PT86716B - Processo para a preparacao de derivados de pitidina - Google Patents

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Description

O compostos de fórmula I presente invento diz respeito a
RÍ \/
A.
em que A representa carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, N-hidroxicarbamoil na forma livre ou protegida, N-(C^-C^)alcoxi-N-(Cx-C2Q) alquilcarbamoilo, o radical -C(=NH-OH)-NH2, o radical amidino, ou seja, -C(=NH)-NH2, o radical N-alquil inferior-amidino, ou seja, -C(=NH)-NH (alquil inferior), o radical -C(=NH)-0 (alquil inferior), 1-(-alcoxicarbonil)-1-(alcoxi inferior)-metoxicarbonilo, C^-C^-alcanoilo, 1-(N-hidroximino)-alquilo inferior, 4,5-di-hidro-2-(tia, oxa, imida)zolilo, 2-(tia, oxa)zolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, imidazolilo, 1-acil-imidazolilo, 2-benzíotia, oxa, imida)zolilo, l-acil-2-benzimidazolilo, 5-tetrazolilo na forma livre ou protegida; ou A representa carboxi ou um seu grupo ester farmaceuticamente aceitável desde que R2 seja diferente de hidrogénio, fenilo, nitrofenilo, carboxi-fenilo e Cx-C2-alcoxicarbonil-fenilo;
R^ representa carboxi ou um seu grupo ester farmaceuticamente aceitável, e
R2 representa hidrogénio ou um radical do grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior e arilo cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído; e R^ representa hidrogénio; ou R2 e R3 em conjunto representam
(1,3-butadieno-1,4-ileno);
com a condição de R2 ser difernte de hidrogénio, se
- A representar N-hidroxicarbamoilo e R^ for metoxicarbonilo, ou
- A representar N-hidroximinometilo e R1 for metoxicarbon/ lo ou etoxicarbonilo; ou
- A for 2-benzimidazolilo e R^ for etoxicarbonilo;
e com a condição de R2 ser diferente de fenilo, se
- A for carbamoílo e R^ for metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo ;
seus tautómeros e sais, um processo para o fabrico daqueles compostos, composições compreendendo os referidos compostos, e seu uso para o fabrico de preparações farmacêuticas ou como compostos farmacologicamente activos.
As definições gerais aqui usadas têm os significados seguintes dentro do âmbito do presente invento .
termo inferior significa que grupos assim definidos têm de preferência até 7 inclusive, es. pecialmente até 4 inclusive, átomos de carbono.
radical -C(=N-OH)-Nt^ pode ser designado hidrximino-carbamoilo. O radical -C(=NH)-0 (alquil inferior) pode ser designado imino-alcoxi inferior-car bonilo.
Alquilo é de preferência C^-C2Q-alqujL lo, tal como hexadesilo ou alquilo inferior como a seguir definidos.
Alquilo inferior é e.g. n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo ou n-heptilo, preferivelmente etilo e especialmente metilo.
Imidazolilo representa e.g. 2- ou 4(5)-imidazolilo. 1-Acil-imidazolilo é preferivelmente 1-acil-2- ou l-acil-4-imidazolilo.
Acilo é preferivelmente alcanoilo inferior, mas pode ser também e.g. benzoilo opcionalmente substituído ou fenil-alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituído, tal como benziloxicarbonilo. Os substituin tes opcionais de benzoilo ou fenil-alcoxi inferior-carbon/ lo são os mesmos que os mencionados a seguir para os radicais arilo.
Cg-C? alcanoilo é e.g. propionilo, n-butirilo, pivaloilo ou valeroilo. Alcanoilo inferior, em adição, compreende formilo e acetilo. l-(N-Hidroximino)-alquilo inferior representa as oximas dos referidos grupos alcanoilo inferior de fórmula -C(=N-OH)-(H ou C^-Cg-alquil) e é e.g. N-hidroximinometilo ou l-(N-hidroximino)-etilo, -propilo ou -butilo.
Dm grupo éster de carboxi farmaceuti camente aceitável é vantajosamente um éster que pode ser .··: convertido por solvólise ou sob condições fisiológicas no ácido carboxílico livre, e.g. c 1-C20-alcoxicarbonilo, preferivelmente alcoxi inferior-carbonilo; alcoxi inferior-carbonilo substituído com (amino, mono- ou di-alquil inferior-amino; alcoxi inferior-carbonilo substituído com car boxi, e.g. alcoxi inferior-carbonilo substituído com ei-carboxi; alcoxi inferior-carbonilo substituído com alcoxi inferior-carbonilo, e.g. alcoxi inferior-carbonilo substituído com «x-alcoxi inferior-carbonilo; alcoxi inferior-carbonilo substituifdo com arilo, e.g. benziloxicarbonilo ou piridilmetoxicarbonilo opcionalmente substituídos com (halogénio, alquil inferior ou alcoxi inferior); alcoxi inferior-carbonilo substituído com (hidroxi, alcanoil infes rior-oxi ou alcoxi inferior); alcoxi inferior-metoxi carbonilo substituído com (hidroxi; alcanoil inferior-oxi ou alcoxi inferior) e.g. pivaloiloximetoxicarbonilo; 1-alcoxi-carbonil-l-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, preferivelmente 1-(C^-C^^-alcoxicarbonil)-1-(C^-C^-alcoxi)-metoxicarbonilo, especialmente 1-(C^-C^^-alcoxicarbonil)-l-etoxi-metoxicarbonilo e em particular 1-etoxi-carbonil-l-etoximetoxicarbonilo Γ cp. Synth. Commun. 16 , 1431 (1986 )_7;
3-ftalidoxicarbonilo; 3-ftalidoxicarbonilo substituído com (alquil inferior, alcoxi inferior, halogénio), alcoxi inf£ rior-carboniloxi-alcoxi inferior-carbonilo, e.g. l-(meto xi- ou etoxicarboniloxi)-etoxicarbonilo; ariloxicarbonilo e.g. fenoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo vantajosamente substituido na posição orto por carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo.
Preferidos, como grupos éster farmaceuticamente aceitáveis, são l-(C1-C^3-alcoxicarbonil)-l-(C^-C^-alcoxi)-metoxicarbonilo e C^-C2Q-alcoxicarbonilo, e especialmente, alcoxi inferior-carbonilo.
5-Tetrazolilo pode ser protegido e. g. analogamente ao grupo carboxi. Todos os radicais (R) usados para esterificação de carboxi afim de obtermos um grupo éster de carboxi farmaceuticamente aceitável como atrás mencionado podem ser do mesmo modo usados para proteger o grupo-NH do 5-tetrazolilo. Assim, os grupos éster de carboxi farmaceuticamente aceitáveis atrás mencionados, -COOR, correspondem directamente a 5-tetrazolilo na forma protegida
V i
N-R
Além disso, 5-tetrazolilo pode ser protegido por grupos acilo como atrás definido. Preferidos como 5-tetrazolilo na forma protegida são 2-/1-(0^-C-c-alcoxicarbonil)-1-alcoxi inferior-metil7-5-tetrazoli±3 lo e 2-alcanoil inferior-5-tetrazolilo.
N-hidroxicarbamoilo na forma protegida siginifica e.g. N-hidroxicarbamoilo mono- ou di-acilado ou mono- ou di-alquil(inferior)ado.
No caso de mono-acilação ou -alguila^ ção, normalmente o grupo OH é acilado. Se introduzirmos um segundo grupo acilo ou alquilo, o grupo NH será acilado ou alquilado também. N-hidroxicarbamoilo na forma protegi_ da é preferivelmente O-alcanoil inferior-N-hidroxicarbamoilo, N,O-di-alcanoil inferior-N-hidrocarbamoilo, O-alquil inferior-N-hidroxicarbamoilo ou N,O-di-alquil inferior-N-hidroxicarbamoilo.
Cicloalquilo tem e.g. de 3 a 8, preferivelmente de 5 a 7, átomos de carbono no anel e é e.g. ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Arilo é um radical aromático mono-, bi- ou policarbociclico, e.g. naftilo, preferivelmente fenilo .
Heteroarilo é um radical aromático mono-, bi- ou policiclico contendo pelo menos um heteroáto mo no anel, preferivelmente do grupo compreendendo azoto, oxigénio e enxofre. Preferidos são radicais heterociclicos monociclicos, e também radicais heterociclicos monociclicos tendo preferivelmente um anel carboxiclico com eles condensado, especialmente anel benzo. Cada anel heterociclico consiste de e.g. 3 a 7, preferivelmente 5 e 6, membros de anel e pode conter como membros do anel e.g. até 4 heteroátomos idênticos ou diferentes.
Preferidos como radicais heteroarilo de 5 membros são os radicàis monoaza-, diaza-,'triaza-, tetraza-, mono-oxa-, monotia-, oxaza-, oxadiaza-, tiaza-, e tiadiazaciclicos, tal como os radicais pirrilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo, enquanto os radicais heteroarilo de 6 membros são, por exemplo, radicais cíclicos monoaza-, diaza- ou triaza-, tal como radicais piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou triazinilo. Radicais heteroc_i clicos monociclicos tendo um anel benzo-condensado são e.g. radicais indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo ou isoquinolilo.
Radicais alquilo inferior, cicloalqui_ lo, arilo e heteroarilo são preferivelmente insubstituidos, ou podem ser substituídos. Como substituintes, podemos considerar entre eles e.g. hidroxi livre, esterifiçado ou eterifiçado, tal como hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior; C^-C^^-alcoxi em que a cadeia alquilo é in terrompida por 1 a 5 grupos oxi; mercapto eterifiçado, tal como alquil inferior-tio; amino; amino secundário ou ter ciário , tal como alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, C^-C^ -alquileno-amino, aza-, oxa-, ou tia-C^-Cg-alquilenoamino, N-(alquil inferior ou alcanoil inferior)-aza-C3-Cj_-alquilenoamino, ou acilamino, preferivelmente alcanoil inferior-amino; Cg-C^^-alquilamino em que a cad£ ia alquilo é interrompida por grupos 1 a 5 oxi e/ou imino; halogénio; carboxil livre ou funcionalmente modificado, tal como carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo ou ciano; nitro, sulfo, alcoxi inferior-sulfonilo ou sulfo amidado, tal como sulfamoilo, N-alquil inferior-, N,N-di-alquil inferior- ou N-fenilsulfamoilo. Alquilo inferior, em adição, pode ser substituído e.g. por cicloalquilo, arilo ou heteroarilo.
Além disso, o cicloalquilo pode ser substituído e.g. por alquilo inferior, arilo ou heteroarilo; e arilo e heteroarilo podem ser substituídos também e.g. por alquilo inferior, cicloalquilo ou 1,2-metilenodioxi.
