PT86721B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o factor xiii da coagulacao sanguinea humano - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o factor xiii da coagulacao sanguinea humano Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Esta invenção diz respeito à utiliza ção do factor XIII de coagulação sanguínea humano para o trata mento de colite ulcerativa.
A colite ulcerativa é designada como uma doença específica e é definida como uma inflamação erosiva não específica do cólon que por vezes afecta a mucosa e muitas vezes causa erosão ou ulceração. Usualmente desenvolve diarreia sanguinolenta e uma variedade de sintomas sistémicos. Numa visão sobre a sua etiologia há muitas hipóteses, incluindo aquelas que correspondem à associação de infecção, alergia bactéria na, enzima e psiconeurose. Em anos recentes, contudo, foi posto ênfase na possível associação de prostaglandinas e de perturbações imunitárias.
A terapêutica imunosupressiva ou a administração de agentes antiimunitários, tal como a 6-mercapto
-purina, têm sido experimentados como um tratamento especifico para a colite ulcerativa, considerando que as perturbações imu nitárias são uma das causas possíveis da doença.
Esta terapêutica, contudo, falhou a actuação como meio terapêutico radical. Actualmente, esta doen ça tem sido tratada apenas com métodos sintomáticos, tal como a administração oral, intravenosa, tópica e intraintestinal de agentes anti-inflamatórios, tal como hormonas esteróides.
Nenhum dos métodos terapêuticos exis tentes é capaz de conseguir o desaparecimento rápido e completo dos principais sintomas gastrointestinais (por exemplo diar reia, fezes sanguinolentas, dor abdominal) na fase activa desta doença. Estes métodos também não podem produzir efeito capaz para a transição rápida da fase activa para a fase de remis são.
Uma terapêutica de acordo com a presente invenção torna possível conseguir-se o total desaparecimento dos principais sintomas num curto período de alguns dias e realizar-se mais rapidamente a transição para a fase de remissão.
Esta invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da colite ulcerativa, a qual contem o factor XIII de coagulação sanguínea humano (daqui por diante referido como factor XIII) como ingrediente activo.
As preparações de factor XIII têm sido usadas muitas vezes para tratar perturbações na cura de feri das. Nos, os inventores da presente invenção, descobrimos que o factor XIII cura a colite ulcerativa. Esta descoberta guiou-nos para completar a invenção.
A existência do factor XIII foi sugerida primeiro por Robbins em 194-4. Nos primeiros tempos foi tam bém chamado factor de estabilização de fibrina, fibrinase ou transglutaminase de plasma, mas, depois de estudos por Laki e Lorand et al., o factor XIII foi adoptado com o seu nome oficial no Congresso da Internaiional Society on Thrombosis and Haemostasis em 1963. Encontra-se vulgarmente no plasma, na placenta, etc... Actua como uma transaminase que é activada por trom bina e por Ca2+ e forma pontes cruzadas entre moléculas de fibrina. Essas pontes cruzadas crescem até formarem uma forte re de de fibrina que é satisfatória contra choques físicos e estí mulos químicos. Para além deste efeito de estabilizador de fibrina, o factor XIII tem demonstrado também ter um papel impor tante no processo de cura de feridas: neste processo forma pon tes cruzadas entre fibrina e moléculas de fibronectina e promo ve a proliferação de fibroblastos e a formação de epiderme.
já têm sido largamente usadas prepara ções de factor XIII como um agente terapêutico nas perturbações da cura de feridas, etc.,. 0 número de doentes domésticos e ul tramarinos tratados com estas preparações é superior a 10 000. Esta acumulação de experiência clínica assegura que estas preparações são completamente isentas de efeitos secundários e de toxicidade enquanto estas preparações são usadas numa dose usu al de 20 a 50 unidades/kg de peso corporal.
que se segue são os resultados deta lhados de ensaios clínicos que mostram claramente a efectivida de do factor XIII no tratamento da colite ulcerativa:
Caso 1 (sexo feminino, 55 anos de ida de, 45,0 KG): Esta paciente apresentou fezes mucosanguinolentaíi e dores abdominais pela primeira vez em Janeiro de 1985. Em Ja neiro de 1984 estes sintomas ocorreram com uma frequência de várias vezes ao dia, e foi feito o diagnóstico de uma colite ulcerativa total com base em observações com raio X e colonoscópicas.
