou-se em seguida iodeto de etilo (1,05 g) gota a gota, e após se agitar a mistura resultante durante 1 hora mantendo a temperatura a —78°C, deixou— se a mistura reaccional aquecer à temperatura ambiente. Após mais 24 horas, deitou-se a mistura reaccional em solução aquo sa sz cloreto de amónio e extraiu—se com acetato de etilo. La varam-se os extractos orgânicos com água, secaram-se em sulfa to de magnésio anidro e concentraram—se por evaporaçao do sol vente a pressão reduzida.
Purificou-se o óleo cor de laranja resultante por cromatografia de coluna em gel de silica utilizando o diciorometano como eluente para se obter o (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin—5—i1/—butanoato de etilo.
RNM ÃH (CDCI3): 0,95 (3H,t)i 1,20 (3«,t)J 1,4 (9H,s)j
1,8-2,20 (2H,m)j 3>^0 (lH,t)j 4,20 (2H,q); 8,60 (s,2H)
Tempo de retenção GLC: 4,37 minutos.
EXEMPLO 4
Adicionou— se 2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5-il7pent-4-enoato de etilo de acordo com o procedimento des crito no Exemplo 3 (v), utilizando brometo de alilo em vez de
Τ’ϋ'ίχοΓ.'Λ'ϊ·'
iodeto de etilo.
RNM i *H (CDCl^): 1,10 (t,3H)} 1,25 (s,9H)} 2,40 (m,lH)} 2,70 (m,lH)} 3,45 (t,lH); 4,00 (m,2H)} 4,95 (m, 2H)} 5,55 (m,lH)i 8,50 (s,2H)}
IR (filme liquido): 2960; 17355 1588} 15475 1482} 14335 1366} 1182} 1031, 921, 820 cm-1
Tempo de retenção: 4,76 minutos
EXEMPLO 5
Este exemplo ilustra as fases envolvidas na preparaçao de (RS)—4—dimetilamino-3—formi1-2-(1—metileti1)-3-butenoato de etilo, (RS)—4—etoxi—3-formi1—2—(1—metiletil)—3—formil—2—(1—metiletil)—3—butanoato de etilo e suas misturas.
(i) Preparaçao de 2-(i-metiieti1)-2-(2,2-dietoxieti1)-malonato de dietilo. (Referência Buli. Soc. Chim. France, 1965, p. 1761).
Lavou-se hidreto de sódio (4,8 g de dispersão em óleo a 5θ%) livre de óleo, com éter do petróleo com gama de ebulição de 40-60°C e suspendeu—se em dimetilformamida seca} arrefeceu—se a suspensão para 0°C por arrefecimento exter no. Adicionou-se em porçoes uma solução de 2-(1-metiletilo )malonato de dietilo (21,2 g) em dimetilformamida anidra (25 cm3) e agitou-se a mistura reaccional a 10°C durante 15 minutos até nao se verificar evolução adicional de hidrogénio. Adicionou—se à mistura reaccional uma solução de bromocetaldeido dietilacetal (19,7 g - comercialmente disponível de Aldrich Chemical Company Limited, Gillingham, Inglaterra) em di
- “ metiIformamida (25 cm ) para se obter uma solução castanha avermelhada, que foi a seguir aquecida a 12O-13O°C durante 20 horas com agitaçao. Após arrefecer a mistura reaccional para 0°C, adicionou—se cuidadosamente uma mistura de gelo/Sgua (vo
O “ lume total 1000 cnr). Extraiu—se o produto com éter dietilico (3 x 250 cmJ) e lavaram—se os extractos orgânicos combinados
Q com água (2 x 3θθ cnr), secaram—se com sulfato de magnésio ani
dro e concentraram—se por evaporaçao do solvente a pressão re duzlda. Submeteu—se o liqudo residual a destilaÇao fraccionada através de uma coluna Vigreux para se obter o 2-(l-metileti1)-2-(2,2-dietoxietil)malonato de dietilo (10,5 g), ponto de ebulição 94—98°C/O,1 mmHg.
RNM (CDCl^): 1,0 (d, 6H) ; 1,2 (t, 6H) J 1,3 (t, 6H) j
2,25 (d, 2H); 2,3 (m, 1H) ; 3,4 - 3,75 (m, 4η)í 4,2 (m, 4h); 4,65 (m, 1H).
Infravermelho (filme liquido): 2990, 173θ, 123θ, 1120, 1070 cm (ii) Preparaçao de (RS)-4,4—dietoxi—2—(1—metiletil)butanoato de etilo
Adicionou—se 2—(1—metiletil) — 2-(2,2—dietoxi— eti1)malonato de dietilo (60 g) a sulfôxido de dimetilo (450
3 cmJ) contendo acetato de potássio (37 g) e égua (6,8 cnr). Agitou-se a mistura em atmosfera de azoto e aqueceu—se a 130— -l40°C durante 18 horas. A anélise por cromatografia de gés liquido indicou que a reacçao estava a 40% completa. Aumentou —se a temperatura da reacçao para l60—170°C e continuou—se o aquecimento durante mais l8 horas.
Arrefeceu—se a mistura reaccional para a tem— 3 peratura ambiente e diluiu—se com égua (3000 cnr). Extraiu—se o produto com éter dietilico (3 x 800 cnr) e lavaram—se as fa *1 ses orgânicas combinadas com égua (3 x 800 cnr) e secaram—se com sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente a pres sao reduzida para se obter um líquido castanho. A destilaÇao fraccionada do residuo produziu (RS)—4,4-dietoxi—2—(1—meti1etii )butanoato de etilo (31,8 g) como liquido amarelo pálido, ponto de ebulição 68—7O°C/O,2 mmHg.
RNW XH (CDC13) : 0,9 (d, 6H) ; 1,0 (m, 9H) j 1,75 (m, 1H);
1,8 - 2,05 (m, 2H)i 2,15 (m, lH)j 3,4-3,7 (m, 4H)j 4,05-4,2 (m, 2H)j 4,45 (rn, 1H)
Infravermelho (filme liquido): 2990, 173θ, 1375, 1ΐ8θ, 1120, 1060 cm 1
Este composto pode também ser preparado pelos processos descritos em Chemical Abstracts, 59, 5O12g (1963) e 51 12086c (1957).
(iii) Preparaçao de (RS)-4—dimetilamino—3-formi1-2-(i-meti1— etil )-3-butenoato de etilo, (RS)-4—etoxi—3-í'ormil—2— —(1-metiletil)-3—butenoato de etilo e suas misturas.
Adicionou—se gota a gota a 5°C oxicloreto de
3 fósforo (5,5θ cm ) a dimetilformamida anidra (4,64 cnr). Obte ve—se inicialmente uma solução viscosa que em seguida solidificou. Adicionou-se a esta mistura 1,2-dicloroetano (10 cm ) e agitou—se a mistura reaccional a 60°C durante 45 minutos para formar um reagente de Vilsmeyer—Haack.
Adicionou—se gota a gota a mistura reaccional uma solução de (RS)—4,4-dietoxi—2—(1—metiletil)butanoato de 3 etilo (5 g) em 1,2—dicloroetano (10 cnr) e em seguida aqueceu —se durante mais uma hora a 60°C.
Retirou—se uma amostra da mistura reaccional adicionando uma aliquota a carbonato de potássio sólido, diluindo com água, e aquecendo durante 5 minutos a 5θ—6θ°Ο. Ana lisou—se um extracto utilizando acetato de etilo como solvente por cromatografia de gás líquido que indicou que se tinha atingido 3θ% 8a reacçao.
Aqueceu-se a mistura reaccional durante mais uma hora a 70°C, deixou—se arrefecer para a temperatura ambien te, em seguida reaqueceu—se durante mais uma hora a 70°C. Arrefeceu—se a mistura reaccional para 0°C e adicionou—se cuida dosamente a um excesso de carbonato de potássio sódio. Diluiu —se cuidadosamente a suspensão com geio/água e aqueceu—se a mistura em banho de vapor durante 10 minutos. Arrefeceu—se a mistura para a temperatura ambiente e adicionou—se solução sa turada de cloreto de sódio. Extraiu—se o produto com acetato de etilo (2 x 75θ cm ), secou-se em sulfato de magnésio ani—
dro e evaporou—se o solvente a pressão reduzida. Coiocou-se o liquido castanho residual a pressão reduzida (0,5-1,0 mmHg) e aqueceu—se a 50°C para remover as impurezas voiAteis.
Obteve—se o produto na forma de um liquido castanho (3,4 g) que foi utilizado sem purificação adicional.
A anAlise do produto por espectroscopia de cro matografia gasosa/espectroscopia de massa revelou que o produ to continha 68% de (RS)—4—dimeti1—amino—3—formi1-2—(1—meti1— etii)-3-butenoato de etilo (I), 12% de (RS)-4—etoxi—3-formil-2-(1—metileti1)-3-hutenoato de etilo (II) e 17,5% de 3-íl-nie tiletil)-5-hidroxi—tatrahidrofuran-2-ona (III) como impureza. Verificou—se que as proporçoes de I em relaçao a II variavam com as condiçoes de reacçao e procedimentos de isolamento,mas verificou—se que todas as misturas eram satisfatórias para con versão adicional para derivados como descrito nos exemplos res tantes.
Iao molecular Iao molecular Iao molecular (Produto I): 227 (Produto II): 228 (Produto III): 144
EXEMPLO 6
Preparou-se o (RS)—4—dimetilamino—3—formil—2— —(1,1-dimetileti1)—3—butenoato de etilo pelo processo do Exem pio 5 de 2-(1,1-dimetileti1)malonato de dietilo. Os dados físicos para os intermediArios e produto final sao dados a seguir:
(i) 2—(1,1—dimetileti1)—2—(2,2—dietoxieti1)malonato de dieti
11°
RNM H (CDCl^): 1,10 (9H,s)i 1,17 (6H,t)j 1,3 (6H,t)i 2,2 (2H,d)j 3,4-3,71 (4H,m); 4,2 (4H,q)i
4,75 (lH,t)
Infravermelhos (filme líquido) 2977, 1725, 1446, 1372, 1256, 1198, 1074, 977, 867 cm1
Tempo de Retenção GLC: 5,θΤ minutos· (ii) (RS)-4,4-dietoxi—2—(1>1—dimetiletil)—butanoato de etilo
RNM ΧΗ (CDCl^): 0,96 (9H,s)j 1,18-1,3 (9H,m)j 1,7-1,8 (lH,m)} 2,0-2,1 (lH,m)i 2,05-2,30 (lH,dd)i 3,4-3,8 (4H,m)i 4,05-4,2 (2H,m)i 4,4 (lH,m).
Infravermelhos (filme líquido 2975, 1729, 1478, 1372, 1347, 1064 cm 1
Tempo de Retenção GLC: 2,90 minutos (iii) (RS)—4—dimetilamino—3—formil—2—(1,1-dimetileti1)—3—bu— tenoato de etilo como mistura 2:1 de isómeros Z e E.
RNM Si (CDCl^): 0,94 e 1,04 (9H,2s)i 1,23 (3H,t)i 3,15 e
3,20 (6H,2s)i 3,94-4,2 (3H,m)i 6,9-7,5 (1H, largo s)j 9,05-9,65 (1H, largo s).
Infravermelhos (filme líquido) 2957, 1720, 1599, 1299, 1265, 1305, 1146, 1044, 878 cm* 1
Tempo de Retenção GLC: 3,95 minutos.
Iao molecular: 24l
Os dados de espectroscopia eram coerentes com uma mistura de 2:1 de isómeros Z e E.
A variaçao das condiçoes de reacçao e de isolamento podem produzir (RS)-4-etoxi-3-formi1—2—(1,1—dimeti1etil) — 3—butenoato de etilo para além do produto de dimetllami no.
EXEMPLO 7
Exemplo ilustra um procedimento alternativo para a preparaçao de (RS)-4,4-dietoxi-2-(1,l-dimetiletil)pent —4—enoato de etilo.
(i) Preparaçao de (IS)-2-(1,1—dimetiletí1)pent—4-enoato de
etilo.
Adicionou-se n-butilitio (44 cm de uma solução 2,5 molar em hexano) a uma solução de diisopropilamina se ca (14,7 cnr) em tetrahidrofurnno anidro (75 cnr) enquanto se mantinha a temperatura a —40°C.
Deixou—se em seguida aquecer a mistura reaccional para 0°C antes de se arrefecer para -70°C. Adicionou— -se em seguida gota a gota uma solução de 3,3-dimetilbutanoato de etilo (l4,4 g) em tetrahidrofurano anidro (20 cm3) à mis tura reaccional que se manteve a —70°C. Apôs adiçao completa, deixou—se a temperatura reaccional subir para -60°C durante 15 minutos, antes de se arrefecer para -70°C. Adicionou-se uma solução de brometo de alilo (13,4 g) em tetrahidrofurano anidro (5 cmJ) em porçoes à mistura reaccional que se deixou aque cer à temperatura ambiente, e agitou—se durante mais de 16 ho ra s.
Removeu-se o solvente por evaporaÇao a pressão reduzida e deitou—se o liquido residual em água, e extriu -se em êter dietilico. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, ácido cloridrico aquoso diluido e de novo água.
Secou—se a parte orgânica em sulfato de magnê sio anidro, e concentrou—se por evaporaÇao do solvente a pres sao reduzida. Submeteu-se o líquido residual a destilação fra ccionada a pressão reduzida através de uma coluna Vigreux para se obter o (RS)—2-(1,1—dimetiletil)pent-4—enoato de etilo (14,3 g) ponto de ebulição 49-5θ°θ/Ο,6 mmHg.
90MHzRNW (CDCl^) : 0,95 (9H,s)i 1,20 (3H,t)j 2,20 (3H,m)j
4,10 (2H,q)} 4,7-5,8 (3'bm).
Infravermelhos (filme líquido): 3θθ3, 2966, 1729, l64l, 1477, 1369, 134b, 1151, 1028 e 915 cm1 (ii) PreparaÇao de (RS)—2—(1,1-dimetileti 1)-4-oxobutanoato de etilo
- 60 t·'.
_
Fez-se passar uma corrente de ozono em oxigénio gerado utilizando um ozonizador de Pennwalt tipo BA 023012 através de uma solução de (RS)-2-(1,1-dimetiletil)pent-4-enoa
O * to de etilo (4,3-g) em diclorometano anidro (100 cmJ) enquanto se mantinha a temperatura a — 40°C. Quando a solução reaccional atingiu uma coloraçao azulada pálida removeu-se o ozono em excesso por passagem do oxigénio através da solução. Adicionou—se trifenil fosfina (20 g) à mistura reaccional fria» que se deixou aquecer para a temperatura ambiente, durante um período de 3 horas.
Removeu—se o solvente por evaporaçao a pressão reduzida, e substituiu—se por éter do petróleo (gama de ebulição 40—60°C, 250 cm3) e filtrou-se a mistura triturada. Lavou-se o resíduo com uma porção adicional de éter do petróleo, e concentrou—se os filtrados combinados por evaporaçao co solvente a pressão reduzida.
Submeteu-se o resíduo a uma destilação curta arravés de um dispositivo de kugeirohr para se obter (RS)-2-(1,1-dimetiletil)-4-oxo—butanoato de etilo (3*2 g), ponto de ebulição 100°C/2 mmHg.
270 MHz RNM (CDCl.^): 0,98 (9H,s)j 1,27 (3H,t)j 2,64 (2H,m)i 3,00 (lH,m)i 4,15 (2H,q), 9,50 (lH,s)
Infravermelhos (filme liquido): 2966, 1726, 1477, 1370, 1216, 1187, 1157, 1096, 1027 e 924 cm-1.
Tempo de Retenção GLC: 1,53 minutos.
(iii) (RS)—4,4-dietoxi-2—(1,1—dimetileti1)butanoato de etilo
Dissolveu-se o (RS)-2-(1,1-dirnetileti1)-4-oxo -butanoato de etilo (0,57 g) trietilortoformato em excesso e adicionou—se uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossul fónico. Após agitaçao durante uma hora à temperatura ambiente, evaporou—se o trietiiortoformato em excesso a pressão reduzi61 ί,
da para se obter o (RS)-4,4-dietoxi-2-(1,1-dimetileti1Jbutano ato de etilo, cujos dados de espectro eram idênticos aos obti dos no Exemplo 6 (ii).
EXEMPLO 8
Preparou-se o (RS)-4-dimetilamino-3-formil-2-ciciopropil-3—butanoato de etilo pelo processo do Exemplo 5 a partir de 2—ciclopropiima lonato de dietil. (Nota! a prepara çao do 2-ciclopropilmalonato ê descrita por Carney et al, Organic Preparations And Procedures International, Vol 5» P 25— -29 (1973))· °s dados físicos para os intermediários e produto finai sao dados a seguir!
(i) 2—ciclopropil-2-(2,2-dietoxieti1)malonato de dietilo
RNM (CDCly 0,4, 0,56 (4H,m)j 1,18 (6H,t)i 1,26 (6H,t)j
1,42 (lH,m)i 2,24 (2H,d)i 3,48, 3,64 (4H,m)}
4,16 (4H,m)i 4,76 (IH,t).
Infravermelhos (filme liquido): 2979, 1729, 1445, 1372, 1285, 1242, 1062, 862 cm1.
Tempo de Retenção GLC: (50°C—280°C run): 7,04 minutos.
(ii) (RS)-4,4—dietoxi-2-ciclopropilbutanoato de etilo
Ponto de Ebulição: 62-63°C/O,O8 mmHg
RNM 1H (CDCl^): 0,16, 0,32 (2H,m)j 0,50 (2H,m)j 0,88 (lH,m)j 1,18 (6H,t); 1,26 (3H,t)j 1,70, 1,88 (2H,m)j
2,12 (lH,m)j 3,46, 3,60 (4H,m)j 4,15 (2H,m)j 4,56 (lH,t).
Infravermelhos (filme líquido): 3θθ1, 2977, 1732, 1444,
1373, 1060, 825 cm-1.
Tempo de Retenção GLC (50°C—2tí0°C run): 4,78 minutos.
(iii) (RS) —4-dimetilamino— 3— forraii—2— ci clopropi1-3—butanoato de etiio
55\*3*^w.. .
RNM Si (CDCl^): 0,1, 0,24 (2H,m)j 0,42, 0,64 (2H,m)j 1,24 (3H,t); 1,42 (lH,m)j 3,12 (6H,s)j 3,44 (lH,d)j 4,l8 (2H,q)i 6,66 (1H, largo s)j
8,88 (1H, largo s).
Infravermelhos (filme líquido)
3080, 2982, 2730, 1726, 1680 I606, 1488, 1445, 1401, 13Q3 1197» 1036, 911, 886, 853» 826, 727 cm'1.
Tempo de Retançao:
(5O°C-28O°C run): 7»6l minutos.
lao molecular! 225
Pensa—se que os dados de espectroscopia sao coerentes com o isómero E do produto.
EXEMPLO 9
Este Exemplo ilustra a preparaçao de (RS)-2— -/2-(1,l-dimetileti1)pirimidin-5-i1/-3 » 3-dimetiIbutanoato de etilo.
Preparou—se uma solução de etóxido de sódio em etanol por adiçao de sódio (0,276 g) em etanol (20 cnr) numa atmosfera de azoto. Arrefeceu—se a solução para a temperatura ambiente (cerca de 20°C) e adicionou—se cloridrato de 2,2-dimetiipropionamidina (1,64 g). Adicionou-se à mistura reaccional uma solução de uma mistura 1:1 de (RS)-4—dimetilamino—3-formil—2-(1,1-dimetiletil)—3-butanoato de etilo e (RS)-4-eto xi-3-formi1-2-(1,1-dimetileti1)-3—butanoato de etilo (2,6 g preparado de acordo com o processo do Exemplo 6) em etanol o (25 cnr) e em seguida aqueceu—se a temperatura de refluxo durante 3,5 horas. Arrefeceu—se a mistura para a temperatura am biente e evaporou-se o solvente a pressão reduzida. Adicionou —se água (200 cnr ) ao resíduo e extraíram—se os produtos em acetato de dintilo (2 χ 15θ cnr). Secaram—se as fases orgânicas combinadas em sulfato de magnésio anidro e evaporou—se o solvente a pressão reduzida para se obter um óleo castanho.
Puriíicou-se o produto bruto por cromatografia de coluna num suporte de gel de sílica, eluindo com diclorometano contendo 2% em volume de acetato de etilo para se obter o composto do título (1,5 g) como óleo amarelo pálido.
RNM iH (CDC'1 ): 1,0 (9H,s); 1,25 (3H,t); 1,42 (9H,3); 3,35 (IH,s)j 4,15 (2H,m)> 8,75 (2H,s).
Infravermelhos (filme liquido):
2962, 2872, 1732, 1539, 1482, 1433, 1333, 1200, 1149, 939, 854, 821 cm”
1586,
1369,
1036,
Tempo de Retenção GLC: 4,87 minutos Iao molecular: 278
EXEMPLO 10
Este Exemplo ilustra a preparaçao do ácido (RS)—2—/2—(i,1— dimetileti i)pirimi din—5—il7— 3,3—dimeti ibutanoi co.
Adicionou—se uma solução de hidrato de hidró— xido de lítio (0,12 g) em água (5 cnr) a uma solução de (RS)-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5-il7-3,3“dimetilbutanoato ~~ ~ 3 de etilo (0,35 g) em propan-2-ol (10 cm ) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 8 horas. Adicionou—se em seguida mais hidrato de hidróxido de lítio (0,13 g) e continuou-se o aauecimento durante mais 13 horas. Arrefeceu-se a mistura e concentrou—se por evaporaçao a pressão reduzida.Adi cionou-se o resíduo à solução aquosa de carbonato de sódio e
O extraiu—se o éster residual em diclorometano (2 x 75 cnr ).Aci dificou-se a fase aquosa com uma solução 2 molar de acido cio rídrico e extraiu—se o produto ácido em diclorometano (2x 100 o
cnr). Secaram—se as fases orgânicas em sulfato de magnésio ani dro e evaporou—se o solvente a pressão reduzida para se obterem os compostos do titulo sob a forma de um sólido com baixo ponto de fusão (0,22 g). Utilizou—se o produto sem purificação adicionai.
RNM 1H (CDCI3): 0,89 (9H,s)} 1,29 (9H,s)j 3,4 (lH,s)j 3,25 (1H, largo s); 8,7 (2H,s).
Infravermelhos (cera parafínica) Acido OH a 3IOO-23OO cm Tempo de Retenção GLC: 5,5 minutos lao molecular: 250
EXEMPLO 11
Prepararam-se os seguintes compostos a partir dos meteríeis de partida adequados de acordo com o processo do Exemplo 9· (i ) (RS )-2-/2-(1-metilet11)pirimidin-5-i1/-313“dimetiibutanoato de etilo
RNM 90MHz 1H (CDCl^): 1,05 (9H,s); 1,25 (3H,2t); 1,35 (6H,d); 3,20 (iH,rn); 3,35 (iH,s);
4,15 (2H,2d); 8,7 (2H,s).
(ii) (RS)—2—/2—(N,N—dimeti lamino)pirimidin— 5—i1/— 3,3—dimeti1 butanoato de etilo.
RNM 90MHz ΧΗ (CDCl^): 1,0 (9H,s)j 1,25 (3H,2t)i 3,15 (6H,s)j 4,10 (2H,2q)j 8,30 (2H,s).
(iii) (RS )-2-(2-ci clopropiipirimidin-5-i1)-3,3“dimetilbutanoato de etilo.
RNM 90MHz XH (CDCt^): 1,0 (9H,s)j 1,15 (4H,m)i 1,25 (3H,2t); 2,25 (iH,m); 3,30 (lH,s)j
4,12 (2H,2q)i 8,55 (2H,s).
(iv) (RS)-2-(2-xenilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanoato de eti io.
RNM 90 MHz ÃH (CDCl^: 1,05 (9H,s); 1,25 (3H,t)j 3,40 (lH,s); 3,15 (2H, 2q); 7,40 (3H,m)i
8,40 (2H,m); 8,80 (2Hs).
(v) (RS)-2-/2-(1 —metilei ciopropi1)pirimidin—5-il7-3,3-dimetilbutanoato de etilo.
... —«aa.WsiggSSi'?
RNM 270MHz AH (CDCl^): 0,91 (2H,m)j 1,00 (9H,s)j 1,26 (3H,t); 1,35 (2H,m)i 1,57 (3H,s);
3,33 (lH,s); 4,10 (2H,m)> 8,65 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 5,θθ minutos.
