PT859661E

PT859661E - Aparelho e processo para reaccoes quimicas multiplas

Info

Publication number: PT859661E
Application number: PT96933842T
Authority: PT
Inventors: Michael M Morrissey; Raju Mohan; Brad O Buckman; Andrew I Chitty; John T Martin
Original assignee: Berlex Lab
Priority date: 1995-09-22
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 2001-10-31
Also published as: EP0859661B1; EP0859661A1; ES2159361T3; AU7241796A; KR19990063660A; WO1997010896A1; CN1197413A; AU723605B2; CA2232505A1; DK0859661T3; ATE201149T1; GR3035958T3; JPH11511381A; DE69612866D1; IL123662A0; IL123662A; DE69612866T2

Description

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DESCRIÇÃO

“Aparelho e processo para reacções químicas múltiplas”

Domínio do Invento O presente invento refere-se a um aparelho e a um processo para realizar reacções químicas múltiplas, em especial para realizar múltiplas reacções de síntese química de fase sólida e para isolar e recolher os produtos finais das reacções químicas.

Antecedentes do Invento

Um dos processos chave na síntese química de fase sólida é a lavagem da resina sólida de suporte que tem um molde químico ligado à mesma. Múltiplos ciclos de lavagem com solventes diferentes asseguram que todos os reagentes em excesso usados durante os ciclos de reacção sejam lavados da resina. Um protocolo típico envolve a adição de um solvente de lavagem, a agitação da resina com o solvente durante cincos minutos e depois a acção de retirar o solvente de lavagem do recipiente de reacção. Em muitos casos, o solvente de lavagem é drenado do fundo do recipiente de reacção pela aplicação de vácuo, isto é, filtrando a resina para a libertar, isto é a resina do solvente de refugo. A tarefa ainda fica mais complicada quando são realizadas simultaneamente múltiplas sínteses de fase sólida.

Por exemplo, se cada recipiente de reacção tiver de ser submetido a um passo de filtração, a realização da filtração separada em cada recipiente de reacção individual pode levar muito tempo. Alternativamente, se a filtração tiver de ser realizada em todos os recipientes de reacção simultaneamente, isto pode levar a um arranjo muito complicado e inadequado do aparelho como, por exemplo, o facto de cada recipiente de reacção individual ser ligado a uma fonte de vácuo por um tubo de vácuo separado.

Tal como acima se descreveu, o líquido de refugo é retirado durante os ciclos de lavagem tipicamente por filtração sob vácuo. Porém, durante os ciclos de reacção, o solvente e os reagentes devem ser retidos no recipiente de reacção que, por concepção, tem um filtro no fundo. Anteriormente, quando da filtração

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ΕΡ 0 859 661/PT 2 conjunta a partir de várias fontes, cada fonte era ligada ao filtro por uma linha, tendo cada linha uma torneira ou válvula para regular a drenagem.

Além disso, conforme H. Gausepohl et al. em “Um sistema múltiplo de reacção para a síntese simultânea e automatizada de péptidos” em Procedimentos do Vigésimo Primeiro Simpósio Europeu sobre Péptidos, 2 a 8 de Setembro de 1990, Platja d’Oro (Espanha) páginas 206/207, é conhecido um elemento de retenção de recipientes na forma de um bloco de material com recipientes de reacção. O mesmo compreende um elemento de drenagem e um sistema de válvulas que permite a drenagem simultânea de fluidos a partir de diversos recipientes de reacção.

Através do documento DE 4 008 085 é conhecido, neste caso, o modo de realizar um funcionamento simultâneo das válvulas.

Sumário do Invento

Portanto, um objecto do invento consiste em proporcionar um sistema de grade de reacção e um conjunto de bloco de retenção de frascos em combinação com este sistema de grade de reacção, para realizar múltiplas reacções químicas num suporte sólido de uma maneira paralela, que proporciona um suporte estável para múltiplos recipientes de reacção e permita que tarefas como a lavagem e a filtração sejam realizadas simultaneamente em todos os recipientes de reacção de uma maneira simples e fácil por intermédio de uma concepção de distribuidor. Outro objecto consiste em proporcionar a separação de produtos de reacção do suporte sólido e recolher separadamente os produtos de reacção vindos de cada um dos recipientes de reacção individuais.

Estes objectos são satisfeitos por um sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 17, ou por meio de um conjunto de bloco de retenção de frascos em combinação com este sistema de grade de reacção tal como especificado na reivindicação 12 ou na reivindicação 21.

Podem ser tomados desenvolvimentos preferidos a partir das reivindicações dependentes respectivas.

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Breve Descrição dos Desenhos

Entender-se-ão mais completamente vários outros objectos, características e vantagens inerentes do presente invento à medida que os mesmos se vão entendendo melhor quando considerados em conjunto com os desenhos anexos, nos quais caracteres de referência semelhantes designam a mesma parte ou partes semelhantes ao longo das várias vistas, e em que: a fig. 1 é uma vista lateral em perspectiva de um aparelho configurado de acordo com o presente invento para suportar noventa e seis recipientes de reacção, um dos quais está representado isolado de forma aumentada, a fim de pôr em prática o processo do presente invento; a fig. 2 é uma vista em perspectiva de uma placa ou bloco de distribuidor com válvulas usado com o aparelho da fig. 1; a fig. 3A é um alçado lateral de um dos noventa e seis insertos de válvula montados na placa ou bloco de distribuidor da fig. 2; as figs. 3B e 3C são vistas laterais de uma haste de válvula usada com um arranjo alinhado de insertos de válvula na placa de distribuidor com válvulas da fig. 2; a fig. 4 é uma vista por cima de um conjunto de distribuidor de válvulas com um operador de múltiplas válvulas; a fig. 5 é uma vista lateral do conjunto de distribuidor de válvulas da fig. 4; a fig. 6 é uma vista de extremidade do conjunto de distribuidor de válvulas das figs. 4 e 5; a fig. 7 é uma vista por cima de um bloco de canais usado juntamente com o conjunto de distribuidor de válvulas das figs. 2-6 da maneira representada na fig. 1 e nas figs. 32-34; a fig. 8 é uma vista lateral do bloco de canais da fig. 7;

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ΕΡ 0 859 661/PT 4 a fig. 9 é uma vista de extremidade do bloco de canais das figs. 7 e 8; a fig. 10 é uma vista por cima de um conjunto de placa de sistema de fechos usado com o conjunto de distribuidor das figs. 2-6 e o conjunto de bloco de canais das figs. 7-9; a fig. 11 é uma vista lateral do conjunto de placa de fechos da fig. 10; a fig. 12 é uma vista de extremidade do conjunto de placa de fechos das figs. 10 e 11; a fig. 13 é uma vista por cima de uma placa de montagem de agitador sobre a qual o conjunto de distribuidor das figs. 2-6, o conjunto de bloco de canais das figs. 7-9 e o sistema de fechos das figs. 10-11, quando reunidos uns aos outros, são montados para agitação. a fig. 14 é uma vista lateral da placa de montagem do agitador da fig. 13; a fig. 15 é uma vista de extremidade da placa de montagem do dispositivo agitador das figs. 13 e 14; a fig. 16 é uma vista por baixo de um bloco térmico usado com um conjunto de grade de reacção representado na fig. 1; a fig. 17 é uma vista por baixo do conjunto de bloco térmico da fig. 16; a fig. 18 é uma vista de extremidade do conjunto de bloco térmico das figs. 16 e 17; a fig. 19 é uma vista lateral do conjunto de grade de reacção pronto para ser carregado por um carregador automatizado; a fig. 20 é uma vista lateral do conjunto de grade de reacção com um sistema de lavagem montado sobre o mesmo; a fig. 21 é uma vista lateral que mostra o conjunto de grade de reacção montado sobre um dispositivo agitador; / 86 083 7Ζ