Iniciou-se imediatamente o tratamento com 50 g de salazosulfapiridina. Contudo, assim que a paciente revelou sintomas alérgicos, a droga foi substituída por um antidiarreico, digestivo, etc..., e observou-se continuadamente o seu estado. Em Dezembro do mesmo ano, detectou-se outra vez sangue nas fezes e administrou-se Predonina numa dose de 15 mg por dia. Depois disso a paciente apresentou um bom percurso clínico até Janeiro de 1986, quando teve outra vez fezes mucosanguíneas e dores abdominais. Aumentou-se a dose de predomina para 40 mg por dia, mas isto não foi efectivo para qualquer dos sintomas. Por esse motivo administrou-se como experiência um concentrado de factor XIII de acordo com a presente invenção
por via intravenosa numa dose diária de 2000 unidades durante três dias. 0 muco macroscópico e o sangue nas fezes e as dores abdominais começaram a liviar no dia a seguir ao final da admi nistração e desapareceram completamente na segunda semana após o tratamento. A velocidade do pulso e a temperatura do corpo começaram também a voltar ao normal imediatamente a seguir ao tratamento e estavam completamente normalizadas uma semana depois do fim da administração.
Caso 2 (sexo masculino, 31 anos de idade, 37,5 kg): Cerca de Maio de 1984 este paciente começou a ter fezes sanguinolentas e foi-lhe diagnosticada uma colite ulcerativa lateral esquerda. Tratado com Predonina com uma dose intra-arterial de 60 mg e com hidrocortisona com uma dose intra-intestinal de 300 mg diariamente, o seu estado melhorou uma vez cerca de Abril de 1986. Daí em diante o seu estado foi mantido sob observação, sendo-lhe administrada salazosulfapiridina numa dose de manutenção de 40 g. Em Julho do mesmo ano, contudo, apareceram fezes diarreicas com uma frequência de 5 a 6 vezes por dia e dores abdominais, com evidência macroscópica de muco e sangue nas fezes. 0 exame por colonoscopia revelou erosão e sangramento por contacto no recto e edema moderado na mucosa rectal.
Administrou-se o concentrado de factor XIII por via intravenosa numa dose diária de 2000 unidades durante três dias consecutivos. As dores abdominais começaram a tornar-se mais brandas durante o período de tratamento e desapareceram completamente no dia a seguir ao final da administração. A frequência da defecação diminuiu e o aspecto macroscópico das fezes mudou de fezes mucosas do pré-tratamento para fezes normais. Não se detectou sangue nas fezes no quarto dia depois do tratamento. 0 exame colonoscópico realizado no 14 dia após o tratamento demonstrou que o edema e a erosão tinham desaparecido e as imagens dos vasos sanguíneos tornaram-se visíveis, indicando uma melhoria notável.
Caso 3 (sexo feminino, 52 de idade, 50 kg): Esta paciente começou a sofrer de tendência para a diar ; reifi,. distensão abdominal e dores abdominais vagas no fim de i Agosto de 1986. Diagnosticou-se uma colite uloerativa lateral esquerda em Outubro do mesmo ano com base em observações feitas por raio X e por colonoscopia. A colonoscopia revelou nesta altura o desaparecimento das imagens dos vasos sanguíneos vistos à transparência na região recto-sigmoide, a presença de edema erosivo da mucosa, vermelhidão e sangramento, e a formação de úlceras pequenas de forma irregular e pouco profundas, indicando que a doença estava na fase activa.
Proibiu-se a paciente de ingerir ali mentos e procedeu-se a hiperalimentação intravenosa. Administrou-se o concentrado de factor XIII por via intravenosa duran te três dias numa dose diária de 1500 unidades. As fezes ensaguentadas, o sangramento a seguir à defecação e a distenção abdominal começaram a aliviar durante este período de tratamen to. 0 aspecto das fezes também melhorou. Não se detectou sangue nas fezes no dia a seguir a três dias de tratamento. Contudo a paciente teve dores abdominais e fezes ensaguentadas no 4e dia após o tratamento. A administração intravenosa do concentrado de faootr XIII, 1500 unidades por dia, foi por esse motivo feita por mais dois dias. Isto levou ao desaparecimento das dores abdominais e de outros sintomas abdominais no 4- dia após o tratamento e à nao detecção de sangue nas fezes e normalização do aspecto das fezes no 59 dia após o tratamento. 0 exame colonoscópioo realizado 4 dias depois da primeira série do tratamento demonstrou que os danos da mucosa estavam localizados na parte média do colon sigmóide e em baixo, que a hemorragia expontânea se via somente em áreas limitadas, embora se notasse hemorragia de contacto devido a sucção em algumas regiões, e que a visibilidade dos vasos sanguíneos tinha melhorado notavelmente. Estas observações colonoscópicas revelaram uma melhoria distinta comparadas com as observações de pré-tratamento, indicando que a paciente estava em processo de cura, ainda que houvesse recorrência de sintomas clínicos.