Substituintes preferidos de alquilo inferior são N-morfolino, N-piperazino, C^-C^-alcoxi em que a cadeia alquilo é interrompida por 1 a 5 grupos oxi e C^-C^-alquilamino em que a cadeia alquilo é interrompida por 1 a 5 grupos oxi e/ou imino. Substituintes preferidos de cicloalquilo, arilo e heteroarilo são alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e halogénio.
C^-C-^-alcoxi em que a cadeia alquilo é interrompida por 1 a 5 grupos oxi é e.g. -O-(CH2CH2O)n-(C^-C^)alquil /~n = l-5_7, preferivelmente -O-(CH2CH2O)n~ -CH^ e especialmente o último radical mencionado com η = 1 ou n = 2.
-Alquilamino em que a cadeia alquilo é interrompida por 1 a 5 grupos oxi e/ou imino é e.g. -NH-(CH2CH2X)n~(C^-C^)alquilo /~n = 1-5, X = 0 ou NH7, preferivelmente -NH-(CH2CH2X)n~CH3 e especialmente o último radical mencionado com η = 1 ou n = 2.
Halogénio é preferivelmente fluoro ou cloro, mas pode ser também bromo ou iodo.
Os sais são preferivelmente sais far maceuticamente aceitáveis, especialmente sais de metal ou de amónio dos referidos compostos de fórmula I tendo um grupo carboxi livre, mais particularmente sais de metal al_ calino ou metal alcalino-terroso, e.g. sal de sódio, potᣠsio, magnésio ou cálcio; ou vantajosamente sais de amónio facilmente cristalizáveis derivados de amóniaco ou de aminas orgânicas, tal como mono-, di- ou tri-(alquil, cicloalquil ou hidroxialquil) inferior-aminas, alquileno inferior-diaminas ou hidróxidos de(hidroxialquil ou aralquil) inferior-alquilamónio, e.g. metilamina, dietilamina, trie·^ tilamina, diciclo-hexilamina, trietanólamina, etilenodiand na, tris-(hidroximetil)aminometano, N-metil-D-glucamina ou hidróxido de benziltrimetilamónio.
Os referidos compostos de fórmula I tendo um grupo básico formam sais de adição preferivelmente de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tal como ácidos minerais fortes, ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos ou ácidos sulfónicos, e.g. ácido clorídrico, succínico, salicílico, metanossulfónico, ou p-toluenosulfónico.
z
E também possível usar sais farmaceu ticamente inaceitáveis para isolamento ou purificação. Só mente sais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são terapeuticamente usados e são portanto preferidos.
Os compostos deste invento exibem propriedades farmacológicas valiosas, e.g. eles são inibidores de prolina-hidroxilase de colagénio e diminuem a sín tese do colagénio; eles são portanto úteis e.g. como agentes antifibróticos para o tratamento e profilaxia de pertur bações tal como fibrose e cirrose hepática, fibrose pulmonar, nefrosclerose, arteriosclerose, mielofibrose esclerodérmica, artrite crónica, artrite reumatóide, formação de cicatrizes hipertróficas, osteoartrite ou quelóides.
Medição da actividade propil-4-hidro xilase: prolil-4-hidroxilase pode ser isolado a partir de uma fracção de silfato de amónio de embrião de pintainho, de acordo com o método de I. Tuderman et al., /~Eur. J. Biochem. 52, 9-16 (1975 )_7. A actividade prolil-4-hidroxilase pode ser e.g. determinada in vitro pelo método baseado na descarboxilação de 2-oxo-l-^^C-glutarato de acordo com K.I. Kivirikko et al., Methods in Enzymology 82A,
245-304 (1982). Os valores ICj-θ (concentração da droga que induz numa diminuição de 50% da reacção enzimática) são determinados para os compostos do invento, que são cerca de 0,5 uM ou mais.
Produção de cólagénio in vitro: O efeito de um composto da fórmula I na síntese do colagénio pode ser estudado in vitro e.g. em culturas fibroblastas de embrião de ovos de acordo com M. Duchene et al., FEBS Letter 135, 119-122 (1981).
I
Após 24 horas de incubação da droga o colagénio tipo I segregado no meio pode ser medido por ensaio de radioimunidade (e.g. com um Kit do centro de Radioanálise, Instituto Pasteur, Lyon, France). A inibição (em %) de colagénio tipo I sintetizado induzido pelo composto testado, pode ser calculada.
Preferidos são os referidos compostos de fórmula I, em que R2 representa hidrogénio ou um ra dical do grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior e arilo I cada um dos quais pode ser insubstituido ou substituído por amino (alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, N-piperidino, N-morfolino, N-tiomorfolino, N-piperazino, 4-(alquil inferior ou alcanoil inferior)-N-piperazino, alcoxi inferior, C^-C.^-alcoxi caracterizado pelo facto da * cadeia alquilo ser interrompida por 1 a 5 grupos oxi e/ou imino; e R3 representa hidrogénio; ou R2 e R3 representam em conjunto 1,3-butadieno-l,4-xileno.
Uma execução preferida do invento são os compostos da fórmula I, em que A representa N-alquil in ferior-carbamoilo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, N13-
-hidroxicarbamoilo, N-(C^-C2q)alcoxi-N-(C^-C2q)-alquilcarbamoilo, o radical -C(=N-OH)-NH2, o radical -C(=N)-NH (alquil inferior), ou seja, N-alquil inf erior-amidino, o radi_ cal -C(=NH)-0 (alquil inferior), 1-alcoxi inferior-carbonil -1-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, C^-C^-alcanoil, 1-(N-hidroxi-imino)-alquilo inferior, 4,5-di-hidro-2-(tia-oxa, imida)zolilo, 2-(tia, imida)zolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-alcanoil inferior-5-tetrazolilo ou 2-(l-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metil)-5-tetrazolilo ; ou A representa carboxi ou C^-C2Q-alcoxicarbonilo com a condição de que I?2 é diferente de hidrogénio e fenilo não substitui do;
representa carboxi, C^-C2Q-alcoxicarbonilo ou 1-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, e
I<2 representa hidrogénio, alquilo inferior, C^-C^-cicloalquilo, fenil-alquilo inferior ou fenilo, onde nos últimos dois radicais, fenilo é não substituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e/ou halogénio, com a condição de que R2 é diferente de hidrogénio, se A representar N-hidroxicarbamoilo e R^ é metoxicarbonilo; e R^ representa hidrogénio; ou
R2 e R3 em conjunto representam 1,3-butadieno-l,4-ileno; tautómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra execução preferida do invento são os compostos da fórmula I, em que A representa N-hidro xicarbamoilo, N-(C^-C2Q)-alcoxi-N-(C^-C20)alquilcarbamoilo , o radical -C (=N-OH)-Nt^ , o radical N-alquil inf erior-amid_i no-N-inferior, ou seja, -C(=NH)-NH (alquil inferior), o radical -C(=NH)-0 (alquil inferior), 1-alcoxi inferior-car
nil-l-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, Cg-C^-alcanoilo, ΙΑ N-hidroximino) -alquilo inferior, 4,5-di-hidro-2-(tia-oxa, imida)zolilo, 2-(tia, imida)zolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-alcanoil inferior-5-tetrazolilo ou 2-(l-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metil)-5-tetrazolilo; ou A re presenta carboxi ou ci“C20_alcoxlcarbonll° com a condição de que R2 é diferente de hidrogénio e fenilo.
representa carboxi, C1-C2Q-alcoxicarbonilo ou 1-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, e
R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo com a condição de que R2 ser diferente de hidrogénio, se A representar N-hidroxicarbamoilo e for metoxicarbonilo; e Rg representa hidrogénio, ou
R2 e Rg em conjunto representam 1,3-butadieno-l,4-ileno; seus tautómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em particular preferidos são os compostos da fórmula I, em que A representa N-hidroxicarbamoi. lo na forma livre ou protegida, 5-tetrazolilo na forma livre ou protegida, ou carboxi ou um seu grupo éster farmaceuticamente aceitável, R^ representa carboxi ou um seu grupo éster farmaceuticamente aceitável, e representam hidrogénio, ou R2 e Rg em conjunto representam 1,3-butadieno-1,4-ileno; com a condição de que R2 e Rg devem ser em conjunto 1,3-butadieno-l,4-ileno, se A for N-hidroxicarbamoilo e R^ for metoxicarbonilo, ou se A for carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda preferidos são os compostos de fórmula I, em que A representa N-alquil inferior-carbamoilo N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, o radical -C(=N-OH)-NHg, o radical -C(=NH)-NH (alquil inferior), ou seja, N-alquil inferior-amidino, o radical -C=NH)-0 (alquil inferior), Cg-C^-alcanoilo, 1-(N-hidroximino)-Cg-C^-alquilo, 4,5-di-hidro-2-tiazolilo , 2-tiazolilo,
4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4,5-di-hidro-2-oxazolilo, 2-benzotiazolilo ou 5-tetrazolilo, R^ representa carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, Rg é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenil-alquilo inferior ou fenilo, onde nos últimos dois radicais, fenilo é não substituído ou substituidp por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e/ou halogénio, com a condição de Rg ser diferente de hidrogénio, se A representar N-hidroxicarbamoilo e for metoxicarbonilo; e Rg representa hidrogénio; ou Rg e Rg em conjunto representam 1,3-butadieno-l,4-ileno; seus tautómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I, em que A representa N-hidroxicarbamoi_ lo, 5-tetrazolilo ou carboxi, é carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, Rg é hidrogénio ou alquilo inferior, mas deve ser alquilo inferior, se A for N-hidroxicarbamoilo e for metoxicarbonilo ou se A for carboxi; e Rg represen ta hidrogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Acima de todos são preferidos os com postos de fórmula I descritos nos exemplos e seus sais far maceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem ser produzidos pelos processos conhecidos per se, e.g. por reacção de um composto de fórmula II
r3 Ϋ \A
II (II) ¥
em que B é um radical capaz de ser transformado num grupo A, ou é um grupo A como definido sob a fórmula I, C é um radical capaz de ser transformado num grupo , ou é um grupo como definido sob a fórmula I, com a condição de que pelo menos um dos grupos B e C é diferente dos grupos A e R^ de fórmula I, e R2 e R^ são como definidos sob a fór mula I, com um reagente que forma o grupo A e/ou R^; e/ou se o desejarmos, conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto de formulai, e/ou conversão de um sal resultante no composto livre ou noutro sal, e/ou conversão de um composto livre resultante da fórmula I tendo propriedades formadoras de sais num sal, e/ou separação de uma mistura resultante de estereoisómeros ou isómeros ópti_ cos, tal como uma mistura diastereoisomérica, nos estereoisómeros individuais, isómeros ópticos ou misturas enantio méricas, respectivamente,e/ou sepração de misturas enanti£ méricas, tal como um racemato, nos isómeros ópticos.