(vi) (RS)-2-(2—metilpirimidin—5-il)—3»3-dimetilbutanoato de etilo
RNM 60 MHz AH (CDCl^): 1,00 (9H,s)j 1,25 (3H,t); 2,7 (3H,s)j
3,35 (lH,s); 4,2 (2H,q); 8,65 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 3»98 minutos.
(vii ) (RS )-2-/2- ( 1,1-dimetiIpropi1 )-pirimidin-5-il73,3-dimetilbutanoato de etilo
RNM 60 AH (CDCl^): 1,05 (9H,s)j 0,7-1,4 (8H,m); 1,4 (6H,m)j
3,35 (lH,s)> 4,2 (2H,2q)j 8,8 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 5,69
Iao molecular·' 292 (viii) (RS )-2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-metilbutanoato de et i lo
RNM AH (CDCl^): 0,76 (3H,d); 1,0b (3H,d); 1,25 (3H,t)j
2,28-2,44 (lH,rn); 2,73 (3H,s); 3»l6 (lH,d)j 4,10-4,24 (2H,m); 8,64 (2H,s) ( ix) (RS )-2-/2-( 2—clorofeni 1) pir imi din- 5-i l7- 3 , 3-dimetiibutanoato de etilo.
RNM 90 MHz 1H (CDCl^J 1,05 (9H,s)j 1,30 (3H,t)j 3,45 (lH,s); 4,20 (2H, qd)> 7,40 (3H,m)i
7,80 (lH,m); 8,95 (2H,s).
(x) (RS )-2-/2-(1-metiIciclohexi1)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de etilo.
RNM 270MHz AH (CDC1 ): 1,00 (9H,s); 1,25 (3H,t); 1,27 ( 3-R,s); 1,20—1,60 (ÕH,m); 2,35 (H,m)j
3,35 (lH,s); 4,15 (2H,q); 8,78 (2H,^.
(xi) (RS )-2-/2-(tri fIuorometi1)pirimidin-5-il/-3 , 3”dimeti1butanoato de etilo.
RNM 270 MHz ‘‘H (CDCl^): 1,00 (9H,s)j 1,27 (3H,t); 3,50 (lH,s)j 4,20 ( 2H , dq ) > 8,98 (2Hs).
(xii) (RS)-2-(2-feniIpirimidin-5-i1)-3—metiIbutnnoato de eti lo.
| RNM * 1H (CDCl^): 0,82 | (d,3H)i | 1,08 | (d,3H)} | 1,30 | (t, 3H)i |
| 2,4o | (m,lH)} | 3,22 | (d,lH); | 4,26 | (q,2H)i |
| 7,48 | (m,3H)> | 8,44 | (m,2H)í | 8,80 | ( s,2H). |
EXEMPLO 12
Prepararam-se os seguintes compostos a partir dos materiais de partida adequados de acordo com o processo do Exemplo 10:
(i) Acido (RS )-2-/2-(1,1—dimetilpropi1)pirimidin-5-il7“3,3-dimetilbutanóico
RNM 60 MHz 1H (CDCl^/DMSO): 0,8 (3H,t)i 1,05 (9H,s)j 1,5 (6h,s); 1,85 (2H,q); 3,4 (1H,S);
8,8 (2H,s) (OH ácido nao observado).
Tempo de Ketençao GLC: 6,25 minutos.
(ii) Acido (RS)-2-(2-metiipirimidin-5-ii)-3>3“dimetilbutenox»
RNM 60 MHz τΗ (CDC^): 1,05 (9H,s); 2,75 (3H,s); 3,45 (lH,s); 8,1 (1H, larga s)j 8,8 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 4,5 minutos.
(iii) Acido (RS )-2-/2-(1—metilciclopropi1)pirimidin-5-il7- 3,3-dimetiibutanoico
RNM 400 MHz XH (CDCl^: 0,9 (2H,m)j 1,05 (9Hs)i 1,4 (2H,m)i
1,55 (3H,s)i 3,4 (lH,s)j 8,65 (2H,s) (Oh ácido nao observado.
____
Tempo de Retenção GLC: 6,20 minutos (iv) Acido (RS )-2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3>3-dimetilbutanoico
| Infravermelhos (massa Nujol): 2927, | 2478, | 2347, | 1901, 1710, |
| 1592, | 1548, | 1457, | 1331, 1228, |
| 1210, | 1170, | 1064 , | 912, 793, |
| 713 e | 656 cm | -1 1 |
Ponto de fusão: l46°C (v) Acido (RS )-2-/2-(N,N-dimetilamino)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoico
Infravermelhos (massa Nujol): 2923, 2854, 2528, 1917, 1717, 1611, 1534, 146o, 1413, 1206, 973, 793, 711 e 659 cm1
Ponto de fusão: l64-l66°C (vi) Acido (RS )-2-/2-(1-metileti1)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoico
| Infravermelho (massa Nujol): | 2931, | 2857, 2347, | 1898, | 1710, |
| 1592, | 1550, 1458, | 1369, | 1333, | |
| 1304, | 1232, 1206, | 1171, | 854, | |
| 800 , | 776 e 719 cm | 1 | ||
| Ponto de fusão: l80°C | ||||
| (vii) Acido (RS)-2-(2-feniipirimidin-5-ii)-3,3 | -dimetilbut | |||
| noico | ||||
| Infravermelho (filme fino): | 2923, | 2859, 1711, | 1585, | 1542, |
| 1460, | 1376, 1233, | 1203, | 1175, | |
| 1162, | 745 θ 695 cm | -1 |
Ponto de fusão: 185°C (viii) Acido (RS)-2—(2-metiIpirimidin-5—i1)—3—metilbutanoico
Infravermelho (filme fino): 2967, 1724, 1595, 1557, 1453,
1272, 1047, 751» 662 cm (ix) Acido (RS)—2-/2—(1,1—dimetileti1)pirimidin—5—il7butanoi co
RNM ·*·Η (CDCl^): 1,0 (3H,t)j 1,4 (9H,s)i 1,8-2,4 (2H,m)j
3,5 (lH,t)> 6,8 (1H, larga s)j 8,65 (2H,s)
Tempo de Retenção GLC: 4,69 minutos (x) Ácido (RS )-2-/2-(2-clorofenil)pirimidin-5-il7-3»3-dimeti lbut ano ico
RNM iH (CDCi^): 1,05 (9H,s)j 3»45 (lH,s); 7.40 (2H,m);
7,50 (lH,m)> 7»75 (lH,m)j 8,95 (lH,m) (xi) (RS )-2-/2-(1—metilei clohexil)pirimi din—5-i1/-3 » 3-dime— t ilbutanoato
RNM 270 MHz XH (CDCl^): 1,05 (9H,s)j 1,25 (3H,s)j 1,20-1,60 (8H,m)j 2,30 (2H,m)i 3,42 (lH,s);
8,78 (2H,s)
EXEMPLO 13 exemplo ilustra um processo alternativo para a preparaçao de (RS)-2-/2-(1,1—dimetiieti1)pirimidin-5-ii7 —3>3—dimetilbutanoato de etilo.
(i) Preparaçao de 2-oxo-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-ii7acetato de etilo
Colocaram-se aparas de magnésio (1,9 g)» uma quantidade catalítica de iodo e tetrahidrofurano anidro (50 3 cm ) num frasco de fundo redondo numa atmosfera de azoto seco Adicionou-se uma parte da solução de 5-bromo-2-(1,1-dimeti1eti1)pirimidina (15>2 g) em tetrahidrofurano anidro (50 cm^) ao vaso e iniciou—se a reacçao de Grignard por adiçao de uma pequena quantidade de iodeto de metilo, seguido de aquecimento dos reagentes à temperatura de refluxo. Adicionou-se a par q^'”Ll iWB———tr·.·. ....
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.7 te restante de solução de pirimidina a uma taxa adequada para manter o refluxo, e depois de terminar a adiçao e cessaçao da «w reacçao, adicionou—se o reagente de Grignard assim obtido a uma solução de oxalato de dietilo (20,4 g) em tetrahidrofurano anidro, mantendo a temperatura de reacçao entre -10 e -15°
C. Após a adiçao estar completa, deixou—se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente, e agitou-se durante 16 horas. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso diluido à mistura reaccional que em seguida foi extraido em diciorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água e solução salina, e secaram—se em sulfato de magnésio anidro. A eva poraçao do solvente a pressão reduzida, e a destilação de cur ta duraçao do resíduo, utilizando utn dispositivo de Rugelrohr produziu o 2—oxo—2—/2—(1,I—dimetileti1)—pirimidin—5—i1/—aceta to de etilo (9,3 g)·
Ponto de Ebulição i4O°C/O,O8 mmHg.
RNM 90MHz (CDCl^): 1,45 (9H,s)i 1,45 (3H,t)} 4,45 (2H,q);
9,30 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 4,05 minutos (ii) Preparaçao de (RS)-2-hidroxi-2-/2-(1,1-dimetileti1)— pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de etilo.
Adicionou-se uma solução 2 molar de cloreto de
O (1,1-dimetiletil) magnésio em éter dietilico (5 cmJ) em porçoes a uma solução de 2—oxo-2-/2-(1,1-dimetiietiIJpirimidin—5—il7acetato de etilo (2,36 g) em tetrahidrofurano anidro en quanto se mantinha a temperatura da reacçao a -78°C. Após a adiçao estar completa, deixou—se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente, e repousar durante a noite. Adicionou—se água, e extrairam—se os produtos em acetato de eti— lo. Lavaram—se os extractos orgânicos combinados e secaram—se em sulfato de magnésio anidro.
Após remoção do solvente por evaporaçao a pres sao reduzida, submeteu—se o residuo a cromatografia de coluna em gei de silica utilizando hexano contendo 10% de acetato de etilo em volume como eluente, para se obter o (RS)—2—hidroxi— -2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7-3,3—dimetilbutanoato de etilo (0,65 g) como óleo incolor.
RNM 90 MHz ΧΗ (CDCl^): 1,0 (9H,s)j 1,3 <3H,t)i 1,4 (9H,s)j
3,9 (1H, larga s); 4,4 (2H, 9,05 (2H,s) (iii) Preparaçao de (RS)—2—cloro—2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimi din-5-il7-3ι3-dimetilbutanoato
Adicionou—se gota a gota cloreto de tionilo (0,57 g) a uma solução de (RS)-2—hidroxi-2—/2-(l,l—dimetiletil)pirimidin-5-il/-3»3“8imetilbutanoato de etilo (0, 2 g) e β
imidazole (0,32 g) em acetonitrilo anidro (7 cnr), mantendo— se a temperatura de reacçao a 0°C. Deixou—se a temperatura da mistura aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante um periodo de 16 horas, após o que se deitou em agua, e se extraiu em diclorometano. Lavaram—se os extractos orgânicos combinados com água, secaram—se com sulfato de magnésio anidro, passaram-se através de uma pequena coluna de silica, e concentraram—se por evaporaçao do solvente a pressão reduzida para se obter o (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin—5—il7-3>3—dimetilbutanoato de etilo na forma de um óleo amarelo (0,15 g).
RNM 270MHz iH (CDCl^): 1,09 (9H,s)j 1,25 (3H,t)j 1,35 (9H,s)i 4,24 (2H, 2q)j 8,85 (2H,s).
(iv) (RS)—2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-i1/—3 > 3“dimeti1butanoato de etilo
Adicionou—se cloreto de tri—ri-butil estanho (1,3 cm3) a uma solução de (RS )-2-c loro-2-/2-( 1,1-dimet iletõl)pirimidin-5-il7-3>3-dimetilbutanoato de etilo (1,4 g) e uma quantidade catalítica de 2»2'-azobisisobutironitrilo em tolue β “ no anidro (10 cnr). Aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo durante um periodo de 1,5 horas, após o que se arrefeceu para a temperatura ambiente, deitou—se em água, e extraiu
—se em acetato de etilo. Apos concentração por evaporaçao do solvente a pressão reduzida, submeteu—se o resíduo a cromato— grafia de coluna em gel de sílica utilizando hexano seguido de acetato de etilo como eluente para se obter o (RS)-2-/2-(l,l-dimetiletil)pirimidin—5—il/-3>3-dimetilbutanoato de etilo (1,1 g) na forma de um líquido amarelo pálido, cujos dados de espectro eram idênticos aos obtidos para a amostra produzida no Exemplo 9·
EXEMPLO 14
Preparou-se o (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)piri midin—5-il/—3,3—dimetilpentanoato de etilo a partir de 2—oxo— -2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5—il?acetato de etilo e cloreto de I,1-dimetilpropil magnésio utilizando o processo descrito no Exemplo 13·
RNM 1H (CDCl^): 0,92 (6H,m)j 1,00 (3H,s)i 1,20-1,30 (4H,m)i
1,30-1,40 (lH,m); 1,42 (9H,s)j 3,45 (lH,s)i 4,05-4,25 (2H,m)i 8,75 (2H,s)
Tempo de Retenção GLC: 5,8l minutos
EXEMPLO 15
Este Exemplo ilustra um processo alternativo para a preparaçao do ácido (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimi— din—5-il7-5—ii7—3,3—dim tilbutanoico.
(i) Preparaçao do 2»2—dimeti1—1—hidroxi—±—/2—(1,1-dimeti1— etil)pirimidin-5-il7propanol
Colocaram-se aparas de magnésio (0,42 g), uma quantidade catalítica de iodo, e tetrahidrofurano anidro (5 o
cnr) num frasco de fundo redondo numa atmosfera de azoto seco. Adicionou—se ao recipiente da reacçao uma parte de uma solução de 5-bromo-2-(1,l-dimetiletil)pirimidina (3,1 g) em tetrahidro furano anidro (10 cnr), e iniciou—se a reacçao de Grignard aquecendo a mistura reaccional à temperatura de refluxo ia par
te restante de solução de pirimidina foi adicionada a um cau— dai adequado para manter o refluxo. Apos terminar a adiçao, e ter acabado o refluxo, arrefeceu—se a mistura reaccional para
C e adicionou-se lentamente uma solução do pivaldeído (1,5
3 cnr) em tetrahidrofurano anidro (5 cm ).
Após a adiçao estar completa, agitou—se ammis tura reaccional durante 5 minutos, arrefeceu—se com solução aquosa de cloreto de amónio, e extraiu—se em acetato de etilo. Lavaram—se os extractos orgânicos combinados, secaram—se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentraram—se por evapora
Μ M
Çao do solvente a pressão reduzida, para se obter o 2,2-dimet i1-i-hidroxi—1-/2—(1,1-dimetileti1)pirimidin—5—il7propan-1—ol na forma de um sólido pálido.
RNM 90 MHz XH (CDCl^): 0,95 (9H,s); 1,25 (9H,s); 2,2 (1H, larga s)i 4,4 (lH,s)j 8,6 (2Hs).
Tempo de Retenção GLC: 4,07 minutos (ii) Preparaçao do 3»3—dimetil—2-/2-(1,i-dimetiletil)pirimidin—5—il/but ironitrilo o
(a) Adicionou—se cloreto de metano sulíonilo (0,17 cmJ) a uma solução de 2,2-dimetil-1-/2-(1,i-dimetiletil)pirimidin-5-il7propan-l-ol (0,44 g) e adicionou-se uma quantidade catalítica
O de 4—dimetilaminopiridxna em piridina anidra (3 cnr).
Após agitar-se durante l6 horas à temperatura ambiente, deitou—se a mistura reaccional em água, extraiu-se em acetato de etilo, e lavaram—se as fracçoes orgânicas com solução aquosa diluida de ácido clorídrico, água e solução sa lina. Secou-se a solução organica em sulfato de magnésio anidro e concentrou-se por evaporaçao do solvente a pressão redu zida.
Tempo de retenção GLC: 6,ϋ4 minutos.
Este mesiiato intermediário nao foi caracteri zado adicionaimente, mas foi imediatamente adicionado a uma ~
solução de cianeto de sódio (0,10 g) em sulfóxido de dimetilo anidro (4 cnr)) e aquecido a 60 C durante 4 horas. Apôs arrefecer—se para a temperatura ambiente, diluiu—se a mistura re— accional com água, extraiu-se em acetato de etilo, lavou-se com água e solução salina, e secou—se em sulfato de magnésio w <*» anidro. A evaporaÇao do solvente a pressão reduzida produziu o
3,3-dimeti1-2—/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5-i Í7butironitrilo (0,25 «)·
RNM 60 MHz 1H (CDCl^): 1,1 (9H,s)} 1,43 (9H,s)j 3*55 (lH,s); 9,62 (2H,s)«
Iao molecular! 231 (iii) Descreve—se a seguir um processo alternativo para a pre paraçao da fase de butironitrilo (ii):
(a) PreparaÇao de 1-cloro—2,2—dimeti1—1-/2-(1,1—dimetiletil)— pirimidin-5—il7propano
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante minutos uma solução de 2,2-dimetil-l—/2—(l,l—dimetiletil/pirimidin—5—il7propan—1—ol (19,37 g) em cloreto de tionilo o “ (125 cm2). Apôs arrefecer para a temperatura ambiente, remo«w veu—se o cloreto de tionilo em excesso por evaporaçao a pressão reduzida e dissolveu—se o residuo em diclorometano e lavou—se com solução aquosa de bicarbonato de sódio. Apôs seca— _ «r aw gem em sulfato de magnésio anidro, a concentração da solução
Λ ** ** organica por evaporaçao do solvente a pressão reduzida produziu o l-cloro-2»2—dimeti1-1-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7propano (20,9¾).
Infravermelho (massa Nujol): 2924, 2854, 1586, 1540, 1460, 1434, 1365, 1156, 859, 834 e 774 cm1
Tempo de Retenção GLC: 3,72 minutos (b) Preparaçao de 3,3“dimeti1-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7hutironitrilo.
- 74 riDsemuSSSnáEàSZ θ
Aqueceu-se a 60 C, numa atmosfera de azoto se co durante um período de 17 horas uma solução de l-cloro-2,2- dimetil-1-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7propano (5,08 g) e cianeto de sódio (2.07 g) em sulfóxido de dimetilo anidro *>
(50 cmJ). Após arrefecer—se para a temperatura ambiente, dei— tou—se a solução em solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu—se em éter dietilico, lavou—se com solução salina, se cou-ee sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou—se por evaporaçao do solvente a pressão reduzida. Combinou—se o oleo castanho resultante com o produto bruto de uma reacçao semelhante e submeteu—se a cromatografia de coluna em gel de síli ca utilizando diclorometano seguido de diclorometano contendo 5% em volume de acetato de etilo para se obter 3,3~dimetil—2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il/butironitrilo (7,6 g), idêntico em todos os aspectos ao.material obtido no Exemplo 15 (ii) acima apresentado.
(iv) Preparaçao do écido (RS)-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimi— din-5— il7-3,3~8imetilbutanoico
Aqueceu—se a 80°C durante 2 horas uma solução 8o 3,3-dimetil-2-/”2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7hutironi trilo (13»3 g) numa mistura de ácido sulfúrico concentrado (100 cm3) e égua (20 cm3).
A análise de GLC de uma amostra retirada da mis ** Λ tura revelou então a ausência do material de partida, mas a presença de um novo pico com um tempo de retenção de 6,29 minutos. Adicionou-se gota a gota a mistura reaccional arrefeci da a uma solução de nitrito de sódio (25,7θ g) em égua (50cmJ) a temperatura ambiente.
Após duas horas depois de ter acabado a adi— çao levou—se a mistura reaccional a pH 10 por adiçao de carbo nato de sódio sólido e aquoso, e lavou—se com acetato de eti— lo. Acidificou—se a solução aquosa a pH 4 a 5 com solução aqu osa diluida de ácido clorídrico e extraiu—se com clorofórmio, ~
e secaram-se os extractos orgânicos combinados em sulfato de magnésio anidro e concentraram—se por evaporaçao do solvente a pressão reduzida para se obter o ácido (RS)—2— /2— ( 1,1— dimeti 1· etil)pirimidin—5-il7-3>3—dimetilbutanoico, idêntico ao mat rial produzido no Exemplo 10.
EXEMPLO 16
Este Exemplo ilustra a preparaçao de (RS)-2— /2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—i1/—3»3 » 3-trifluoropropiona— to de metilo.
(i) 2—(11—dimetiletí1)—5—trifluoroacetilpirimidina
Adicionou—se em partes uma solução de 5-*bromo —2—(1»1-dirnetileti1)pirimidine (3,133 g) tetrahidrofurano anidro (5 cnr ) a uma mistura de aparas de magnésio (qualidade
O de Grignard, 0,40 g) em tetrahidrofurano (5 cmJ) e um cristal de iodo como catalisador. Agitou-se a mistura reaccional numa atmosfera de azoto e deixou—se a mistura reaccional aquecer para a temperatura de refluxo controlando a adiçao de bromo«V pirimidina. Quando a adiçao estava completa agitou—se a mistu ra durante mais 3θ minutos. Adicionou-se à mistura agitada à temperatura ambiente (em partes) N,N—dimetiltrifluoroacetami— da seca (2,088 g) e agitou—se a mistura reaccional durante mais 1 hora após a adiçSo completa. Tratou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e ex traiu—se (2 vezes) com acetato de etilo. Combinaram—se as fra cçoes orgânicas, secaram-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se o solvente a pressão reduzida para se obter um óleo casta nho (3,09 g)· 0 óleo foi destilado (p.e ca 100°C/12 mmHg) para se obter um semi-sólido amarelo pálido (2,35 g)· A espectroscopia de infravermelhos indicou que este era o hidrato da acetona pretendida.
Misturou—se o semi-sólido (2,2 g) com pentóxi do de fósforo (2,3^ g), aqueceu-se a 100°C e destilou-se do — ....................
residuo numa atmosfera de azoto seca a pressão reduzida (12 mmHg) para se obter um liquido incolor (ca 1,6 g). Armazenou— —se o produto em azoto seco para evitar a rehidrataçao.
Infravermelhos (filme liquido): 2965, 1729, 15θ3» 1533» 1483, 1440, 1388, 1364, 1217, 1148, 939, 822, 759, 723 cm-1.
Iao molecular: 232
Tempo de Retenção GLC: 1,39 minutos (ii) 1,l-dicioro-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3,3 —trifluoroprop—1—eno
Dissolveu—se 2—(1,1—dimetileti1—5—trifluoro— acetilpirimidina (0,9 g) em tetracloreto de carbono anidro (15 cmJ) contendo trifenilfosfina (2,5 g). Agitou-se a mistura reaccional numa atmosfera de azoto à temperatura de reflu— xo durante 3θ horas para se obter uma solução vermelha—castanha escura· Fraccionou—se a mistura reaccional filtrando a so luçao arrefecida através de uma pequena coluna de gel de sili ca e eluindo com uma mistura de hexano/diclorometano (3:1 em volume). Por evaporaçao dos solventes obteve-se o produto com forma de um óleo incolor (0,9 g)·
Ponto de fusão 58°C
RNM ΧΗ (CDCl^): 1,45 (s,9H)j 8,60 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC : 2,60 minutos (iii) (RS )-2-/2-(1,i-dimetiletil)pirimidin-5-iÍ7-3 »3,3-trifluoropropionato de metilo
Dissolveu—se o l,l—dicloro—2—/2—(l,l—dimetil— eti1)pirimidin—5—il7—3,3,3~trifluoroprop—1—eno (0,40 g) em ~ -5 metanol anidro (10 cnr) contendo hidróxido de potássio (0,22
g). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas.
Retirou-se uma amostra da mistura reaccional,
diluiu—se com água e extraiu—se em acetato de etilo.
A análise de GLC/MS revelou que o produto con tinha uma mistura de (i) E e Z l-cloro—l-metoxi—2-/2—(l,l-dimetiletilJpirimidin—5—il7—3,3,3—trifluoroprop—1—eno (Tempo de retenção GLC: 3,15, 3,32 minutos; Iao molecular! 294), (ii)
1,1—dimetoxi—2-/2—(1,1-dimetiletil)pirimidin—5-il7-3,3,3_tri“ fluoroprop—1—eno (Tempo de Retenção GLC: 3,67 minutos) e (iii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3,3_trifluoropro pionato de metilo (Tempo de Retenção: 2,64 minutos; Iao molecular: 276).
Apôs mais 18 horas à temperatura ambiente eva porou-se parcialmente a mistura a pressão reduzida (para cer— *1 ca de 3 cnr de volume) e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado atè pH 1. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas, extraiu—se com diclorometano, lavou-se com água e secou—se (sulfato de magnásio anidro).Eva porou-se o solvente para se obter um ôleo que foi fraccionado eluindo através de uma coluna de gel se silica com diclorome— tano/acetato de etilo (100:5 em volume). Obteve-se o produto na forma de um óleo incolor (0,15 g)· rnm -hi (CDCI3): 1,4o (s, 9H); 3,85 (s,3H); 4,30 (q, IH);
8,75 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 2,64 minutos.