Caso 4 (sexo masculino, 54 anos de idade, 68 kg): Este paciente mostrava tendência para a diarreia, Um exame colonoscópico em Novembro de 1986 revelou transtornos na estrutura da mucosa extensiva ao cólon transverso bem como elevações semelhantes a pseudopolipos, sangramento e vermelhidão estendidos a todo o cólon sigmóide. Suspeitando-se de coli-
te ulcerativa administrou-se o concentrado de factor XIII por via intravenosa numa dose diária de 2000 unidades durante três dias. A diarreia sangrenta e as dores abdominais começaram a aliviar no 22 dia do tratamento e extinguiram-se por completo no 3S dia a seguir ao final do tratamento. 0 exame colonoscópi co realizado uma semana depois do fim da administração revelou que os espasmos da mucosa que se estendiam ao colón sigmóide e a hemorragia tinham parado, ainda que um pequeno número de pseu dopolipos estivesse ainda presente.
Processo para a produção do concentrado de factor XIII
As preparações de factor XIII são fei tas a partir de placenta ou de plasma humanos por métodos bem nonhecidos. Um exemplo dos métodos de produção que usam a placenta como matéria prima é descrito seguidamentes
Congele as placentas e parta-as em pequenos pedaços. Adicione uma solução de NaCl aos pequenos pedaços de placenta, agite, e centrifugue para recolher o sobrenadante I. Depois de verificar por ensaio imunológico por enzima que este sobrenadante I está isento de antigene HBs, adicione-lhe uma solução de Rivanol e recolha o precipitado II que contém o factor XIII. Depois de lavar o precipitado, adicione-lhe uma solução de NaCl que contenha EDTA e agite. Retire as substâncias insolúveis (precipitado III), obtendo o sobrenadante III. Em seguida adicione uma solução de cloreto de N-cetil-piridínio ao sobrenadante III para precipitar proteínas e mucc -polissacarídeos contaminantes. Adicione uma solução de Rivanol ao sobrenadante assim obtido para produzir o precipitado V que contém o factor XIII. Adicione uma solução de NaCl que contenha EDTA a este precipitado V, agite, e retire as substâncias insolúveis (precipitado VI), para obter o sobrenadante VI. Adicione sulfato de amónio ao sobrenadante VI para dar o precipitado VII que contem o factor XIII. Adicione uma solução de EDTA ao precipitado VII e submeta a diálise contra um tampão de Tris-HCIi contendo EDTA e azida de sódio. Depois de ajustar o pH, retire o precipitado VIII e faça passar o sobrenadante VIII poi uma filtração com gel para recolher as fracçoes activas. Adicio ne sulfato de amónio às fracçoes e recolha o precipitado IX que contém o factor XIII. Dissolva este precipitado IX em tampão Tris-HGI contendo EDTA, submeta a diálise contra o mesmo tampão e ajuste o pH, a fim de recolher um precipitado que contém o factor XIII sob a forma de euglobulina. Dissolva o precipita do de euglobulina numa solução de NaCl que contenha EDTA e adi cione ácido aminoacético e sucrose. Em seguida adicione sulfato de amónio para dar o precipitado X que contém o factor XIII dissolva este precipitado X numa solução da NaCl que contenha EDTA e submeta a diálise contra a mesma solução. Ajuste o títu lo do factor XIII usando uma solução de cloreto de sódio que contenha glucose e albumina de soro humano. Submeta esta solução a filtração estéril, distribua por frascos de vidro e liofilize.
Além do método fracionamento acima mencionado, o factor XIII pode também ser produzido por engenharia genética. As preparações de factor XIII de acordo com esta invenção incluem todas as preparações de factor XIII produzidas por qualquer método possível incluindo os métodos de fracionamento e os métodos de engenharia genética.
Dado que as preparações de factor XIII produzidas por métodos de fraccionamento podem conter possivelmente vírus de hepatite, vírus de SIDA, etc..., é necessá rio que se inactivem esses vírus por tratamento pelo calor ou por quaiquer outros meios. 0 tràtamento pelo calor é realizado como se segue: dissolva o precipitado que contém o factor XIII na forma de euglobulina numa solução de NaGl que contenha EDTA e deixe a solução permanecer a aproximadamente 60°C durante 10 horas ou por um período aproximado. Podem usar-se aminoácidos (p. ex. glicina), hidratos de carbono, etc..., como estabiliza dores durante esta incubação.
