PT86920B - Processo para a preparacao de uma formulacao de gel hipocolesterolemica contendo uma resina de permuta anionica nao digerivel farmaceuticamente aceitavel - Google Patents
Processo para a preparacao de uma formulacao de gel hipocolesterolemica contendo uma resina de permuta anionica nao digerivel farmaceuticamente aceitavel Download PDFInfo
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Description
uma dispersão semi-solida de (a) entre cerca de 8 a cerca de 20 por cento em peso de uma resina de permuta aniónica de poliestireno substituída com amonio quaternário, em forma de partículas, pouco reti-
I culada não digerível, farmaceuticamente aceitavel, tendo uma dimensão média de partículas abaixo de cerca de 100 microns;
(b) entre cerca de 1,5 e cerca de 16 por cento em peso de um agente gelificante farmaceuticamente aceitavel compa-
I tivel com agua;
(c) entre cerca de 0,015 e cerca de 10 por cento em peso de um edulcorante natural ou sintético farmaceuticamente aceitavel;
(d) entre cerca de 0,05 e cerca de 2 por cento em peso de um acidulante orgânico farmacêuticamente aceitavel;
(e) entre cerca de 0,05 e cerca de 5 por cento em peso de um ou mais agentes aromatizantes ou agentes corantes far.
i maceuticamente aceitáveis ou suas misturas; e (f) a parte restante de água.
O processo compreende a micronização
I da resina (a), a preparação de uma solução do agente gelificante (b) e a adição dos componentes (c), (d) e (e) à suspensão, deixando depois a suspensão arrefecer até a temperaturas adequadas.
Antecedentes do Invento
Resinas de permuta aniónica de polies^ tireno substituída com amonio quaternário não digestivel pou co reticuladas, na forma de partículas, farmaceuticamente aceitáveis, tal como pó de resina de colestiramina, são conhecidas como agentes hipocolesterolémicos. Ver, por exem pio, Patente dos EUA No.3.383.281 de Wolf et al, incorporados aqui por referencia.
Tais resinas são administradas oralmente, geralmente na forma de um pó que é misturado com uma bebida, tal como água, leite, sumo de fruta ou outra bebida não carbonada, ou com caldos altamente fluidos ou fru tos carnudos com um alto conteúdo de humidade tal como com pota de maçã, ou ananás esmagado. No tractó intestinal a resina não digerível absorve e combina-se com os ácidos biliares para formar um complexo insolúvel o qual é excretado. 0 aumento da perda dos ácidos biliares devido à administração da resina leva a um aumento da oxiadação do colesterol a ácidos biliares, uma diminuição nos níveis de beta-lipoproteina ou lipoproteina de baixa densidade no plasma e uma diminuição nos níveis de colesterol no soro. Embora a administração oral de tais resinas resulte num aumento da sintese hepática de colesterol, os niveis do coles terol no plasma diminuem.
Por consequência, tais resinas são úteis na redução dos niveis elevados do colesterol em doen tes com hipercolesterolémia e no alivio do prurido.
Lamentavelmente tais resinas na forma de partículas apresentam caracteristicamente uma textura
calcária, arenosa ou sabor na boca do doente, mesmo quando combinadas com uma bebida, sopa ou fruto suculento. Em alguns doentes, esta característica não desejada da resina pode fazei obter um reflexo de náusea. Como um resultado, a condescenda do doente à própria administração oral da resina pode ser reduzida.
E por isso esse motivo um objectivo do presente invento fornecer uma composição semisolida farmaceuticamente aceitavel contendo uma quantidade hipocolesterc lémica eficaz de uma resina permuta aniónica de poliestireno substituída com amonio quaternário, em forma de partículas, pouco reticulada não digerível, farmaceuticamente aceitavel, que possua um alto grau de sabor agradável.
É um outro objectivo dp presente in vento fornecer um método para tratamento por administração oral de uma quantidade hipocolesterolémica eficaz de tal composição semisolida.