EP 0 859 661/PT a fig. 22 é uma vista lateral que mostra o conjunto de grade de reacção e o sistema de lavagem montados sobre o dispositivo agitador; a fig. 23 é uma vista lateral que mostra o sistema de separação montado sobre o dispositivo agitador; a fig. 24 é uma vista por cima de um conjunto de suporte de frascos utilizado com um sistema de separação empregue para recolher os produtos de reacção após a reacção nos recipientes de reacção estar completa; a fig. 25 é uma vista lateral do conjunto de suporte de frascos; a fig. 26 é uma vista de extremidade do conjunto de suporte de frascos das figs. 16 e 17; a fig. 27 é uma vista explodida, em perspectiva, de uma concretização preferida, na qual um suporte de frascos compósito que tem quatro secções está montado no bloco de separação; a fig. 28 é uma vista explodida que mostra as quatro secções do suporte de frascos e um tabuleiro de montagem do suporte da fig. 27; a fig. 29 é uma vista por cima de um conjunto de sistema de separação constituído pelo conjunto de distribuidor de válvulas das figs. 4-6, e um bloco de separação das figs. 35-37 que recebe o conjunto de suporte de frascos no mesmo e o conjunto de sistema de canais no mesmo; a fig. 30 é uma vista lateral do conjunto de sistema de separação da fig. 29; fig. 31 é uma vista de extremidade do conjunto de sistema de separação das figs. 29 e 30; a fig. 32 é uma vista por cima de um conjunto de grade de reacção que compreende o conjunto de distribuidor de válvulas das figs. 4-6 e o conjunto de bloco de canais das figs. 7-9 mantidos unidos por meio de prendedores; a fig. 33 é uma vista lateral do conjunto de grade de reacção da fig. 32;

86 083 ΕΡ 0 859 661/ΡΤ 6 a fig. 34 é uma vista de extremidade do conjunto de grade de reacção das figs. 32 e 33; a fig. 35 é uma vista por cima de um bloco de separação usado com o conjunto das figs. 29-31; a fig. 36 é uma vista lateral do bloco de separação da fig. 35; a fig. 37 é uma vista de extremidade do bloco de separação das figs. 35 e 36; a fig. 38 é uma vista de topo de uma placa de montagem de plataforma automatizada usada para montar o conjunto de grade de reacção enquanto se carregam os frascos da grade de reacção; a fig. 39 é uma vista frontal da placa de montagem de plataforma automatizada da fig. 38; a fig. 40 é uma vista de extremidade da placa de montagem de plataforma automatizada das figs. 38 e 39; a fig. 41 é uma vista por cima de um conjunto de distribuidor de sistema de lavagem usado com o sistema da fig. 1; a fig. 42 é uma vista lateral do conjunto de distribuidor de sistema de lavagem da fig. 41; a fig. 43 é uma vista de extremidade do conjunto de distribuidor de sistema de lavagem das figs. 41 e 42; a fig. 44 é uma vista esquemática de um sistema de distribuição de lavagem; a fig. 45 é uma vista esquemática de um sistema de aspiração para retirar líquido do conjunto da fig. 1; e a fig. 46 é uma vista esquemática de um sistema de accionamento das válvulas. 86 083

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Descrição Detalhada dos Desenhos

Estrutura da grade de reacção

Agora em referência à fig. 1, está representado na mesma um sistema de estação de reacção 10, de harmonia com o presente invento, que tem um arranjo de 8 x 12 estações de reacção dispostas em doze colunas e oito filas, estando cada estação de reacção associada a um único recipiente de reacção 12 que tem um bico de seringa 13. Cada recipiente de reacção 12 tem uma configuração geralmente conhecida e inclui um filtro 12a num bico de seringa 13 acima do que está uma frita 12b que é configurada como contas de suporte sólidas sobre as quais estão fixados por meio de ligadores apropriados moldes químicos. O filtro 12a normalmente retém líquidos como os solventes e os produtos de reacção no recipiente de reacção 12. Como aqui será depois explicado, a aplicação de vácuo parcial ao bico de seringa 13 faz sair estes líquidos simultaneamente de uma pluralidade de recipientes de reacção 12.

Geralmente, o sistema de estação de reacção 10 é constituído por um conjunto de grade de reacção 14 que está fixado numa placa universal de montagem 16 que, por sua vez, está ligada a um dispositivo agitador 18. O dispositivo agitador 18 agita o conteúdo dos recipientes de reacção 12 imprimindo um movimento circular à grade de reacção 14.

Por cima da grade de reacção 14 está um distribuidor de fornecimento de líquido 20 que faz parte de um sistema de fornecimento de líquido 21 que tem um arranjo de noventa e seis sondas de injecção com a forma de agulhas 22, cada uma das quais está alinhada com uma estação separada de reacção para fornecer solvente de lavagem vindo dos depósitos 24 e 26 aos recipientes de reacção 12. O funcionamento do sistema de fornecimento de líquido 21 é controlado por um controlador PLC 27. A grade de reacção 14 e o distribuidor de fornecimento de líquido 20 estão cobertos por uma chaminé de escape 28. O distribuidor de fornecimento de fluido 20 está montado preferivelmente numa parede ou outro suporte por intermédio de um sistema de elevador 29 que baixa ou eleva o distribuidor de fornecimento de fluido para fornecer fluido aos recipientes de reacção através das agulhas 22. Enquanto o dispositivo agitador 18 86 083

ΕΡ 0 859 661/PT 8 está a agitar os conteúdos dentro dos recipientes de reacção 12, as agulhas 22 são retiradas dos recipientes de reacção 12 e afastadas da grade de reacção 14. A grade de reacção 14 inclui um bloco de distribuidor de válvulas 30 com as filas dos operadores de válvulas 32 alinhadas com filas separadas de válvulas para cada recipiente de reacção, de modo que os recipientes de reacção podem ser fechados para reter nos mesmos os solventes durante a fase de reacção do processo. O bloco de distribuidor de válvulas 30 também recebe o bico de seringa 13 de cada recipiente de reacção 12. Por baixo do bloco de distribuidor 30 está um bloco de canais 34 que tem canais para drenar o fluido para fora do sistema através do sistema de drenagem 35. O sistema de drenagem 35 inclui uma linha de escape 36 ligada a um recipiente 36 para refugo e uma bomba de vácuo que puxa o fluido dos recipientes de reacção 12 depois das válvulas no bloco de distribuidor de válvulas 30, operadas pelos operadores de válvula 32, terem sido abertos. O controlador 27 que opera o sistema de lavagem 21 também pode ser usado para operar o sistema de drenagem 35.

Um bloco de controlo térmico 40 com noventa e seis aberturas passantes rodeia cada um dos recipientes de reacção 12 para controlar a temperatura da reacção quer aquecendo os conteúdos dos recipientes de reacção quer arrefecendo os conteúdos dos recipientes de reacção durante a reacção.