EXEMPLO 17
Este Exemplo ilustra a preparaçao do ácido (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3 »3-dimetilpent-4enóico.
(i) 2-/2—(1,1—dimetiletil)pirimidin-5-il7acetato de 3-metilbut—2—en—I—ilo
Preparado de acordo com o processo de esteri— ficaçao descrito no Exemplo 19, Processo 1 a partir do 3—me— tilbut-2-en-l-ol e ácido 2—/2—(1,1-dimetiletil)pirimidin-5—il7acético
RNM XH (CDCl^): 1,45 (9H,s)i 1,70 (3H,s); 1,75 (3H,s); 3,60 (2H,e); 4,65 (2H,d)i 5,35 (iH,m); 8,6o(2H,e) «w
Tempo de Retenção GLC: 5,72 minutos (ii) Acido 2—/2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—3,3—dimetil pent—4—enóico
Dissolveu-se o 2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5-il7acetato de 3—metiIbut—2—en—1—ilo (0,266 g) em tolue— — o no anidro (5 cmJ) contendo amida de sódio (0,068 g) e aqueceu —se a temperatura de refluxo com agitaçao numa atmosfera de azoto· Após aquecimento durante 2,5 horas arrefeceu—se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e dilui—se com
A Λ ** agua. Separou—se a fase organica e reextraiu—se a fracçao aqu osa com acetato de etilo. Acidificou—se a fase aquosa HC1 2M e extraiu—se com clorofórmio (3 vezes). Combinaram—se aa fracçoes de clorofórmio, secaram—ae (MgSO^) e evaporaram-se a pres sao reduzida para ae obter um sólido castanho claro (0,283 g) que revelou por análise de GLC conter um componente principal com pureza de 7θ%, identificado como ácido (RS )-2-/2-(1,1—di— metiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilpent-4-enóico.
Tempo de Retenção GLC: 6,0 minutos (7θ%)· lao molecular: 262
Identificou-se um segundo componente (19%) co mo o ácido 2-/2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5-il7acético.
A* a
Tempo de Retenção GLC: 4,0 minutos.
EXEMPLO 18
Este Exemplo ilustra a preparaçao do (RS)—2—
- ( 2-cioropirimidin— 5-il )—3-metilbutanoato de etilo.
(i) Preparaçao do (RS)—2—(2—aminopirimidin-5-il)—3—metiIbu—
tanoato de etilo
Adicionou—se gota a gota uma solução de metó— xido de sódio (0,9 g) em etanol (5 cm5) a uma suspensão agita da de cloridrato de guanidina (1,58 g) e (RS)-4-dimetilamino—3—formil—2—(1—metiletil)—3—butenoato de etilo em etanol (10 cm5). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 2 horas, e em seguida deixou—se em repouso a tempe ratura ambiente durante 70 horas. Evaporou—se o solvente a pressão reduzida e adicionou—se égua ao residuo.
Extraíram—se os produtos da reacçao em acetato de etilo, e secaram—se as fases orgânicas combinadas em sul fato de magnésio anidro. A evaporaçao do solvente a pressão re duzida produziu o composto do titulo (1,08 g) como óleo que cristalisou em repouso.
RNM bl (CDCl^): 0,78 (3H,d)j 1,02 (3H,d); 1,23 (3«,t)i
2.23 (lH,m)i 2,97 (lH,d)j 4,15 (2H,q)i
5.23 (2H, largo s)', 8,25 (2H,s).
lao molecular: 223 (ii) Preparaçao do (RS)-2-(2-cloropirimidin-5-il)-3_®etilbutanoato de etilo e (RS)—2—(pirimidin—2—ona-5-il)—3—me— tilbutanoato de etilo.
Adicionou-se gota a gota uma solução de nitri to de sódio (1,33 g) e® égua (5 cnr) a uma solução arrefecida de (RS )-2-( 2-aminopirimidin—5-il)-3—ni®tilbutanoato de etilo (1,08 g) em solução aquosa concentrada de écido cloridrico
O (14,5 cnr), sendo mantida a temperatura da mistura reaccional inferior a 5°C durante a adiçao. Agitou—se a mistura a 0°C du rante 3 horas, em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente e deixou—se em repouso durante 16 horas. Arrefeceu—se em seguida a mistura num banho de gelo e neutralizou— ** «W
-se por adiçao gota a gota de solução aquosa de carbonato de poté ssio (sendo mantida a temperatura da mistura abaixo de 4° C). Extraíram—se os produtos em diclorometano, lavaram—se as
fases orgânicas com água e secaram-se com sulfato de magnésio anidro. A remoção do solvente por evaporaÇeo a pressão reduzi da produziu uma mistura de 2 produtos que foi separada por cro matografia de coluna num suporte de gel de sílica, eluindo em primeiro lugar com diclorometano contendo 2% em volume de ace tato de etilo para se obter o (RS )-2-(2-cloropirimidin—5-il)-3-metilbutanoato de etilo (0,27 g)» Produto A, e em seguida com diclorometano contendo 10% em volume de metanol para se obter o (RS) — 2— (pirimidin— 2—ona— 5—il)—3—nietilbutanoato de eti lo (0,34 g), Produto B.
PRODUTO A
RNM ’ή (CDCl^): 0,80 (3H,d) 1,08 (3H,d)i 1,30 (3H,t)j 1,32 (lH,m); 1,22 (lH,d)} 4,l6 (2H,m), 8,64 (2H s)
Iao molecular :242
PRODUTO B
Ponto de fusão: 142—l44°C.
Iao molecular: 296
EXEMPLO 19
Este Exemplo ilustra cinco processos de este— rificaÇao alternativos para a preparaçao de ésteres de fórmula (I) de acordo com a invenção.
Processo 1 (acoplamento do diciclohexilcarbodiimida de ácido e álcool)
Preparaçao de (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletilpiri— midin-5-il7-3,3“dimetilbutanoato de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(me toximeti1Jbenzilo (Composto ΝΩ 15)·
Agitou-se a temperatura ambiente (20°C) uma solução do ácido (RS )-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7— 3,3—dimetilbutanóico (0,1 g), álcool 2,3,5,6—tetrafluoro—4—
-(metoximetilJbenzllico (0,089 g) e 4—dimetilaminopiridina
*>
(0,002 g) em diclorometano anidro (4 cnr), enquanto se adicio nava N,N*—diciclohexilcarbodiimida (0,084 g) em porçoes, agitou—se a mistura durante 18 horas. Fez—se passar a solução através de gel de sílica e eluiu—se o gel de sílica com, em primeiro lugar diclorometano e em seguida uma mistura 50:1 (em volume) de diclorometano e acetato de etilo. A evaporaçao dos solventes das fracções combinadas do filtrado e eluidas produziu o composto de título (0,09 g) como óleo incolor.
RNM Sl (CDCl^): 1,0 (9H,s)i 1,5 (9H,e)j 3,4 (4H, largo s)i
3,6 (2H, largo s)j 5,25 (2H,q); 8,72 (2H,s). Tempo de Retenção GLC: 8,14 minutos.
Iao molecular: 456
Processo 2 acoplamento de 1-etil—3-(dimetilaminopropil)carbo diimida de ácido e álcool)
PreparaÇao de (RS)—2-{-metilpirimidin—5-il)—3,3—dimetilbutanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(metoximetil)— —benzilo (Composto n2 120).
Adicionou—se uma solução de cloridrato de 1— -etil-3-(3_dimetilaminopropi1)carbodiimidn (0,276 g) em diclo
O W rometano anidro (6 cmJ) a uma solução agitada de ácido (RS)-2-(2—metilpirimidin—5-11)-3,3—dimetilbutanóico (0,3 g) e álcool 4—(metoximetil)-2,3,5,6—tetrafluorobenzilico (0,33 g) contendo uma quantidade catalítica de 4-(N,N·-dimetilamino)piridina. Manteve-se a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e deixou—se em repouso durante a noite. Lavou-se a solução reaccional com água, secou—se em sulfato de magnésio anidro e concentrou—se por evaporaçao do solvente a pressão reduzida. Submeteu—se o resíduo a cromatografia de co luna em gel de sílica utilizando uma mistura 1:1 (em volume) de acetato de etilo e diclorometano como eluente para se obter o (RS)—2—(2—metilpirimidin—5—i1)—3,3-õimetilbutanoato de 2,3,
5,6—tetrafluoro—4—(metoximetil)benzilo (0,228 g) como óleo amarelo.
RNM 270 MHz ΣΗ (CDCl^: 0,99 (9H,s)} 2,73 (3H,e)} 3,38 (lH,s)
3,4o (3H,s); 4,58 (2H,s)i 5,2 (lH,d); 5,3 (lH,d); 8,68 (2H,e).
Tempo de Retenção GLC: 8,98 minutos.
Processo 3 (reacçao catalisada com base do acido com derivado de halogeneto, mesilato ou tosilato de álcool)
Preparaçao do (RS)-2-(2-metilpirimidin-5-il)— 3,3—dimetilbutanoato de 4-fluoro—3—fenoxibenzilo (Composto nfi 206)
Adicionou—se carbonato de potássio sólido (0,4
g) a uma solução de brometo de 4—fluoro-3—fenoxibenzilo (0,4g) e ácido (RS)-2-(2—metilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanóico (0,3 g) em acetona (20 cm ), e agitou-se a mistura durante um periodo de 6 horas. Após repouso durante mais dois dias, filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se o resíduo com acetona, e concentraram—se o filtrado e lavagens de acetona por evaporaçao do solvente a pressão reduzida para se obter um óleo cor de laranja. A cromatografie de coluna em gel de silica utilizando diclorometano seguido de acetato de etilo como eluente produziu o (RS)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanoato de 4-fluoro-3-fenoxibenzilo (0,33 g) como óleo cor de laranja, que solidificou em repouso.
RNM 270 MHz 1H (CDCl.^): 0,95 (9H,s)} 2,72 (3H,s)i 3,38 (lH,s); 4,95 (!H,d)i 5,1 (lH,d);
6,9-7,4 (8H,m)i 8,67 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 11,42 minutos.
Processo 4 (Transesterificaçao catalisada com alcóxido de titanio entre um áster de alquilo simples e álcool)
Preparaçao do (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletii)piri midin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-me- 83 -
ÍSTCp-e·?»».._
tilbenzilo (Composto N04)·
Aqueceu—se à temperatura de refluxo durante 10 horas uma mistura de (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5— -il7-3j3-dimetilbutanoato de etilo (0,07 g), álcool 2,3,5,6—tetrafluoro—4—metilbenzilico (0,1 g), etóxido de titânio IV
O (quantidade catalítica) e tolueno anidro (2 cm*2). Após arrefe cimento, evaporou-se o solvente a pressão reduzida para se ob ter uma goma castanha, que foi purificada por cromatografia preparativa de camada fina em placas de gel de silica 20 cm x 20 cm x 0,2 cm, eluindo com diclorometano contendo 2% em volu me de acetato de etilo, para se obter o composto do título (0,05 g) como óleo que solidificou em repouso.
Ponto de fusão· 91°C
RNM ΧΗ (CDCl^): 1,0 (9H,s)i 1,4 (9H,s); 2,28 (3H, larga s)i
3,38 (lH,s)i 5,18 (2H,q)i 8,72 (2H,s).
Tempo de Retenção: 8,57 minutos, lao molecular: 426
Processo 5 (Reacçao entre o cloreto de ácido e o álcool ou tioálcool)
Preparaçao de (RS)-2-/2-(1,1—dimetiletil)piri midin—5—il7-3,3~himetilbutantioato de 4—hidroximetil—2,3,4,6—tetrafluorobenzilo (Composto nfi 196)·
Tratou—se o ácido (RS)-2—/2—(l,l-dimetiletil)— pirimidin—5—il7~3,3—himetiIbutanóico (0,20 g) com cloreto de tionilo (2 cm ) e aqueceu—se a refluxo com agitaçao durante
2,5 horas. Evaporou—se o cloreto de tionilo nao reagido a pres sao reduzida para se obter uma goma contendo cloreto de (RS)— -2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5—il7—3,3—dimetilbutanoilo. Dissolveu—se a goma em diclorometano anidro (3 cnr ) e adicionou-se gota a gota a temperatura ambiente a uma solução agita da de 4-hidroximetil—2,3,5,6—tetrafluorobenzilmercaptano
O (0,l8l g) em diclorometano anidro (2 cnr) contendo trietilami »saa^MSBlB>aSgÍBaaSSigÍ^SAT.^^ysa> <»·.»·.,.
«I «I o
na anidra (0,1 cm). Agitou—se a mistura reaccional durante 2 o horas e adicionou—se mais trietilamina (0,05 cnr ). Após agit çao durante mais 4 horas, diluiu—se a mistura com dicloromet no e ácido clorídrico diluido. Separou-se a fase orgânica e «V extraiu—se a fracçao aquosa com mais diclorometano. Combinaram—se as fracçoes orgânicas, lavaram—se com água e secaram— —se em sulfato de magnésio anidro. Evaporou—se o solvente a pressão reduzida para se obter um óleo (0,30 g).
Fraccionou—se este óleo eluindo através de um leito de gel de sílica (Merck 7729) com (1) diclorometano e (2) diclorometano/acetato de etilo (100:5 em volume) para se obter o tioêster pretendido como sólido incolor (0,13 g)· Ponto de fusão: 3θ—4l°C.
RNM (CDCl^): 1,0 (s,9H)j 1,40 (s, 9H)i 2,1 (t,lH); 3,50 (s,lH); 4,20 (dd,2H); 4,80 (d,2H)i 8,65 (s,2H).
Tempo de Retenção: 14,36 minutos
EXEMPLO 20
Prepararam-se os seguintes ésteres a partir dos materiais de partida adequados de acordo com um dos processos descritos no Exemplo 19· (i) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5-il7—3,3—dimeti1butanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(prop—2—in—1—il)ben— zilo (composto N& 12) utilizando o processo 1.
RNM XH (CDCl^): 1,0 (9H,s)i 1,4 (9H,s)i 2,05 (lH,m)i 3,4 (lH,s)i 3,6 (2H,larga s)i 5,4 (2H,q)i 8,75 (2H,s).
Tempo de Retenção: 9,55 minutos lao molecular: 450 (ii) (RS )-2-/2-(1,1—dimetileti1)pirimidin—5—il7-3,3-dimeti 1butanoato de 2,3,5—trifluoro—6—metoxi—4—(metoximetil)—
- 85 *.. - - —i A ” V. 2‘L'CUà2..^^_
benzilo (composto NQ 16) utilizando o processo 3 ou 4.
RNM ΧΗ (CDCl^): 1,0 (9H,s); 2,4 (9H,s)i 3,38 (lH,s)i 3,¾ (3H,s); 3,9 (3H, larga s); 4,56 (2H,larga s)i 5,2 (2H,q)i 8,75 (2H,s).
Tempo de Retenção: 10,3 minutos.
lao molecular! 468 (iii) (RS )-2-(2—trifluorometilpirimidin—5-il)-3—metilbutanoβίο de 2,3»5,6-tetrafluoro-4-(prop-2—en-l-il)banzilo (com posto NQ 114 utilizando o processo 4.
RNM 1H (CDCl^)? 0,8 (3H,d); 1,04 (3H,d)j 2,4 (lH,m)i 3,4 (3H,m)i 5,08 (4H,m)j 5,8 (lH,m)i
8,88 (2H,s).
lao molecular? 450 (iv) (RS)—2—(2-trifluorometilpirimidin—5—11)-3-metilbutanoa— to de 2,3»5,6-tetrafluoro—4—(pro—2—in—1—il)benzilo (com posto NQ 87) utilizando o processo 1.
RNM 1H (CDCip? 0,8 (3H,d)i 1,04 (3H,d)i 2,06 (lH,m)i
2,40 (lH,m)i 3,36 (lH,d)i 3,64 (2H, larga)i
2,56 (2H,q)} 8,86 (2H,s).
(v) (RS)—2—(2-trifluorometilpirimidin—5—il)-3—metilbutanoβίο de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(metoximetil)benzilo (composto NQ ll6) utilizando o processo 1.
RNM XH (CDCl^)? 0,80 (3H,d)j 1,06 (3H,d)j 2,04 (lH,m)i
3,36 (lH,d)i 3,^1 (3H,s)i 4,58 (2H,larga)i
5,28 (2H,larga e)i 8,88 (2H,s).
lao molecular? 454 (vi ) (RS )-2—/2—(N ,N-dimeti lamino )pirimidin-5-il7-3“n>ef Hbu— tanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(prop—2—en-l-i1)benzi— lo (composto NQ 115) utilizando o processo 4.
RNM ΣΗ (CDCl^)? 0,76 (3H,d); 1,00 (3H,d); 1,26 (lH,m)}
3,00 (lH,d)j 3,18 (6H,s)i 3,^8 (2H,m)i
5,16 (4H,m)i 5,88 (lH,m)j 8,25 (2H,s).
Iao molecular · 425
RNM (vii ) (RS )—2— ( 2— triclorometilpirimidin— 5~il)—3—n>e ti lbut ano βίο de 2,3,5,6-tetrafluoro—4-(prop—2-en-l-il)benzilo (composto NQ 117) utilizando o processo 4.
RNM XH (CDCl^): 0,80 (3H,d)i 1,02 (3H,d)i 2,40 (lH,m);
3,3^ (lH»d)> 3,46 (2H,m)i 5,04 (4H,m)j
5,88 (lH,m); 8,86 (2H,s).
Iao molecular: 498 (viii) (RS)-/2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—2— ciclopropil acetato de 4—fluoro-3-fenoxibenzilo (composto NQ 125) utilizando o processo 1.
RNM XH (CDCl^): 0,16 (lH,m); 0,40 (lH,m)i 0,60 (2H,m)i
1,36 (lH,m); 1,41 (9H,s)i 2,80 (lH,d)i 5,08 (2H,d); 7,40-6,94 (8H,m); 8,66 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 10,45 minutos.
Iao molecular: 434.
(ix) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—2— ciclopro— pilacetato de (RS)—1-(6—fenoxipirid-2-il)etilo (composto NQ 90) utilizando o processo 1.
1, lh (cdci3)
0,20-0,66 (4H,m); 1,42 (9H,s)i 1,42 (lH,m)i 1,52 (3H, m)j 2,84 (lH,d)i 5,84 (lH,m)i 6,70 (lH,t)i 6,86, 6,94 (1H, 2d); 7,14 (2H,m)i 7,20 (lH,m)i 7,38 (2H,m)j 7,60 (lH,2t); 8,68 (2H,d)
Tempo de Retenção: 10,17, 10,26 minutos.
(mistura de diastereoisómeros) lao molecular: 431« (x) (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5—il7-2-ciclopropilacetato de 3,5,6-trifluoro-2—metoxi—4—(metoximetil)benzilo (composto NQ 92) utilizando o processo 1.
RNM H (CDCl^):
0,18 (lH,m)i 0,46 (lH,m)i 0,60 (lH,m)j 0,72 (lH,m); 1,41 (9H,s)i 1,44 (lH,m);
- 87 Λ
2,80 (lH,d)i 3,41 (3H,e)i 3,85 (3H,e)i 4,59 (2H,s)i 5,24 (2H,s)i 8,67 (2H,s)i
Tempo de Retenção: 8,95 minutos.
Iao molecular: 452 (xi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7-2—ciclopropilacetato de 2,3,5,6—tetrafluoro-4—(prop—2—in-l-il)ben zilo (composto NG 91) utilizando o processo 1.
| RNM 1H (CDC1 ): 0 | ,18 | (lH,m)i | 0,44 | (lH,m)i | 0,62 | (lH,m)j |
| 0 | ,72 | (lH,m)i | 1,41 | (lH,m)i | 1,41 | (9H,s)i |
| 2 | ,08 | (lH,m)i | 2,82 | (lH,d)i | 3,64 | (2H,larga e)i |
| 5 | ,27 | (2H,s); | 8,68 | (2H,s). |
Tempo de Retenção GLC: 8,15 minutos.
(xii) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7butanoato de
2,3,5 »6—tetrafluoro—4—(prop—2—en—l—il)benzilo (composto NQ 123) utilizando o processo 1.
RBM XH (CDC13): o,95 (3H,t); 1,4 (9H,s); 1,85, 2,15 (2H,m)i
3,45 (2H,d)í 3,45 (lH,t)i 5,1 (2H,2d)i
| 5,9 (lH,m)> 5,2 (2H,2d)j 8,6 | (2H,s). | |
| Tempo | de Retenção GLC: 8,26 minutos. | |
| (xiii ) | (RS )-2-/2-(1,1—dimeti letil )pirimidin—5- | il7butanoat0 de |
| 2,3,5,6—tetrafluoro—4—metilo (composto zando 0 processo 1. | NQ 122) utili— | |
| RNM 1H | (CDC13>: 0,9 (3H,t)i 1,4 (9H,s)i 1,8, | 2,15 (2H,m)i |
| 2,3 (3H,t)i 3,45 (2H,t)i 5,2 8,6 (2H,s). | (2H,2d)i | |
| Tempo | de Retenção GLC: 7,52 minutos. |
(xiv) (RS)—2-/2—(1,l-dimetiletil)pirimidin—5—il7butanoato de (RS)-/% -ciano—4-fluoro—3—fenoxibenzilo (composto NQ 121) utilizando o processo 1.
RNM 1H (CDC13): 0,8-1,0 (3H,2t)i 1,4 (9H,s)i 1,8,2,1 (2H,m);
3.5 (lH,t)i 6,3 (lH,2s)i 6,9-7,4 (8H,m)i
8.6 (2H,2s).
Tempo de Retenção GLC: 11,26, 11,49 minuto··
Os dados físicos sao consistentes com uma mis tura 66:34 de 2 diastereoisómeros.
(xv) (RS)—2-(2—cloropirimidin—5—il)—3—metilbutanoato de 2,3,
5,6-tetrafluoro—4—(metoximetil)benzilo (composto NQ 11® utilizando o processo 4.
RNM XH (CDCl^: 0,78 (3H,t)i 1,02 (3H,t)j 2,32 (lH,m); 3,20 (lH,d)i 3,36 (3H,s)i 4,56 (2H, larga s)i 5,22 (2H,q)j 8,56 (2H,s).
lao molecular· 420 (xvi )
RNM 1 (RS )—2—( 2—met i lpirimi din—5—i 1)—3~*n®t i lbutanoato de 4— — (prop—2—en—1—il)—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo (compo sto NQ 119).
H (CDCl^): 0,75 (d,3H)i 1,00 (d,3H); 2,35 (m,lH);
2,75 (s,3H)i 3,20 (d,lH)i 3,50 (m,2H)i 5,05-5,30 (m,4H)i 5,85-5,95 (m,lH); 8,60 (s,2H).
Tempo de Retenção GLC: 6,75 minutos (95%)· (xvii) (RS)-2-(2—metilpirimidin-5-il)-3-metilbutanoato de 4—(metoximetil)—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo (composto NQ 214) utilizando o processo 1.
RNM ΧΗ (CDCl^j 0,75 (d,3H)i 1,05 (d,3H)j 2,35 (m,lH)i
2,75 (e,3H)i 3,20 (d,lH); 3,4o (s,3H);
4,60 (s,2H)i 5,2-5,3 (dd,2H), 8,60 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 7,04 minutos (xviii) (RS )-2-/2-(1—metilciclopropilpirimidin—5—il7—3,3—di— metilbutanoato de 2,3»5,6—tetrafluoro—4—(metoximetil)— benzilo (composto NQ 139) utilizando o processo 2.
RNM 400 MHz XH (CDCip: 0,90 (2H,m)j 0,95 (9H,s)i 1,35 (2H,m)i
1,55 (3H,s)i 3,35 (lH,s); 3,^0 (3H,s)
4,60 (3H,s)i 5,17 (lH,d); (iH,d);
8,6o (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 10,38 minutos (xix) (RS )-2-/2-( 1-metilciclopropil)pirimidin— 5-11/-.3,3—di— «v «» metilbutanoato de (RS)—1—(6—fenoxipirid—2—il)etilo (composto N& 2O3) utilizando o processo 2.
RNM 400 MHz XH (CDCl^): 0,90 (2H,m)i 0,95 e 1,00 (9H,s)j
1,35 (2H,m)i 1,45 e 1,55 (3H,d)j
1,58 (3H,s)i 3,38 e 3,42 (s,lH);
5,8 (lH,m) 6,65-7,65 (8η, complexo); 8,62 e 8,64 (2H,s).