Este e outros objectivos do invento são evidentes a partir da divulgação da Memória Descritiva que se segue:
Uma concretização do presente invento é uma formulação semi-sólida hipocolesterolémica sab£ roda para administração oral a um doente compreendendo uma quantidade hipocolesterolémica eficaz de uma dispersão de gel uniforme de
Descrição Detalhada do Invento (a) entre cerca de 8 a cerca de 20 por cento em peso de uma resina de permuta anionica de poliestireno substituída com amonio quaternário, na forma de partículas, pouco reticulada não digerível, tendo uma dimensão media de particula abaixo de cerca de 100 microns;
(b) entre cerca de 1,5 e cerca de 16 por cento em peso de um agente gelificante farmaceuticamente aceitável;
(c) entre cerca de 0,015 e cerca de 10 por cento em peso de um edulcorante natural ou sintético farmaceuticamente aceitavel;
(d) entre cerca de 0,05 e cerca de 2 por cento em peso de um acidulante orgânico farmaceuticamente aceitavel;
(e) entre cerca de 0,05 e cerca de 5 por cento em peso de um ou mais agentes aromatizantes ou agentes corantes farmaceuticamente aceitáveis ou suas misturas; e (f) a parte restante de água.
componente resina em partículas (a) pertence à classe de resinas de permuta aniónica em partículas, farmaceuticamente aceitável usadas na redução dos niveis de colesterol e triglicerídos e o alivio do prurido nos doentes sofrendo de estase biliar. Tais resinas possuem grupos amónio quaternário ligado a uma estrutura principal contendo poliestireno. De preferencia tais grupos quaternários são grupos tri-alquil inferior-amónio em que o azoto daí está ligado à porção fenilo do grupo estirilo. 0 grupo alquilo inferior mais preferido é o metilo. Além disso a resina é pouco reticulada, p.e., com um agente de reticulação convencional divinilo, especialmente divinil-benzeno. A quantidade de agente de reticulação presente na resina final é geralmente abaixo de cerca de 5%, de preferencia entre cerca de 1 e cerca de 4%, mais preferentemente cerca de 2%, por peso de resina seca. A resina pode ser preparada, por exemplo, como descrito na Patente dos EUA No.2,591, 573. A resina de amonio quaternário está na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, tal como cloreto, acetato, sulfato ou o semelhante. Geralmente, as resinas usadas são aquelas tendo um conteúdo de água é maior que cerca de 65% por peso após equilíbrio com o ar à humidade r_e lativa de 100% a cerca de20°C. Mais preferentemente, a resina empregue é a resina colestiramina U.S.P.. A resina deve ser triturada para que a dimensão média de partículas seja menor que cerca de 100 microns. De preferencia, pelo menos cerca de 80 por cento das partículas da resina têm uma dimensão de partículas entre cerca de 20 e cerca de 100 microns, com menos de cerca de 0,5% das partículas tendo uma dimensão de partículas maior que cerca de 200 microns. De preferencia, a quantidade de resina na composição é entre cerca de 12 e cerca de 18 por cento por peso.
componente (b) consiste de um agente gelificante farmaceuticamente aceitavel, tal como gelatina USP, que é solúvel em água quente, e.g. acima de cerca de 35°C e, na quantidade preferida de 4 a 16% por peso empr£ gue, forma uam configuração elástica estável retendo a solução coloidal dentro da qual o componente resina está substan cialmente uniformemente disperso quando se arrefece à temperatura ambiente, e.g. cerca de 20°C. A quantidade mais preferida de gelatina empregue é entre cerca de 5 a cerca de 10 por cento em peso da formulação. A gelatina preferida é a gelatina USP, tipo A. 0 componente gelatina nas quantidades especificadas também ajuda a mascarar o sabor calcário caracteristico da resina.
agente gelificante presente no componente (b) também consiste de uma goma farmacêuticamente aceitável compatível com água, para proporcionar espalhamento moderado e mascarar a resina por revestimento e suspensão da mesma, de preferencia gomas acácia, carragenano, xantano, ou tragacanto ou suas misturas. A mais preferida é a goma tragacanto. De preferencia, a goma está presente na composição numa quantidade entre cerca de 2 e cerca de 3 por cento por peso, de modo a mascarar o sabor calcário caracteristico da resina e para fornecer espalhamento.