Uma placa de tampar 42 sobrepõe-se aos topos abertos dos recipientes de reacção 12 e veda cada recipiente de reacção. A placa de tampar 42 é parte de um conjunto de tampar 43 e inclui noventa e seis orifícios 44 passantes, sendo cada um destes orifícios vedado por um septo de folha de borracha de silicone que está disposto entre a placa de tampar 42 e os topos abertos dos recipientes de reacção 12. Cada uma das agulhas 22 perfura simultaneamente o material de vedação em alinhamento com os orifícios 44 para fornecer solvente aos recipientes de reacção. Depois do solvente ter sido fornecido aos recipientes de reacção 12, o distribuidor de fornecimento de fluido 20 é elevado e o dispositivo agitador 18 agita as noventa e seis soluções nos noventa e seis recipientes de reacção 12 durante um período de tempo escolhido. Depois de terminada a agitação, as válvulas operadas pelos operadores de válvula 32 são abertas e o fluido de lavagem é puxado para fora através da linha 36. O tratamento com fluido pode ser repetido um certo número de vezes com os mesmos fluidos ou outros fluidos, conforme a reacção desejada nos recipientes de reacção 12, quer a reacção seja antecipada ou não antecipada. O

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ΕΡ 0 859 661/PT 9 bloco de reacção 14 está disposto entre o sistema de fornecimento de fluido 21 e o sistema de drenagem 35 que são configurados para facilitarem um tratamento do fluido e um processamento rápidos e cómodos dos conteúdos nos recipientes de reacção 12. Tendo o conceito de estação de reacção sido assim descrito largamente, a descrição que se segue expõe com maior detalhe a estrutura e o funcionamento dos vários componentes representados na fig. 1.

Agora em referência às figs. 2 a 3A-C, onde estão representados o bloco de distribuidor de válvulas 30 e as válvulas de inserto associadas, vê-se que a placa de distribuidor tem a forma de um primeiro bloco de polipropileno que tem uma superfície superior 45, uma superfície inferior 46 e superfícies laterais 47 com entradas 48 através da superfície superior 45 e saídas 49 através da superfície inferior 46. As entradas e saídas 48 e 49 estão, cada uma, ligadas por umas primeiras passagens 50, primeiras passagens 50 estas que recebem um inserto de válvula 51 (fig. 3A). Cada inserto de válvula 51 tem uma ligação Luer fêmea 52 no topo e uma ligação Luer macho 53 no fundo. Cada ligação Luer fêmea 52 serve como uma entrada no bloco de distribuidor de válvulas 30 e recebe o bico de seringa 13 de um recipiente de reacção 12. Cada ligação Luer macho 53 serve como uma saída para passagem de fluido vindo do bloco de distribuidor de válvulas 30. Cada inserto de válvula 51 inclui ainda um furo lateral 54 passante que recebe uma haste de válvula 55 (ver figs. 3B e 3C). A haste de válvula 55 é um varão que tem orifícios transversais passantes 56 que estão alinhados com os eixos das ligações Luer macho e fêmea para permitirem que seja drenado líquido através dos insertos de válvula 51 e que são desalinhados em relação às ligações Luer, fazendo girar as hastes de válvula 55 para interromper o escoamento de líquido através dos insertos de válvula. Fazendo girar as hastes de válvula 55, podem ser abertos e fechados simultaneamente oito insertos de válvula. As hastes de válvula são recebidas numas segundas passagens 57 através do bloco, as quais intersectam as primeiras passagens 50 e permitem o acesso a uma pluralidade de primeiras passagens através de uma haste de válvula 55.

Agora em referência às figs. 4-6, está representada nas mesmas uma disposição para fazer funcionar todas as doze hastes de válvula 55 simultaneamente de modo a interromper simultaneamente a drenagem ou permitir simultaneamente a drenagem dos noventa e seis recipientes de reacção 12. Isto é conseguido fixando um elo 60 não rotativamente em cada haste de válvula 55 e ligando os elos 60 a um elo de accionamento 61. Quando um dos elos 60 é aberto

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ΕΡ 0 859 661/PT 10 ou fechado fazendo girar um manipulo 62, o elo de accionamento 61 obriga cada elo 60 a girar, fechando ou abrindo cada um dos noventa e seis insertos de válvula 51 simultaneamente.

Em referência agora às figs. 7-9, é mostrado um segundo bloco de polipropileno na forma de um bloco de canais 34. O bloco de canais 34 é um bloco de drenagem que é montado juntamente com o bloco de distribuidor de válvulas 30 para recolher o fluido de refugo drenado dos recipientes de reacção 12. O bloco de canais 34 tem uma cavidade definida no mesmo por uma série de canais 65 interligados alinhados com as ligações Luer fêmea 53 dos insertos de válvula 51 no bloco de distribuidor de válvulas 30 de modo que, quando os insertos de válvula estão abertos, o líquido nos mesmos drena simultaneamente para o arranjo de canais interligados. Existe um orifício de drenagem 66 no arranjo de canais interligados que está ligado através de passagens de fluido no bloco de canais 34 a um acessório de drenagem de ligação rápida 68 que, por sua vez, está ligado pela linha 36 (ver fig. 1) a um colector de refugo 68. Os líquidos, tais como os solventes nos recipientes de reacção 12 são puxados através dos filtros 12a nos recipientes de reacção 12 (ver fig. 1) por uma bomba de vácuo 39 (ver fig. 1). O bloco de canais 34 tem uma face 69 com um sulco superficial que rodeia a área que contém os canais abertos interligados 65. O sulco retém uma junta 72. A junta 72 veda a superfície de fundo do bloco de distribuidor de válvulas 30 de modo que quando o líquido é drenado dos recipientes de reacção 12 através dos insertos de válvula 51, não escapa para fora do sistema 10. O bloco de canais inclui oito espigas 70 que se prolongam a partir do mesmo e passam através de orifícios no bloco de distribuidor de válvulas 30 para posicionarem correctamente a placa de distribuidor de válvulas em relação ao bloco de canais. O conjunto do bloco de distribuidor de válvulas 30, ou primeiro bloco, e do bloco de canais 34, ou segundo bloco, é mantido fortemente engatado por meio de apertadores rápidos 71 que são recebidos por cima das espigas 70 e apertados em torno das mesmas. A face 69 é uma face de acoplamento que permite uma montagem rápida com a superfície de fundo 46 do bloco de distribuidor de válvulas 30 que, essencialmente, proporciona uma face de acoplamento para o elemento de retenção de recipientes (o bloco de distribuidor 30) onde se montam os recipientes de reacção 12.

Agora em referência às figs. 10-12 onde está representado o conjunto de tampar 43, vê-se que o conjunto de tampar 43 inclui uma placa rígida de metal 74 e

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uma folha de sistema polimérico 76 de material polimérico elástico, quimicamente inerte. O material polimérico 76 fica subjacente a um arranjo de noventa e seis orifícios 78 na placa 74, orifícios estes que estão alinhados com os topos abertos dos frascos 12 no conjunto da fig. 1. A folha polimérica de septo proporciona o fecho do topo aberto de cada recipiente de reacção 12. Quando as agulhas 22 (fig. 1) são baixadas com o distribuidor de lavagem 20, as agulhas passam através dos orifícios 78 e perfuram a folha polimérica de septo 76 de modo que o fluido vindo dos depósitos 24 ou 26 pode ser injectado nos recipientes de reacção 12. Quando as agulhas 22 são retiradas, o material da folha polimérica de septo veda os topos abertos dos recipientes de reacção 12, de modo que os vapores são mantidos dentro dos recipientes de reacção quando os recipientes de reacção são agitados pelo dispositivo agitador 18.

Agora em referência às figs. 13-15 onde está representada a placa 16 de montagem do dispositivo agitador 18, a placa 16 de montagem do dispositivo agitador é usada para prender rigidamente o conjunto de grade de reacção 14 (fig. 1) na porção móvel do dispositivo agitador enquanto o conjunto de grade de reacção é agitado. A placa de montagem 16 do dispositivo agitador inclui uma base 80 com uma aba posterior 81 e um par de abas laterais 82 e 83 que cooperam para segurar o conjunto de grade de reacção 14 (ver figs. 1, 7-10) que é enfiado sobre a base 80 a partir de uma frente aberta 84 da placa de montagem 16.