Tempo de Retenção GLC: 12,31 e 12,58 minutos (mistura de dia stereoisómeros) (xx) (RS)—2—(2-metilpirimidin—5-i1)—3,3—dimetilbutanoato de (RS)—1—(6—fenoxipirid—2—il)etilo utilizando o processo 2 (composto NB 205)·
RNM 400 MHz ^H (CDCl^): 0,9 e 1,0 (9H,s)j 1,45 β 1,55 (3H,d); 2,72 e 2,74 (3H,s)i 3,40 e 3,43 (lH,s)i 5,8 (lH,m)j 6,65-7,7 (8H,m)i 8,68 e 8,70 (2H,s)
Tempo de Retenção GLC: 11,08 e 11,28 minutos (mistura de diastereoiaómeros) (xxi) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiIpropii)pirimidin—5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3,5,6-tetrafluoro—4—(metoximetil)ben zilo utilizando o processo 2 (composto NB 6l).
RNM 400 MHz XH (CDCl.*): 0,7 (3H,t)j 0,99 (9H,s); 1,37 (6H,s)i
1,80 (2H,q)j 3,38 (lH,s); 3Λ0 (3H,s)i 4,6 (2H,s)j 5,15 (lH,d)j 5,3 (lH,d); 8,70 (2H,s)
Tempo de Retenção GLC: 10,21 minutos· (xxii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiIpropil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de (RS )—1- (6— fenoxipirid— 2— i 1 )etilo utilizando o processo 2 (composto NB 57)·
5B»»>leê3ãSSE^SSES^^.fiS^^ES •‘irs-a
RNM 400 MHz 1H (CDCl^): 0,6 (3H,m)i 1,85 e 1,95 (9H,s)i 1,30 e 1,32 (6H,s); 1,4 e 1,5 (3H,d)i
1,75 (2H,m)i 3,35 e 3,3Ô (lH,s)j 5,75 (lH,m); 6,6-7,6 (8H—m)í 8,65 (2H,s)
Tempo de Retenção GLC: 12,13 e 12,34 minutos (mistura de diastereoisômeros) (xxiii) (RS)—2-/2-(1—metiletil)pirimidin—5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3,5»6—tetrafluoro-4—(metoximetil)benzilo utilizando o processo 1 (composto NQ I3D·
RNM 25O MHz ΣΗ CDCl^): 0,95 (9H,s)i 1,25 (6H,d)j 3,15 (lH,septeto)j 3,35 (3H,s)i 3,36 (lH,s)j 4,50 (2H,s)i 5,15 (lH,d),
5,25 (lH,d); 8,65 (2H,s) (xxiv) (RS )-2-/2-(1>1-dimetilpropil)pirimidin-5-il7-3,3—dimetilbutanoato de 4—meti1-2—tiometil—3,5—difluoroben— zilo utilizando o processo 2 (composto NQ 182)·
RNM ^H (CDCl^): 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H)i 2,20 (m,3H)j
2,30 (s,3H)j 3,42 (s,lH)i 5,24-5,36 (bq,2H)i
6,88 (bd, 1H); 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,51 minutos (xxv) (RS )-2-/71»l-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4—(EZ—3—cloroprop—2—en—1—il)—2,3»5,6—te— trafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 14).
RNM 1H (CDC13): 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H); 3,40 (s,lH)i
3,50, 3,70 (2d larga, 2H)i 5,12-5,30 (bq,
2H); 5,80-6,20 (m,2H)j 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,66 minutos (E isómero) 10,73 minutos (Z isómero) (xxvi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetileti1)pirimidin-5—il7—3» 3—dimetilbutanoato de 4-/3-(trietilsilil)prop—1-il7-2,3,5t
6-tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 218).
~
RNM XH (CDCl^): 0,42-0,60 (m,8H)j 0,88-0,95 (m,9H)j 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H)i 1,55-1,65 (m,2H);
2,70-2,80 (m,2H)i 3,40 (s,lH)i 5,12-5,30 (bq, 2H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 12,84 minutos (xxvii) (RS )-2-/2-(1,1—dimetileti1)pirimidin—5—il7—3,3—dime— tilbutanoato de 4-(prop-2-ilidenoaminoximetil)-2,3,
5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 178).
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H)j l,4l (s,9H)} 1,82 (d,6H)} 3,40 (s,lH)i 5,14 (bs, 2H)i 5,14-5,32 (bq,2H)j
8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,68 minutos (xxviii) (RS)—2—/2—(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3—dimetilbutanoato de 4-/”(1,1—dimetiletil)tio7metil-2,3,
5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 175)·
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H); 1,42 (s,9H)j
3,40 (s, 1H)J 3,80 (bs, 2H); 5,12-5,30 (bq, 2H)j 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,54 minutos.
(xxix) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4-/“(1-metiletiDtiometi 17-2,3,5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 174).
RNM XH (CDC13): 1,00 (s, 9H)J 1,30 (d,6H)i 1,40 (s,9H)i
2,82-2,96 (m,lH)} 3,40 (s,lH)i 3,80 (bs,
2H) j 5,12-5,30 (bq, 2H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,23 minutos.
(xxx) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—3,3-dimetilbutanoato de 4-/~(piperidin—1-i1)metil7-2,3,5,6-tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto
ΝΩ 177).
RNM ΑΗ (CDCl^): 1,00 (s, 9H)j 1,32-1,44 (m,2H)j l,4l (s,9H)j 1,52-1,64 (bs, 4H); 2,38-2,52 (bs, 4h); 3,40 (S,1H); 3*72-3,80 (bs, 2H); 5,12-5,32 (bq,
2)); 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,84 minutos (xxxi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletí1)pirimidin—5-il7-3 , 3-dimetilbutanoato de 4-/~(2,2-diclorociclopropil)metil7—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto ΝΩ 216).
RNM AH (CDCl^): 1,00 (s,9H)i 1,22-1,34 (m,lH)j l,4l (s,9H)j
1,60-1,66 (m,lH)j 1,80-2,00 (m,lH); 2,72-2,84 (m,lH)í 3,20-3,27 (m,lH)} 3,40 (s,lH)i
5,12-5,30 (bq, 2H)} 8,72 (2 2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,75 minutos (xxxii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4-(ciclopropilmetil/-2,3>5,6-tetra4Tu orobenzilo utilizando o processo 2 (composto ΝΩ 179).
RNM 1H (CDCl^): 0,25-0,3 (m,2H); 0,45-0,55 (m,2H)j 1,00 (s,9H)i 1,15-1,25 (m,lH)j 1,40 (s,9H);
2,6-2,7 (bd, 2H); 3,40 (s,lH)i 5,15-5,30 (bq, 2H); 8,75 (β, 2H).
Tempo de Retenção GLC: 10,27 minutos.
(xxxiii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7—3» 3-dimetilbutanoato de 4—(N ,N—dimetilaminometi 1 )-2,3,5,6^· —tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto ΝΩ 176).
RNM 1H (CDCl^); 1,00 (s,9H)i 1,08 (bt,6H)j l,4l (s,9H)j
2,54 (bq, 4H); 3,40 (s, 1H)í 3,76 (bs, 2H);
5,10-5,30 (bq, 2H)j 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,8l minutos (xxxiv) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5—il7—3,3—dime93 tiibutanoato de (RS)-1-/5-(4-clorofenoxi)pirid-2-il7etilo utilizando o processo 2 (composto NQ l8l).
RNM (CDCl^): 0,94 (s); 1,01 (s); 1,42 (bs); 1,44-1,5 (m);
3,42 (bs)i 5,72-5,84 (m); 6,68-7,72 (m);
8,72 (bs)j integraÇao consistente com 3:2 mistura de diastereoisômeros
Tempo de Retenção GLC: 12,47 minutos (60%) 12,72 minutos (40%) (xxxv) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3»4,5,6—pentafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 30).
RNM 1H (CDCl^): 1,00 (s,9H); 1,40 (s,9H); 3,45 (s,lH); 5,20 (q, 2H); 8,70 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 7,62 minutos (xxxvi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5-il7-3 > 3-dimetilbutanoato de 4-(prop—2—en—1-i1)-2»3»5»6-tetrafluo robenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 5).
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H); 1,40 (s,9H)i 3,40 (s,lH)j 5,10 (m,2H); 5,20 (q,2H); 5,90 (m,lH); 8,70 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 9,42 minutos.
(xxxvli) (RS )-2-/2-( Ll-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 2—meti 1—3»4,5»6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 219)·
RNM (CDCl^): 1,00 (s,9H); 1,40 (s,9H)i 2,20 (s,3H);
3,35 (s,lH)j 5,15 (q,2H)j 8,70 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 8,46 minutos.
(xxxviii) (RS )-2-/2-(11,-dimetileti1)pirimidin—5—il7—3,3—dime tiibutanoato de 4-(trimetilsili1)-2,3,5,6-tetrafluo robenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 22).
RNM ÃH (cdci^); 0,4l (s,9H); 1,00 (s,9H); 1,4o (s,9H); 3,4o (s,H); 5,12-5,30 (bq,2H); 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 9,81 minutos (xxxix) (RS )-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin—5—il7-3,3_dimetilbutanoato de 4-(n-propil)-2,3,5,6-tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 168).
RNM lH (CDC13): 0,95-100 (m,3H)j 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H)j
1,60-1,70 (m,2H); 2,70-2,75 (bt, 2H)} 3,40 (s,lH)j 5,12-5,30 (bq, 2H); 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 9,50 minutos (93%) (xl) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7-3,3—dimetilbutanoato de 4—benzil—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 2 (composto NQ 17)·
RNM XH (CDC13): 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H); 3,^0 (s,lH); 4,06 (bs, 2H)i 5,12-5,30 (bq, 2H)} 7,20-7,36 (m,5H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,93 minutos (xli) (RS )-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4—(metiltio)-2,3,5,6-tetrafluorobenzi lo utilizando o processo 2 (composto NQ 183)·
RNM XH (CDC13): 1,00 (s,9H); 1,40 (s,9H)j 2,55 (s,3H)j
3,40 (s,lH); 5,20 (q,2H)j 8,70 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 9,53 minutos (xlii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetilpropilJpirimidin—5—il7-3,3—dimetilbutanoato de 4—fluoro-3—fenoxibenzilo utilizando o processo 2 (composto N-Q 68).
RNM 270 MHz Si (CDCip: 0,7 (3H,7)> 0,95 (9H,s)i 1,37 (6H,s)i 1,8 (2H,q)j 3,4 (lH,s)i 5,0 (lH,d)i 5,1 (lH,d)i 7,0-7,4 (8H,m); 8,72 (2Hs)
Tempo de Retenção GLC: 12,57 minutos (xliii) (RS )-2-/2-(1-metileti1)pirimidin-5-il7-3,3~ dimetilbutanoato de 4-flnro-3-fenoxibenzilo utilizando o
processo 2 (composto NS 197)
RNM 250MHz ΧΗ (CDCl^): 0,95 (9H,s); 1,35 (6H,d)j 3,20 (1H, septeto); 3,35 (lH,s); 4,95 (lH,d)i 5,10 (lH,d)i 6,9-7,5 (8H,m)i 8,7 (2H,s)
Ponto de fueao! 85°C (xliv) (RS )-2-/2-(1—metiletil)pirimidin—5-il7-3,3-dimeti 1butanoato de (RS)-l-(6-fenoxipiridin—2-il)etilo utilizando o processo 3 (composto NS 74).
RNM 250 MHz XH (CDCl^)} 0,92 e 1,00 (9H,s); 1,35 e 1,36 (6H,d)i 1,45 e 1,55 (3H,d)i 3,25 (lH,m); 3,45 e 3,47 (s,lH)j 5,80 (lH,m)} 6,6-6,7 (8H,m)j 8,69 e
8,70 (2H,s)
Histura de diastereoisõmeros) (xlv) (RS )-2-/2-(N,N-dimerilamino)pirimidin-5-il7-3,3-dimeti lbutanoato de 4-fluoro-3—fenoxibenzilo utilizando o processo 3 (composto NS 200).
RNM 250 MHz XH (CDCl3)j 0,95 (9H,s); 3,18 (6H,s)i 3,20 (lH,s)i 4,95 (iH,d); 3,05 (lH,d);
6,9-7,4 (8H,m); 8,30 (2H,s) (xlvi) (RS)-2-/2-(N,N-dimetilamino)pirimidin-5-il7--3♦3-dimetilbutanoato de 2,3»5»6—tetrafluoro—4—(metoximetil)benzilo utilizando o processo 3 (composto Nfi 199Í·
RNM 250MHz ΧΗ (CDC13): 0,95 (9H,s); 3,15 (6H,s); 3,20 (lH,s);
3,4o (3H,s); 4,58 (2H,s)i 5,15 (lH,d)j 5,25 (lH,d)i 8,30 (2H,d) (xlvii ) (RS )-2-/2- (N ,N—dimetilamino )pirimidin—5—ilT-3,3—dimetilbutanoato de (RS)—1-(6-fenoxipirid-2-il)etilo uti lizando o processo 3 (composto NS 198).
RNM 250 MHz 1H (CDCip: 0,95 e 1,00 (s,9H)j 1,45 e 1,55 (3H,d); 3,18 e 3,19 (6H,s)i 3,27
2s>
e 3.29 (ΙΗ,β), 5»75 (lH,m)i 6,6-7,7 (8H,m)i 8,35 e 8,37 (2H,e) (Como uma mistura de diastereoisómeros) (xlviii) (RS )-2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3 »3_dimetilbutanoato de 4—fluoro-3—fenoxibenzilo utilizando o pro cesso 3 (composto NQ 201).
RNM 90 MHz 1H (CDCl^): 0,95 (9H,e), 1,10 (4H,m)j 2,22 (lH,m); 3,35 (lH,s)i 4,90 (lH,d)j 5,1 (lH,d)i 6,80-7,40 (&H,m); 8,50 (2H,s)
Ponto de fusão: 92—93°C (xlix) (RS )-2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanoato de 2,3i5,6—tetrafluoro—4—(metoximetil)benzi— lo utilizando o processo 3 (composto NQ 135)·
RNM 250 MHz XH (CDCl,*): 0,95 (9H,s)i 1,10 (4H,m)i 2,23 (lH,m)} 3,35 (lH,s)i 3»4O (3H,s)í
4,58 (2H,s)i 5,15 (lH,d)j 5,25 (lH,d)j 8,58 (2H,s) (1) (RS)—2—(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-3,3-dimetilbutanoato de (RS)—1-(6—fenoxipirid-2-il)etilo utilizando o processo 3 (composto NQ 78).
RNM 250 MHz LH (CDCl^): 0,95 e 1,00 (9H,s)i 1,20 (4H,m)i
1,45 e 1,55 (3H,d)j 2,25 (lH,m)i
3,35 e 3,39 (lH,s)i 5,80 (lH,m)i 6,65-7,70 (8H,m)i 8,59 e 8,60 (lH,s) (li) (RS )-2-/2-(1-metiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 3>5»6—trifluoro-2—metoxi-4-(metoximetil)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 76)·
RNM 250MHz XH (CDCl^): 1,00 (9H,s)j 1,25 (6H,d)i 3,20 (IH, septeto)} 3,35 (lH,s)i 3,40 (3H,s)i 3,90 (3H,s); 4,45 (2H,s);
5,15 (lH,d)} 5,25 (lH,d)j 8,72 (2H,s) fiX/ú j Q~ ~.i _ ____ 2^J (lii ) (RS )-2- ( 2-fenilpirimidin-5—il)—3 , 3~8imetilbutanoato de 253,5,6—tetrafluoro—4—(metoximetil)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ l6l).
RNM 250 MHz (CDCl,*): 1,05 (9H,s)} 3»4O(3H,s)i 3,45 (lH,s)i 4,68 (2H,s)i 5,20 (lH,d)i 5.30 (lH,d)i 7,5 (3H,m)i 8,55 (2H,m)i 8,85 (2H,s) (liii) (RS )-2-(2-fenilpirimidin-5-il)-3 » 3-dimetilbutanoato de (RS)—1—(6—fenoxipirid-2-il)etilo utilizando o processo 3 (composto NQ 82).
RNM 250 MHz 1H (CDCl^): 0,95 e 1,05 (9H,s)i 1,48 e 1,55 (3H,d)i 3,48 e 3,52 (lH,s)} 5,85 (lH,m)i 6,60-7,80 (HH,m)i 8,45 (2H,m)i 8,83 e 8,8? (2H,s) (liv) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3 »3-dimetilpentan ato de 4—metoximetil—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 210).
RNM ÃH (CDCl^): 0,90 (t,3H)j 0,9 (s,3H); 1,00 (s,3H)i 1,2-1,4 (m,2H); 1,40 (s,9H)i 3,40 (s,3H); 3»5O (s,lH)i 4,60 (larga s, 2H)i 5,1-5,3 (m,2H)·,
8,7 (s2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,43 minutos (iv) (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5-il7-3,3—dimetilbutanoato de 4-(metiltiometil)-2,3»5»6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ I69)·
RNM 1H (CDCl^): 1,00 (s9H)j 1,40 (s,9H)j 2,12 (s,3H)i 3,40 (s,lH)i 3,77 (bs, 2H)i 5,12-5,30 (bq, 2H)i
8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,91 minutos (lvi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5-il)—3 , 3—dimetilbenzoato de 4-/”(prop-2-in-l-il)tiometil7-2,3,5,6-tetrafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 220).
Ί ·κ
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H)i 2,25 (m,lH)}
3,27 (d,2H)i 3,40 (s,lH); 3,97 (be, 2H);
5,12-5,30 (bq, 2H)j 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,57 minutos (lvii) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5—il7-3 » 3-dimeti lbutanoato de 3-(4-clorofenoxiJbenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ l80).
RNM XH (CDC1.*)» 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H)j 3,40 (s,lH)i
5,10 (q,2H)j 6,95 (t,sH)i 7,05 (d,lH)i
7,30 (q,4H)i 8,75 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 13,04 minutos (lviii) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de (RS)—1—ciano—l-(3—fenoxifeniljmetilo utilizando o processo 3 (composto NQ 2).
RNM XH (CDC13): 0,92 (s)i 1,06 (s)j 1,40 (m); 3,46 (m)i
6,28 (s)i 6,40 (s)i 6,96-7,44 (m)i 8,72 (m)> (Consistente com as misturas de diastereoisômeros)
Tempo de Retenção GLC: 12,51 minutos e 12,78 minutos (lix) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5—il7-3» 3—dimetilbutanoato de 4—(etoxicarboni1)—2»3,5,6—tetra fluo— robenzilo utilizando o processo 3 (composto NB 170).
RNM XH (CDC13): 1,00 (s,9H)i 1,36-1,44 (m,12H)i 3,40 (s,lH);
4,40-4,48 (q,2H)j 5,12-5,30 (bq, 2H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,28 minutos (lx) (RS )-2-/2r- (1,1—dimetileti 1 )pirimidin-5-il7—3,3“8imetilbutanoato de 4-/”(prop-2-il)oxicarbonil7-2,3,5,6-tetrafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NB 171).
RNM XH (CDC13): 1,00 (s,9H); 1,3θ (d, 6H)i 1,42 (s,9H)j 3,40 (s,lH)j 5,12-5,40 (m,3H)j 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,45 minutos (lxi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletíl)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4—/74-clorobenziloxi)meti17-2>3,5>6— —tetrafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NO 163).
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H)j 3,40 (s,lH);
4,56 (s,2H)i 4,66 (bs, 2H)í 5,12-5,30 (bq, 2H)j 7,26-7,36 (m,4H); 8,72 (s,2H);
Tempo de Retenção GLC: 14,53 minutos (lxii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5—il7-3,3-dimetilbutanoato de 6—fenoxipirid-2-i1)metilo utilizando o processo 3 (composto N09)·
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H)i 3,45 (s,lH); 5,05-5,15 (q, 2H); 6,75-7,70 (m,8H)i 8,75 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 12,00 minutos (Ixiii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5—il7-3,3-dimetilbutanoato de (RS)-l-(6—fenoxipirid-2—il)etilo uti lizando o processo 3 (composto NQ 11).
RNM XH (CDCl^): 0,95 (e); 1,00 (s); 1,40 (m); 1,45 (m);
1,55 (m); 3,45 (m)} 5,80 (m); 6,65-7,70 (m); 8,75 (m) Consistente com 1:1 mistura de diastereoisómeros
Tempo de Retenção GLC: 11,57 minutos, 11,79 minutos (lxiv) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—3,3—dimetilbutanoato de 2—cloro—6—fluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto N& 26).
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H); 1,40 (s,9H)i 3,40 (s,lH)i 5,20-5,40 (q,2H)j 7,00-7,36 (m,3H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 9,26 minutos (lxv) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de N—3,4,5,6—tetrahidroftalimidometilo
100
utilizando o processo 3 (composto NQ 6).
RNM τΗ (CDC13>: 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H)j 1,80 (m,4H)i
2,36 (m,4H); 3,72 (s,lH)j 5,44-5,60 (q,2H)j 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,60 minutos (lxvi) (RS )-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin—5-il7-3,3—dime— tilbutanoato de 2-metil—3—fenilbenzilo utilizando o processo 3 (composto NB 3).
RNM (CDC13): 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H)i 2,l6 (s,3H)i 3Λθ (s,lH); 5,12-5,24 (q,2H)i 7,20-7,44 (m,8H)j
8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC· 12,19 minutos (lxvii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletilípirimidin—5—il7—3,3—dime— tilbutanoato de 3—fenoxibenzilo utilizando o processo 3 (composto N& 1).
rnm 1h (cdci3); 1,00 (s,9H); 1,40 (s,9H); 3,40 (s,lH)j 5,00— -5,16 (q,2H)i 6,92-7,40 (m,9H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 12,07 minutos (lxviii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3—dimetilbutenoato de 4—fluoro—3—fenoxibenzilo utilizan do o processo 3 (composto NB 25)·
RNM (CDC13: 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H); 3,40 (s,lH)} 4,92-5,12 (bq,2H)j 6,92-7,36 (m,8H)j 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,97 minutos (lxix) (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin—5-i1/—3,3—dime tilbutanoato de 3-henzil-4-fluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 18).
RNM ΧΗ (CDC13): 1,00 (s,9H); 1,40 (s,9H)j 3,35 (s,lH);
4,00 (bs, 2H)j 4,95-5,10 (bq, 2H); 6,95-7,30 (m,8H)i 8,72 (s,2H) * Tempo de Retenção GLC: 12,00 minutos
101
(lxx) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7pent—4-eno ato de 4-(metoximetil)—2,3»5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 212).
RNM 1H (CDCl^): 1,40 (s,9H); 2,55 (m,lH)j 2,85 (m,lH)j 3,40 (s,3H)i 3,65 (t,lH); 4,60 (larga a, 2H)i 5,0-5,1 (m,2H)i 5,20-5,30 (q, 2H)j 5,6-5,75 (m,lH)> 8,60 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 9,53 minutos (lxxi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetileti1)pirimidin—5-il7-3,3,3—trifluoropropionato de 4—(metoximetil)—2,3,5,6—te— trafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NO 213).
RNM (CDCl^): 1,40 (s,9H)i 3,40 (s,3H)j 4,30 (q,lH)i
4,60 (s,2H)i 5,35 (s»2H)> 8,75 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 7,86 minutos (lxxii) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de (RS)-l-(6—fenoxipirid-2—il)—2,2,2— —trifluoroetilo utilizando o processo 5 (composto NQ 32).
RNM ΧΗ (CDCl^): 0,95 (e)j 1,00 (s)i 1,40 (bs)j 3,55 (2s)i 6,05 (m), 6,8-7,0 (m)i 7,05-7,25 (m)i 7,35-7,45 (rn)í 7,60-7,65 (m)i 7,70-7,80 (m)i 8,70 (s)i 8,75 (»)
Integração consistente com 3{2 de mistura de diastereoisómeros
Tempo de Retenção GLC: 10,73 minutos, 11,07 minutos (lxxiii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5—il7—3,3—dime tilpent-4—enoato de 4—(metoximetil)-2,3,5,6-tetrafluorobenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 211).