Um grupo B que é capaz de ser transformado num grupo A é preferivelmente carboxi livre ou fun cionalmente modificado, também e.g. formilo livre ou funcionalmente modificado. Carboxi funcionalmente modificado é e.g. ciano, carboxi esterifiçado, tal como alcoxi inferior-carbonilo, halocarbonil, tal como clorocarbonil (-COC1), o anidrido ou um anidrido misto e.g. derivado de um haleto de alcoxi inferior-carbonilo, tal como cloroformato de eti
lo, ou de um haleto de alcanoilo inferior estereoquimicamen te impedido, e.g. cloreto de pivaloilo.
Em muitos casos, é vantajoso primeiro converter ciano em imino-alcoxi inferior-carbonilo, e.g. por reacção com um alcoolato de metal alcalino, tal como metóxido ou etóxido de sódio Γcp. Chem. Rev. 61, 179 (1961)^7 Normalmente o imino-alcoxi inferior-carbonilo é mais reactivo do que ciano e pode ser preparado quer in situ ou po_ de ser isolado antes, se necessário, sendo submetido a uma das conversões que levam a outros grupos A como mencionado a seguir.
Um grupo C que é capaz de ser.- transformado num grupo Rj_ é preferivelmente carboxi funcionalmente modificado, tal como ciano, halocarbonilo ou um anidrido misto com carboxi como atrás definido. Além disso, vem em consideração e.g. halogénio, metilo, hidroximetilo, hidroximetilo eterifiçado ou esterifiçado, halometilo, for milo livre ou funcionalmente modificado ou alcanoilo inferior .
Exemplos de reagentes apropriados que formam o grupo A e/ou podem ser observados a seguir, onde algumas das conversões possíveis A e C—>R1 são descritas.
Compostos de fórmula I em que A representa carbamoilo, N-alquil inferior-carbamoilo ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, podem ser preparados e.g. por reacção de um composto correspondente quer da fórmula II ou I, em que B(A) representa carboxi, carboxi ou alcóxi inferior-carbonilo funcionalmente modificado, com amoníaco, uma mono- ou di-alquil inferior-amina respectivamente.
Além disso, os compostos de fórmula I, em que A representa carbamoilo, podem ser preparados e.g. a partir de um composto correspondente de fórmula II, em que B é ciano, e.g. por hidrólise cuidadosa, e.g. com ácido sulfúrico a 96%, ou por tratamento com um hidróxido de metal alcalino, e.g.NaOH aquoso diluído, e peróxido de hidrogénio.
Compostos de fórmula I (II), em que A(B) e/ou representa(m) alcoxi inferior-carbonil ou alcoxi inferior-carbonilo substituído, i.e. carboxi esterifi_ cado, podem também ser preparados e.g. por reacção de um composto de fórmula II, em que B e/ou R^ representa(m) cia no, com um alcanol (inferior) opcionalmente substituído seguido por hidrólise cuidadosa com água.
Compostos de fórmula I, em gue A representa hidroximino-carbamoilo, podem ser preparados e.g. por reacção de um composto correspondente de qualquer fórmula II ou I, em que B(A) representa ciano ou imino-alcoxi inferior-carbonilo, com hidroxilamina ou um sal, e.g. o seu cloreto ou sulfato.
Compostos de fórmula I, em que A representa amidino ou N-alquil inferior-amidino, podem ser preparados e.g. por reacção de um composto correspondente de qualquer fórmula II ou I, em que B(A) representa ciano ou imino-alcoxi inferior-carbonilo, com amoníaco ou uma al_ quil inferior-amina respectivamente.
Compostos de fórmula I, em que A representa 4,5-di-hidro-2-tiazolilo, 4,5-di-hidro-2-oxazolilo,
4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo ou 2-ben zimidazolilo, podem ser geralmente preparados e.g. por reacção de um composto correspondente de qualquer das fórmulas II ou I, em que B(A) representa carboxi ou preferivelmente carboxi funcionalmente modificado como atrás def£ nido, especialmente ciano ou imino-alcoxi inferior-carbonil, com 2-aminoetanotiol, 2-aminoetanol, 1,2-diaminoetano, 1-(alquil inferior-amino)-2-aminoetano, 2-aminotiofenól, 2-aminofenol ou 1,2-diaminobenzeno respectivamente Γ cp. Chem. Rev. 61, 179-211 (1960) ou Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVc, M.F. Ansell (Ed.) Elsevier, Amsterdam et al., 1986, pp. 156-158, 197-200, 317-320, 347-348, 429 e 456 7.
Compostos de fórmula I em qúe A repre. senta 5-tetrazolilo podem ser preparados e.g. por condensa ção de um composto de fórmula II, em que B representa e.g. ciano, ou ciano activado, e.g. na forma de imino-alcoxi in ferior-carbonilo como atrás descrito, com ácido hidrazóico ou um composto que serve como fonte de ácido hidrazóico, e.g, um sal de metal ou de amónio de ácido hidrazóico, pre ferivelmente um azeto de metal alcalino tal como azeto de sódio ou azeto de amónio. A referida condensação é efectuada de acordo com métodos conhecidos per se, e.g. como descrito em Barton et al., Comprehensive Organic Chemistry Vol. 4, pp. 407-409 (1979), preferivelmente na presença de um ácido, e.g, ácido clorídrico ou cloreto de amónio ]~cp. também Synthesis 1973, 80 e J. Amer. Chem. Soc. 80, 3908 (1958)/.
Compostos de fórmula I, em gue A representa N-hidroxicarbamoilo, podem ser preparados e.g. por reacção de um composto correspondente de qualquer fórmula II ou I, em que B(A) representa carboxi, carboxi funcionalmente modificado como atrás definido ou alcoxi inferior-carbonil, com hidroxilamina ou um seu sal. Como um
exemplo, tratado com alcoxi inferior-carbonilo pode ser tra_ tado com hidroxilamina sob condição básica Γcp. J. Med. Chem 22 589 (1979) 7.
Compostos de fórmula I, em que a representa N- ÍC1-C2O) alcoxi-N-(C^-C2Q) alquilcarbamoilo, dem ser preparados e.g. por reacção de outros compostos pode fórmula I, em que a representa N-hidroxi carbamoilo com um
Ci-C2o~alcan°l e.g. na presença de um ácido, do sulfurico.
tal como áciCompostos de fórmula I, em que A repre senta 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo ou l-acil-2-imidazolilo podem ser preparados e.g. por oxidação de um composto correspondente de qualquer fórmula II ou I em que B(A) representa 4,5-di-hidro-2-tiazolilo, 4,5-di-hidro-2-oxazolilo, 4,5-di-hidro-2-imidazolilo ou l-acil-4,5-di-hidro-2-imidazolilo respectivamente /cp. e.g. J. Amer Chem. soc. 96, 2463 (1974) 7.
Compostos de fórmula I, em que A repre senta 4(5)-imidazolilo, podem ser preparados e.g, por reacção de um composto correspondente de fórmula II, em que B é acetilo com um metanimidato de alquilo inferior, e.g. HC(= =NH)OC„H[- na presença de amónio Γcp. arch. Pharm. 307, 972 (1974) 7.
Compostos de qualquer das fórmulas II ou I, em que B(A) representa alcanoilo inferior, podem ser preparados e.g. por reacção de um composto de fórmula II, em que B é preferivelmante ciano, com de preferência um compos_ to Grignard da fórmula C^-Cg-alquil-Mg-Hal /~Hal=Halogénio7Após hidrólise acidica obtemos o composto ceto desejado.
Compostos de fórmula I, em que A repre senta l-(N-hidroximino)-alquilo inferior, podem ser prepara dos e.g. por reacção de um composto correspondente de qualquer fórmula II ou I, em que B(A) representa formilo ou C2-C^-alcanoilo, com hidroxilamina ou um seu sal.
Compostos de fórmula I, em que A repre senta l-acil-(2 ou 4)-imidazolilo, l-acil-2-banzimidazolilo 2-acil-5-tetrazolilo, 0-acil- ou N,0-diacil-N-hidroxicarbamoilo, podem ser preparados e.g. por reacção de outro composto de fórmula I, em que A representa /2 ou 4(5) /imidazolilo, 2-benzimidazolilo, 5-tetrazolilo ou N-hidroxicarbamo/ lo, com um agente de acilação apropriado que introduzam o (s) grupo (s) acilo(s) desejado(s), e.g. com um haleto anidrido ou anidrido misto, de ácido como atrás mencionado.
Os agentes de acilação que são tomados em consideração para acilação de 5-tetrazolilo são e.g. cio. retos de ácidos de fórmula Cl-C (=0)-X/~XAalquilo inferior, ari lo, O(alquil inferior), O(aril) 7, isocianatos e.g. feniliso cianato, dimero de ceteno ou brometo de cianogénio.
Normalmente, o 5-tetrazolilo é acilado (bem como alquilado) na posição 2.
Os agentes de acilação que são tomados em consideração para acilação de ácidos hidroxâmico (AN-hidroxicarbamoilo) são e.g. cloreztos de ácidos anidridos de ácidos, isocianatos, dimero de ceteno ou di-alquil inferior acetais.
A O-ronoalquilação de N-hidroxicarbamoiloé e.g. efectuada por tratamento com um haleto de alqui_ lo inferior na presença de uma base, e.g. metóxido de sódio.
A dialquilação de N-hidroxicarbamoilo pode ser efectuada e.g. por reacção de seu sal de potássio com um já de haleto de alquilo inferior.
Compostos de fórmula I, em que (e/ /ou a) é um grupo éster formaceuticamente aceitável são e.g. preparados por e reacção de um composto de fórmula I em que R^ (e/ou A) representam carboxi, ou um composto de fórmula II, em que C representa carboxi funcionalmente modificado B é um grupo a como definido para a fórmula I ( ou é carboxi funcionalmente modificado) com o álcool correspondente.