Agora em referência às figs. 16, 17 e 18 onde está representado o sistema de controlo térmico 40 (ver fig. 1) que é usado tanto para aquecer o conteúdo dos recipientes de reacção 12 como para arrefecer os conteúdos. O sistema de controlo térmico compreende uma placa de fundo 90 e uma placa de topo 91, tendo a placa de fundo 90 noventa e seis aberturas 92 que alinham com noventa e seis aberturas 93 na placa superior 91. Uma almofada aquecedora de sílicio 95 está ensanduichada entre o bloco aquecedor superior 91 e o bloco aquecedor de fundo 90 e está ligada por condutores 96 a um controlador de aquecimento 41 (ver fig. 1) que mantém o nível desejado de aquecimento. Quatro separadores 97 projectam-se do bloco de fundo 91 para manterem o conjunto aquecedor ligeiramente afastado da placa de distribuidor 30 a fim de elevar o conjunto de bloco térmico 40 até ao nível das fritas 12b nos recipientes de reacção 12. Embora seja preferida a almofada aquecedora 95, outros meios de aquecimento podem ser empregues tal como embrulhar uma placa aquecedora, como a placa 91, com fio

86 083 ΕΡ 0 859 661/PT 12 á/" para proporcionar aquecimento por resistência eléctrica ou fazer circular fluido aquecido através de canais na placa.

No caso de se querer arrefecer a reacção em vez de a aquecer, o bloco superior 91 tem um corte 98 no mesmo destinado a conter um material de arrefecimento tal como, por exemplo, gelo seco. Noutra variante, pode-se fazer circular etilenoglicol através de canais no bloco de topo 91. Acentua-se que o sistema de reacção 10 da fig. 1 não precisa ser aquecido ou arrefecido se as reacções nos recipientes de reacção 12 ocorrerem à temperatura ambiente ou se o controlo de temperatura não for crítico, caso este em que o sistema de bloco térmico 40 não precisa de ser utilizado. O procedimento de reacção talvez seja melhor compreendido no contexto das figs. 19-22. Na fig. 19, os recipientes de reacção 12 estão montados com o bloco de distribuidor de válvulas 30, o bloco de canais 34 e o conjunto de placa de tampar 20. Esta disposição de partes é montada sobre uma placa de montagem de plataforma automatizada 100 para a fase de carregamento do procedimento onde os recipientes de reacção 12 são carregados com as fritas 12b e os ligadores químicos num local de carregamento automatizado diferente do local representado na fig. 1.

Como se vê na fig. 20, a disposição da fig. 19 é posta em contacto com o sistema de fornecimento de fluido 21 que inclui as agulhas 22 (fig. 1). No sistema de fornecimento de fluido 21, uma pluralidade de válvulas 110 num distribuidor 112 são abertas simultaneamente por meio de cilindros hidráulicos 114 e 116 posicionados em lados opostos do distribuidor 112 para obrigar o fluido de lavagem ou o solvente vindo do recipiente 24 (fig. 1) a escoar para dentro dos noventa e seis recipientes de reacção 12. Enquanto este fluido está a escoar para dentro dos recipientes de reacção 12, os noventa e seis insertos de válvula 51 ligados a cada recipiente de reacção são mantidos fechados por meio dos elos 60 e do manipulo de operação 62 (ver também figs. 4-6).

Agora em referência à fig. 21, depois dos recipientes de reacção 12 terem sido enchidos, o conjunto da fig. 19 é desligado do conjunto de distribuidor de lavagem 20 da fig. 20 e agitado pelo dispositivo agitador 18.

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Agora em referência à fig. 22, depois da agitação com o dispositivo agitador 18 ter sido interrompida, as válvulas 51 no bloco de distribuidor de válvulas 30 são abertas e o líquido nos recipientes de reacção 12 é puxado através dos filtros 12a nos recipientes de reacção e para dentro do bloco de canais 34 por aspiração aplicada à linha 36 (ver figs. 7-9) pela bomba de vácuo (ver fig. 1). Conforme o processamento químico que é realizado, o passo de lavagem e evacuação pode ser realizado de uma só vez ou repetido várias vezes com fluidos vários. A fase de reacção do método que utiliza o sistema do presente invento está agora completa com os produtos após reacção desejados unidos às fritas 12b nos noventa e seis recipientes de reacção 12. Agora é necessário dividir os produtos de reacção das fritas 12b e recolher os produtos da reacção em frascos. Isto é feito pelos componentes do sistema de separação a seguir descrito. O Sistema de Separação

Como se vê na fig. 23, após a fase de lavagem da fig. 22, o bloco de distribuidor de válvulas 30 é separado do bloco de canais 34 e montado num bloco de separação 120 para formar um conjunto de separação 121 no qual um suporte de tabuleiro de frascos 122 (representado a tracejado) é montado numa cavidade 123 do bloco de separação 120. O bloco de separação 120, por sua vez, é retido na placa universal de montagem 16 montada sobre o dispositivo agitador 18. O suporte de frascos 122 é carregado com noventa e seis frascos 128 de 1 dram destinados a receber os produtos de reacção vindos dos recipientes de reacção 12 após a abertura simultânea das válvulas 51 no bloco de distribuidor de válvulas 30 (ver figs. 3-6).

Agora em referência às figs. 24-26 em que o suporte de frascos 122 está representado retirado do bloco de separação 120, vê-se que o suporte dos frascos tem uma placa superior 130 com noventa e seis orifícios passantes 131 e uma placa de fundo 132 com noventa e seis cortes 133. Os noventa e seis frascos 128 são montados nos orifícios 131 com os fundos dos frascos a apoiarem nos cortes 133. Como é preciso ter o suporte de frasco 122 colocado na cavidade 123 de modo a proporcionar espaço para os ligadores Luer macho 53 dos insertos de válvula 51 (ver fig. 3), são proporcionados uns pinos elevadores 136 que facilitam a retirada do suporte de válvulas 122 da cavidade.

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Agora em referência às figs. 27 e 28, onde está representada uma segunda concretização para suportar os frascos 128 no bloco de separação 120, vê-se que a segunda concretização é um suporte de frascos compósito 140 que tem quatro segmentos 141, 142, 143 e 144. Os quatro segmentos 141-144 estão montados num tabuleiro de montagem de suporte de frascos 145. Como se vê na fig. 28, os quatro suportes de montagem de frascos 141-144 são separáveis em suportes que retêm cada vinte e quatro frascos 128 de 1 dram. Os suportes de frascos 141-144 encaixam cada num acelerador em vácuo que faz girar quatro suportes por ciclo. O tabuleiro de montagem de suporte 145 inclui um arranjo de orifícios de pino 148 que é único para cada um dos suportes 141-144, de modo que os suportes têm uma localização única de modo a facilitar a identificação dos produtos de reacção nos frascos 128. Os orifícios de pino 148 recebem os pinos através de orifícios 150 nos suportes de frascos separados 141-144 para se realizar o alinhamento. Os orifícios maiores 152 no tabuleiro de montagem de suportes de frascos 145 podem receber umas pegas salientes 156 para facilitar puxar o conjunto completo de suportes de frascos da cavidade 123 no bloco de separação 120. A fim de facilitar o manuseamento e a identificação dos produtos de reacção nos frascos 148, encontram-se localizados códigos de barras separados 158 em cada um dos suportes de frascos 141-144 e um código de barras 159 encontra-se no tabuleiro de montagem de suportes 145 para identificar o lote de noventa e seis frascos 128 que contém os produtos de reacção separados numa operação.