RNM XH (CDCl^): 1,05 (2s,6H)J 1,4 (e,9H)j 3,40 (s,3H)j
3,45 (s,lH)j 4,60 (bs,2H); 4,85 (d,lH)j 5,05 (d,lH); 5,1-5,3 (dd»2H)> 5,85-5,95
102
(dd,lH)i 8,70 (β,2Η)
Tempo de Retenção GLC: 10,0 minutos (lxxiv) (RS )-2-/2- (1,1-dimeti leti 1 )pirimidin— 5— il7-3,3— dime— tilbutanoato de 4-(hidroximetil)—2,3,5,6—tetrafluoro benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 164). A preparaçao dos 4—halometi1—2,3,5,6—tetrafluorobenze— nometanois ê descrita na Patente UK. 2153319·
RNM ΧΗ (CDCl^): 1,00 (s,9H)} 1,40 (s,9H)i 2,l6 (bs,lH)j
3,40 (s,lH)i 4,84 (bs,2H)j 5,12-5,30 (bq,2H)} 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,04 minutos (Ixxv) (RS )-2-/2-1,1—dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3»5—trifluoro—6—etoxi—4—(etoxime— til)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 188)
RNM 250 MHz 1H (CDCl^: 0,99 (9H,s)( 1,22 (3H,t); 1,26 (3H,t)} 1,40 (9H,s)> 3,36 (lH,s)j
3,58 (2H,t)> 4,08 (2H,m)í 4,58 (2H,t)j 5,15 (lH,dd)j 5,24 (lH,dd)i 8,72 (2H,s) (lxxvi) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletí1)pirimidin—5-il7-3,3—dimetilbutanoato de 2,3,5—trifluoro—6—etoxi—4—(fenoximetil)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 194)
RNM 250MHz ΧΗ (CDCl^): 1,00 (9H,s)i 1,25 (3H,t), 1,42 (9H,s)í 3,36 (1H,s)i 4,10 (2H,m)í
5,12 (2H,s)i 5,15 (lH,d)> 5,25 (lH,d)i 7,0 (2H,m)i 7,40 (3H,m)j
8,70 (2H,s) (lxxvii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5-il7-3,3—dime tilbutanoato de 2,3,6-trifluoro-5-metoxi-4—(metoximetil)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 217).
RNM 250MHz XH (CDCl^): 0,93 (9H,s)i 1,34 (9H,s)j
3,33 (3H+lH,s)j 3,85 (3H,d)j 4,45
103 jBSjaiíiíiauSSSsiâSEJ
(2H,d)j 5,05 (lH,d)i 5,20 (lH,d); 8,65 (2H,s) (Ixxviii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5-il7-3 » 3“8i— metilbutanoato de 2,3»5—trifluoro—6—metoxi-4-/”(1—meti1)etoxi7metilbenzilo utilizando o processo 3 (composto NO 190)·
RNM 250MHz 1H (CDCl^): 1,00 (9H,s)j 1,21 (6H,d); 1,40 (9H,s); 3,36 (lH,s)i 3,71 (1H, septe to); 3,86 (3H,d); 4,59 (3H,t); 5,15 (lH,dd); 5,25 (lH,dd); 8,73 (2Hs) (lxxix) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5-il7“3,3—di— metilbutanoato de 2,3,5-trifluoro-6—metoxi—4-(feno ximeti 1)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 193)·
RNM 250MHz XH (CDCl^): 0,82 (9H,s)j 1,22 (9H,s); 3,18 (1H,S); 3,68 (3H,d); 4,94 (2H,t);
4,96 (lH,dd); 5,04 (lH,dd); 6,80 (3H,m); 7,1 (2H,m); 8,54 (2H,s) (lxxx) (RS )-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5—il7-3,3—dimetilbutanoato de 2,3,5—trifluoro—6—etoxi—4—(metoximetil )benzilo utilizando o processo 3 (composto NO I85).
RNM 25O MHz 1H (CDCl^): 1,00 (9H,s); 1,26 (3H,t); 1,40 (9H,s); 3,35 (ih,s); 3,4o (3H,s);
4,08 (2H,m); 4,57 (2H,t)i 5,15 (lH,dd); 5,25 (lH,dd); 8,72 (2H,s) (Ixxxi) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5—il7-3,3-dime tilbutanoato de 2,3,5»6—tetrafluoro—4-(fenoximetil)— benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 192).
RNM 250 MHz '’Έ (CDCip: 0,8 (9H,s); 1,22 (9H,s)j 3,2 (lH,s);
4,97 (2H,s); 5,00 (iH,d); 5,10 (lH,d); 6,80 (3H,m); 7,10 (2H,m)j
8,55 (2H,s)
104 -
(lxxxii ) (RS )-2-/2- ( 1,1—dimetiletil)pirimidin-5—il7-3,3“di— metilbutanoato de 2,3»5—trifluoro—6—metoxi—4—(eto— ximetil)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 187).
RNM 250 MHz XH (CDC13): 1,00 (9H,s)i 1,25 (3H,t)j 1,43 (9H,s)i 3,38 (lH,s)i 3,58 (2H,q)j
3,87 (3H,d); 4,60 (2H,t)j 5,15 (lH,dd)j 5,25 (lH,dd); 8,75 (2H,s) (lxxxiii) (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—3,3“di— metilbutanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(etoxime— til)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 186).
RNM 250 MHz ‘‘ή (CDC13): 1,00 (9H,s); 1,25 (3H,t)} 1,45 (9H,s)i 3,40 (lUs) 3,60 (2H,q)j 4,65 (2H,s)i 5,20 (lH,d); 5,30 (lH,d)j 8,73 (2H,s) (lxxxiv) (RS)-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro-4-/-(1-metil) etoxi7metilbenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 189).
RNM 250 MHz XH (CDCl^: 0,98 (9H,s)i 1,22 (6H,d)j l,4l (9H,s)i 3,38 (lH,s)i 3,73 (1H, septeto); 4,6 (2H,s); 5,16 (lH,d);
5,28 (lH,d)i 8,70 (2H,s) (ixxxv) (RS)-2— fí—(1—metilciclohexil)pirimidin—5—il7-3,3— —dimetilbutanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(metoxi— metil)benzilo utilizando o processo 3 (composto NQ 207).
RNM 270 MHz 1H (CDCl^: 1,00 (9H,s)j 1,25 (3H,s)i 1,20-1,60 (8H,m)i 2,34 (2H,m)i 3,40 (lH,s)i
3,42 (3H,s)} 4,58 (2H,s)j 5,17 (lH,d)} 5,30 (lH,d)i e 9,73 (2Hd) (lxxxvi) (RS)-2—/2—(trifluorometil)pirimidin-5-il7-3,3—dime—
105
tilbutanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4-(metoximeti1) benziio utilizando o processo 3 (composto NB 4l).
RNM 270 MHz XH (CDCl^: 1,00 (9H,s)j 3,^0 (3H,s)i 3,53 (ΙΗ,β)} 4,58 (2H,a)i 5,20 (lH,d)i
5,30 (lH,d)i 8,96 (2H,s) (lxxxvii) (RS)—2—/2-(2—clorofenil)pirimidin—5—il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3,5,6-tetrafluorobenzil-4-(metoximetil)benzilo utilizando o processo 3 (composto NB 208).
RNM 25O MHz 1H (CDCl^): 1,05 (9H,s)j 3,^0 (3H,s)j 3,50 (ih,s); 4,6o (2H,s); 5,23 (lH,d)j
5,33 (lH,d); 7,35 (2H,m); 7,50 (lH,m)i 7,75 (lH,m)i 8,93 (2H,s) (lxxxviii) (RS )-2-/2-(2-clorofenil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4—fluoro-3—fenoxibenzilo utilizando o processo 3 (composto NB 209)·
RNM 250MHz 1H (CDCl^): 1,00 (9H,s)j 3,48 (lH,s)i 4,47 (iH,d)i 5,13 (lH,d)j 6,90-7,40 (l0H,m); 7,50 (lH,m); 7,75 (lH,m)j 8,90 (2H,s) (lxxxix) (RS)—2—(2—fenilpirimidin—5—i1)—3—metilbutanoato de
4—(prop—2—en—1—i1)—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo utilizando o processo 4 (composto NB 113).
RNM 25O MHz ^H (CDCl^): 0,8θ (d,3H)j 1,06 (d,3H)j 2,40 (m,lH); 3,26 (d,lH); 3,46 (m,2H); 5,18 (m,4H); 5,88 (m,lH)i 7,48 (m,3H); 8,44 (m,2H); 8,78 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 12,24 minutos (xc) (RS )-2-/2-(1-metilciclopropi1)pirimidin-5-il7—3,3—
-dimetilbutanoato de 4-fluoro-3-fenoxibenzilo utilizando o processo 3 (composto NQ2O4).
RNM 270 MHz ’ή (CDCl^): 0,93 (2H,m)j 0,95 (9H,s)j 1,35 (2H,m); 1,56 (3H,s); 3,3 (ih,s);
106 -
II1
4,95 (lH,d); 5,50 (lH,d); 6,8-7,4 (8H,m) 8,61 (2H,b)
Tempo de Retenção GLC: 12,65 minutos
EXEMPLO 21
Este Exemplo ilustra a preparaçao do (RS)—2— —/2—(1,1-dimetiletil)pirimidin—5—il7-3,3-dimetilbutanoato de 2,3,5»6—tetrafluoro—4—(acetiloximeti1)benzilo (composto NQ l66) a partir de (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7-3»3—dimetilbutanoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(hidroximetil)— benzilo (preparado de acordo com o exemplo 20 (lxxiv)).
Dissolveu-se o 2—/2—(1,1-dimetiletil)pirimi— din-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4—(hidroximetil)-2,3,5,6—tetrafluorobenzilo (0,066 g) em diclorometano anidro (2 cm^) e arrefeceu—se ate 0 . Adicionou—se a solução agitada trietil amina (anidra, 0,03 cm*2), seguida de-cloreto de acetilo (0,16 cm^). Manteve—ae a mistura reaccional a 0°C durante 1 hora, em seguida diluiu-se com diclorometano e uma pequena quantida _ ** A de de agua. Separou-se a fracçao organica, secou—se e evaporou—se a pressão reduzida para se obter um fileo que foi frac— cionado por cromatografia de camada espessa (silica gel, eluin do com diclorometano/2cetato de etilo 20:1 em volume} extrain do—se com acetato de etilo) para se obter o composto do título na forma de um fileo incolor (0,06 g).
RNM ΑΗ (CDCl^): 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H)i 2,10 (s,3H)j
3,40 (s,lH)j 5,12-5,30 (m,4H); 8,72 (s,2H).
Tempo de Retenção GLC. 10,56 minutos
EXEMPLO 22
Prepararam-se os seguintes compostos de acordo com o processo descrito no Exemplo 21.
( i ) (RS )-2-/2- (1,1— dimeti let i 1) pir imi din— 5-i l7— 3,3-dimetil— butanoato de 4— f~ (2,2—dimetilpropionil7—2,3,5,6—tetraflu—
107
orobenzilo (composto NQ 172)
RNM XH (CDC13)| 1,00 (s,9H)j 1,20 (s,9H)j 1,40 (s,9H)i
3,40 (s,lH)i 5,12-5,30 (m,4H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,12 minutos (ii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutanoato de 4-/”(2-metilpropionil)oximetil7-2,3,5,6-tetrafluorobenzilo (composto NQ 173)·
RNM XH (CDC13): 1,00 (s,9H)j 1,16 (d,6H)j 1,40 (s,9H)i
2,50-2,60 (m,lH); 3,40 (s,lH)i 5,12-5,30 (bq, 2H)i 5,20 (bs, 2H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 11,04 minutos (iii) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin—5—il7-3,3-dimetil butanoato de 4—clorometil—2,3,5,6—tetrafluorobeneilo (composto NQ 167) preparado utilizando cloreto de meta nossulfonilo
RNM ΧΗ (CDC13): 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H)i 3,^0 (s,lH)i
4,68 (bs,2H)j 5,12-5,30 (bq,2H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 9,91 minutos
EXEMPLO 23
Este Exemplo ilustra a preparaçao de (RS)—2—/2—(1,1-dimetiletil)pirimidin—5—il7-3,3~dimetilbutantioato de 4—(metoximetil)—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo (composto NQ195 a partir de (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin—5-il7-3»3—di metilbutantioato de 4-hidroximetil—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo
Dissolveu—se o 2—/2—(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3,3-dimetilbutantioato de 4-hidroximetil-2,3,5,6-te ** trafluorobenzilo (0,064 g) em diclorometano (2 cnr ) e misturou—se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 cm3), 50% p/v) e hidrogeno sulfato de tetrabutilamónio (0,002 gj ca talisador de transferência de fase). Adicionou—se iodeto meti
108 Λ lo (0,2 cnr ) à mistura rapidamente agitada à temperatura ambiente. Agitou—se a mistura reaccional durante 24 horas, arma zenou-ae durante mais 60 horas e em seguida diluiu—se com di— clorometano. Separou—se a fracçao orgânica, lavou—se com água e secou-se com sulfato de magnásio anidro. Evaporou—se o sol— vente a pressão reduzida para se obter um oleo (0,073 g) que foi fraccionado eluindo numa coluna de sílica gel com dicloro metano/acetato de etilo (20:1 em volume). Obteve-se o produto pretendido como áleo (0,053 g)·
RNM 1H (CDCl^): 1,00 (s,9H)i 1,40 (s,9H/j 3,40 (s,3H)i 3,48 (s,lH)} 4,12-4,30 (bq,2H); 4,52 (bs,2H);
8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 10,82 minutos
EXEMPLO 24
Prepararam—se os seguintes compostos de acordo com o processo descrito no Exemplo 23· (i) (RS )-2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5—il7—3,3—dimeti1— butanoato de 4-/~(1,l-dimetiletil)oxicarbonilmetoximetil7 -2,3,5,6—tetrafluorobenzilo (composto NQ 165) usando 2— 2bromacetato de 1,1—dimetiletilo
RNM XH (CDCl^): 1,00 (s,9H)j 1,40 (s,9H)j 1,50 (a,9H)}
3,40 (s,lH)i 4,02 (s,2H)i 4,76 (bs,2H)j
5,12-5,30 (bq,2H)i 8,72 (s,2H)
Tempo de Retenção GLC: 12,32 minutos
EXEMPLO 25
Este Exemplo descreve as fases da preparaçao de (+) 2—/2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—3,3“dimetilbuta— noato de 4—(metoximeti1)—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo (composto NQ15—forma resolvida).
Fase 1: Resolução do ácido (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)-pirimidin—5-Í1/-3,3—dimetilbutanóico
Misturou-se o ácido (2)-2-/2-(1,1-dimetileti1) pirimidin-5-il7-3>3-dimetilbutanóico (0,234 g) com (-.)-α-metilbenzilamina (disponível da Sigma Chemical Company, 0,071g)
O em etanol (5 cnr ) , e aqueceu—se a mistura até todos os reagen tes se terem dissolvido. Armazenou—se a solução entre —15 e -10°C durante 5 dias para se obter um precipitado sólido que foi filtrado da solução arrefecida. Lavou—ae o sólido com um pequeno volume de etanol frio e recristalizou—se uma vez de etanol para se obterem partes do sal (—)—A —metilbenzilamina por filtraçao. Preparou—se uma suspensão do sólido em tolue— no/ácido clorídrico ZM e aqueceu—se com agitaçao durante 3 horas. Separou—se a fase aquosa, extraiu-se com diclorometano e combinaram—ae as fracções de tolueno e diclorometano. A evapo raÇao dos solventes a pressão reduzida produziu um sólido incolor (0,042 g). A análise HPLC de coluna de cicloligaÇao elui da com acetonitrilo/água/ácido fórmico numa proporção de 40/
60/0,1 em volume) indicou que o produto tinha um teor ^-85% em excesso enantiomérico do ácido (-)—2-/2—(l,l-dimetiletil)pirimidin—5-il7—3,3—àimetilbutanóico.
Ponto de fusão: 224—227,4°C
Rotaçao óptica: Γ* 7^ 1,0° 2 0,1° (clorofórmio)
Um processo semelhante usando (+)-&-metilben zilamina deu o ácido (+)-2—/2—(l,l-dimetiletil)pirimidin—5-il7-3,3-dimetilbutanóico em 85% de excesso enantiomérico. Ponto de fusão: 222,3—223»7°C
Rotaçao Optica: 0,9 2 0,1° (clorofórmio)
Qualquer dos enantiómeros pode ser re—convertido no ácido racémico aquecendo a temperaturas entre 150—230° C na presença de um catalisador ácido como por exemplo o ácido para-toluenossulfónico ou ácido sulfúrico concentrado, com ou sem solvente, ou em solução com solvente de alto ponto de ebulição como por exemplo 1,4—diclorobenzeno, tipicamente en—
110 fliMrmÍiiySiifcltfíSK
tre 0,5 e 20 horas· Este processo conduz a um método de racemizaçao e reciclagem do enantiómero (+), que se verificou pro duzir ésteres com uma actividade insecticida e acaracida redu zida, permiteindo assim um rendimento global superior do enan tiómero (—) que por esterificaçao produz ésteres da forma enan tiomérica ou diasteroisémérica mais activa.
Fase 2: Os ácidos resolvidos obtidos na fase 1 foram esterifi cados utilizando o processo 3 (descrito no Exemplo 19) para produzir os isómeros (+) e (-) de 2-/2-(1,1—dime tiletil)pirimidin-5-il7-3»3-dimetilbutanoato de 4-(me toximeti1)—2,3>5,θ-tetrafluorobenzilo (composto NQ 15- formas resolvidas).
isómero-(+) (que se verificou estar presente em teores enantioméricos superiores a 95%) apresentava uma rotaçao óptica ( 7X7p ) de 39,6° em clorofórmio (25,3° em me tanol).
isómero (—) (>85% de excesso enantiomérico) apresentava uma rotaÇao óptica / de -38,5° - 0,1° em clorofórmio (-24,5° em metanol).
escrutínio biológico revelou que o enantiómero (-) apresentava actividade insecticida e acaricida substancia lmente superior a do enantiómero (+).
EXEMPLO 26
Este Exemplo ilustra as fases da preparaçao do (RS )-2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5-il7-3-metilbut—3—enoato de 2,3,5,6-tetrafluoro—4-(metoximetil)benzilo (compos to NQ 202).
Fase 1: Preparaçao do 2-/2—(1,1-dimetiletil)pirimidin-5—il7-3—metilbut—2—enoato de etilo.
R» R.
Adicionou—se em porçoes uma solução 2,5 molar
111
t.
«BS
de n-butil lítio em hexanos (5,5 cm3) a uma suspensão de iode to de isopropiltrifenilfosfónio (6 g) em éter dietilico anidro» enquanto se mantinha a temperatura entre -10 e -20°C» Após agitaçao durante 1 hora a esta temperatura» adicionou—se em porçoes uma solução de 2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7-2-oxo-acetato de etilo (3 g) em éter dietilico anidro (15 cmJ). Deixou—se a mistura reaccional agitada aquecer para a temperatura ambiente, e deixou—se em agitaÇao durante 16 horas. Deitou—se a mistura reaccional em água e extraiu—se em acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados, secaram—se em sulfato de magnésio anidro, e concentraram -se por remoção do solvente a pressão reduzida para se obter um óleo castanho escuro que foi submetido a cromatografia em gel de sílica, utilizando hexano contendo 10% de acetato de etilo (em volume), como eluente para se obter o 2-/2-(1,1-dimeti letil)pirimidin-5-il7-3'nie'tilbut-2-enoato de etilo (0,4g) como óleo transparente.
RNM 270 MHz ^H (CDCl^: 1,23 (3H,t)} 1,43 (9H,s)i 1,75 (3H,s)i 2,25 (3H,s); 4,15 (2H,q)j
8,50 (2H,s)
Fase 2: Preparaçao de ácido 2—/2—(l,l—dimetiletil)pirimidin— -5-il7-»netilbut-2-enóico
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante um período de 3 horas uma solução de hidróxido de sódio (0,24
g) e 2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin—5-il7-3—ffletilbut-2-enoa“ e 3 3 to de etilo (0,4 g) em isopropanol (10 cnr) e água (2 cnr). Após se arrefecer para a temperatura ambiente concentrou-se a mistura reaccional bruta por evaporaçao do solvente a pressão reduzida, e dissolveu—se o resíduo em água, e extraiu—se com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clori drico diluido e extraiu—se com acetato de etilo. Lavaram—se os extractos orgânicos combinados com água, secaram—se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram—se por evaporaçao do solvente a pressão reduzida para se obter o ácido 2-/2-(1,1112
-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3—metilbut-2-enóico, contendo uma pequena quantidade do ácido 2-/2—(l,l-dimetiletil)pirimidin— -5-il/-3-metilbut-3-enóico. Utilizou-se o produto bruto aem purificação adicional.
RNM 270 MHz XH (CDCl^): 1,42 (9H,s); 1,80 (3H,s); 2,33 (3H,s)i 8,55 (2H,s)
Fase 3 · Preparaçao do 2-/2-( 1,1-dimetileti1 )pirimidin-5-il7—3—metilbut—2—enoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(meto— ximetil)benzilo
Fez—se reagir o ácido 2-/2-(l,l-dimetiletil)pirimidin—5—il7-3—metilbut—2—enóico (0,25 g) com o álcool 2,
3.5.6- tetrafluoro—4-(metoximeti1)benzllico (0,24 g) na presen ça de 1—etil—3—(3—dimetilaminopropil)carbodiimida, de acordo com o procedimento descrito no processo 2 do Exemplo 19·
Submeteu—se o produto bruto a cromatogra fia em gel de sílica utilizando diclorometano contendo 20% em volume de acetato de etilo como eluente, para se obter o 2-/2— -(1,1—dimetiletíl)pirimidin—5—il7—3—metilbut—2—enoato de 2,3,
5.6- tetrafluoro-4-(metoximetii)benzilo (0,18 g).
RNM 270 MHz XH (CDCl^: 1,40 (9H,s)j 1,75 (3H,s); 2,25 (3H,s); 3,39 (3H,s); 4,55 (2H,s);
5,25 (2H,s)i 8,45 (2H,s) produto revelou por análise de RNM conter
30% de 2—/2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—il7—3—metilbut—3-enoato de 2,3,5,6-tetrafluoro-4—(metoximetii)benzilo.
Fase 4: Preparaçao do (RS)—2-/2—(1,1—dimetileti1)pirimidin—5— —il7—3—metilbut—3—enoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4-(me toximeti1)benzilo (composto NQ 202).
Adicionou—se uma solução 1 molar de hexametil o dissilazida de litio (0,125 cnr ) em tetrahidrofurano anidro a uma solução agitada de 2— /2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5-il7 ·
—3—metilbut—2—enoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4—(metoximetil)— benzilo (0,05 g) em tetrahidrofurano anidro (1 cm) enquanto se mantinha a temperatura da reacçao a -78°C. Passados 3θ minutos adicionou—se ácido acético (0,01 g) numa só vez e deixou—se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambien _ ** te e arrefeceu—se com agua· A extracçao em acetato de etilo, «V M «V e concentração por remoção do solvente a pressão reduzida pro duziu o (RS)-2-/2-(1,l-dimetiletil)pirimidin-5-il7-3-metilbut-3—enoato de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(metoximeti1)benzilo (0,05 «)·
RNM 270 MHz XH (CDCl,*): 1,38 (9H,s)i 1,60 ( 3H larga s)i
3,40 (3H,s); 4,25 (ih,s); 4,56 (2H,s)i 4,90 (lH,s); 5,05 (lH,s)j
5,27 (lH,d)> 5,33 (lH,d); 8,63 (2H,s)
A análise espectroscópica de RNM revelou que o produto continha 20% de (RS )-2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimi— din-5—il7~3“metilbut—2—enoato de 2,3,5,6—tetrafluoro—4-(meto— ximeti1)benzilo.
EXEMPLO 27
Este Exemplo ilustra as fases da preparaçao do álcool Z—4-(3-cloroprop—2-en-l-il)—2,3♦5,6-tetrafluorobenzili co.
(i) Preparaçao do Z-l-cloro-3-iodoprop-1-eno.
Aqueceu—se à temperatura de refluxo durante um período de 2 horas uma solução de Z-l,3-dicloropropeno (4,05 g) e iodeto de potássio (6,0 g) em acetona anidra (75 cm^). Após arrefecer para a temperatura ambiente (cerca de 25°C), deitou-se a mistura reaccional em solução aquosa de tiossulfa to de sódio, e em seguida extraiu—se com éter dietílico. Lavou—se a fase orgânica com água, e solução salina, secou—se e evaporou—se o solvente a pressão reduzida para se obter o Z— -1—cloro-3-iodoprop-1-eno na forma de um óleo cor de laranja
114 -
(2,4 g). Este material foi imediatamente transportado para a fase seguinte.
Tempo de retenção GLC: 1,04 minutos.
(ii) Preparaçao de 2—/Z—4—(3—cloroprop—2—en—1—il)—2,3,5,6— -tetra fluorobenzilexi7tetrahidropirano.