A esterificação dos grupos carboxi to ma vastajosamente lugar na presença de um catalisador acidi^ co de remoção de água, tal como um ácido potássio, e.g. ác_i do sulfurico, ou um ácido de lewis, e.g. eterato de triflu£ reto de boro, num excesso do álcool usado e/ou num solvente inetre, se necessártio com a remoção por e.g. destilação azeotrópica da água libetada durante a reacção.
a reacção pode ser também ser efectua. da na presença de agentes de condensação que X ligam água, tal como carbodi-imidas apropriadamente substituídas e.g. N, Ν'-diciclo hexil-carbodi-imida, opcionalmente em solventes orgânicos inertes, carboxi funcionalmente modificado, e.g. anidridos mistos ou haletos de ácidos reagem e.g. na presen ça de agentes de ligação a ácidos, por exemplo bases orgânicas , especialmente bases de azoto terciário tal como tri£ tilamina, etildi-isopropilamina ou piridina, ou tambném ba ses inorgânicas, por exemplo hidróxidos ou carbonatos de me
tal alcalino ou metal alcalino-terroso, tal como hidróxido ou carbonato de sódio, potássio ou cálcio, com álcoois ou alcoolatos, por exemplo alcoxidos inferiores de metal alcalino .
Além disso os compostos de fórmula I, em que (e/ou A) é um grupo éster farmaceuticamente aceitá vel, podem ser preparados e.g. por condensação de outro composto de fórmula I, em que (e/ou A) representa carboxi, com um agente de esterificação da fórmula III
R4 - Z (III) em que Z representa hidroxi ou um grupo hedroxi reactivo e£ terifiçado por um ácido inorgânico.
Grupos Z correspondentes são em parti^ cular helogénio, por exemplo cloro, bromo ou preferivelmente , iodo também grupos sulfoniloxi, tal como grupos alquil inferior ou axilsulfoniloxi, por exemplo grupos metano, etano, benzeno ou tolueno-sulfoniloxi.
A esterificação do grupo carboxi R1 (e/ou a), opcionalmente na forma de um sal, num composto de fórmula I, com um composto de fórmula III em que Z represen ta grupo hidroxi esterifiçado reactivo, é efectuada numa ma neira conhecida per se, na presença de e.g. numa base orgâni. ca, tal como uma amina orgânica, e.g. numa amina terciária, tal como tri-alquil inferior-amina e.g. trimetilamina, trie-
til-amina ou etil-di-isopropilamina, uma N,N-di-alquil in ferior amilina, e.g. Ν,Ν-dimetil-anilina, uma amina cíclica terciária tal como uma morfolina N-akil (inferior)ada, e.g. N-metil-morfolina, numa base do tipo piridina, e.g.
| piridina, numa base orgânica, e.g. hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinos-terrosos, e.g. hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio, potássio ou cálcio, ou uma base de amó_ nio quaternário, tal como um hidróxido, carbonato ou hidro ) genocarbonato de tretalquilamónio, e.g. nos quais alquilo é metilo, etilo, propilo, isopapilo, butilo ou análogos.
composto da fórmula I, em que (e/ou A) é carboxi é de preferência primeiro convertido num sal de uma das referidas bases orgânicas ou iniorgânicas em especial no sal de sódio ou potássio, e reage a seguir com um composto de fórmula III.
Os compostos da fórmula III são conhecidos ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos da especialidade.
I
Num composto de fórmula III em que Z é um grupo hidroxi: esterifiçado reactivo pode ser preparado in situ.
Por exemplo, um composto de fórmula III em que Z é cloro pode ser convertido por tratamento com io deto de sódio num solvente, por exemplo em acetona ou acetonitrilo, num composto de fórmula III em que Z é iodo ou a esterificação pode ser efectuada com um composto cloro de fórmula III na presença de iodeto de sódio.
As mesmas reacções atrás descritas pa. ra a conversão de carboxi nos seus grupos ester farmaceut_i camente aceitáveis podem ser aplicadas para conversão de A=5-tetrazolilo em A=5-tetrazolilo protegido.
Por exemplo, os compostos de fórmula I em que A representa Z-Zl-ÍC^-C^^-alcoxi-carboniD-l-alcoxi inferior-metil7-5-tetrazolilo, podem ser preparados por reacção de outro composto de fórmula I, em que A representa 5-tetrazolilo, com um 2-halo-2-alcoxi inferior-acetato de C^-C^^-alquilo e.g. na presença de uma base tal como trietilamina.
A maioria dos materiais de partida são derivados da conhecida 2,5-dicarboxi-piridina.
Podemos preparar 5-carboxi-2-ciano-piridina, também com um substituinte na posição 4- ou 3,4- e. g. a partir de 3-formil-piridina ou 3-carboxi-piridina- ca da uma opcionalmente substituida na posição 4- ou 4,5-por (1) oxidação no 3-carboxi-piridina-N-óxido correspondente e (2) tratamento do último inter alia com um cianeto de me tal alcalino e.g. cianeto de sódio ou potássio, de acordo com o método Reissert-Henze ou algum método com ele relacio nado Γcp. Heterocycle 22 , 2375 (1984) 7.
Por exemplo, a cianação dos piridina-N-óxidos substituídos pode sder conseguida através de iões 1-metoxipiridinio por reacção deles com cianeto de trimetilsililo e cloreto de dimetilcarbamoilo Γcp. Heterocycles 22, 93 (1984) 7.
A introdução de um substituinte R2 e. g. alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, he_ teroaril-alquilo inferior ou arilo, na posição 4 de 3-formi_l -piridina pode ser conseguida e.g. como se segue:
(1) protecção do grupo formilo, e.g. como um 1,2-etilenodioxi-acetal; (2) tratamento com éster fenilico de ácido cio rofórmico originando um sal de N-feniloxivarbonil-piridina;
(3) reacção com R2MgHal (R2=substituinte, Hal=Halogénio) ori ginando 4-R2~l,4-di-hidropiridina; (4) oxidação e.g. com en xofre, tal como βθ , originando a 4-R^-piridina substituída livre (o substituinte N-feniloxicarbonilo, removido) e (5) desprotecção do grupo formilo e.g. por hidrólise acidica or_i ginando a desejada 4-R2~3-formil-piridina J~cp. Heterocycles 22, 339 (1984)_7.
A 3-(carboxi ou formil)-piridina subs tituida na posição 4,5 por um anel benzo corresponde à conhe cida 4-(carboxi ou formil)-isoquinolina.
3-Carboxi-piridina substituídas na po sição 4 por um grupo R2 que é diferente de hidrogénio pode também ser preparado e.g. por sintese total do anel de piriridina numa maneira conhecida per se.
Por exemplo, a reacção de um éster al_ quilico de ácido B-cetoacético de fórmula R2COCH2COO Alq. com cianoacetamida origina uma 2,6-di-hidroxi-4-R2-3-cianopirid_i na a qual pode ser convertida na correspondente 2,6-dicloro-4R2-3-cianopiridina por reacção com um agente de halogenação, e.g. POCl^.
No último os dois substituintes cloro podem ser reduzidos a hidrogénio e.g. com hidrogénio na pre sença de Pd (e.g. a partir de PdCl^), e a 4-1^-ciano-piridina resultante é saponificada para obtermos a desejada 4-R2~3-carboxipiridina /~cp. J. Org. Chem 25 560 (1960) ou tetrahedron 33 113 (1977) 7.
Os compostos da fórmula II, em que B representa formilo e C é carboxi, são conhecidos da especialidade /cp. JP-A-77-42883 =C.A. 87, 117786 J (1977)_7ou podem ser preparados e.g. a partir de um composto correspon dente de fórmula II, em que B é um ciano, por redução selectiva e.g. com SnC^/HCl de acordo com Org. Synth. Coli. Vol. 3, 626 (1955).
A conversão de um composto de fórmula I(II) em que A(B) e/ou R^ representa (m) e.g. alcoxi inferior-carbonilo, ciano ou por outro lado carboxi funcionalmente modificado, num composto da fórmula I em que A e/ou R·^ representa (m) carboxi é vantajosamente efectuada por hidroxi e hidrólise com ácidos inorgânicos tal como ácidos halidricos ou sulfurico ou com bases aquosas, de preferência hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de litio ou sódio.
Se qualquer dos intermediários mencionados contiver grupos interferentes reactivos,e.g. grupos carboxi, hidroxi, amino ou mercapto, estes podem vanta josamente ser temporáriamente protegidos em qualquer estágio com grupos de protecção fácilmente removidos.
A escolha dos grupos de protecção pa ra uma reacção particular depende de vários factores, e.g. a natureza do grupo funcional a ser protegido, a estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é o grupo funcional e das condições de reacção.
Os grupos de protecção que satisfazem aquelas condições e sua introdução e remoção são conhecidos da especialidade e são descritos, por exemplo in J. F. W. McOmie, Protective Grouops in organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.
Dependendo das condições de reacção, os compostos de fórmula I ou são obtidos ou na forma livre ou como um seu sal.
Qualquer base resultante pode ser con vertida num sal de adição de ácidos correspondentes de pre ferência com o uso de um ácido terapêuticamente útil ou uma preparação de permuta aniónica, ou o sais resultantes podem ser convertidos nas bases livres correspondentespor exemplo, com o uso de uma base mais forte, tal como um hidróxido de metal ou amónio ou sal básico, e.g·. um hidróxodo ou carbonato de metal alcalino, ou uma preparação de pe£ muta catiónica.
Por outro lado, os compostos de fórmula I contendo grupos acidicos, e.g. carboxi ou um grupo hidroxi fenólico, podem ser convertidos nos sais numa maneira conhecida per se por tratamento com uma base, e.g. um hidróxido de metal alcalino, num sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, e.g. hidrogeno-carbonato de sódio amoniaco ou uma amina orgânica apropriada.
Os compostos livres podem ser obtidos por tratamento de tais sais com um ácido.
Em vista da relação intima entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais sem pre que nos referimos a um composto neste contexto, subentende-se também um sal correspondente, desde que seja possível ou aproriado nas circunstâncias.
Os compostos de fómrula I contendo pe lo menos um átomo de carbono assimétrico, podem encontrar-se na forma de enantiómero R ou bem como nas misturas enan tioméricas tal como um racenato.
presente invento pretende incluir todas aquelas formas, também aqueles outros isómeros, e mi£ turas de pelo menos dois isómeros, por exemplo uma mistura diastereoisomérica ou mistura enantiomérica o qual se torna possível se um ou mais centro(s) assimétrico(s) adicionais estivere presente dentro da molécula.
Quaisquer misturas resultantes de diastereoisomeros, misturas de racenatos ou isómeros geométricos podem ser separados na base das diferenças fisico-quimicas dos constituintes da maneira conhecida em dia£ tereoisómeros, racenatos ou isómeros geométricos, simples por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fracciona. da.
Quaisquer misturas enantioméricas re sultantes tal como racematos, podem ser resolvidas nos iso meros ópticos (antípodas) por métodos conhecidos, por exem pio por recristalização a partir de um solvente ópticamente
activo, ou com a ajuda de microorganismos, ou por e.g. reacção de um produto final acidico com uma base ópticamente activa que forma sais como ácido racémico, e separação dos sais obtidos desta maneira, por exemplo por cristalização fraccionada, nos sais diastereoisómericos a partir das quais os antípodas de ácido carboxilico ópticamente activos xe podem libertar por acidificação.