Pode usar-se directamente para injecção uma preparação de factor XIII liofilizada bastando dissolvê-la em água destilada para injecção (JP), etc..., antes de usar. A concentração de factor XIII na injecção deve ser cerca de 250 unidades/4 ml. A injecção pode ser dada quer por via in travenosa quer intramuscular. Não se registou nenhuma mudança induzida por mistura com outros agentes. Gonsidera-se geralmente, contudo, que a administração do factor XIII misturado com
Λ*£.
outros agentes deve ser evitada.
De preferência, o factor XIII deve ser administrado por injecção mas as formulações possíveis incluem as formas parenterais, tais como micro-cápsulas e implantações, as orais tais, como líquidos, comprimidos e cápsulas, e ainda a forma de supositórios.
Dosagem e período de tratamento
A dose diária necessária para atingir uma actividade suficientemente elevada de factor XIII em doentes com colite ulcerativa na fase activa é aproximadamente de 5000 unidades ou menos. A escala óptima de dosagem é de 1500 a 5000 unidades diárias.
Deve continuar-se a administração até os sintomas do paciente desaparecerem virtualmente, ou seja, durante 5 a 5 dias nos casos usuais. Nos casos em que os sintomas reapareçam, a administração pode ser reiniciada a qualquer momento.
Exemplo: 0 factor XIII, disponível em fascos de 250 unidadesfcada e liofilizado, foi dissolvido em 4 ml de água destilada para injecção (JP) a fim de preparar uma injecção de factor XIII.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento de colite ulcerativa caracterizado por se incorporar como ingrediente activo o factor XIII da coagulação sanguínea humano numa concentração na gama de 5 unidades por ml a 5000 unidades por ml de ingrediente acti vo em combinação com as substâncias veiculares farmacêuticas usuais, sendo preferida uma concentração na gama de 25 unidades por ml a 250 unidades por ml.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Japão em, 9 de Feverei ro de 1987, sob o n2. Sho-62-26587.
    Lisboa, 8 de Fevereiro de 1988
PT86721A 1987-02-09 1988-02-08 Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o factor xiii da coagulacao sanguinea humano PT86721B (pt)

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3829524A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-01 Behringwerke Ag Verwendung von transglutaminasen als immunsuppressiva
US5612456A (en) * 1988-11-14 1997-03-18 Zymogenetics, Inc. Factor XIII compositions
JPH03240738A (ja) * 1990-02-20 1991-10-28 Hoechst Japan Ltd 糖尿病性壊疽治療剤
AU3428493A (en) * 1991-12-31 1993-07-28 Zymogenetics Inc. Novel human transglutaminases
ATE171071T1 (de) * 1991-12-31 1998-10-15 Zymogenetics Inc Verfahren und zusammensetzungen zur verminderung von blutverlust
CA2463530A1 (en) 2001-10-09 2003-05-08 Zymogenetics, Inc. Method for inhibiting the formation of seromas using factor xiii
US20060104946A1 (en) * 2002-08-23 2006-05-18 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammatory bowel disease
JP5086093B2 (ja) 2004-11-23 2012-11-28 ジモジェネティクス、インコーポレイテッド 組換え型ヒトｘｉｉｉ因子の精製
US20140286927A1 (en) * 2012-06-19 2014-09-25 Peter Edward Smith Method for the treatment of ulcerative colitis in patients refractory to steroid therapy using leached ligand fibrin stabilizing composition

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6029687B2 (ja) * 1978-11-07 1985-07-12 株式会社ミドリ十字 ヒト胎盤由来血液凝固第１０３因子の濃縮液の製造方法

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ATE83665T1 (de) 1993-01-15
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DK63488D0 (da) 1988-02-08
IL85346A (en) 1992-07-15
KR880009661A (ko) 1988-10-04
IE880334L (en) 1988-08-09
IE61713B1 (en) 1994-11-30
AU615428B2 (en) 1991-10-03
CA1322161C (en) 1993-09-14
JPH0437049B2 (pt) 1992-06-18
HU200277B (en) 1990-05-28
PT86721A (pt) 1988-03-01
IL85346A0 (en) 1988-07-31
HUT47221A (en) 1989-02-28
DE3876817D1 (de) 1993-02-04
DE3876817T2 (de) 1993-05-19
ES2052614T3 (es) 1994-07-16
JPS63196520A (ja) 1988-08-15
EP0278416A3 (en) 1990-07-11
DK63488A (da) 1988-08-10
GR3007331T3 (pt) 1993-07-30

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