Adicionou—se em porçoes n—butil lítio (2,5M
O ·· em hexano, 3 cnr) a uma solução de 2-/5-bromo-2,3,5,6—tetrafluorobenziloxi7-tetrahidropirano (1,7 g) em tetrahidrofurano 3“ anidro (10 cm ) numa atmosfera de azoto seco, enquanto se man tinha a temperatura da mistura reaccional a —70°C. Passados 30 minutos, adicionou—se o complexo de brometo de cobre (I)sulfureto de dimetilo (1,54 g) de uma só vez e deixou—se a temperatura da reacçao subir para 0°C, durante um período de 15 minutos. Após arrefecer para —70°C, adicionou—se em per— çoes uma solução de Z— 1— cloro— 3— iodoprop-1— eno (2,03 g) eni te —
trahidrofurano anidro (3 cin )» e agitou-se a mistura reaccional durante mais 1 hora a -70°C.
Após se aquecer para a temperatura ambiente (ca. 25°C), adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio à mistura reaccional, que foi em seguida extraida com acetato de etilo. Após secagem, evaporou-se o solvente a pressão reduzida para se obter um óleo cor de laranja. Submeteu—se em seguida o resíduo a cromatografia em coluna de média pressão numa coluna de gel de sílica utilizando um dispositivo de Gilson, eluindo com éter do petróleo (gama de ebulição 40—60°C) cnntendo éter dietilico (5% em volume) para se obter o 2-/5—(3—cloroprop—2— en—1—i Γ}—2,3,5,6-tetra fluorobenziloxi7-tetrahidropirano, como mistura consistindo predominantemente do isómero Z.
RNM 1H (CDCl^): 1,5-1,8 (m,6H); 3,5 (m,lH)i 3,65 (d,2H)} 3,90 (l,lH)i 4,60 (d,lH)j
4,8 (m,2H)j 5,8 (q,lH); 6,15 (m,lH)
Tempo de retenção GLC: 5,98 minutos (iii) Preparaçao do álcool Z—4—(3—cloroprop—2—en—1—i1)-2,3,
5,6-tetrafluorobenzilico.
115 -
Ater tetrahidropiranllico preparado na fase (ii) foi dissolvido em metanol (3L cmJ)i e a solução agitada foi adicionada uma quantidade catalítica de Acido clorídrico concentrado. Apôs agitaçao durante 2 horas diluiu-se a mistura reaccional com Agua e extraiu—se com acetato de etilo. Lavou—se a fase orgânica com Agua e secou—se, evaporou—se o sol vente a pressão reduzida para se obter o Álcool Z-4-(3-cloroprop-2—en—1—il)—2,3,5,6—tetrafluorobenzllico (0,6 g) como úleo incolor, que solidificou em repouso.
RNM 1H (CDCl^): 3,65 (d,2H)j 4,8 (s,2H); 5,85 (q,lH)j 6,2 (m,lH)
Infravermelhos (filme liquido): 3640, 1490, 1300, 1250 e
1040 cm”1
Tempo de retenção GLC: 3»θθ minutos.
EXEMPLO 28
Este Exemplo ilustra as fases da preparaçao do Álcool 4-trimetilsilil-2,3,5,6—tetrafluorobenzílico.
(i) Preparaçao de 2—/Ç—trimetilsilii—2,3,5,6—tetrafluoro— benziloxi7-tetrahidropirano.
Adicionou—se em porçoes uma solução de n—bu— til lítio (1,5 M em hexano, 2,9 cnr) a uma solução de 4-bromo
-2,3,5,6-tetrafluorobenziloxi7-tetrahidropirano (1,5 g) era te Ή “ trahidrofurano anidro (43 cnr) numa atmosfera de azoto seco, enquanto se mantinha a temperatura da reacçao a —70°C. Na última parte adicionou—se uma base, e produziu—se uma cor púrpu ra intensa. Adicionou—se em porçoes ciorotrimetilsilano (1,6
O cm , seco com aiumina), o que levou imediatamente a uma dissi paçao da cor púrpura. Deitou—se em seguida a mistura reaccional em Agua, e extraiu-se em acetato de etilo. Lavou-se a fase org*anica com Agua e solução salina, secou-se e evaporou— —se o solvente a pressão reduzida para se obter o 2-/5—trimetilsili I—2,3,5,6—t etra fluorobenziloxi7tetrahidropirano. Levou
116 -
-se imediatamente este material bruto (94% puro por Cromatografia Gasosa) para a fase seguinte, sem purificação adiciona 1.
RNM 90 MHz 1H (CDCl^): 0,5 (s,9H); 1,4-2,1 (m,6H)j 3,4-4,4 (m,2H); 4,5-5,2 (m,3H)
Tempo de Retenção GLC: 5,07 minutos.
(ii) Preparaçao do álcool 4-trimetilsili1-2,3»5»6-tetrafluorobenzllico.
Dissolveu-se em metanol (20 cnr) o éter tetra hidropiranílico bruto preparado na Fase (i), e adicionou-se à solução agitada de écido clorídrico concentrado (3 gotas). Após agitaçao durante 16 horas à temperatura ambiente (cerca de 25°C), deitou—se a mistura reaccional em acetato de etilo, lavou—se com égua e solução salina, e secou—se. A evaporaçao do solvente a pressão reduzida produziu um óleo amarelo que foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando éter do petróleo (gama de ebulição 40—60°C) contendo éter dietilico (10% aumentando gradualmente para 40% em volume) como eluente para se obter o élcool 4-trimetilsilil-2,3,
5,6—tetrafluorobenzllico (0,79 g)·
RNM 90 MHz 'LH (CDCl^): 0,4 (s,9H)j 1,9 (t,lH)j 4,8 (m,2H) Tempo de Retenção GLC: 2,24 minutos
EXEMPLO 29
Este Exemplo ilustra as fases da preparaçao do élcool 3,5-difluoro-4-metil-2-metiltiobenzllico.
Fase 1: Preparaçao do 2,3»5“trifluoro—6—metiltio—4—(metoxime til)benzoato de metilo.
Adicionou—se uma solução de metanotiol (0,7g) em metanol (10 cnr) a uma solução agitada de metóxido de sódio /?issolvendo sódio metálico (0,23 g)) em metanol 10 cm57,
117
à temperatura ambiente durante 15 minutos.
Adicionou-ee gota a gota a solução acima preparada a uma soluÇao agitada de 4—(metoximeti1-2,3,5,6—tetrafluorobenzoato de metilo e continuou—se a agitaçao durante mais 2 horas à temperatura ambiente e em repouso durante a noi te·
Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu—se em éter dietilico. Lavaram—se os extractos orgânicos com água e solução salina* e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente por evaporaçao n pressão reduzi da produziu um óleo (2,0 g) que foi purificado por HPLC (Gilson), eluindo com hexano/éter dietilico (9:1 em volume). 0 primeiro produto eluido foi identificado como 4-(metoximetil) —2—metiltio-3>5»6—trifluorobenzoato de metilo (1,5 g)·
RNM (CDCl^): 4,48 (t,2H)j 3,90 (s,3H)} 3,32 (s,3H)j
2,36 (s,3H)
Fase 2: Preparaçao do álcool 3,5-difluoro-4-metil—2—metiltiobenzllico.
Dissolveu-se o 4-(metoximetil)-2-metiltio-3,
5,6-trifluorobenzoato de metilo (0,48 g) em tetrahidrofurano anidro (2 cm3) numa atmosfera de azoto à temperatura ambienta Adicionou—se gota a gota a solução agitada uma solução de hidreto de lítio e alumínio (1,0 cm de uma solução 1,0 molar em THF). Agitou—se a mistura durante 0,5 horas e em seguida armazenou—se durante 18 horas. Tratou—se a solução com ácido clorídrico 2 molar e extraiu-se com diclorometano (2 vezes), secou-se (sulfato de magnésio anidro), e evaporou-se a pressão reduzida para se obter um liquido amarelo pálido (O,37g)· Fraccionou-se o líquido eluindo num leito de gel de sílica com diclorometano/acetato de etilo (5&;1 em volume) para se obter o produto do titulo (0,04 g).
Tempo de Retenção GLC: 2,78 minutos
Iao molecular: 204
118
EXEMPLO 30
Este Exemplo ilustra a preparaçao do álcool
4—/ (1,1—dimetiletil)tiometil7—2,3,5 ,6—tetrafluorobenzilico.
Adicionou—se lentamente 2—meti 1—2—propanotiol (0,207 cnr) a uma solução agitada de hidreto de sódio (0,091g, dispersão a 56-60% em óleo) em N,N-dimetilformamida anidra (2 cnr ) numa atmosfera de azoto a temperatura ambiente.Após 1 ho ra adicionou-se lentamente a solução agitada de álcool 4-bromometi1—2,3,5,6—tetrafluorobenzilico (0,496 g, preparado como descrito no Pedido de Patente Britânica NB 2153819) em N,N-di
O “ metilformamida anidra (2 cnr ) numa atmosfera de azoto à tempe ratura ambiente. Após a adiçao completa aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 2 horas. Após arrefecimento tratou— o
-se a mistura reaccional com água (10 cm ) e extraiu-se com éter dietílico (2 x 15 cnr), Secaram—se as fracções orgânicas combinadas cpm sulfato de magnésio anidro e evaporou-se a pres sao reduzida para se obter um óleo cor de laranja. Fraccionou -se o óleo eluindo através de um leito de sílica gel (Merck 7729) com diclorometano/acetato de etilo (100:2 por volume) para se obter o produto do título como goma amarela (O,233g)·
Tempo de Retenção GLC: 4,57 minutos
Infra vermelhos (filme líquido): 3366» 2964, 1657, 1488,
1366, 1288, 1168, 10922 1019, 942, 848, 67O cm1
EXEMPLO 31
Preparou—se o álcool 4—/(1—metiletil)tiometil7-2,3,5»6-tetrafluorobenzilico de acordo com o processo descrito no Exemplo 3θ, utilizando 2-propanotiol.
Tempo de Retenção GLC: 4,19 minutos
Infra vermelhos (cera de parafina): 3417, 2921, 1462, 1376, 1290, 1016, 943 cm1
119 -
EXEMPLO 32
Este Exemplo ilustra a preparaçao do álcool
4-metiltio-2,3,5,6-tetrafluorobenzilico.
Dissolveu-se o álcool 4-bromotneti 1-2,3,5,6-1e trnfluorobenzilico (10,0 g preparado de acordo com o processo descrito no pedido de Patente Britânica NQ 2153019) em tolueno (anidro, 250 cnr) e tratou-se com tioureia (2,8 g). Agitou —se a mistura reaccional e aqueceu—se à temperatura de refluxo durante 2 horas, adicionou-se mais tioureia (1,5 g) e aque ceu—se a mistura durante mais uma hora. Deixou—se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e armazenou-se durante 18 horas. 0 sólido (cerca de 15 g) que tinha precipitado da solução foi filtrado e lavado com tolueno e com éter dietilico.
Este material sólido foi adicionado a álcool
O metilado industrial (100 cnr ) contendo hidróxido de sódio (4,5 ·>
g) e água (50 cnr). Agitou-se a mistura e aqueceu—se à temperatura de refluxo durante 3 horas, em seguida arrefeceu-se e evaporou—se o solvente a pressão reduzida. Dilui—se o resídup
O com água e extraiu—se com diclorometano (2 x 100 cnr). Acidificou—se a solução aquosa básica, com ácido clorídrico concen trado a pH 1 e extraiu—se o óleo que se separou com diclorome tano (2 x 120 cnr). Lavou-se a fase orgânica com água e secou —se com sulfato de magnésio anidro. Evaporou—se o solvente a pressão reduzida para se obter um óleo (6,3 g) que solidificou em repouso.
Infra vermelhos (cera de parafina)} 33θ3, 2924, 1392, 1293, 1094, 1015, 663 cm-1
2853, 1484, 1250, 1189, 935, 894,
Tempo de Retenção GLC: 2,80 minutos
EXEMPLO 33
120 %
Este Exemplo ilustre a preparaçao do álcool
4—(metiltiometil)—2,3,5,6—tetrafluorobenzilico.
Misturou-se o álcool 4—tiometi1-2,3,5,6-tetra fluorobenzilico (0,25 & preparado de acordo com o mátodo descrito no Exemplo 32) com carbonato de potássio (0,306 g) e acetona (5 ctir) e aqueceu-se à temperatura de refluxo. Adicio ** “ nou-se rapidamente iodeto de metilo (0,0â3 cm*7) à mistura em refluxo. Após aproximadamente 10 minutos filtrou—se a mistura, lavou—se o bolo do filtro com acetona (5 cnr ), evaporaram—se a» os filtrados a pressão reduzida para se obter um s6lido es— o branquiçado. Dissolveu—se o sólido em diclorometano (5 cm'') e separou-se o material insolúvel por filtraçao. Evaporaram—se
A» os filtrados a pressão reduzida para se obter o composto do titulo como sólido esbranquiçado (0,122 g).
A»
Tempo de Retenção GLC: 3,5θ minutos
RNM (CDC13): 1,965 (t,lH); 2,10 (s,3H)j 3,75 (s,2H)}
4,82 (d,2H)
EXEMPLO 34
Preparou—se o álcool 4-/ (prop—2-in-l-il)tiometil7-2,3,5»6—tetrafluorobenzilico de acordo com o método de crito no Exemplo 32 usando prop-2-in-l-tiol.
Tempo de Retenção GLC: 4,62 minutos
Infra vermelhos (filme liquido):
EXEMPLO 35
3300, 2955, 1703, 1657, 1484, 1426, 1288, 1229, 1112, 1031, 945, 932, 670, 642 _1
Preparou—se o álcool 4-/”(piperdin-l-il)metil7-2,3,5,6-te trafluorobenzilico por um processo análogo ao descrito no Pedido de Patente Europeia NQ 54360 para o álcool
4-(N,N-dietilaminometil)-2,3,5,6-tetrafluorobenzilico.
Infra vermelhos (filme liquido); 3379, 2974, 1483, 1383,
121
Tempo de Retenção GLC:
1281, 1199, 1042, 915, 869, 782, 748, 637 cm1
3,71 minutos
EXEMPLO 36
Este Exemplo ilustra a preparaçao de 4—(iodo— metil)-2,3»5»6—tetrafluorobenzoato de etilo.
Fase l: Dissolveu—se o ácido 4—(metoximetil)-2,3,5,6-tetra— fluorobenzóico (5*0 g preparado por um processo semelhante ao descrito no Pedido de Patente Europeia NQ o
54360) em cloreto de tionilo (50 cm) e aqueceu-se com agitaçao a temperatura de refluxo durante 3 horas. Evaporou—se o cloreto de tionilo em excesso a pressão reduzida para se obter o cloreto de 4—(metoximetil)—
| -2,3,5,6—tetrafluorobenzoilo quido amarelo pálido. | (cerca | de 5 g) como | 11- |
| Infra vermelhos (filme liquido: 2938, | 1770, | 1654, 1487, | 1388, |
| 1301» | 1193, | 1091, 1049, | 937, |
| 846, | 782, 731, 687 cm1 |
Fase 2: Dissolveu-se o cloreto de acilo da fase 1 (1,00 g) em etanol seco (5 cmJ) e, quando parou a reacçao exotêrmica inicial, agitou—se a solução durante mais 3 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o etanol em excesso a pressão reduzida para se obter o 4—(metoxi— metil)-2,3,5»6—tetrafluorobenzoato de etilo (0,90 g) como óleo amarelo.
Tempo de Retenção: 2,82 minutos
Dissolveu-se o éster obtido na fase 2 (0,9 g) em acetonitrilo anidro (5 cmJ) e tratou-se com iodeto de sódio (1,208 g) numa atmosfera de azoto seco para se obter uma solução amarela. Adicionou-se gota a gota à solução agitada,
O cloreto de trimetilsililo (0,86 cnr ) e aqueceu—se a mistura que se tinha tornado vermelho—castanho a 35-4O°C, e em segui—
122 da deixou-se arrefecer lentamente para a temperatura ambiente, e agitou—se durante mais 18 horas. Retirou—se uma amostra e a análise de GLC revelou que a reacçao estava cerca de 40% completa.
Adicionou—se mais iodeto de sódio (1,02 g) e cloreto de trimetilsililo (0,8 cmJ) e aqueceu—se a mistura re accional sob refluxo durante 3 horas. Deixou—se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente e armazenou—se durante 60 horas. Deitou—se a solução numa mistura de acetato de etilo e égua, separou-se a fase orgânica e lavou-se com (i) solução aquosa de meta—bissulfito de sódio e (ii) solução aquosa satu rada de cloreto de sódio. Secou—se a fase orgânica (sulfato de magnésio anidro) e evaporou—se a pressão reduzida para se obter o 4-(iodometil)-2,3,5,6-tetrafluoro-benzoato de etilo (1,07 g) como óleo cor de laranja—vermelho.
Infra vermelhos (filme liquido): 2986, 1734, 1367, 1314, 1068, 1014, 746 cm 1
1653, 1484, 1391, 1229, 1164, 1115, 974, 942, 866,
Tempo de Retenção GLC: 4,05 minutos
EXEMPLO 37
Preparou—se o 4—(iodometi1)—2,3,5,6—tetra— fluorobenzoato de 2—metiletilo por um processo anélogo ao des crito no Exemplo 3θ·
Infra vermelhos (filme liquido); 2985, 1734, 1489, 1311,
1234, H65, 1103, 1068,
975, 934, 828 cm1
Tempo de Retenção GLC: 4,31 minutos (Tempo de Retenção de GLC para o intermediário 4—(metoximetil) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoato de 1—metiletilo: 3»10 minutos)
EXEMPLO 38
123 ,-g^!!=BawiaMffl^iBSSsaaSaSS^^^.
Este Exemplo ilustra a preparaçao do álcool
2.3.5.6- tetrafluoro— 4-/ (1-meti letoxi )metii7-benzilico.
Adicionou-se sódio (1,0 g) a isopropanol ani dro (200 cm*7), mantido a 40 C numa atmosfera de azoto seco. Após a dissolução estar completa, adicionou—se o álcool 4—(bro mometil)—2,3,5♦6—tetrafiuorobenzilico (10,9 g) e agitou—se a mistura reaccional durante 16 horas à temperatura ambiente. Deitou—se a mistura reaccional em água, acidificou—se com ácido cloridrico aquoso diluido, e extraiu—se em acetato de eti— lo. Lavaram—se os extractos orgânicos combinados com água, se caram-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram—se por evaporaçao do solvente a pressão reduzida. Combinou—se o residuo com o produto de uma reacçao semelhante e destilou—se a pressão reduzida para se obter o álcool 2,3,5»6—tetrafluoro —4—/ (1—metiletoxi)metil)benzilico (O, 8 g).
Ponto de ebulição: 150—170°C/0,2 mm Hg
RNM 60 MHz XH (CDCl^): 1,20 (6H,d); 2,80 (lH,s)i 3,70 (1H,septeto); 4,55 (H,s)i 5,72 (2H,s)
EXEMPLO 39
Este Exemplo ilustra a preparaçao do álcool
2.3.5.6— trifluoro—4-(etoximeti1)-6—metoxibenzilico.
Adicionou—se uma solução de metóxido de sódio (produzido a partir de 0,13 g de sódio) em metanol anidro (20 cm ) a uma solução do álcool 4-(etoximeti1)-2,3,5»6—tetrafluo robenzilico (1,2 g) em diglima anidra. Aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C durante um periodo de 4 horas, numa atmosfe ra de azoto seco, após o que se adicionou uma porção adicional de metóxido de sódio (0,1 g) e assim continuou o aquecimento durante mais 8 horas. Após arrefecer para a temperatura ambiente deitou-se a mistura reaccional em água, acidificou-se com ácido cloridrico aquoso diluido, e extraiu-se em acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados em sulfato de magnésio anidro, e concentraram-se por evaporação
124
7_i·
do solvente a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo castanho a cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando he— xano contendo quantidades crescentes de éter dietílico (de 0% a 100%) em volume como eluente. 0 produto bruto assim obtido foi de novo submetido a cromatografia em gel de sílica de modo semelhante para se obter o álcool 2,3»5-trifluoro-4-(eto— ximetil)-6—metoxibenzílico (0,3 g) como óleo amarelo pálido.
RNM 250 MHz XH (CDCl.^): 1,24 (3H,t); 2,10 (1H, larga s);
3,57 (2H,d)> 4,00 (3H,d); 4,60 (2H,t)j 4,75 (2H,d)
EXEMPLO 40
Prepararam—se os seguintes álcoois utilizando o procedimento ilustrado no Exemplo 39· (i) álcool 6-metoxi-4-/”(1-metiletoxi)metil7-2,3,5-trifluoro benzi lico
RNM 60 MHz ΧΗ (CDCl^): 1,15 (6H,d); 2,50 (1H,larga s)j 3,60 (1H,septeto)i 3»θ5 (3H,s)> 4,5 (2H,s)i 4,6 (2H,m) (ii) álcool 6—metoxi—4—(fenoximeti1)—2,3,5—trifluorobenzlli— co.
RNM 250MHz XH (CDCl^): 2,20 (lH,bs)i 4,00 (3H,d)j 4,78 (2H,d)j 5,12 (2H,t)j 7,0 (3H,m);
7,30 (2H,m) (iii) álcool 6-etoxi—4-(metoximetil)—2,3,5-trifluorobenzllico
RNM 90 MHz XH (CDCl^): 1,40 (3H,t); 2,20 (1H, larga s)j
3,4o (3H,s); 4,25 (2H,q)} 4,58 (2H,t); 4,8o (2H,d) (iv) álcool 6-etoxi-4-(fenoximetil)-2,3,5—trifluorobenzllico
RNM 250 MHz ΧΗ (CDCl^): 2,10 (1H, larga s)j 4,00 (3H,d);
4,75 (2H,d); 5,15 (2H,t); 7,00 (3H,m); 7,30 (2H,m)
125 'rTZ.H' ;
(v) Álcool 2-etoxi—4—( etoocimetil )-3,4 »5-trif luorobenzllico
RNM 90 MHz AH (CDCl^): 1,20 (3H,t)} 1,40 (3H,t)j 2,40 (1H,larga s)j 3,55 (2H,q)> 4,20 (2H,qd); 4,60 (2H,t); 4,75 (2H,d)
EXEMPLO 41
Ieolou-ee o álcool 4-(metoximetil)—3—metoxi— -2,5,6-trifluorobenzllico por HPLC como produto secundário na reacçao entre o álcool 4—(metoximetil)—2,3,5,6—tetrafluoroben zllico de metôxido de sfidio em solução de metanol.
RNM AH (CDCl^): 2,10 (1H, larga s)j 3,39 (3»,d)} 3,95 (3H,d); 4,53 (2H,d); 4,8o (2H,t)
EXEMPLO 42
Este Exemplo ilustra as fases em preparaçao do álcool 4-/”(2,2-diclorociclopropil)metil7-2,3,5,6—tetra— fluorobenzllico
Fase li Êter 4—/prop—2—en—1—il7—2,3,5»6—tetrafluorobenzlli— co tetrahidropiran—2—ilico
Tratou—se o álcool 4-/prop—2—en—l-il7-2,3,5,
6-tetrafluorobenzllico (6,15 g preparado de acordo com o mito do descrito no Pedido de Patente Europeia NQ 31199) à tempera tura ambiente com 3,4-dihidro-2H-pirano (2,813 g) e ácido para— toluenossulffenico (0,005 g) como catalisador.
Agitou—se a solução durante 4 horas e removeu —se o dihidropirano residual a pressão reduzida.
Obteve—se o êter tetrahidropiranllico como re slduo liquido incolor, e foi utilizado sem purificação adicio na 1.
Infra vermelhos (filme liquido): 2945, 1639, 1486, 1350,
1275, 1202, 1184, 1120,
126 -
1028, 975, 906, 869, 817 cm1 Tempo de Retenção GLC: 4,94 minutos
Fase 2: Êter 4— f~ (2,2-diclorociclopropil)metil7-2,3»5,6-tetra fluorobenzi1 tetrahidropiran—2-llico
Tratou-se o éter 4—/prop-2—en—l-il7-2»3»5»6— —tetrafluorobenzil tetrahidropiran—2—llico (1,0 g) com hidró— xido de sódio aquoso (10 cnr} 40% p/v) e cloreto de benziltrietil amónio (0,050 g} catalisador de transferência de fase).