As reacções atrás mencionadas são efec tuadas de acordo com métodos padrão na presença ou ausência de diluentes preferivelmente tal como são inertes aos reagentes e são seus solventes de catalisaqdores, condensação ou referidos outros agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixa temperatura, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e.g. numa gama de temperatura de -20° a +200°C, preferivelmente no ponto de ebilição dos solventes usados, e a pressão atmosférica ou sobre-atmosférica.
Os solventes preferidos, catalisadores e condições de reacção são apresentados nos exemplos iluqtrativos em anexo.
Os compostos incluindo os seus sais podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos ou inclui outros solventes usados para a sua utilização e cristalização .
O invento inclui ainda qualquer vari_ ante dos presentes processos, nos quais um produto intermediário, obtenível de qualquer seu estágio, é usado como material e partida e as etapas remanescentes são efectuadas ou o processo é interrompido em qualquer estágio, ou no qual um material de partida é formado sob as condições de partida de reacção, ou no qual um componente da reacção é
usado na forma de um sal ou um antípoda ópticamente puro.
Principalmente a materiais de partida devem ser usados nas referidas reacções, que levam a forma ção daqueles compostos indicados atrás como sendo especial, mente úteis.
invento também diz respeito a novos materiais de partida e processos para o seu fabrico.
Os compostos farmacológicamente acei, taveis do presente invento podem ser usados e.g. para o fa brico de preparações farmacêuticas contêm uma quantidade efectiva do ingrediente activo sozinho ou em conjunto com suportes inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, far maceuticamente aceitáveis.
As preparações farmacêuticas são e.g. para administração entérica tal como oral ou rectal, tóp£ ca (transdermica) e parenterica, tal como intrapiritonal intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente incluindo seres humanos.
Para administração usamos e.g. comprimidos e cápsulas de gelatina que contêm o ingrediente em conjunto com diluentes e.g. lactose, dextrose, sacarose manitol, sorbitol e/ou celulose, e lubrificantes e.g. sili, ca, talco, ácido esteárico ou seus sais, tal como estearato de magnésio ou cálcio polietileno glicol; as pastilhas também ligantes, e.g. amidos, tal como amido de milho, tr_i go,arroz ou araruta, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e,
se o desejarmos, desintegradores, e.g. amidos, agar, ácido alginico ou um seu sal tal como aliginato de sódio, e/ou e.g. misturas efervescentes, adsorventes, aromatizantes ou edulcorante.
Para administração parentérica há soluções de infusão especialmente apropriados, preferivelmente soluções aquosas isotómicas ou suspensões, sendo pos_ sivel preparar estas antes do uso, e.g. a partir de prepara ções lofilizadas que contêm o ingrediente activo sozinho ou em conjunto com um suporte e.g. manitol.
Tais preparações podem ser esteriliza das e/ou contêm adjuvantes, por exemplo agentes conservantes, estabilizadores, molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões.
Para administração tópica ou transdermica usamos de preferência hidrogeis, emulsões, tal como cremes e pomadas e microemulsões, tal como geles de emulsão isotrópicos transparentes.
Tais preparações contêm o ingrediente activo juntamente com e.g. conservantes, estabilizantes e agentes espessantes, emulsionantes óleos, solubilizantes e melhoradores de penetração.
As presentes preparações farmacêuticas as quais se o desejarmos, podem conter outras substâncias farmacoloficamente activazs, são fabricados nuyma maneira conhecida per se, e.g. por meio de processos de agitação
convencional, granulação, formação de comprimidos, revestimento com película, dissolução, confeição ou liofilização e contêm de aproximadamente 0,1 a 100%, especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% ou, no caso de li£ filizados, até 100% de ingrediente activo.
Dependendo do tipo de perturbação, da condição individual do organismo e do modo de administração a dose diária a ser administrada para o tratamento de um animal de sangue quente (humano ou animal) pesando aproxima damente 70kg é de aproximadamente 5 mg aproximadamente 3 g e especialmente 50 mg a 1 g.
Os exemplos seguintes a) a f) pretendem ilustrar o babrico de algumas formas tipicas de adminiíS tração, mas não representam de nenhum modo as únicas execu ções daquelas formas de administração.
a) 250 g de substância activa são misrturados com
550 g de lactose, 100 g de celulose microcristalina e 100 g de amido de milho, e a mistura é humedecida com uma pasta aquosa de 100 g de amido de milho, e granulada sendo passa da através de um crivo. Após secagem, juntamos 60 g de tal_ co, 10 g de estearato de magnésio e 20 g de silica coliodal e a mistura é presenda para formar 10.000 comprimidos, ca da um pesando 119 mg e cada um contendo 25 mg de substância activa, a qual pode, se o desejarmos, ser fornecida com en talhes de divisão para um- ajustamento mais rigoroso da dosagem .
b) um granulado é preparado a partir de 100 g de substância activa, 600 g de lactose, 300 g de celouse, 200 g de amido de milho e uma pasta quoisa de 120 g de amido de milho. Após secagem, midtura-se com 30 g de silica coloidal, 90 g de talco e 14 g de estearato de magnésio e é
processado de modo a formar 10.000 núcleos revestidos por pelicula. Estes são subsequentemente revestidos com uma suspensão aquosa de 20 g hidroxipropilmetilcelulose pouco substituída, 15 g de talco e 10 g de dióxido de titânio e secos. Os comprimidos revestidas por pelicula resultante pesavam cada um 150 mg e continham 10 mg de substância act_i va.
c) uma solução estéril de 5,0 g da substância activa em 5000 ml de água destilada é introduzida em ampolas de 5 ml, as ampolas contendo 5 mg do ingrtediente activo em 5 ml de solução.
d) 25 g de substância activa e 1975 g de base para supositórios finamente moida (por exemplo, manteiga de ca cacau) são vigorosamente misturados e a seguir fundidos. 1000 supositórios de 2 g são molhados e moldados do fundi_ do que foi manrido homogéneo por agitação. Eles contêm, cada um, 25 mg de substância activa.
e) 25 g de substância activa e 120 g de lactose gra nular, e.g. Tablettose®, 95 g de celulose microcristalina e.g. Avicel^ PH-102,7 g de silicagel coloidal e 3 g de estea rato de magnésio são infimamente misturados. O pó resultante é a seguir peneirado e vai encher em porções de 250 mg 1000 cápsulas de gelatina.
f) 400 g de substância activa são dispersas 24 1 de água destilada com a adição de 70 g de um conservante,e.g. metilparabeno e 530 g de um agente de enchimento,e.g. car bómero 940, e a quantidade correspondente de solução de hi dróxido de sódio 1N misturamos 6000 g de petrolato com 6000 g de um álcool gordo, e.g. álcool estearilio, com a adição de 3000 g de um emulsionante, e.g. monolaurato de
polioxietileno-sorbitano. Ambos o óleo e a fase aquosa são separadamente aquecidos a 70°C e a seguir misturados ambos. Após homogenização e arrefecimento 1000 tubos são cheios com 40 g de cada pomada O/W.
Os exemplos seguintes pretendem ilu£ trar o invento e são e não devem ser entendidos como sendo suas limitações. As teperaturas são dadas em graus centri_ grados.
Exemplo 1: 5-Carboxi-2-(4,5-di-hidro-2-tiazolilo)-piridina
Juntamos sódio (11 mmol) a um balão contendo 75 ml de etanol. Logo após que o sódio setenha dissolvido, juntamos 10 mmol de 5-carboxi-2-cianopiridina e 11 mmol de 2-amino-etanotiol e a solução é refluida du rante 24 h. A sclução é a seguir diluída com 25 ml de água tornada a acidica (pH=5) com HC1 2N e evaporada.
O residuo é dissolvido em 100 ml de clorofórmio quente, os sais são filtrados e o filtrado por arrefecimento origina cristais do composto em epígrafe, p.f. 234-235°.
O material de partida é preparado co mo se segue:
A uma suspensão de N-óxido de ácido nicotinico (0,7 g; 5 mmol) em 10 ml de diclorometano juntamos cianeto de trimetilsililo (0,55 g; 5,5 mmol), e a solução é agitada durante, 5 minutos. A seguir juntamos cloreto de dimetil-carbamoilo (0,54 g; 5 mmol), e a agita_ ção ' continuada durante 5 dias sob refluxo. Após arrefe36-
cimento, a solução é evaporada à secura sob pressão reduzida, e o residuo é dissolvido em 50 ml de água quente. Após repouso durante a noite o presipitado branco é filtrado e é purificado por cromatografie de coluna (acetato de etil/etanol 1:1) para obtermos 5-carboxi-2-ciano-piridina p.f. 194-195°, R =0,54.
Exemplo 2: 5-carboxi-2-(2-triazolil)-piridina
Uma mistura de 500 mg (2,4 mmol) de 5-carboxi-2-(4,5-di-hidro-2-tiazolil)-piridina 50 mg de Pd a 10% sobre C e 5 g de éter clifenilico é refluiada du rante 4 horas. A mistura é a seguir diluida com metanol e o catalisador filtrado. O metanol é evaporado e algum he_ xano adicionado ao residuo.
O éter difenilico dissolve-se e fica um sólido, o qual é filtrado e laçado com hexano. Este re siduo é novamente dissolvido em metanol e tratado com car vão. Após evaporação do metanol, obtivemos o composto em epígrafe, p.f.>300°.
Exemplo 3: 2-(2-benzotiazolil)-5-carboxi-piridina
Juntamos sódio (7,7, mmol) a um balão contendo 70 ml de etanol. Logo que o sódio se tenha dissolvido, juntamos 7 mmol de 5-carboxi-2-ciano-piridina e 8,4 mmol de 2-amino-tiofenol e a solução é refluída durante 24h. O sódio formado é filtrado, redissolvido ele em etanol e água, a solução é tomada acidica (pH=3) com HC1 2N e evaporada .
resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo quente, os sais são filtrados e o filtra do por arrefecimento origina cristais de composto em epígrafe p.f. 300°.
Exemplo 4: 5-carboxi-2-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)-piridina
Sob uma atmosfera de azoto, juntamos sódio (12 mmol) a um balão contendo 10 ml de metanol amidro. Após o sódio ter sido dissolvido, juntamos gota a go. ta uma solução de 5-carboxi-2-ciano-piridina (5 mmol) em 5 ml de metanol. A mistura é aquecida a 50° durante 1,5 h. A mistura é deixada a arrefecer e juntamos gota a gota uma solução de etanolamina (10 mmol) numa mistura de 5ml de me tanol e 1,5 ml de HC1 concentrado.