O acidulante orgânico farmaceuticamen te aceitavel (d) está presente em combinação com o edulcoran te e o agente gelificante para o fim de posterior mascaramen to do sabor desagradável na boca, devido ao agente activo da resina, e inclue por exemplo acido adipico, ácido ascórbico, acido citrico, ácido málico e ácido tartárico ou daí as suas misturas.
-8Outra vez a quantidade óptima estará em parte, dependente no acidulante particular escolhido. De preferencia, a quantidade de acidulante está entre cerca de 0,1 e cerca de 0,5 por cento por peso, o acidulante mais preferido é o acido adípico.
Os agentes aromatizantes e corantes farmaceuticamente aceitáveis (e) podem ser seleccionados a partir de qualguer de uma larga variedade de agentes conhecidos e incluem corantes farmaceuticamente aceitáveis assim como aromatizantes artificiais e naturais, incluindo lima, cereja, laranja, banana, hortelã, limão, framboesa, mirtilo, baunilha, morango, canela, hortelã-pimenta e o semelhante, assim com as suas misturas.
Também, se desejado, podem estar presentes na composição quantdiades menores, de preferencia entre cerca de 0,01 a cerca de 1,0 por cento de agentes conservantes, estabilizantes ou anti-ligantes e semelhantes, farmaceuticamente aceitáveis. Conservantes apropriados incluem sorbato de potássio e propionato de sodio.
Como um agente anti-ligante, para reduzir o potencial de obstipação nalguns doentes, a metil-celulose é preferida.
O presente invento também diz respeito a um processo para a preparação das composições farmacêuticas acima mencionadas que compreendem a micronização de resina de permuta aniónica (a) até uma diminuição de particulas média abaixo de cerca de 10 microns, preparação de uma solução aquosa de agente gelificante farmaceuticamente aceitável (b) a temperaturas acima de 35°C e adição dos componen
-9tes (c), (d) e (e) a temperaturas baixas ou elevadas à suspensão e deixar a suspensão arrefecer a temperaturas abaixo de 35°C.
Quando se usa gelatina, antes do arr£ fecimento e consequente gelatinização, o liquido disperso, contendo resina uniformemente suspensa pode ser vertida em recipientes individuais ou moldes de forma e tamanho des£ jado onde a solução liquida endurece até forma elastica dese_ jada retendo a solução coloidal contendo a resina em partículas uniformemente dispersa. Como uma concretização alternativa^ gelatinização pode ser efectuada em tabuleiros, ou semelhantes, e as formas de dosagem unitaria podem ser obtidas, por exemplo, cortando daí as porções.
Quando se usa goma, a composição espaIhavel pode ser colocada num tubo de tipo pomada ou pasta dentífrica ou semelhantes, para doses múltiplas, ou em recipientes de dose unitaria. 0 agente activo contendo a composi^ ção espalhável pode ser administrado oralmente como está ou pode ser espalhada sobre uma hóstia de cereal, num biscoito, ou pão ou semelhante.
A dose unitaria pode variar largamente, dependendo da condição de tratamento, mas é de preferencia entre cerca de 2 a 16 gramas do agente activo da resina mais preferentemente cerca de 4 gramas do agente activo resina.
Os seguintes exemplo são apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito do invento. Todas as partes são em peso.
Exemplo 1
2,0 partes em peso de gelatina USP, tipo A dissolve-se em 24,0 partes por peso de agua a 60°C, com agitação. Após agitar a solução por 3 minutos, adicic? na-se à solução com agitação a 60°C, 4,0 partes em peso de colestiramina seca, Dowex 1 x 2 feita por Dow Chemical Co., Midland, Mich. e contendo cerca de 2% de agente de reticulaçãi de divinil-benzeno que foi triturado e passado por crivo para obter uma dimensão média de particulas menor que cerca 100 microns, com cerca de 80 por cento ten do uma dimensão das particulas entre cerca de 20 a cerca de 100 microns, e 0,07 partes em peso de aspartamo.