Adicionou—se clorofórmio a mistura ràpidamen—
O te agitada (5 cnr, sem etanol) e aqueceu—se a mistura reaccio nal a temperatura de refluxo durante 6 horas. Arrefeceu—se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com 3 3 diclorometano (100 cnr) e agua (100 cmJ). Separou—se a fase * 3 orgênica, lavou—se com água (50 cnr) e secou—se (sulfato de ma gnêsio anidro). Evaporou-se o solvente a pressão reduzida para se obter um óleo castanho que foi fraccionado por cromato— grafia em gel de sílica eluindo com n—hexano/acetato de etilo (25:1 em volume). Obteve—se o produto do titulo (0,44 g) como óleo incolor.
RNM ΑΗ (CDCl^): 1,2-1,35 (t,lH)i 1,45-2,00 (m,8H); 2,70-2,85 (m,lH)i 3,15-3,30 (m,lH)} 3,45-3,65 (m,lH)i 3,85-4,0 (m,lH)j 4,50-4,60 (m,lH)i
4,70-4,90 (m,2H)
Tempo de Retenção GLC: 7,90 minutos
Fase 3: Álcool 4-/(2,2—diclorociclopropil )metil7—2,3,5,6-te— tra fluorobenzllico
Aqueceu-se a temperatura de refluxo durante 3 horas o êter 4—/”(2,2—diclorociclopropi1)metil7—2,3,5,6—tetra fluorobenzil tetrahidropiran—2-1iico (0,240 g) numa mistura de metanol (5 cmJ) e ácido clorídrico 2 Μ (1 cnr). Evaporou—se o solvente a pressão reduzida e removeu—se a água azeotro picamente da amostra por aquecimento com tolueno (2 x 10 cm3).
127
Obteve—se o produto do titulo como óleo cor de laranja.
Infra vermelhos (filme liquido): 33θ4, 2977, 1658, 1485, 13θ2, 1277, 1221, 1100, 1017, 929, 903, 842, 759 cm1
Tempo de Retenção GLC: 4,94 minutos
EXEMPLO 43
Este Exemplo ilustra as fases em preparaçao do álcool 4-(ciclopropilmetil)—2,3,5,6—tetrafluorobenzllico
Fase l: Êter 4—(ciclopropilmeti1)—2,3,5,6—tetrafluorobenzil tetrahidropirano-2-1lico
Tratou—se o éter 4—/”(2,2—diclorociclopropil)» metil/—2,3,5,6-tetrafluorobenziltetrahidropiran-2—llico (0,43 g preparado de acordo com a fase 2 do Exemplo 42) com hidreto
O de tri—N—butil estanho (2 cnr) e azn-isobutironitrilo (AIBN) (0,005 g, catalisador) numa atmosfera de azoto. Aqueceu—se a solução agitada a 110°C durante 5 horas e adicionou—se mais
O hidreto de tri-n-butil estanho (1 cnr) e catalisador (0,005g). Aqueceutee a mistura a 110°C durante mais 5 horas e adicionou—
O
-se mais hidreto de tri—n—butil estanho (1 cnr) e catalisador (0,0005 g)· Continuou-se o aquecimento durante mais 10 horas.
Arrefeceu—se a mistura reaccional e isolou—se o produto bruto deitando a solução numa pequena coluna de gel de sílica e eluindo em primeiro lugar com n-hexano para remover os resíduos de organoestanho em seguida com n—hexano/acetato de etilo (25:1 em volume) para se obterem 2 produtos, identificados como éter 4-/ (2-clorociclopropil)metiΓ7-2,3,5,
6-tetrafluorobenzil tetrahidropiran-2-llico (Iao molecular 251, Tempo de Retenção GLC: 6,4l e 6,85 minutos, coerentes com uma mistura de isómeros) e o produto pretendido êter 4-(ciclo propilmetil)-2,3,5,6-tetrafluorobenzil tetrahidropiran-2-1lico , obtido como liquido incolor:
128 ~'Ί
Infra vermelhos (filme líquido): 2944, 1485, 1276, 1120,
1028 cm1
Tempo de Retenção GLC: 5,36 minutos
Fase 2: Álcool 4—ciclopropilmeti1-2,3,5»6—tetrafluorobenzíli— co
Preparado a partir do éter 4—(ciclopropilme— til)—2,3,5,6—tetrafluorobenzil tetrahidropiran—2—llico pelo processo descrito na fase 3 do Exemplo 42·
Tempo de Retenção GLC: 2,60 minutos
| Infra vermelhos | (filme líquido): 3352, 1138, | 1484, 1020, | 1307: 922, | 1 1276, 860 cm 1 |
| EXEMPLO 44 | ||||
| Este Exemplo ilustra a | preparaçao | do álcool |
4-/”(prop—2—ilideno)aminooximetil7—2,3,5,6—tetra—fluorobenzí— lico
Aqueceu—se sob refluxo durante 2 horas o álcool 4-bromometil—2,3,5,6-tetrafluorobenzilico (1,002 g, preparaçao descrito no Pedido de Patente Britânica 2153819 A), acetona oxima (0,311 g), V-butóxido de potássio (0,424 g) e di metoxietano anidro (3 cnr). Diluiu—se a mistura reacciona1 com diclorometano e água, separou—se a fase orgânica e extraiu—se a fase aquosa com mais diclorometano. Lavaram—se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se sobre sulfato de ma gnésio anidro, e evaporou-se o solvente a pressão reduzida pa ra se obter o composto do título como óleo cor de laranja (0,835 g)·
Tempo de Retenção GLC: 3,62 minutos
Infra vermelhos (filme líquido): 3376, 1286,
2957, 1734, 1487, 1369 1032, 892, 828 cm”1
EXEMPLO 45
Este Exemplo ilustra a preparaçao do álcool
129 — ____l ..........Sy
4-/5-(trietilsilil)propan-3—il7—2,3,5,6-tetra fIuorobenzllico. Referenciai Organometallics, Vol 2, NQ 6, p 769-771 (1983)
Tratou-se o éter 4—/prop—2—en—l-il/te , 3,5,6—te trafluorobenzi1 tetrahidropiran—2—ilico preparado de acordo com a fase 1 do Exemplo 42) (1,04 g) com trietilsilano (0,52 *1 cnr) contendo 5% de platina em carvao (catalisador, 0,05 g). Colocou—se a mistura num banho de ultrassons e tratou—se com
O som durante 3 horas. Adicionou—se mais trietilsilano (0,lcmJ) e tratou-se a mistura com som durante mais 2 horas. Diluiu—se a mistura com diclorometano e filtrou—se o catalisador da so— luçao. Evaporou—se o solvente a pressão reduzida para se obter o éter de tetrahidropiranilo sililado como óleo.
Tempo de Retenção! 9,31 minutos.
O
Dissolveu—se o óleo em metanol (5 cnr ) e adi—
O cionou—se ácido clorídrico diluido (1 cnr , 2 molar). A solução foi mantida à temperatura ambiente durante 18 horas* evaporaram—se os solventes orgânicos a pressão reduzida e removeu—se a água azeotropicamente por aquecimento com propan—2— —ol (2 vezes) para se obter o composto do título como óleo (1,01 g).
Infra vermelhos (filme líquido): 3335, 2953, 2876, 1486,
1416, 1298, 1274, 1090,
1017» 890, 731 cm”1
Tempo de Retenção GLC: 6,56 minutos
EXEMPLO 46
Este Exemplo ilustra as fases da preparaçao de 1—metilciclopropanocarbonitrilo.
(i) Preparaçao do cloreto do ácido 1—metilciclopropanocarbo— xílico
Adicionou-se cloreto de oxalilo (59,7 g) em porçoes a uma solução agitada do ácido 1—metilciclopropanocar boxílico (4θ g - comercialmente disponível de Aldrich Chemi130 -
*1 cal Company Ltd) em clorofórmio (300 cmJ). Aqueceu—se em seguida a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 3 horas. Passado este período, removeram—se os componentes volá teis por destilaÇao à pressão atmosférica para se obter um li quido amarelo pálido (49 g) que revelou por cromatografia de gás liquido conter uma pequena quantidade de cloreto de oxali lo nao reagido. Utilizou—se o produto sem purificaÇao adicional.
Infra vermelhos (filme liquido): 2980, 185O, 1780, 1430, 1300, 1285, 1055, 1080, 930 cm1 (ii) Preparaçao da 1—metilciclopropanocarboxamida.
Adicionou—se gradualmente uma solução do ácido 1—metilciclopropanocarboxllico (49 g) em clorofórmio (3OOcm3) a uma solução aquosa concentrada de amoníaco (300 cm ) , previamente arrefecida a 0°C por arrefecimento externo, Aqueceu— —se espontaneamente a mistura reaccional a 20°C e formou-se um precipitado de sólido branco} redissolveu—se o precipitado por adiçao de clorofórmio, Separou—se a fase orgânica, secou— -se sob sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o solvente a pressão reduzida. Recristaiizou—se o sólido residual de uma mistura de clorofórmio e n-hexano para se obter 1—metilciclo— propanocarboxamida (17,6 g) como cristal incolor.
Ponto de fusão: l48°C.
Infra vermelhos (cera de parafina): 3390, 3200, I660, 1615,
1405, 1245, 1110, 880 cm1.
(iii) Preparaçao do 1—metilciclopropanocarbonitrilo.
Destilou—se continuamente uma mistura de 1—me tilciclopropanocarboxamida (7,0 g) e pentóxido de fósforo em excesso a 200°C. Destilou—se continuamente 1—metilciclopropa— nocarbonitrilo do frasco da reacçao durante o aquecimento e re colheu—se por condensaÇa o (2,3 g).
Ponto de ebulição: 126°C.
Infra vermelhos (filme líquido): 29&O, 2950, 2250, 1465,
131 -
1430, 1035, 955, 895 cm’1
RNM XH (CDCl^); 0,76 (m, 2H)j 1,24 (m, 2H)j 1,40 (s, 3H). EXEMPLO 47
Preparou—se o 1—metilciclohexilcarbonitrilo de acordo com o processo apresentado no Exemplo 46 a partir do ácido 1—metileiclohexilcarboxílico.
(i) Cloreto do ácido 1-metilciclohexilcarboxílico a partir do ácido 1—metilciclohexilcarboxllico e cloreto de oxalilo.
Infra vermelhos (filme liquido)} 2937, 2958, 1789, 1450, 1378, 1278, 1142, 1047, 984, 932, 912, 951, 838, 764 e 642 cm1 (ii) 1-metilciclohexilcarboxamida a partir do cloreto do ácido 1—metilciclohexilcarboxllico e solução aquosa concentrada de amoníaco.
RNM 270 MHz ·*Ή (CDCl^): 1,17 (3H,s)j 1,30-1,60 (8H,m)> 1,90 (2H,m)} 5,70 (1H, larga s)i 5,90 (1H, larga e).
Infra vermelho (filme fino): 3400, 1458,
3353, 2923, 1642, 1620, e 1398 cm1 (iii) 1—metilciclohexilcarbonitrilo de 1—metilciclohexilcar— boxamida e pentóxido de fósforo.
RNM 60 MHz 1H (CDCl^): 1,35 (3H,s)} 1,2-2,0 (10H,m)
Infra vermelho (filme liquido): 2933, 2859, 2231 e 1451 cm-1
EXEMPLO 48
Este Exemplo ilustra uma composição concentra da emulsionável que ê facilmente convertlvel por diluição com água numa preparaçao liquida adequada para objectivos de pulverização. 0 concentrado tem a seguinte composição:
132 -
% Peso
Composto NQ 1 25,0
SYNPERONIC NP13 (condensado de nonifenol- 2,5
-etilenoóxido) uma marca registada
Calcium Dodecilbenzenossulfonato de cálcio 2,5
AROMASOL H (solvente de alquilbenzeno> 70
Aroma sol ê uma marca registada)
EXEMPLO 49
Este Exemplo ilustra uma composição concentra da emulsionável que ê facilmente convertivel por diluição com água numa preparaçao líquida adequada para objectivos de pulverização. 0 concentrado tem a seguinte composição:
% Peso
Composto NQ4 50,0
SYNPERONIC NP13 (condensado de nonilfenol— 6,0
-etilenoóxido) Synperonic —e uma marca registada)
Calcium Dodecilbenzenossulfonato 4,0
AROMASOL H (solvente de alquilbenzeno) 40,0
Aroma sol ê uma marca registada·
EXEMPLO 50 «V
Este Exemplo ilustra uma composição concentra da emulsionável que ê facilmente convertivel por diluição com água numa preparaçao liquida adequada para objectivos de pulverizaÇap. 0 concentrado tem a seguinte composição:
% Peso
Composto No 15 1,0
SYNPERONIC 0P10 (condensado de octilfenol— 3,0 —etilenoóxido; Synperonic ê uma marca regi atada)
133 Dodeciiesulfonato de cAlcio
2,0
AROMASOL H (solvente de alquilbenzeno\ 94,0
Aromasol A uma marca registada
EXEMPLO 51
Este Exemplo ilustra um p6 molhAvel que A facilmente convertlvel por diluição com Agua numa preparaçao ll quida adequada para objectivos de pulverização. 0 pA molhAvel tem a seguinte composição:
% Peso
Composto NB 16 25»0 Silica 25»O Lignossulfonato de sAdio 5,0 Lauri1 sulfato de sódio 2,0 Caulinite 43,0
EXEMPLO 52
Este Exemplo ilustra um pA molhAvel que A facilmente convertlvel por diluição com Agua numa preparaçao ll quida adequada para objectivos de pulverização. 0 pô molhAvel tem a seguinte composição:
% Peso
Composto NB 5 1,0 Lignossulfonato de sAdio 5,0 Lauril sulfato de sódio 2,0 Caulinite 92,0
EXEMPLO 53
Este Exemplo ilustra um pA molhavel que A facilmente convertlvel por diluição com Agua numa preparaçao ll quida adequada para objectivos de pulverização. 0 ρδ molhavel tem a seguinte composição:
134
% Peso
Composto NQ 11 40,0 Silica 40,0 Lignossulfonato de cálcio 5,0 Lauril sulfato de sódio 2,0 Caulinite 13,0
EXEMPLO 54
Este Exemplo ilustra um pó fino que pode ser aplicado directamente a plantas ou outras superfícies que com preende 1% em peso do Composto 25 e 99% em peso de talco.
EXEMPLO 55
Este Exemplo ilustra uma formulação liquida concentrada adequada para aplicaçao por técnicas de ultra bai xo volume após mistura com diluentes paraflnicoa.
% Peso
Composto NQ 164 90,0
SOLVESSO 200 (diluente inerte; 10,0
Solvesso ê uma marca registada)
EXEMPLO 56
Este Exemplo ilustra uma formulação liquida adequada para aplicaçao por técnicas de ultra baixo volume após mistura com elementos paraflnicos.
% Peso
Composto NQ 187 25,0
SOLVESSO 200 (diluente inerte; 75,0
Solvesso ê uma marca registada)
EXEMPLO 57
Este Exemplo ilustra uma formulação liquida adequada para aplicaçao por técnicas de ultra baixo volume apó
135 ο..,
mistura com elementos paraflnicos.
% Peso
Composto NQ 92 10,0
SOLVESSO 200 (diluente inerte} 90,0
Solvesso ê uma marca registada)
EXEMPLO 58
Este Exemplo ilustra um concentrado de suspen sao para cápsulas que ê facilmente convertido por diluição com água para formar uma preparaçao adequada para aplicaçao como «w pulverização aquosa· % Peso
Composto NQ 114 10,0
Solvente de alquilbenzeno (e.g. ARGMASOL H) 5,0
Di—isocianato de tolueno 3,0
Etilenodiamina 2,0 álcool polivinilico 2,0
Bentonite 1,5
Polissacarido (e.g.KELTROL; 0,1
Keltrol á uma marca registada)
Agua 76,4
EXEMPLO 59
Este Exemplo ilustra um concentrado de suspen sao para cápsulas que ê facilmente convertido por diluição com água para formar uma preparaçao adequada para aplicaçao como pulverização aquosa· % Peso
Composto NQ 125 1,0 Solvente de alquilbenzeno (e.g. AROMAS0L H) 10,0 Di-isocianato de tolueno 3,0 Etilenodiamina 2,0 Aicooi polivinilico 2,0
136 Bentonite
1,5
Polisse caricio (e.g. KELTROLJ 0,1
Keltroi é uma marca registada)
Agua 80,4
EXEMPLO bO
Formulação granular pronta a utilizar!
% Peso
Composto NQ 120 0,5 SOLVESSO 200 0,2 Etoxilato de nonilfenol (eg Synperonic NP8) 0,1 Grânulos de carbonato de cálcio 99,2 (0,3—0,7 mm)
EXEMPLO 61
Concentrado de suspensão aquosa!
% Peso
Composto NQ 179 5,0 Caulinite 15,0 Lignossulfonato de sódio 3,0 Etoxilato de nonilfenol (eg Synperonic NP 8) 1,5 Propileno glicol 10,0 Bentonite 2,0 Polissacarido (eg Keltroi) 0,1 Bactericida (eg Proxel} 0,1 Proxel ê uma merca registada)
Agua 63,3
EXEMPLO 62
Pó fino pronto a utilizar (D.P,) obtido de um concentrado:
137 Concentrado :
Composto NQ 205
Silica
Carbonato de magnésio
Exemplo de pó contendo 1% de
Concentrado de cima
Talco
EXEMPLO 63 % Peso ingrediente activo!
Este Exemplo ilustra as propriedades insecti— cidas dos produtos da presente invenção.
A actividade do produto foi determinada utili zando várias pestes de insectos. 0 produto foi utilizado na forma de preparações liquidas contendo 5θθ, 250 ou 100 partes por milhão (ppm) em peso do Produto. As preparações foram obtidas dissolvendo o produto em acetona e diluindo as soluçoes com água contendo 0,01% em peso de um agente molhante vendido segundo a marca comercial de LISSAPOL NX até que as prepara çoes liq uidas continham a concentração pretendida do Produto. LISSAPOL” ê uma Marca Registada.
procedimento de ensaio ndoptado em relaçao a cada peste foi basicamente o mesmo e compreendia suportarem—se um certo número ée pestes num meio que era habitualmente uma planta hospedeira ou um alimento em que as pestes se alimenta vam, e tratarem—se as pestes e/ou um meio com as preparações.
A mortalidade das pestes foi em seguida avaliada em períodos variando habitualmente de 1 a 3 dias após o tratamento.
No caso das espécies Musca Domestica (mosca), foram efectuados ensaios adicionais para detéFmipar o efeito de choque. Sao dados detalhes na Tabela II.
138
Os resultados dos ensaios sao apresentados na Tabela III para cada um dos Produtos, à taxa em partes por mi lhao dada na segunda coluna como graduaçao da mortalidade designada como A, B ou C em que A indica 80—100% de mortalidade ou choque, B indica 5θ—79% de mortalidade ou choque e C indica menos de 50% de mortalidade ou choque.
Na Tabela III o organismo da peste utilizado ê designado por um código de letras e as espécies de pestes, o meio de suporte ou alimento, e tilo e dureçeo do ensaio é dado na Tabela II.