Após adição completa, a mistura reagente é refluída durante 2 h. O solvente é evaporado, o resíduo dissolvido em 45 ml de etanol quente, os sais são filtrados e o filtrado por arrefecimento origina cristais do composto emepigrafe, p.f. 286-287°.
Exemplo 5; 5-carboxi-2-(5-tetrazolil)-piridina
Juntamos azeto de sódio (12,0 g; 0,18 mmol) e cloreto de amónio anidro (1,5 g) a uma solaução ag_i tada de 5-carboxi-2-ciano-piridina (22,0 g; 0,15 mol) em dimetilformamida seca (375 ml).
A mistura reagente é aquecida a 80° e mantida a esta temperatura durante 24 h. Após este tempo juntamos uma outra porção de azeto de sódio (6,0 g; 0,009 mol) e o aquecimento continuou durante mais 24 h. A mistura reagente é a seguir deixada a arrefecer à temperatura ambiente e diluida com áfua (560 ml). Esta solução é acidificada a pH 3 com ácido cloridrico 5N e, enquanto um sólido precipita, agita-se este pH durante 30 minutos.
O produto filtrado e agitado em água refluente (60 ml) durante 15 minutos. É a seguir refiltr^ do, lavado com diclorometano (5x20 ml) e seco em vácuio a 60° para obtermos o composto em epigrafe como um sólido claro; p.f. 257-259°.
Exemplo 6: 5-carboxi-2-(4,5-di-hidro-2-imidazolil)-piridina
Numa solução de metóxido de sódio é preparada por adiação cuidadosa de sódio metálico (13,6 g I 0,59 mol) a um balão contendo metano,1 (500 ml) a qual é a agitado. Juntamos uma solução de 5-carboxi-2-ciano-pireidjL na (36,0 g; 0,24 mol) em metanol (200 ml) ao metóxido de só dio e a mistura aquecida durante 2 h a 50°.
) Após este tempo, juntamos etilenodiamina acabada de destilar (28,8 g; 0,48 mol) e ácido cloridrico concentrado (64 ml) à solução a qual foi a seguir aquecida a 80° durante 2,5 h.
A mistura reagente é evaporada in vácuo à secura. 0 residuo é empapado em água quente (75 ml) durante 15 minutos, filtrado, lavado com metanol frio (2x25 ml) e seco in vácuo a 60° para obtermos o composto em epígrafe; p.f. 344-345°.
Exemplo 7: 5-carboxi-2-(4,5-di-hidro-l-etil-2-imidazolil)-piridina
Juntamos sódio (12 mmol) a um balão contendo 20 ml de metanol. Após o sódio se ter dissolvido, juntamos gota a gota uma solução de 5-carboxi-2-ciano-piridina (5 mmol) em 10 ml de metanol. A mistura é aquecida a 50° durante 3 horas.
A seguir juntamos 5 mmol de 2-etilami_ noetilamina e 1,5 ml de HC1 conc, e o aquecimento continuou a 80° durante 3 horas. A mistura reagente é deixada a arefecer e o precipitado ‘-resultante é filtrado, seco e purificado por cromatografia de coluna de silica gel como metanol: diclorometano: amónia quosa a 25% (6:4:0,1) como eluente. Obtivemos assim, o composto em epígrafe, p.f. 254-256°.
Exemplo 8: 5-carboxi-piridina-2-carboximidato de metilo
Juntamos sódio (12 mmol) a um balão contendo 20 ml de metanol. Após o sódio se ter dissolvido juntamos 5 mmol de 5-carboxi-2-ciano-piridina. A mistura é aquecida a 50° durante 6 horas.
Após arrefecimento, a mistura reagen te é diluida com água e acidificada (pH=5) com HCl 2N. O sódio é recolhido e seco, e corresponde ao composto em epi. grafe; p.f. 284-286°.
Exemplo 9: Cloreto de 5-carboxi-2-(N-etilamidino)-piridina
Juntamos sódio (12 mmol) a um balão contendo 30 ml de metanol, após o sódio se recuperar e ter dissolvido, juntamos 5 mmol de 5-carboxi-2-ciano-piridina. A mistura é aquecida durante 6 horas a uma temperatura de 50°.
a seguir, juntamos 10 mmol de uma solução de cloreto de etilamina em 10 ml de metanol, gota a gota e a temperatura elevada a 80° durante 17 horas. Após arrefecimento, a solução é evaporada à secura o residuo dissolvido em 30 ml de água, e o pH ajustado a 3. O sólido é recolhido e seco e corresponde ao composto em epígrafe; p.f.>290°.
Exemplo 10: 1-(5-carboxi-2-piridinil)-l-butanona
A uma solução agitada de brometo de propil-magnésio (67,5 mmol) em 80 ml de éter juntamos gota a gota 5-carboxi-2-ciano-piridina (30,7 mmol) dissolvida em 100 ml de tri-hidrofurano. a mistura é refluida durante 20 horas.
Após arrefecimento, juntamos 10 ml de água e 65 ml de 5N. A extracção da fase aquosa com éter e a evaporação do solvente originou 3,5 g de produto bruto. -A purificação por cromatografia de coluna em silica gel (n-hexano: acetato de etilo: HCOOH 7:3:0,1) origina o composto em epígrafe, p.f. 128-130°.
Exemplo 11: Oxima de l-(5-carboxi-2-piridinil)-1-butanona
A uma solução agitada de l-(5-carboxi-2-piridinil)-1-butanona (2 mmol) em 20 ml de piridina, juntamos cloreto de hidroxilamina (4 mmol). A mistura rea gente é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
O solvente é destilado e o residuo cristalizado a partir de acetato de etilo; p.f. 203-205°.
Exemplo 12: Oxima de 5-carboxi-piridina-2-carboxamida
Juntamos sódio (18 mmol) a um balão contendo 20 ml de etanol. Após o sódio se ter dissolvido juntamos 3,8 mmol forte de 5-carboxi-2-ciano-piridina e 18 mmol de cloreto de hidroxilamina, e a solução é refluída durante 5 horas.
Após arrefecimento, o precipitado resultante é filtrado e recristalizado a partir da água; p.f. >300°.
Exemplo 13: 5-carboxi-2-N-hidroxicarbamoil-piridina
Uma solução de hidróxido de sódio 5N (300 ml) é adicionada lentamente com agitação a uma mistura de sulfato de hidroxilamina (49,2 g; 0,3 mol) e gelo (50 g). Juntamos sulfato de sódio (6,0 g) seguido por 5-carboxi-2-metoxicarboniul-piridina Γcp. e.g. C.A. 68, 68840 h (1968)_7 (54,3 g; 0,3 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente até originou uma solução transparente.
Esta solução é agitada a 45-50° duran te 24 hotas, após arrefecimento a solução é acidificada a pH 3 usando ácido cliridrico 5N. Precipita um sólido bege. Este sólido é filtrado e a seguir empapado com água quente (70-80°; 250 ml) durante 15 minutos. O produto é filtrado lavado, com um pouco de água fria (25-50 ml) e seco em vácuo a 60° para obtermos o composto em epígrafe como um sólido claro; p.f. 219-223°.
Exemplo 14: ácido isoquinolina-1,4-dicarboxilico
Uma solução agitada de ácido 1-ciano-isoquinolina-4-carboxilico (1,98 g; 0,01 mmol) em 15 ml de NaOH aquosa a 32% é refluída durante 3 horas. Após arrefecimento a solução é acidificada com HC1 5N a PH=3.
O precipitado resultante é filtrado lavado com água e seco para obtermos o composto em epígrafe p.f. 228-229°.
material de partida é preparado como se segue:
a) 4-carboxi-isoquinolina ΓJ.Amer. Chem. Soc. 67, 1268 (1945) 7 (10 <3' 0,058 mmol) é refluída em 100 ml de ácido acético contendo 13 ml de peróxido de hidrogénio (30%) durante a noite. Após arrefecimento, a solução é evaporada à secura e o residuo é purificado por cromatografia de coluna (acetato de etilo/metanol/ácido fórmico 3:2:1) para obtermos 4-carboxi-isoquinolina-N-óxido, p.f. 280-283°, Rf=0,3.
b) A uma suspensão de 4-carboxi-isoquinolina-N-ácido (0,65 g; 4,0 mmol) em 20 ml de diclorometano juntamos trimetilsililcianeto (0,7 g; 7 mmol), e a agitação continuou durante 5 minutos. Após este tempo, juntamos cloreto de dimetilcarbamoilo (0,75 g; 7 mmol) e a solução é agitada duraznte 5 minutos durante 5 dias sob refluxo. Após arrefe cimento, amistura reagente é evaporada à secura. O residuo é dissolvido em 50 ml de uma mistura quente de etanol/água e deixada durante a noite num frigorifico. Os cristais resultantes são filtrados e secos, e correspondem a ácido l-ciano-isoquinolina-4-carboxilico, p.f. 216°.
Exemplo 15: 4-carboxi-l-(5-tetrazolil)-isoquinolina
O composto em epígrafe, p.f. 292°, é preparado análogamente como descrito no Exemplo5 partindo de ácido l-ciano-isoquinolino-4-carboxilico em vez de 5-carboxi-2-ciano-piridina.
Exemplo 16; 4-carboxi-isoquinolina-l-carboxilato de metilo e isoquinolino-1,4-dicarboxilato de dimetilo
A uma solução agitada de ácido isoquinolino-1 ,4-dicarboxilico (4,1 g; 18,9 mmol) em 200 ml de metanol, juntamos ácido sulfurico concentrado (1 ml).
A mistura reagente é refluida durante 15 horas. Após arre fecimento a solução é deitada em 200 ml de água fria.
O precipitado formado é recolhido lavado com água fria e purificado por cromatografia de coluna em silica de gel (acetona-metanol-ácido formico 9:1:0,1). Obtivemos 4-carboxi-isoquinolina-l-carboxilato de metilo (p.f. 189°, Rf=0,88) e isoquiquinolina-1,4-dicarboxilato de dimetilo (p.f. 69-70°, Rf=0,96) como fracções separadas.
Exemplo 17: 5-carboxi-2-(2-imidazolil)-piridina
Dissolvemos 5-carboxi-2-(4,5-di-hidro -2-imidazolil)-piridina (0,5 g; 2,6 mmol) em 50 ml de éter difenilico, e juntamos 50 ml de Pd/C (10%).
A mistura é refluida durante 8 horas e a seguir filtrada. O sólido contendo o carvão e o produto é dissolvido em metanol guente e filtrado. 0 metanol é evaporadfo para obtermos o composto em epígrafe, p.f. 300°.