Agora em referência às figs. 29-31 e figs. 32-34, vê-se que o bloco de separação 120 recebe o suporte de frascos 122 das figs. 24-26 ou o suporte compósito de frascos 140 das figs. 27 e 28 (somente o suporte de frascos 122 está representado). Como se vê nas figs. 29-31, na operação de separação, é o bloco de separação 120 que está ligado ao bloco de distribuidor de válvulas 30, em vez do bloco de canais 34 estar ligado ao bloco de distribuidor de válvulas 30, como acontece nas figs. 32-34. A substituição do bloco de separação 120 pelo bloco de canais 34 é realizada rápida e comodamente retirando os prendedores de ligação rápida 71 (ver também a fig. 8). Comparando as figs. 29-31 com as figs. 32-34, torna-se facilmente evidente que a mudança da fase de reacção para a fase de separação é realizada rapidamente substituindo simplesmente o bloco de canais

34 pelo bloco de separação 120, afrouxando e apertando os prendedores de ligação rápida 71.

Ainda a este respeito e em referência às figs. 35-37, vê-se que o bloco de separação 120 tem uma estrutura superior que proporciona uma face de acoplamento 160 que é substancialmente igual à estrutura superior que proporciona a face de acoplamento 69 do bloco de canais 34 representado nas figs. 7-9, visto ter fixos pinos de fixação 70’ identicamente separados bem como uma junta 72’ identicamente colocada. O bloco de acoplamento 120 é, portanto, e como se disse, rapidamente intercambiável com o bloco de canais 34. Consequentemente, é facilmente evidente que a interface entre o bloco de distribuidor de válvulas 30 e o bloco de canais 34 é sensivelmente idêntica à interface entre a placa de válvulas de distribuidor e o bloco de separação 120. O bloco de canais 120 inclui também um acessório de ligação rápida 160 para fixação à linha de vácuo 36 (ver fig. 1).

Ainda em referência ao conjunto da fig. 23, depois dos recipientes de reacção 112 terem sido agitados pelo dispositivo agitador 18, as noventa e seis válvulas 51 no distribuidor 30 com válvulas são abertas simultaneamente accionando o manipulo 62 que faz girar os elos 60 que fazem rodar as hastes de válvula 55. Com a abertura das válvulas de inserto 51, é aplicado vácuo ao acessório de ligação rápida 160 pela bomba de vácuo 39, o que leva o solvente nos recipientes de reacção 12 que provocou a separação dos produtos de reacção das fritas 12b nos recipientes de reacção a escoar-se com aqueles produtos de reacção para o arranjo de noventa e seis frascos 128. Os fracos 128 são então retirados da cavidade 123 no bloco de separação 120 e processados para separar os produtos de reacção do solvente.

Subcomponentes e Sistemas

As figs. 38-45 representam subcomponentes e sistemas que facilitam o funcionamento do sistema de grade de reacção e do sistema de separação acima descritos.

As figs. 38-40 são vistas da placa de montagem de plataforma automatizada 100 representada nas figs. 19 e 20 que é usada para montar o conjunto de grade de reacção 14 sobre uma máquina automatizada que faz o carregamento dos

86 083 ΕΡ 0 859 661/ΡΤ agentes químicos nos recipientes de reacção 12 antes da montagem do conjunto de grade de reacção sobre o dispositivo agitador 18 representado no sistema de estações de reacção 10 da fig. 1.

Agora em referência às figs. 41-43 onde está representado com maior detalhe o distribuidor de fornecimento de fluido 20, vê-se que o distribuidor de lavagem 20 inclui uma pluralidade de válvulas 110 operadas por hastes de válvula 172 situadas em lados opostos do distribuidor 20 de modo a libertar simultaneamente fluidos para os passos de tratamento de fluido das figs. 20 e 22, após a activação dos cilindros hidráulicos 114 e 116 representados nas figs. 20, 22 e 46 para libertarem os fluidos de lavagem e reacção contidos nos recipientes 24 e 26 das figs. 1 e 44.

Agora em referência à fig. 44, é representado uma garrafa 26 de fluido de lavagem e uma garrafa 24 de solvente (ver também a fig. 1) que estão ligadas através de válvulas 180 e 182 de modo a fornecerem selectivamente estes fluidos através da linha 184 ao distribuidor de lavagem 20 das figs. 1, 20, 22 e 41-43.

Agora em referência à fig. 45, é mostrado o sistema de vácuo para aplicar vácuo quer ao bloco de canais 34 quer ao bloco de separação 120 através da linha de vácuo 36, sendo o fluido de lavagem usado que vem do bloco de canais 34 acumulado no recipiente de refugos 38.

Os resultantes aparelhos, sistemas e métodos da distribuição de fluido resultantes da combinação das características das figs. 1,20, 22, 44 e 46 permitem a lavagem e tratamento simultâneos e rápidos do conteúdo dos noventa e seis recipientes de reacção 12 enquanto que o sistema de evacuação da fig. 45 coopera tanto com o bloco de canais 34 como com o bloco de separação 120 para remover os fluidos dos recipientes de reacção 12 para o recipiente de refugos 38 ou para os frascos 128, respectivamente.

Utilizando o bloco de distribuidor de válvulas 30 para reter e libertar vários fluidos de lavagem e os produtos de reacção dentro e a partir dos recipientes de reacção 12, bem como a disposição de recolha de fluido escolhida proporcionada pelo bloco de canais 34 e o bloco de separação 120, a comodidade, velocidade e eficácia da produção simultânea de novos compostos são mais facilitadas empregando ali o sistema de manipulação de fluido das figs. 1, 20, 22 e 41-46.

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Agora em referência à fig. 46, é representado um sistema de accionamento das válvulas para accionar em grupo as válvulas do distribuidor de lavagem 112 representado nas figs. 20, 22 e 41-43, em que os cilindros pneumáticos 114 e 116 abrem as válvulas 110.

EXEMPLO

Exemplo 1 - Síntese Química de Fase Sólida (Geral) A grade de reacção é usada para realizar múltiplas sínteses químicas de fase sólida de moléculas orgânicas num formato de matriz. Os recipientes de reacção 12 são enchidos com resinas sólidas de suporte e moldes químicos são ligados às mesmas por meio de ligadores apropriados. Subsequentemente, são adicionados químicos aos recipientes de reacção através do cimo do corpo de seringa, permitindo assim que ocorram as transformações e reacções químicas sobre os moldes ligados às contas de suporte sólido. A grade de reacção vedada e os filtros usados nos recipientes de reacção 12 impedem os reagentes químicos de escaparem dos recipientes de reacção durante os ciclos de reacção.

Depois de realizada a desejada transformação química, as contas são enxaguadas para libertarem o excesso de químicos num ciclo de lavagem, aplicando vácuo ao bloco. A fonte de vácuo está ligada ao bloco através do orifício de saída. Isto permite que o refugo de líquido seja drenado de cada um dos recipientes de reacção através dos orifícios de entrada para o canal de drenagem e daí para o canal principal e finalmente para o colector de refugo. Subsequentemente, as contas são então lavadas repetidamente com solvente de lavagem e novamente o refugo é removido por aspiração através da porta de ligação de saída ligado à fonte de vácuo.

Após estarem completas as transformações em cada um dos recipientes de reacção 12 e a lavagem e enxaguamento da resina sólida de suporte, a placa ou bloco de distribuidor de válvulas 30 é retirada do bloco de canais 34. A seguir, a placa ou bloco de distribuidor de válvulas 30 é ligada a um segundo bloco que é o bloco de separação 120. Neste conjunto, o bloco de separação 120 tem receptáculos ou frascos individuais 128 em número correspondente ao número das portas de entrada/recipientes de reacção no arranjo na secção superior. Assim,

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ΕΡ 0 859 661/PT 18 num desenho de matriz de 8 x 12, existem noventa e seis frascos individcrais 128 ou tubos de ensaio posicionados dentro do bloco de separação 120.