139
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TABELA II
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TABELA II (continuação)
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41
TABELA II (continuação)
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142
TABELA III
| Compo sto NS | Taxa (ppm) | TU a | TUe MP | NL | NC MD/KD MD | BG/R BG/C HV SP | DB | ||||||
| 1 | 500 | A | A | A | A | A | C | * | C | A | C | C | |
| 2 | 500 | A | C | A | - | A | C | A | - | C | A | A | A |
| 3 | 500 | A | A | C | — | A | C | C | — | c | B | A | C |
| 4 | 500 | A | C | A | - | A* | A | A** | B | - | A* | A* | A* |
| 5 | 500 | A | C | A | - | B | B | C | - | c | B | A | C |
| 6 | 500 | A | - | C | - | C | C | C | - | c | C | C | B |
| 9 | 500 | A | A | A | - | A | A | A | - | B | A | A | B |
| 11 | 500 | A | A | A | — | A | A | A | - | C | A | A | A |
| 12 | 500 | A | A | A | - | A* | A | .«m A | A | - | A* | A* | A* |
| 14 | 500 | A | C | A | — | A | B | A | — | c | A | C | C |
| 15 | 500 | A | A | A | — | A* | A | A** | B | — | A* | A* | A* |
| 16 | 500 | C | A | A | - | - | A | A** | B | - | A* | A* | C* |
| 17 | 500 | B | C | C | - | C | C | C | C | - | C | C | A |
| 18 | 500 | A | C | A | - | A | A | C | - | c | A | A | A |
| 25 | 500 | A | A | A | - | A | A | c | - | c | A | A | B |
| 26 | 500 | A | A | B | - | A | A | A | - | c | C | A | A |
| 30 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | «· | c | A | A | A |
| 32 | 500 | A | B | A | - | A | A | A | - | c | A | A | A |
| 4l | 500 | A | C | A | - | A | A | A | - | A | A | A | C |
| 57 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | - | C | A | A | C |
| 6l | 500 | A | c | A | - | A | A | A | - | C | C | A | C |
| 68 | 500 | A | c | A | - | A | C | C | - | C | A | B | C |
| 74 | 500 | A | c | B | - | A | C | B | - | C | A | A | C |
| 76 | 500 | A | c | A | A | A | B | - | B | A | A | C | |
| 78 | 500 | A | B | A | - | A | A | C | - | B | A | A | A |
| 82 | 1000 | A | C | A | - | A | A | C | — | C | A | A | C |
| 87 | 500 | A | A | A | ·» | B* | A | a“* | A | — | B* | A* | A* |
- 143 Λ-dM ’-η
TABELA III (continuaÇao)
| Com- posto NQ | Taxa (ppm) | TU a | TUe | MP NL NC MD/KD | MD | BG/R | BG/C | HV | SP | DB | |||
| 90 | 500 | A | C | A | A* | A | A** | A | A* | A* | A* | ||
| 91 | 500 | A | A | A | — | A | A | A | — | A | A | A | A |
| 92 | 500 | A | C | A | — | A* | A | A** | C | — | A* | A* | A* |
| 113 | 500 | C | c | B | C | - | A | A | c | - | C* | C* | C* |
| 114 | 500 | A | A | A | — | A* | A | A | A | — | A* | A* | A* |
| 115 | 500 | A | A | A | c | — | c | A** | A | — | A* | A* | C* |
| 116 | 500 | A | A | A | A | — | A | A** | A | — | A* | A* | A* |
| 117 | 500 | A | A | A | A | — | A | A** | A | — | A* | A* | B* |
| 118 | 500 | B | C | A | C | — | - | A** | C | — | B | B* | C* |
| 119 | 500 | A | C | A | - | A* | A | A«« | A | - | c* | A* | A* |
| 120 | 500 | A | C | A | — | A | A | A | C | — | A | A | C |
| 121 | 500 | A | C | A | c | — | B | A** | C | — | A* | A* | A* |
| 122 | 500 | A | C | A | c | — | A | A*“ | C | — | A* | A* | B* |
| 123 | 500 | A | A | A | A | — | A | A** | B | A* | A* | C* | |
| 125 | 500 | A | C | A | - | A* | B | B«« | C | - | A* | A* | A* |
| 131 | 500 | A | A | A | - | A | A | C | - | c | C | A | A |
| 135 | 500 | A | A | A | - | A | A | A | - | c | C | A | A |
| 139 | 500 | A | C | A | — | A | A | A | - | A | A | A | C |
| l6l | 500 | A | A | A | - | A | A | A | - | B | C | A | B |
| 163 | 500 | A | C | C | - | C | C | C | - | C | c | B | C |
| 164 | 500 | A | C | B | - | C | A | C | - | C | B | A | C |
| 165 | 500 | C | c | C | - | B | C | C | - | C | C | C | C |
| 166 | 500 | A | A | A | - | B | C | C | - | C | C | A | A |
| 167 | 500 | A | A | A | - | - | C | C | - | C | A | A | A |
| 168 | 500 | A | A | A | - | A | C | C | - | C | B | B | C |
| 169 | 500 | A | A | A | — | A | A | A | - | C | C | A | C |
| 170 | 500 | A | C | C | B | B | C | C | C | A | C |
144 κ
TABELA III (continuação)
| Com— | Taxa | TUa | TUe | MP | NL | NC MD/KD MD | BG/R | BG/C | HV | SP | DB | ||
| posto nq | (ppm) | ||||||||||||
| 171 | 500 | A | C | C | C | C | C | C | C | C | C | ||
| 172 | 500 | A | C | B | - | C | C | C | - | C | C | C | C |
| 173 | 500 | A | C | A | - | A | C | C | - | C | A | A | C |
| 174 | 500 | A | C | A | - | B | C | C | - | C | C | C | C |
| 175 | 500 | A | C | C | - | C | C | C | - | C | C | C | C |
| 176 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | - | C | A | A | C |
| 177 | 500 | A | C | A | - | A | A | C | — | C | C | A | C |
| 178 | 500 | A | C | A | - | A | C | C | - | C | C | C | C |
| 179 | 500 | A | C | A | - | A | C | C | - | C | C | C | C |
| 180 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | - | C | A | A | C |
| 181 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | C | A | A | A | |
| 182 | 500 | A | C | B | - | A | C | C | C | C | C | C | |
| 183 | 500 | A | C | C | - | A | A | A | - | C | A | A | c |
| 185 | 500 | A | C | A | - | A | A | B | - | C | A | A | c |
| 186 | 500 | A | C | A | - | A | A | C | - | C | A | A | c |
| 187 | 500 | A | C | A | - | A | A | B | - | C | B | A | c |
| 188 | 500 | A | C | A | - | B | C | C | - | C | B | A | c |
| 189 | 500 | A | C | A | - | A | B | C | - | c | C | A | c |
| 190 | 500 | A | C | A | - | A | A | C | - | c | A | A | c |
| 192 | 500 | A | c | B | - | C | C | C | - | c | C | A | c |
| 193 | 500 | A | c | A | - | B | C | C | - | c | C | A | c |
| 194 | 500 | A | c | C | - | C | c | C | - | c | C | A | c |
| 195 | 500 | A | A | A | - | A | c | C | - | c | A | A | A |
| 196 | 500 | C | C | C | - | C | c | C | - | c | C | A | c |
| 197 | 500 | A | A | A | - | A | A | c | - | c | A | A | A |
| 198 | 500 | A | C | A | - | A | A | c | - | A | A | A | A |
- 145 -
-ύTABELA III (continuação)
| Com— po sto NB | Taxa (ppm) | TUa | TUe MP | NL | NC | MD/KD MD | BG/R | BG/C | HV | SP | DB | ||
| 199 | 500 | A | A | A | - | A | A | A | - | A | A | A | B |
| 200 | 500 | A | C | A | A | A | C | - | C | A | A | C | |
| 201 | 500 | A | B | A | - | A | A | A | - | B | A | A | A |
| 202 | 500 | A | C | A | - | A | A | C | - | C | B | A | C |
| 203 | 500 | A | B | A | - | A | A | A | - | B | A | A | C |
| 204 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | - | B | A | A | C |
| 205 | 500 | A | C | A | - | A | C | C | - | C | A | A | C |
| 206 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | - | B | A | A | A |
| 207 | 500 | A | C | A | - | A | A | C | - | C | c | C | C |
| 208 | 500 | A | c | A | - | A | C | C | - | C | C | C | C |
| 209 | 500 | A | c | B | - | C | C | c | - | C | A | B | C |
| 210 | 100 | A | A | C | - | - | - | - | C | C | C | C | |
| 211 | 500 | A | A | A | — | A | A | c | - | C | C | A | C |
| 212 | 500 | A | C | A | - | A | A | c | - | c | C | B | C |
| 213 | 500 | A | C | B | — | C | A | c | - | B | C | C | C |
| 214 | 500 | A | C | A | - | A* | A | B** | A | - | C* | A* | C* |
| 216 | 500 | A | C | C | - | B | C | c | - | c | c | B | c |
| 217 | 500 | A | C | A | - | A | A | A | - | c | A | A | c |
| 218 | 500 | A | c | A | - | A | C | C | - | c | c | C | c |
| 220 | 500 | A | c | A | A | A | A | c | C | B | B |
Nota :
Indica duraçao de ensaio de 3 dias
Indica duraçao de ensaio de 1 dia
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES- ia Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula (I).e dos seus estereoisómeros, na qual·R1* ê escolhido entre alquilo contendo la 6 átomos de carbono» alcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono, haloalquilo conten do 1 a 4 átomos de carbono, haloalcenilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, e cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbo no opcionalmente subetituido por um ou mais substituintes escolhidos entre alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e halogéneo ,R ê escolhido entre alquilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, haloalcenilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de de carbono, dialquilamino contendo um total de 2 a 8 átomos de carbono, halogéneo, cicloalquilo con tendo 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido com um ou mais substituintes escolhidos entre halogéneo e alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, e fenilo opcionalmente subs tituido com um ou mais substituintes escolhidos entre alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo contendo la 4 átomos de carbono, halogéneo e alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono,147 5í«í*fcwt,„ oκ ê escolhido entre hidrogénio e halogéneo,4 4R ê o residuo de um álcool de fórmula R —OH que forma um éster insecticida quando combinado com ácido cri santémico, ácido de permetrina ou ácido cihalotrina, eX é escolhido entre oxigénio e enxofre,
- 2 ~ desde que R nao possa representar um grupo alquilo alfa—rami ficado ou um grupo cicloalquilo quando R1 representa 1—metil— etilo, caracterizado por!(a) fazer—se reagir um ácido com a fórmula (II): R3 na qual Q representa um grupo hidroxi, directamente com um álcool de fórmula R —OH ou um tioálcool de fórmula 4 —R —SH, tendo a reacçao lugar na presença de um catalisador ácido ou de um agente desidratante, ou (b) fazer—se reagir um halogeneto de acilo de fórmula (II) em que Q representa um átomo de halogéneo, com um álcool de fórmula R^—OH ou um tioálcool de fórmula R^—SH, tendo a reacçao lugar na presença de uma base, ou (c) fazer—se reagir um ácido com a fórmula (II) em que Q representa um grupo hidroxi, ou um seu sal de metal alcali— no com ou (i) um halogeneto de fórmula Q’—R , em que Q' representa um átomo de halogéneo, ou com um sal de amónio quaternário derivado da reacçao desse halogeneto com uma amina terciária, ou (ii) com um composto de fórmula Q·—R^ em que Q’ representa o grupo mesilato ou o grupo tosila— to , ou (d) aquecer—se um éster de alquilo inferior de fórmula (II) em que Q representa um grupo alcoxi inferior contendo até148 6 átomos de carbono com um álcool de fórmula R —OH para se efectuar uma reacçao de transesterificaÇao.- 2* Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula (II) em que Q representa um grupo alcoxi inferior 2 3 com a fórmula —OR contendo atê 6 átomos de carbono, R e RJA “1 tem qualquer das significações anteriores e R representa um grupo alquilo primário ou secundário, caracterizado por se efe ctuar a alquilaçao de um composto com a fórmula (V):utilizando um halogeneto de alquilo primário ou secundário de fórmula R1—Hal, em que Hal representa um átomo de halogéneo, na presença de uma base.- 3» a fórmula:Processo para a preparaçao de um composto com „1N // \\- CH - CO2R caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula (VI)- 149 •’τν-.OHC-C-CH-CO RII , (VI>CHR? na qual R tem qualquer das significações anteriores, R repre senta alquilo inferior contendo lao átomos de carbono, e R representa alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, dialquil— amino em que cada grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidin—1—ilo ou pirrolidin—1—ilo, com um composto com a fórmula2_ na qual R tem qualquer das significações anteriores, ou um seu sal, opcionalmente na presença de uma base.- 4* Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula (VI):R1 * * * * *IOHC-C-CH-CO RII , <VI)CHR71 ** na qual R tem qualquer das significações anteriores, R representa alquilo inferior contendo I-a 6 átomos de carbono, e R^ representa alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, dial— quilamino em que cada grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de car bono, piperidin—1—ilo ou pirrolidin—1—ilo, caracterizado por se fazer reagir um acetal de fórmula (R'0) CH—CH —CH(R^)—C0oR, em que R' representa alquilo inferior contendo 1 a 6 átomos de carbono, com oxicioreto de fósforo na presença de uma for—150 .t mamida eecolhide entre uma N,N— dialquilformamida , N—formilpiperidina e N—formiipirrolidina.5* Processo para a preparaçao de um acetal de fór mula (R»0) -CH-CH -CHÍR^-CO R, em que R1 representa um substi tuinte alquilo terciário e R e R' representam um grupo alquilo inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado por compreender as fases de (i) reacçao de um composto de fórmula R^-CH CO R com um halogeneto de alquilo na presença de uma base para se obter um composto de fórmula CH «CH—CH —CHÍR1)—CO R, seguida da fase de (ii) ozonólise do composto com a fórmula CH.=CH-CH.-CH(RI)CO R — 2 . 2 para se obter um aldeído de fórmula OHC-CH —CH(R )—CO R,M 2 seguida da fase de (iii) reacçao de um aldeído de fórmula OHC—CH —CHÍR1)—CO R com 2 2 um ortoformato de trialquilo de fórmula HC(OR·)^ para se obter um acetal de fórmula (R'0)_CH_CH -CH(R1)-CO R.A 4· 2- 6a Processo para a preparaçao de um composto com a fórmula:151 rena qual R tem qualquer das significações anteriores e R presenta um grupo alquilo inferior contendo i a 4 átomos de carbono» caracterizado por compreender a fase de reacçao de um composto com a fórmula (VIII):CI„CC1.com um alcanol inferior contendo i a 4 átomos de carbono na presença de uma base, seguida da fase de hidrólise moderadamente ácida·- 7» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula I na qual12 3* R , R » R e X tem qualquer das significações estabelecidas4 , na reivindicação 1, e R e escolhido entre:(i) um grupo com a fórmula :na qual Y representa azoto, ou carbono substituido com um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, RS representa hidrogénio, halogéneo ou metilo, representa fenilo, fenoxi, halofenoxi, benzilo ou halogéneo, e RC representa hidrogénio, metilo, trifluorometilo, ciano e etiniio, (ii) um irupo com a fórmula:152 - na qual:K*1 ê escolhido entre halogéneo, alquilo contendo 1 a 8 áto mos de carbono, alcenilo cont ndo 1 a 8 átomos de carbono, alcinilo contendo 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con tendo 1 a 6 átomos de carbono, haloalcenilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo de fórmula —SiR^, um grupo de fórmula -CD R, um grupo de fórmula —CR, um grupo de fórmula “ h h-SR, um grupo de fórmula -(CHgJ^-R em que R representa cloro, hidroxi, ciano, um grupo de fórmula —BR , um grupo de fórmula —SiR , e um grupo de fórmula -CH R1 em que RVe— presenta hidroxi, halogéneo, um grupo de fórmula —OR, um grupo de fórmula —SR, alceniloxi contendo 2 a 4 átomos de carbono, alceniltio contendo 2 a 4 átomos de carbono, alei niloxi contendo 2 a 4 átomos de carbono, alciniltio conten do 2 a 4 átomos de carbono, fenilo opcionalmente substitui do com um ou mais substituintes halogéneo, fenoxi opcional mente substituido com um ou mais substituintes halogéneo, feniltio opcionalmente substituido com um ou mais substituintes halogéneo, benziloxi opcionalmente substituido com um ou mais substituintes halogéneo, um grupo de fórmula —OCOR, um grupo de fórmula —OCOOR, um grupo de fórmula —O— -NsCRg, um grupo de fórmula —NI?2» piperidin—1-ilo , pirroli din-1—ilo, N-morfoliniio ou ciclopropilo opcionalmente sub stituido com um ou mais substituintes halogéneo, em que R representa alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono,G f* ç h **R , R , R e K sao independentemente escolhidos entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, piperidin—1—ilo, pirrolidin —1—ilo, alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono e um grupo de fórmula —NR em que R re— presenta alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono,153 (iii) um grupo de fórmula na qual Z ê escolhido entre oxigénio e enxofre, R^ é escolhido entre hidrogénio, alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono,i aiceniio contendo i a 6 átomos de carbono, alcinilo contendo i a 6 átomos de carbono, e benzilo e R ê escolhido entre alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, aiceniio contendo 1 a ! 6 átomos de carbono, alcinilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, e benzilo.- 8b - IProcesso de acordo com a reivindicação 1, ou ~ 2 3 4 com a reivindicação 7, caracterizado por P , R , R e X serem ' como atrás definidos, e R^ ser escolhido entre etilo, 1—meti-4 etilo, 1,1-dimetiletilo, 1,1—dimetiIpropilo, 1,1—dimetilprop—2—en—1—ilo, triíluorometilo» ciclopropilo, i—metilciciopropi j ilo, 2—metilprop—2—en—1—ilo, 2—fiuoro-i,1—dimetiletilo, 2,2—di j fluoro—1,1-dimetiletilo, prop—l-en-2-ilo e prop-2—en—i—ilo. j- 9* 154 Processo de acordo com a reivindicação 1 ou- i 3 4 com a reivindicação 7, caracterizado por R , R , R e X serem como anteriormente definidos e R ser escolhido entre metilo, etilo, 1—metiletilo, 1,1—dimetiletilo, 1,1—dimetilpropilo,tri fluorometilo, 2—fluoro—1,1—dimetiletilo, 2,2—difluoro-1,1—di— metiletilo, triclorometilo, ciclopropilo, 1—metilciclopropilo, ciclohexilo, 1—meti1ciclohexiio, fenilo, 2—clorofenilo, dime— tilamino e cloro.- 10* Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ~ 12 4 com a reivindicação 7, caracterizado por Γ. , R , P e X serem como atrás definidos, e R ser escolhido entre hidrogénio,cio ro e flúor.11* Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ~ 12 3 com a reivindicação 7, caracterizado por R , R , R e X serem como atrás definidos e R ser escolhido entre na qual P e escolhido escolhido entre benzilo fenoxi e 4—fluorofenoxi metilo, trifluorometilo entre hidrogénio e flúor, Ρθ é , fenoxi, 4-clorofenoxi, 4—bromo, R é escolhido entre hidrogénio, , etinilo e ciano, e Y representa155 azoto ou carbono substituído com um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e (ii) um grupo de fórmula:CH, na qual R é como atrás definido, Re é escolhido entre flúor, cloro, bromo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, etil tio e dimetilamino, R' ê escolhido entre hidrogénio e . g h ~ fluor R e R sao independentemente escolhidos entre flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo e etilo.- 12* Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 7» caracterizado por se obter um éster de li um álcool ou tioálcool de fórmula R -X—H, em que X é escolhido entre oxigénio e enxofre, e um ácido escolhido no grupo de ácidos consistindo em:ácido 2-/2-(1,1-dimetiletil)pirimidin-5-iÍ7-3,3-dimetilbut anóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-( l-riteti iet i i )pirimidin—5—i1/— 3,3—dimet i lbutanói co e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1 —meti leiclopropi1)pirimidin— 5—il7—3,3“dimet ilbu— tanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1,i—dimetilpropi1)pirimidin—5—ii7—3,3—dimetilbu— tanóico e seus estereoisómeros, • ácido 2—/2—(trifluorometi1)pirimidin-5-il7—3>3-dimetilbutanói . co e seus estereoisómeros,156 ácido 2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin-5-il7-3,3“dimetiipent—4—enóico e seus estereoisómeros, ácido 2— /2—(i,i—dimetiietil)pirimidin—5-ii7—butanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(dimetiiamino)pirimidin-5-il7-3,3-dimetiibutanóico e seus isómeros, ácido 2-/2-(ciclopropi1Jpirimidin—5—ii7-3,3-dimetilbutanóico e seus isómeros, ácido 2—/2—fenilpirimidin—5—il7—3»3—dimetilbutanóico e seusMa «a estereoi sómero s, ácido 2-/2—(4—metoxifenil)pirimidin—5—il7-3»3—dimetiibutanói— co e os seus estereoisómeros, ácido 2—/2—(1,1—dimeti1)pirimidin-5—il7—3—metiIbut—3—enóico e seus isómeros, ácido 2—/2—metilpirimidin—5—il7—3,3—dimetilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(l-metilciclohexil)pirimidin—5—il7-3,3-dimetiIbuta nóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2—(2—cloro feni1)pirimidin—5—i1/-3,3—dimetilbutanóico e seus estereoi só mero s, ácido 2-/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin—5-il7-3,3-dimetiipentanóico, e seus estereoisómeros, ácido 2—/2-(1,1-dimetileti1)pirimidin—5—il7—pent—4—enóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2—(1,1-dimetiletil)pirimodin—5—il7—3,3,3—trifluoro— propanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2-(1,1—dimetiletil)pirimidin-5—il7-2—ciclopropiiacético e seus estereoisómeros,2-/2—fenilpirimidin—5—il7—3—metiibutanóico e seus estereoisó— mero s, ácido 2—/2—(trifiuorometii)pirimidin-5—il7—3“metiibutanóico e seus estereoisómeros» ácido 2-/2—(dimetiiamino)pirimidin—5—il7-3-metilbutanóico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2—(triclorometii)pirimidin-5—il7—3—metiibutanóico e seus estereoisómeros,157 ácido 2—/2—cloropirimidin—5—il7-3—metilbutanóico e seus este— reoisómeros» ácido 2—/2—metilpxrimidin-5—il7—3—n>etilbutanóico e seus este— reoisótneros, ácido 2-/2-(trifluorometil)pirimidin—5-il/-2-(i—metilciclopro pii)acêtico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2—(1,1—dimetiletil)pirimidin—5—i i7—2—(1—metiicicio— propil)acêtico e seus estereoisómeros, ácido 2-/2—(trifluorometil)pirimidin—5—il7—3 » 3—dimetilpenta— nóico e seus estereoisómeros, áeido 2-/2—(triclorometil)pirimidin—5—i1/-3 » 3—dimetiIbutanói— co e seus estereoisômeros, ácido 2—/2—cloropirimidin—5—il7—3,3“dimetilbutan6ico e seus estereoisómeros* e ácido 2-/2— (1,1—dimetiietil)pirimidin—5—il7-3,3—dimetiIbutano tióico e seus estereoisbmeros.- 13« Processo de acordo com a reivindicaÇao 1 ou ~ 12 3 com a reivindicação 7, caracterizado por R » R e R terem qualquer das significações anteriores e o grupo —X—R ser escolhido entre:
- 3— fenoxibenzilo,1— ciano—1(3—fenoxifeni1)metilo,2— metil—3—fenilbenzilo ,
- 4— met i1—2,3,5,6—t etra fluorobenzi io,4— (prop—2—en—i-il)—2,3 » 5,6—tetra fluorobenzi io,N-3,4,5,6—tetrahidroftalimidometilo, i—et ini1— i—(3—fenoxi fenil)metilo,
- 5— benzilfur—3—iimeti lo,
- 6— fenoxipirid—2—iimetilo,1-ciano—1-(fenoxipirid-2-ilmetilo,1— ( 6—f enoxipirid—2—i 1) et i lo ,158 4—(prop—2-in-l-il)-2,3,5,6—tetra fluorobenzilo,4—(but—2—in—i1)-2,3,5,6—t et ra fluorobenzilo,4—(3—cloroprop—2—en—1—il)—2,3,5,6—tetra fluoro benzilo,4—(metoximeti1)-2,3,5,6—tetra fluorobenzilo,2— metoxi—4—(metoximeti1)-3,5,6—tri fluorobenzi Io,4—benzil—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo,3— benzil—4—fluorobenzilo,4— /3-(trimetilsilil)prop-2—in-l-il7-2,3,5,6—tetrafluorobenzi lo ,4-(2—metilprop—2—en—1—il)—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo,4—etoxi—2,3,5,6—tetrafluorobenzilo ,4-trimetilsilil-2,3,5,6—tetrafluorobenzi lo,4—(but—2—en—1—i1)-2,3,5,6—t etra fluorobenzilo,4—(2-cloroprop—2—en-1—i1)—2,3,5,6—tetra fluorobenzilo,4-fluoro-3-fenoxibenzilo,2- cioro—6—fluorobenzilo,1—ciano—1—(3—benzi1—4—fluorofeni1)metilo,3- fenilaminobenzilo,4- (2,3-dicloroprop-2—en—1—i1)-2,3,5,6—tetra fluorobenzilo, pentafluorobenzilo,1-ciano—1—(4—fluoro—3—fenoxifenil)metilo,2,2,2—trifluoro—(6— fenoxipirid—2—i1) etilo2,3,5,6—tetra fluoro-4—/5-clorobenziloxi)metil7benzilo,2.3.5.6— tetra fluoro—4—(hidroximet il)benzi lo,2,3,5» 6—tetra fluoro—4—/ (1,1—dimet i1 et il)oxi carbonil7metoxi— metil7benzilo,2.3.5.6— tetrafluoro-4-(acetoximetil)benzi lo,2.3.5.6— tetrafluoro—4—(clorometil)benzilo,2.3.5.6— tetra fluoro—4—(n—propi1)benzilo,2.3.5.6— tetrafluoro—4—(metiltiometil)benzilo,2.3.5.6— tetrafluoro—4—(etoxicarboni1)benzi lo,2,3,5» 6—tetra fluoro—4— /a —metiletil)oxicarbonil7-benzilo,2.3.5.6— tetra fluoro—4—/ (2,2—dimet ilpropanoi1)oximeti i7benzi lo ,2.3.5.6— t etra fluoro—4—/ (2—metilpropanoi1)oximetil7benzilo, 2,3,5» 6—t etra fluoro—4—/ (1—met ileti1)tiometi1/benzilo,2.3.5.6— tetrafluoro-4-/(1,i—dimetiletil)tiometi1/benzilo,159 2.3.5.6— tetrafluoro-4-(N,N-dietilaminometil)benzi lo ,2.3.5.6— tetrafluoro—4—/ (piperidin—i-i1)metil/benzilo,2.3.5.6— t etra f luoro—4— f (N-prop— 2— i lidenoamino )oximeti l7ben lo ,2.3.5.6— t etrafluoro—4—(ci ciopropiImetii) benziio,3—(4—clorofenoxi)benzilo,1— /5— (4-clorofenoxi ) piri d— 2— il7tnetilo ,3,5—difiuoro—4—metil—2—(metiltio)benzilo,2.3.5.6— tetrafluoro-4-(metiltio)benzilo>2.3.5.6— t etra fluoro—4—(etiltio)benzi lo,2— etoxi—4-(metoximetil)-3,5,6-trifluorobenzi io,2 » 3,5 » 6—t etra fluoro—4—(etoximeti 1)benzi lo,2—meto—4—(etoximeti1)-3,5,6—tri fluorobenzilo,2—etoxi—4-(etoximetil)-3,5,6—trifluorobenzilo,2.3.5.6— tetrafluoro—4— f“ (1—metiletilJoximetil7benzilo,2—metoxi-4-/“ (1—metilet iI)oximetil7-3,5,6—trifluorobenzilo, 2—etoxi—4—/ (i—metiletii)oximetil7—3,5,6-trifluorobenziio,2.3.5.6— tetrafluoro-4—(fenoximetil) benzilo,2—metoxi—4—(fenoximetil)-3,5,6—trifluorobenzi lo,2—etoxi—4—(fenoximetil)-3,5,6-trifluorobenzilo,2,3,5» 6—tetra f luoro—4—/ ( 2,2—di cloro ciclopropil)—met i l7b enzi lo ,2 »5,6—trifluoro—3—metoxi—4—(metoximetil)benzilo,2.3.5.6— tetrafluoro—4—/5-(trietilsilil)prop—1—ii/benzilo,2—metil—3,4,5,6—tetrafluorobenzilo,2.3.5.6— t etraf luoro—4—/(prop—2—in—1—il)tiometil7benzilo,Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por se obter um composto cotr. a fórmula!12 3* na qual R , R » R e X sao como definidos na reivindicação 1.- 15® racterizadoProcesso de acordo com a reivindicação 1, por se obter um composto com a ffirmula (II):ca—1 2 3 * ~ na qual R , R e R tem qualquer das significações estabeleci das na reivindicação 1 e Q representa um grupo hidroxi, halogéneo ou alcoxi inferior contendo 1 a 6 átomos de carbono.- 16» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a ffirmula (VI):R1OHC— C — CH— CO_R il 5CHR5 (VI) na qual RA tem qualquer das significações estabelecidas na rei vindicação 1, R representa alquilo inferior contendo 1 a 6 áto l6l 5 mos de carbono, e R representa alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, dialquiiamino em que cada grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, piperidin—1—ilo ou pirrolidin-1—ilo.- 1?* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (VII):2 ~ na qual R tem qualquer das significações estabelecidas na rei vindicaçao i.- 18* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (VIII):na qual R tem qualquer das significações estabelecidas na rei «V vindicaçao i.- 19* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto com a fórmula (IX):162 --0R C(CH3)2 (IX)2 3 4 * na qual Π , P e R tem qualquer das significações estabeleci das na reivindicação i.20« Processo para a preparaçao de uma composiÇBO insecticida ou acaricida caracterizado por se incorporar uma quantidade insecticida ou acaricida eficaz de um composto quan do preparado de acordo com a reivindicação 1, em associaçao com um diluente ou veículo inerte do ponto de visto insectici da ou acaricida·
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