Exemplo 18: 4-n-butil-5-carboxi-2-(5-tetrazolil)-piridina composto em epigrafe, p.f.>300°, é preparado analogamente como descrito no Exemplo5 partindo de 4-n-butil-5-carboxi-2-ciano-piridina em verso de 5-carboxi-2-ciano-piridina.
O material de partida é preparado como se segue:
a) 4-n-butil-piridino-3-carboxaldeido /”cp. Heterocycles 22, 339-344 (1984)_7 )10 g, 0,061 mmol) é dissolvido em tetra-hidro-furano (100 ml).
Esta solução é misturada com uma solução fria de ácido metacloroperbenzoico (26,3 g; 0,15 mol) em THF (200 ml), e a mistura resultante é agitada à tempera tura ambiente durante a noite. O precipitado branco é filtrado, lavado com THF e seco para obtermos 4-n-butil-3-carboxi-piridina-N-óxido; p.f. 164-165°.
b) A uma suspensão de 4-n-butil-3-carboxi-piridina-N-óxido (600 mg; 3 mmol)em 15 ml de diclorometano juntamos cianeto de trietilo sililo (596 mg; 6 mmol), e a solução é agitada durante 5 minutos. A seguir juntamos cloreto de dimetilcarbamoilo (645 mg; 6 mmol) e a agitação continuou durante 4 dias sob refluxo. Após arrefecimento, a solução é evaporada à secura sob pressão reduzida, e o residuo é purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/metanol 3:1) para obtermos 4-n-butil-5-carboxi-2-ciano-piridina; p.f. 267-268°, Rf=0,3.
Exemplo 19: Acido 4-n-butil-piridino-2, 5-dicarboxilico
Uma solução agitada de 4-n-butil-5-carboxi-2-ciano-piriina 5500 mg, 2,4 mmol) em 10 ml de NaOH aquosa (32%) é refluida durante 3 horas.
Após arrefecimento a solução é acidif_i cada com HC1 2N a pH=3. O precipitado resultante é recristalizado em água quente para obtermos o composto em epígrafe, p.f. 239°.
Exemplo 20: 5-carboxi-4-fenil-2-(5-tetrazolil)-piridina
O composto em epígrafe, m.p. 300°, é preparado análogamente como descrito nos Exemplos 5 partindo de 5-carboxi-2-ciano-4-fenil-piridina em vez de 5-carboxi-2-ciano-piridina.
O material de partida é preparado como se segue:
a) 4-fenilnicotinato de metilo Γcp. Heterocycles 22 151-157 (1984 )_7 (53 g; 0,25 mmol) solução NaOH aquosa 5N (100 ml) e metanol (100 ml) sãõ refluidos em conjunto com agitação durante 1 hora.
A solução reagente é deixada a arref£ cer, acidificada com HC1 concentrado a pH 4 e evaporada à secura in vácuo. O residuo é empapado em etanol quente (75 ml), filtrado, e os filtrados são evaporados à secura in vácuo.
resíduo obtido é empapado em e acetato de etilo frio (30 ml) filtrado e seco para obtermos cloreto de ácido 4-fenilnicotinico, m.p. 239-241°.
b) cloreto de ácido 4-fenilnicotinico (2,4 g; 0,01 mmol) é dissolvido em água (50 ml) e o pH é ajustado a pH 10-11 pela adição de solução aquosa NaOH 5N.
Uma solução de ácido peracético (40% p/p 15,2 g) é cuidadosamente adicionada à temperatura ambiernte. Quando a adição está completa, a mistura reagente é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e a seguir aquecida a 50° durante 4 horas. Após este periodo a mistura é deisada a arrefecer e evaporada in vácuo à secura.
O residuo é empapado em etanol quente (20 ml) a seguir filtrado e os filtrados são evaporados à secura in vácuo para obtermos N-óxido de ácido 4-fenilnicotinico.
c) A uma solução de N-óxido de ácido 4-fenilnicotinico (8,4 g; 0,04 mmol) cianeto de sódio (6,45 g; 0,13 mmol) e dimetilamina (26,2 ml; 0,19 mmol) em dimetilformamida absoluta (200 ml) juntamos clorotimetilsilano (23,8 ml; 0,19 mmol).
A mistura reagente é a seguir aquecida durante 26 horas a 100-110°. Após arrefecimento, a solu ção é deitada em 200 ml de água e o pH é ajustado a pH 4 pela adição de HC1 concentrado. A mistura é extraída com acetato de etilo e os extractos são concentrados. O residuo escuro é dissolvido em 150 ml de acetato de etilo extraído com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Este ultimo extracto é acidificado com HC1 concentrado a pH 4 novamente extraido com acetato de etilo.
Os extractos de acetato de etilo combinados são evaporados à secura, e o residuo é cromatografa do em acetato de etilo/metanol (1:1) sobre Florisil Γsilicato de magnésio (malha 30-60 Fluka Buchs, CH) 7 para obter mos 5-carboxi-2-ciano-4-fenil-piridina, p.f. 270-272°, R^=o,6
Exemplo 21: 5-carboxi-4-ciclo-hexil-2-(5-tetrazolil)-piridina
O composto em epigrafe, p.f. 278°, é preparado analogamente o como descrito no Exemplo 5, partin do de 5-carboxi-2-ciano-4-ciclo-hexil-piridina em vez de 5-carboxi-2-ciano-piridina.
O material de partida é preparado co mo se segue:
a) 4-ciclo-hexilnicotinato de metilo Γcp. Heterocycles 22 151-157 (1984) 7 (23,6 g; 0,11 mmol) solução de NaOH aguo sa 5N (100 ml) e metanol (50 ml) são refluidos em conjunto com agitação durante 1 hora.
A solução reagente é deixada a arrefecer e acidificada com ácido clorídrico concentrado até pH4. A mistura é evaporada à secura in vácuo. O residuo é empapa, do em etanol quente (50 ml) filtrado e os filtrados são eva porados à secura in vácuo. O residuo é empapado em acetato de etilo frio (25 ml) filtrado e seco para obtermos cloreto de ácido 4-ciclo-hexilnicotinico.
ι
b) cloreto de ácido 4-ciclo-hexilnicotinico (4,5 g; 0,018 mmol) é dissolvido em cloreto de metileno (40 ml). Esta solução é misturada com uma solução fria de ácido masmetacloroperbenzoico (10,82 g; 0,063 mmol) em Cí^C^ (80 ml) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
O precipitado obtido é filtrado e o filtrado evaporado à secura. O residuo é suspenso em éter. O precipitado é filtrado, lavado com á éter e seco para obtermos 3-carboxi-4-ciclohexil-piridina-N-óxido, p.f. 168-169°.
c) A uma solução de 3-carboxi-4-ciclo-hexil-piridina-N-óxido (3,09 g; 0,014 mmol) cianeto de sódio (2,47 g; 0,05 mmol) e trietilamina (7,08 g; 0,07 mmol) em dimetilformamida absoluta (50 ml), juntamos clorotrimetilsilano (7,6 g; 0,07 mmol).
A mistura reagente é a seguir aquecida durante 28 horas a 85°. A pós arrefecimento os sais inorgânicos são filtrados, lavados com éter dietilico e o filtrado é evaporado a 50° in vácuo. O residuo escurtoé purifi^ cado por cromatografia sobre Florisil (acetato de etilo/rw tanol 4:1 ) para obtermos 5-carboxi-2-ciano-4-ciclo-hexil-piridina; p.f. 225-230°, R^=0,55.
Exemplo 22: 5-carboxi-2-/“5-(2-N-acetil)-tetrazolil7-piridina
Uma mistura de 500 mg (2,6 mmol) de 5-carboxi-2-(5-tetrazolil)-piridina e 50 mg de perclorato de magnésio em 10 ml de anidrido acético é refluxada durante 1 hora. Após arrefecimento, a solução é evaporada à secura.
O residuo é empapado em diclorometano, filtrado e seco para obtermos o composto em empigrafe p.f. 305-308°.
Exemplo 23: 2-(5-tetrazolil)-piridino-5-carboxilato de hexadecilo
Uma mistura de 1,65 g (8,6 mmol) de 5-carboxi-2-(5-tetrazolil)-piridina, 0,1 ml de ácido sulfurico concentrado e 3,64 g (15 mmol) de 1-hexadecanol em 50 ml de tolueno é refluida durante 48 horas.
A solução quente é filtrada a fim de eliminar o material de partida que não reagiu. O filtrado por arrefecimento origina cristais do composto em epigrafe p.f. 139-140°.
Exemplo 24: 2-(2-imidazolil)-piridina-5-carboxilato de hexadecilo
5-carboxi-2-52-imidazolil)-piridina (1,89 g, 0,01 mmol) é refluida em 10 ml de cloreto de tioni^ lo durante 2 horas.
A solução é evaporada à secura e o re-
siduo dissolvido em 20 ml de diclorometano. A ultima solução é adicionada gota a (2,68 g; 0,011 mmol) em à temperatura ambiente, do evaporado à secura, em toueno para obtermos gota a uma mistura de 1-hexadecanol 1,6 ml de piridina. Após 17 horas o precipitado é filtrado e o filtrai O residuo resultante é cristalizado o composto em epigrafe; p.f. 97-98°.
Exemplo 25: 5-hexadeciloxicarbonil-2-(n-hexadecil-N-hexadeciloxicarbamoil)-piridina
5-carboxi-2-N-hidroxicarbamoil-piridina (1,82 g; 0,01 mmol) é refluida em 50 ml de tolueno em conjunto com 1-hexadecanol (2,66 g; 0,011 mmol) e 0,1 ml de ácido sulfurico concentrado durante a noite.
A solução é a seguir filtrada o filtrado é evaporado à secura e o residuo recristalizado em n-hexano/acetato de etilo/ para obtermos o composto em epigrafe; p.f. 93-95°.
Exemplo 26: Isoquinolina-1,4-dicarboxilato de di-hexadecilo
Acido isoquinolina-1,4-dicarboxilico (1,08 g; 5 mmol) é refluxado em 10 ml de cloreto de tionilo durante 2 horas. A solução é evaporada à secura e o residuo dissolvido em 20 ml de diclorometano.
A ultima solução é adicioada gota a gota a uma mistura de 1-hexadecanol (2,90 g; 12 mmol) em 1 ml de piridina. Após 19 horas à temperatura ambiente o precipitado é filtrado e o filtrado evaporado à secura. O residuo resiltante é cristalizado em tolueno etanol. Os cristais obtidos são purificados por cromatografia de colu na de exppansão de silica gel (diclorometano). Assim o composto em epígrafe, p.f. 80,7-81,4°, é obtido.