Comparando o bloco de separação 120 com o bloco de canais 34 da grade de reacção, o bloco de separação é um bloco oco que contém receptáculos ou frascos individuais 128 para os produtos químicos quer num tabuleiro ou como uma placa moldada de microtitulação. A secção superior do bloco de separação 120 é a mesma que a secção superior do bloco de canais 34. No bloco de separação, as secções superiores e as secções de fundo são unidas umas às outras usando um anel vedante posicionado entre as mesmas exactamente como no conjunto de grade de reacções 14. Os ligadores Luer macho 53 dos insertos de válvula 51 (ver fig. 3A) funcionam como bicas para o bloco de separação 120, drenando para câmaras individuais (frascos 128) em vez dos canais ligados 65 como no caso do bloco de canais 34.

Exemplo 2 - Síntese Química de Fase Sólida (Exemplo Específico) O que segue é um procedimento de síntese de fase sólida para a síntese de uma série de 96 análogos de quinazolina. Estes análogos são sintetizados numa matriz de 8 x 12 a partir de um precursor de ácido antranílico comum. O tratamento com 12 isocianatos únicos e 8 agentes de alquilantes únicos proporciona 96 compostos únicos. Síntese Orgânica de Fase Sólida de 1.3-Dialauil-2.4-Quinazolina Dionas

Exemplo de Síntese de Fase Sólida de Análogos de Quinazolina Usando o conjunto de Grade de Reacção (Seguem fórmulas)

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1. Piperidina, DMF, lh NHFmoc R»NC0· CUíOj 18 h COOCHj

Suporte sólido 1 0.2 g resina - 0.06 mmol por cavidade

Hl p H COOCHj 1 Μ KOH em EtoH, 2h

3 1.15 eq. li-oxazolidinona 2.40 eq. RjX. THBDMF. 18 h 3- Repetição_

o -- 4 40 Compostos únicos

Um derivado de ácido antranílico suportado em polímero (Tentagel-S NH2) 1 é empapado em dimetilformamida (DMF) e transferido para 96 recipientes de reacção individuais 12 num formato de matriz de 8 x 12 (0,20 g, 0,06 mmole por recipiente em 2 ml de DMF). É adicionada piperidina (0,5 ml) a cada recipiente e os recipientes são agitados durante 1h. O conjunto de grade de reacção 14 é ligado a uma fonte de vácuo através da linha 36 e a solução de reacção é retirada por filtração. É adicionada DMF (2 ml) a cada recipiente 12 usando o sistema de lavagem 21 das figs. 1, 20, 22, 41-44 e 46 e os recipientes são agitados durante 5 min., e depois drenados por vácuo como acima se descreveu usando o sistema de drenagem da fig. 45. Este passo de enxaguamento 35 é repetido três vezes. É adicionado cloreto de metileno (2 ml) a cada recipiente 12 e os recipientes são agitados durante 5 min., e depois drenados por vácuo como acima se descreveu. Este passo de enxaguamento é repetido três vezes usando novamente o sistema de lavagem 21 e o sistema de drenagem 35 proporcionados pelo distribuidor. É adicionado cloreto de metileno (2 ml) a cada recipiente 12 e são depois adicionados isocianatos (RJ individuais a cada recipiente (8 reagentes diferentes,

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ΕΡ 0 859 661/PT 20 1,16 mmole, 20 equivalentes). O conjunto de grade de reacçã durante 18 horas para se realizar a transformação química. Depois a agitação é interrompida, a porta de vácuo 68 do conjunto de grade de reacção 14 é ligada a uma fonte de vácuo e a solução de reacção é filtrada. É adicionado cloreto de metileno (2 ml) a cada recipiente 12 usando o distribuidor de manipulação de fluido 20. O conjunto de grade de reacção 14 é agitado durante 5 min. e depois é drenado por vácuo como acima se descreveu usando o sistema de drenagem 35. Este passo de enxaguamento é repetido três vezes. É adicionado etanol (2 ml) a cada recipiente 12 e o conjunto 14 é agitado durante 5 min., e depois drenado por vácuo como se descreveu anteriormente. O passo de enxaguamento é repetido três vezes usando o sistema de lavagem e drenagem 27 e 35. Esta operação proporciona agora 8 derivados únicos de ureia 2.

Uma solução a 1M de hidróxido de potássio em etanol (2 ml) é adicionada a cada recipiente 12 e o conjunto 10 é agitado durante 1 hora. O conjunto 14 é ligado ao vácuo e a solução de reacção é retirada por filtração. É adicionado etanol (2 ml) a cada recipiente 12 e o conjunto de grade de reacção 14 é agitado durante 5 min., e depois drenada por vácuo como acima se descreveu. Este passo de enxaguamento é repetido três vezes usando os sistemas de lavagem e drenagem 27 e 35, respectivamente. E adicionado tetra-hidrofurano (2 ml) a cada recipiente 12 e o conjunto de grade de reacção 10 é agitado durante 5 min., e depois drenado por vácuo como acima se descreveu. Este passo de enxaguamento é repetido três vezes como acima se descreveu. Esta operação proporciona agora 8 monoalquilquinazolinas 3 únicas. É adicionado tetra-hidrofurano (1 ml) a cada recipiente 12 seguido de benziloxazólidinona de titio (3 ml), (tetra-hidrofurano a 0,3 M, 0,90 mmole, 15,5 equivalentes). Os recipientes são agitados durante 1,5 horas. Um reagente de alquilação diferente (R2) é agora adicionado a cada uma das 12 colunas da grade de 8 x 12. (12 reagentes de alquilação diferentes, 2,32 mmole, 96 equivalentes). É adicionado DMF (1 ml) a cada recipiente 12 e os recipientes são agitados durante 18 horas, depois o conjunto de grade de reacção 14 é ligado ao vácuo através da porta 68 e a solução de reacção é removida por filtração. A adição de benziloxazolidinona de lítio e agentes de alquilação é então repetida como acima se descreveu. É adicionado tetra-hidrofurano (2 ml) a cada recipiente 12 e os recipientes são agitados durante 5 min., e depois drenados por vácuo como acima se descreveu. Este passo de enxaguadura é repetido três vezes. É adicionado 21 * 86 083 ΕΡ 0 859 661/PT tetra-hidrofurano em água a 50% (2 ml) a cada recipiente e os recipientes são agitados durante 5 min., e depois drenados por vácuo como acima se descreveu. Este passo de enxaguadura é repetido três vezes. Esta operação proporciona agora 96 dialquilquinazolinas 4 únicas, uma em cada recipiente de reacção 12, ligadas ao suporte sólido. O bloco de distribuidor de válvulas 30 com os recipientes de reacção 12 fixos é separado do bloco de canais 34 e ligado ao bloco de separação 120 para formar o conjunto de bloco de separação. Um suporte de frascos 122 ou 140 é posicionado dentro da câmara 123 do bloco de separação 120. Ácido trifluoracético em água a 95% (2 ml) é adicionado a cada recipiente 12 usando o sistema de manipulação de fluido 21, e os recipientes de reacção 12 são agitados durante 3 horas. Uma fonte de vácuo 38 é ligada à porta de vácuo 160 do bloco de separação e os recipientes 12 são filtrados para 96 recipientes independentes, diluídos com água e liofilizados para darem 96 dialquilquinazolinas únicas 5.

Através deste exemplo, os sistemas de lavagem e drenagem 27 e 35, respectivamente, o conjunto de grade de reacção 14 e o dispositivo agitador 18 são utilizados para formarem os produtos de reacção nos recipientes de reacção 12.