Após agitação durante 3 minutos adicionais, adiciona-se à mistura líquida mantida a 60°C, 0,10 partes em peso de acido adipico e 0,10 partes em peso de uma mistura de aroma artificial de morango e FD&C Red dissolvido em etanol. Após agitação da mistura por mais 5 minutos adicionais, a suspensão da resina uniformemente distribuída na solução resultante é colocada em moldes rectangulares onde, após se deixar a mistura arrefecer à temperatura ambiente durante um periodo de duas horas, se obtem a forma elástica estável retendo a solução coloidal, ou gel, contendo a resina uniformemente aí dispersa.
-11Exemplo 2
4,0 partes por peso de colestiramina seca, DOWEX 1 x2 feita por Dow Chemical Co., Midland, Mich. e contendo cerca de 2% de agente de reticulação do divinil-benzeno, são trituradas e passadas por um crivo para obter uma dimensão média de partículas menor que cerca de 100 microns, com cerca de 80 por cento tendo uma dimensão média de partículas, entre cerca de 20 e cerca de 100 microns, e misturadas a seco com 0,07 partes em peso de goma de tragacanto e 0,07 partes em peso de aspartamo.
A mistura resultante é então adicionada com mistura a 24,0 partes em peso de agua e misturada cuidadosamente durante 5 minutos a 40°C. A esta mistura são adicionados 0,10 partes em peso de acido adipico e 0,1 partes em peso de aroma artificial de banana misturada com FD&C Yellow dissolvido em etanol. A composição resultante é então misturada cuidadosamente durante outros 5 minutos até se obter uma mistura lisa, de sabor agradável, facilmente espalhável.
Exemplo 3
Prepara-se uma composição idêntica, nos componentes da composição, às dos Exemplos 1 e 2, excep to que se adicionam 0,2 partes de metil-celulose à solução com aspartamo e resina. Devido à presença adicional de metil-celulose, a incidência de possível obstipação está minimizada.
Claims (1)
1&.- Processo para a preparação de uma formulação semi-solida hipocolesterolémica para administração oral compreendendo uma quantidade eficazmente hipocole£ terolémica de uma dispersão semi-sólida de:
(a) entre cerca de 8 a cerca de 20 por cento em peso de uma resina de permuta aniónica de poliestireno, substituída com amonio quaternário, em partículas, pouco reticulada, não digerível, farmaceuticamente aceitavel, tendo uma dimensão média de partículas abaixo de cerca de 100 microns;
(b) entre cerca de 1,5 e cerca de 16 por cento em peso de um agente gelificante farmaceuticamente aceitavel compatível com a água;
(c) entre cerca de 0,015 e cerca de 10 por cento em peso de um edulcorante natural ou sintético farmaceuticamente aceitável;
(d) entre cerca de 0,05 e cerca de 2 por cento em peso de um acidulante orgânico farmaceuticamente aceitável;
(e) entre cerca de 0,05 e cerca de 5 por cento em peso de um ou mais agentes aromatizantes ou corantes farmaceuticamen te aceitáveis ou suas misturas; e (f) a parte restante de agua, caracterizado por compr£ ender a micronização da resina de permuta aniónica (a) até uma dimensão média de partículas abaixo de cerca de 100 microns, a preparação de uma solução do agente gelifi^ cante farmaceuticamente aceitável (b) a temperaturas acima de 35°C e a adição dos componentes (c), (d) e (e) a temperaturas inferiores ou superiores, à suspensão e se deixar a suspensão arrefecer a temperaturas abaixo de 35°C.
22.- Processo para a preparação de uma formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade da referida resina na formulação estar entre cerca de 12 e cerca de 18 por cento em peso.
32.- Processo para a preparação de uma formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a resina ser colestiramina.
42.— Processo para a preparação de uma formulação de acordo com a reivindicação 1, caracteriz^ do por a gelatina ser gelatina USP, tipo A.
52.- Processo para a preparação de uma formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a goma ser goma de tragacanto.
62.- Processo para a preparação de uma formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente edulcorante ser o aspartamo e o acidulante ser o acido adípico.
-147â.- Processo para a preparação de uma formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a resina ser colestiramina, o agente edulcorante ser o aspartamo, e o acidulante ser o acido adípico.
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