Exemplo 27: 4-(1-etoxicarbonil-l-etoxi-metoxicarbonil)-1— (5—/~2-N-(l-etoxicarbonil-l-etoximetil) 7-tetrazolil)-isoquinolina
Dissolvemos 4-carboxi-l-(5-tetrazolil) isoquinolina (0,69g; 2,9 mmol) em 15 ml de diclorometano. Juntamos gota a gota esta solução, 1,2 ml de trietilamina e 1,8 ml (8,6 mmol) de 2-bromo-2-etoxi-acetato de etilo.
A mistura reagente é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após este periodo a solu ção de diclorometano é extraída com água, a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura.
residuo é purificado por cromatogra fia de coluna em silica gel (diclorometano) para obtermos dois diastereómeros do composto em epígrafe: (a): Rf=0,68 p.f. 97° e (b): R^= 0,5 resina /”IV (película de NaCl): 1730 (CO), 1755 (CO) cm-17.
Exemplo 28: piridina-2,5-dicarboxilato de Di (1-etoxicarbonil-l-etoxi-metilo)
2,5-dicarboxi-piridina (1,67 g; 0,01 mmol) é suspensa em 40 ml de diclorometano. Juntamos gota a gota 2,8 ml de trietilamina seguidos por 4,02 g (0,02 mmol) de 2-bromo-2-etoxi-acetato de etilo. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
Após este periodo, a solução de diclo ometano é filtrada lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura. O residuo é purificado por cromatografia de coluna em silica gel (diclorometano/aceta to de etilo) para obtermos para o composto em epigrafe como uma resina IV (filme NaCl): 1730 (CO), 1765 (CO) cm \

Claims (2)

lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula I Rf\/ À1 em que A representa carbamoílo, N-alquil inferior-carbamoilo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo na forma livre protegida, N-(C^-C2q)-alcoxi-N-(C^-C2q) alquilcarbamoilo, o radical -C(=N-OH)-Nf^ , o radical amidino-C(=NH)-NH2, o radical N-alquil inferior-amidino, -C(=NH)-NH (alquil inferior), o radical -C(=NH)-0 (alquil inferior) 1—(C.-C.c-alcoxicarbonil-l-(alcoxi inferior)-metoxicarboni1 lo lo, C3~C7-alcanoilo, (N-hidroximino)-alquilo inferior, 4,5-di-hidro-2-(tia, oxa, imida)zolilo , 2-(tia, oxa)zolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, imidazolilo, 1-acil-imidazolilo, 2-benz(otia, oxa, imida)zolilo, 1-acil-2-benzimidazolilo, 5-tetrazolilo na forma livre ou protegida; ou A representa carboxi ou um seu grupo éster farmaceuticamente aceitável, desde que R2 seja diferente de hidrogénio, fenilo, nitro-fenilo, carboxi-fenilo e coxicarbonil-f enilo; R^ representa caboxi ou um seu grupo éster farmaceuticamente aceitável, e R2 representa hidrogénio ou um radical do grupo formado por alquilo inferior, ci_ cloalquilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior e arilo cada um dos quais pode ser não substituido ou substituido; e representa hidrogénio; ou R£ e Rg em conjunto representam .A I V (1,3-butadieno-l,4-ileno); com a condição de R£ ser diferente de hidrogénio, se -A representar N-hidroxicarbamoilo e for metoxicarbonilo, ou -A representar N-hidroximinometilo e R^ for metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo; ou -A for 2-benzimidazolilo e ser etoxicarbonilo; com a condição de R£ ser diferente de fe nilo, se -A for carbamoilo e R^ for metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo; ou um seu sal tautómero ou um seu sal caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto de fórmula II (II) em que B é um radical capaz de ser transformado num grupo A ou é um grupo A como definido sob a fórmula I, c é um radical capaz de ser transformado num grupo , ou é um grupo R^ como definido sob a fórmula I, com a definição de pelo menos um dos grupos B e C ser diferente dos grupos A e R^ de fórmula I, e R2 e Rj são como definidos sob a fórmula I, com <1 um reagente que forme o grupo A e/ou R^; e/ou, se o desejar^ mos, conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto de fórmula I, e/ou conversão de um composto livre resultante da fórmula I tendo propriedades formadoras de sais num sal e/ou separação de uma mistura resultante de esteroisómeros ou isómeros ópticos, tal como uma mistura diais tereomérica, nos esteroisómeros individuais, isómeros ópticos ou misturas enantioméricas, respectivamente; e/ou separação de misturas enantioméricas, tal como um racemato, nos isómeros ópticos. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um compo£ to de fórmula I, em que Rg representa hidrogénio ou um radical do grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior,heteroaril-alquilo inferior arilo cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído por amino, almquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino, N-piperidino, N-morfolino, N-tiomorfolino, N-piperazino, 4-(alquil inferior ou alcanoil) inferior-N-piperazino, alcoxi inferior, Cg-C14~alcoxi em que a cadeia alquilo é interrom pida por 1 a 5 grupos oxi, ou Cg-C^^-alquilamino em que a ca deia alquilo é intrrompida por 1 a 5 grupos oxi e/ou imino; e Rg representa hidrogénio; ou Rg θ Rg em conjunto represeg tam 1,3-butadieno-l,4-ileno. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um compos. to de fórmula I, em gue a representa N-alquil inferior-carba. moilo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, N-hidroxicarbamoi^ lo, N-(C^-C2g)-alcoxi-N-(C^-C2Q)alquilcarbamoilo, o radical -C(=Ν-ΟΗ)-ΝΗ2, ο redical N-alquil inferior-amidino -C(=NH)-NH(alquil inferior), o radical -C(=NH)-0 (alquil inferior), 1-alcoxi inferior-carbonil-1-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, C^-C^-alcanoilo, 1-(N-hidroximino)-alquilo inferior, 4,5 -di-hidro-2-(tia, oxa, imida)zolilo , 2-(tia, imida)zolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-alcanoil inferior-5-tetrazolilo ou 2-(1-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metil)-5-tetrazolilo; ou a representa carboxi ou C^-C2g-alcoxicarbonilo desde que R2 seja diferente de hidrogénio e fenilo não substituído; representa carboxi, C-^-C2Q-alcoxicarbonilo ou 1-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, e R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, C^-C^-cicloalquilo, fenil-alquilo inferior ou fenilo, em que nos últimos dois radicais o fenilo é não substituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e/ou halogénio, com a condição de que R2 seja diferente de hidrc> génio, se a representar N-hidroxicarbamoilo e R^ for metoxicarbonilo; e representa hidrogénio, ou R2 e R^ em conjunto representam 1,3-butadieno-l,4-ileno; ou um tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I, em que A representa N-hidroxicarbamoilo N-(C1-C20)-alcoxi-N-(C1-C20)alquilcarbamoilo, o radical -C(=N-OH)-NH2, o radical N-alquil inferior-amidino -C(=NH)-NH(alquil inferior), o radical -C(=NH)-0-(alquil inferior) 1-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, C^-C^-alcanoilo, 1-(N-hidroximino)alquilo inferior 4,5-di-hidro-2-(tia, oxa, imida ) zolilo, 2-(tia, imida)-zolilo, 4 »
1- alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-alcanoil inferior-5-tetrazolilo ou
2- (l-alcoxi inferior-carbonil-l-alcoxi inferior-metil)-5-tetrazolilo; ou A representa carboxi ou C^-C2Q-alcoxicarb£ nilo desde que seja diferente de hidrogénio e fenilo; R1 representa carboxi, C^-C2Q-alcoxicarbonilo ou 1-alcoxi infe rior-carbonil-1-alcoxi inferior-metoxicarbonilo, eR2 representa hidrogénio, alquilo inferior C^-C^-cicloalquilo ou f£ nilo, com a condição que R2 seja diferente de hidrogénio, se a representar N-hidroxicarbamoilo e R^ for metoxicarboni^ lo; e Rg representa hidrogénio; ou R2 e R^ em conjunto repre sentam 1,3-butadieno-l,4-ileno; ou um seu tautómero ou um seu sal de farmaceuticamente aceitável.
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um compo£ to de fórmula I, em que A representa N-hidroxicarbamoilo na forma livre ou protegida ou carboxi ou um seu grupo éster farmaceuticamente aceitável, representa carboxi ou um seu grupo éster farmaceuticamente aceitável; R2 e R3 representam hidrogénio, ou R2 e R^ em conjunto representam 1,3-butadieno-l , 4-ileno ; com a condição que R2 e devem ser em conjun to 1,3-butadieno-l,4-ileno, se a for N-hidroxicarbamoilo e for metoxicarbonilo ou se A for carboxi ou alcoxi inferior -carbonilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6a. - Processo e acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um composto I, em que a representa N-alquil inferior-carbamoilo, N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, o ra dical -C(=N-OH)-NH2 o radical N-alquil inferior-amidino ί * *
-C(=NH)-NH (alquil inferior), o radical -C=NH)-0 (alquil inferior), Cg-C^-alcanoilo, 1-(N-hidroximino)-Cg-C^-alquilo, 4,5-di-hidro-2-tiazolilo, 2-tiazolilo, 4,5-di-hidro-2-imidazolilo, 1-alquil inferior-4,5-di-hidro-2-imidazolilo 2-imidazolilo, 4,5-di-hidro-2-oxazolilo, 2-benzotiazolilo ou 5-tetrazolilo, representa carboxi ou alcoxi inferior-carnol Rg é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fe nil-alquilo inferior, ou fenilo, em que nos últimos dois ra_ dicais o fenilo é não substituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior e/ou halogénio, com a condição de Rg ser diferente de hidrogénio, se a representar N-hidrox.icarbamoilo e foi metoxicarbonilo; e Rg representa hidrogénio; ou Rg e Rg em conjunto representam 1,3-butadieno-l,4-ileno; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7â. - Processo de acordo com a reiivndicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar um compo£ to da fórmula I, em que A representa N-hidroxicarbamoilo, 5-tetrazolilo ou carboxi, R^ é carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo, Rg é hidrogénio ou alquilo inferior mas deve ser inferior, se A for N-hidroxicarbamoilo e R^ for metoxicarbonilo, ou se A for carboxi; e Rg representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar 5-carbo xi-2-N-hidroxicarbamoilo-piridina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar 4-carboxi-l-(5-tetrazoli)-isoquinolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar 5-carboxi-2-(5-tetrazolil)-piridina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
lia. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar 2-(5-tetrazolil)-piridino-5-carboxilato de hexadecilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12â. - processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar piridino-2,5-dicarboxilato de di(1-etoxicarbonil-l-etoxi-metilo) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
» » t
-6113§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de um composto obtenivel de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1-12 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ser processado em conjunto com um ou mais suportes farmacêutica, mente aceitáveis.
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