Os exemplos anteriores podem ser repetidos com sucesso semelhante substituindo os reagentes e/ou as condições de trabalho deste invento genérica ou especificamente descritos por aqueles usados nos exemplos precedentes. A partir da anterior descrição, um conhecedor da arte pode determinar facilmente as características essenciais deste invento e, sem sair do seu âmbito, podem-se fazer várias alterações e modificações do invento para adaptar o mesmo a diversos usos e condições.

Lisboa,

Por BERLEX LABORATORIES, INC. - O AGENTE OFICIAL -

A A O

Claims

86 083 ΕΡ 0 859 661/PT 1 - Sistema de grade de reacção para ser usado na realização de múltiplas reacções separadas, compreendendo a referida grade: um elemento de retenção de recipientes com uma pluralidade de aberturas (50) passantes, tendo cada abertura uma entrada (48) e uma saída (49) ligadas através de uma válvula (51); uma pluralidade de recipientes de reacção (12) destinados a serem montados individualmente nas entradas (48) das aberturas (50); um elemento de drenagem (35) associado ao elemento de retenção de recipientes, tendo o elemento de drenagem um campo de drenagem no mesmo alinhado com as saídas (49) das aberturas (50); e pelo menos um operador de válvulas (32) com a forma de um varão (55) para operar pelo menos várias válvulas (51) simultaneamente por movimentação do varão (55) para abrir as válvulas (51) para drenar os fluidos dos recipientes de reacção (12) para o elemento de drenagem; no qual o elemento de retenção de recipientes é um bloco de material e as aberturas (50) são primeiras passagens (50) através do material.
2 - Sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 1, no qual a referida pluralidade de entradas (48) está disposta num arranjo de pelo menos duas colunas e pelo menos duas filas e um certo número de canais (65) dentro do referido elemento de drenagem (36) é igual ao número de filas no referido arranjo, em que cada entrada (48) numa dada fila do referido arranjo comunica com um só canal (65), estando cada um dos referidos canais (65) no elemento de drenagem preferivelmente em comunicação de fluido com um canal principal, em que o referido canal principal proporciona comunicação de fluido entre cada um dos referidos canais (65) e pelo menos uma porta de saída (66).
3 - Sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 1, em que o operador de válvulas (32) inclui porções de válvula num varão (55), sendo as porções de válvula aberturas intervaladas (56) nos varões (55) que, quando

86 083 ΕΡ Ο 859 661/ΡΤ 2/9 alinhadas com as entradas (48) e as saídas (49), permitem ao fluido passar através das mesmas e, quando desalinhadas, interrompem a passagem de fluido através das mesmas, sendo o varão (55) preferivelmente rodado para alinhar e desalinhar as aberturas com as passagens (50), sendo as válvulas (51) formadas preferivelmente por insertos em cada uma das primeiras passagens (50), tendo cada um dos insertos uns orifícios de precisão (54) que se prolongam radialmente ali formados para receberem as porções de válvula formadas com precisão dos varões (55) e tendo orifícios que se prolongam axialmente para proporcionarem o escoamento de fluido através dos insertos (48), sendo o escoamento de fluido controlado pelas porções de válvula dos varões (55).
4 - Sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 1, em que a grade de reacção inclui ainda um conjunto de tampar (43) associado à mesma para fechar simultaneamente cada recipiente (12) com uma porção de fecho, porção de fecho essa que é configurada para admitir fluido quando penetrada, sendo preferivelmente de um material elastomérico (76) que proporciona uma abertura passante (78) quando penetrado por uma sonda.
5 - Sistema de grade de reacção de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, incluindo ainda uma face de acoplamento sobre o elemento de retenção de recipientes e uma face de acoplamento complementar (69) sobre o elemento de drenagem (35) para prender de modo a destacar-se o elemento de drenagem ao elemento de retenção de recipientes, e/ou um conjunto de separação (121) que tem uma face de acoplamento que pode ser fixa à face de acoplamento do elemento de retenção de recipientes, incluindo o conjunto de separação (121) uma pluralidade de frascos de recolha (128) do produto de reacção alinhados com as saídas (49) do elemento de retenção de recipientes quando o elemento de drenagem (35) é destacado do elemento de retenção de recipientes e o conjunto de separação (121) é fixo ao elemento de retenção de recipientes, e/ou um sistema de fornecimento de solvente que compreende um arranjo de sondas correspondente ao arranjo de fechos no conjunto de tampar (43), em que uma sonda é alinhada com cada fecho para penetrar selectivamente esse fecho de modo a fornecer líquido simultaneamente a cada recipiente de reacção (12), e/ou um sistema de vácuo (39) que pode ser ligado ao elemento de drenagem (35) para aplicar vácuo ao mesmo, a fim de evacuar fluidos do mesmo e para aplicar vácuo ao conjunto de separação (121) para obrigar os produtos de reacção nos recipientes de reacção (12) a drenarem para os frascos de recolha (128), e/ou uma

86 083 ΕΡ 0 859 661/PT 3/9 disposição de controlo térmico justaposta aos recipientes de reacção para aquecer ou arrefecer os conteúdos dos recipientes.
6 - Sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido elemento de retenção de recipientes é: um bloco de distribuidor (30) de material resinoso que tem uma superfície superior (45), uma superfície inferior (46) e superfícies laterais (47); o arranjo de primeiras passagens (50) através do bloco (30) desde as entradas (48) na superfície superior (45) até às saídas (49) na superfície inferior (46); um arranjo de segundas passagens transversais (57) que se prolongam através do bloco (30), intersectando cada segunda passagem transversal (57) uma pluralidade de primeiras passagens (50), pelo que cada uma das entradas (48) das primeiras passagens (50) recebe um dos recipientes de reacção (12) e proporcionando as segundas passagens (57) acesso a uma pluralidade de primeiras passagens (50) para controlar o escoamento de fluido que saí dos recipientes de reacção (12) através das saídas (49) na superfície inferior do bloco (30), prolongando-se os operadores de válvula (32) através das segundas passagens.
7 - Sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 6, que compreende também: um bloco de drenagem (34) fixo ao bloco de distribuidor (30), tendo o bloco de drenagem (34) pelo menos uma cavidade (123) no mesmo para receber fluido vindo dos recipientes de reacção (12) quando o fluido nos frascos de reacção (12) se escoa das saídas (49) no bloco de distribuidor (30), tendo o bloco de drenagem (34) preferivelmente canais interligados (65) no mesmo alinhados com as saídas (49) do bloco de distribuidor (30).
8 - Sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 7, que compreende também:

86 083 ΕΡ 0 859 661 /PT um elemento de retenção de frascos (122) para ser acoplado à superfície inferior do bloco de distribuidor e para manter uma pluralidade de frascos (128) em alinhamento com as saídas (49) do bloco de distribuidor (30), sendo o elemento de retenção de frascos (122) preferivelmente um bloco de separação (120) que tem uma cavidade (123) no mesmo onde os frascos (128) são recebidos.
9 - Sistema de grade de reacção de acordo com uma das reivindicações 6 a 8, que compreende também: um bloco térmico (40) mantido afastado do bloco de distribuidor (30) de modo a rodear os recipientes de reacção (12) quando os recipientes de reacção (12) estão montados nas entradas (48) do bloco de distribuidor (30) para controlar a temperatura dos conteúdos dentro dos recipientes de reacção.
10 - Sistema de grade de reacção de acordo com uma das reivindicações 6 a 9, que compreende também: um conjunto de tampar (43) fixo ao bloco de distribuidor (30) relativamente afastado do mesmo, vedando o conjunto de tampar (43) as entradas dos recipientes de reacção (12) quando os recipientes de reacção (12) estão montados nas entradas (48) do bloco de distribuidor (30), preferivelmente um inserto de válvula em cada uma das primeiras passagens (50).
11 - Sistema de grade de reacção de acordo com uma das reivindicações 8 a 10, que compreende também: um dispositivo de agitação, preferivelmente um dispositivo agitador (48) para agitar os conteúdos dos frascos de reacção (12) antes da transferência dos conteúdos para os frascos de recolha (128), incluindo preferivelmente uma placa de montagem (16) destinada a suportar quer o bloco de drenagem (34) quer o bloco de separação (121) no agitador.
12 - Conjunto de bloco de retenção de frascos em combinação com o sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 1, destinado a conter uma pluralidade de frascos (128) dispostos num arranjo para receberem produtos de reacção de um arranjo de recipientes de reacção (12), compreendendo o conjunto de bloco de retenção de frascos (121): 86 083 ΕΡ 0 859 661/ΡΤ 5/9 um bloco (120) que tem uma cavidade (123) no mesmo e uma face de acoplamento, incluindo a face de acoplamento um vedante e meios de prender; um suporte de frascos (122) disposto na cavidade (123), incluindo o suporte de frascos (122) um arranjo de orifícios (131) para suportar os frascos (128); e uma porta no bloco (120) em comunicação com a cavidade (123), pelo que, quando é aplicado vácuo na porta, gera-se um vácuo parcial na cavidade (123) para facilitar o escoamento dos produtos de reacção dos recipientes de reacção (12) para os frascos (148).
13 - Conjunto de acordo com a reivindicação 12, em que o suporte de frascos (122) inclui pelo menos um elemento de agarrar que se prolonga a partir do mesmo, para facilitar a retirada do suporte (122) da cavidade (123) no bloco (120).
14 - Conjunto de acordo com a reivindicação 12, em que o suporte de frascos (122) é constituído por uma placa superior (130) com a disposição de orifícios (131) na mesma e uma placa inferior (132) afastada da placa superior (130), tendo a placa inferior (132) um arranjo de depressões (133) na mesma alinhadas com os orifícios (131) de modo a receberem os fundos dos frascos (148).
15 - Conjunto de acordo com a reivindicação 12, no qual o suporte de frascos (140) é um suporte compósito (140) que tem mais de uma secção de retenção de frascos (141-144), sendo as secções de retenção de frascos (141-144) separáveis umas das outras quando fora da cavidade (123), tendo preferivelmente cada secção de retenção de frascos (141-144) um código separado (158) nela inserido, e incluindo ainda um suporte (145) para as secções de retenção de frascos (141-144), tendo o suporte (145) um código específico (159) para o mesmo nele inserido, sendo os códigos preferivelmente códigos de barras.
16 - Conjunto de acordo com a reivindicação 15, em que as secções de retenção de frascos têm ali acoplamentos específicos de localização que cooperam com acoplamentos específicos de localização no suporte (145), em que cada secção de retenção de frascos (141-144) tem uma posição única sobre o suporte (145), sendo os acoplamentos específicos de localização constituídos por arranjos de pinos e de orifícios (148) no suporte (145) e secções de retenção de frascos

86 083 ΕΡ 0 859 661 /PT 6/9 (141-144) que só alinham quando as secções estão correctamente posicionadas em relação ao suporte (145).
17 - Sistema de grade de reacção para utilização na realização de múltiplas reacções separadas, compreendendo a referida grade: um elemento de retenção de recipientes (30) na forma de um bloco de material com uma pluralidade de primeiras passagens (50) através do mesmo, tendo cada abertura uma entrada (48) e uma saída (49) ligadas por uma válvula (51); um arranjo de recipientes de reacção (12) destinados a serem montados individualmente nas entradas (48) das aberturas (50); um elemento de drenagem (35) associado ao elemento de retenção de recipientes, tendo o elemento de drenagem um campo de drenagem no mesmo alinhado com as saídas (49) das aberturas (50); e pelo menos um operador de válvula (32) com a forma de um varão para operar simultaneamente pelo menos várias válvulas (51) a fim de abrir as válvulas para drenar os fluidos do arranjo de recipientes de reacção (12) para o elemento de drenagem (35); uma face de acoplamento no elemento de retenção de recipientes (30) e uma face de acoplamento complementar (69) no elemento de drenagem (35) para fixar destacavelmente o elemento de drenagem no elemento de retenção de recipientes; um conjunto de separação (121) que tem uma face de acoplamento que pode ser fixa na face de acoplamento do elemento de retenção de frascos, incluindo o conjunto de separação (121) uma pluralidade de frascos de recolha (128) dos produtos de reacção alinhados com as saídas (49) do elemento de retenção de recipientes quando o elemento de drenagem (35) é destacado do elemento de retenção de recipientes, e o conjunto de separação (121) é fixo ao elemento de retenção de recipientes;

86 083 ΕΡ 0 859 661/PT 7/9 um sistema de fornecimento de solvente que compreende um sondas correspondente ao arranjo de recipientes de reacção em que uma sonda está alinhada com cada recipiente de reacção para fornecer selectiva e simultaneamente líquido a cada recipiente de reacção (12); e um sistema de vácuo (39) que pode ser ligado ao elemento de drenagem (35) para aplicar vácuo ao mesmo, a fim de evacuar do mesmo fluidos e para aplicar vácuo ao conjunto de separação (121) para obrigar os produtos de reacção nos recipientes de reacção (12) a serem drenados para os frascos de recolha (128).
18 - Sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 17, que inclui ainda uma disposição de controlo térmico (40) justaposta aos recipientes de reacção para aquecer ou arrefecer os conteúdos dos recipientes.
19 - Sistema de grade de reacção de acordo com uma das reivindicações 17 e 18, que inclui ainda um conjunto de tampar (43) fixo no bloco de distribuidor (30) afastado do mesmo, vedando o conjunto de tampar (43) as entradas de vedação dos recipientes de reacção (12) quando os recipientes de reacção (12) estão montados nas entradas (48) do bloco de distribuidor (30), preferivelmente um inserto de válvula em cada uma das primeiras passagens (50).
20 - Sistema de grade de reacção de acordo com uma das reivindicações 17 a 19, que inclui ainda um dispositivo de agitação, preferivelmente um dispositivo agitador (18) para agitar os conteúdos dos recipientes de reacção (12) antes de se transferir os conteúdos para os frascos de recolha (128), preferivelmente incluindo uma placa de montagem (16) destinada a suportar tanto o bloco de drenagem (34) como o bloco de separação (121) sobre o agitador.
21 - Conjunto de bloco de retenção de frascos em combinação com o sistema de grade de reacção de acordo com a reivindicação 17, destinado a conter uma pluralidade de frascos (128) dispostos num arranjo para receber os produtos de reacção de um arranjo de recipientes de reacção (12), compreendendo o conjunto de bloco de retenção de frascos (121): um bloco (120) que tem uma cavidade (123) e uma face de acoplamento, incluindo a face de acoplamento um vedante e meios de prender;

86 083 ΕΡ 0 859 661/PT 8/9 um suporte de frascos (122) disposto na cavidade (123), incluindo o suporte de frascos (122) um arranjo de orifícios (131) destinados a suportarem os frascos (128); e uma porta no bloco (129) em comunicação com a cavidade (123), pelo que quando se aplica vácuo à porta, gera-se um vácuo parcial na cavidade (123) para facilitar o escoamento dos produtos de reacção dos frascos de reacção (12) para os frascos (148).
22 - Conjunto de acordo com a reivindicação 21, em que o suporte de frascos (122) inclui pelo menos um elemento de agarrar que se prolonga a partir do mesmo para facilitar a retirada do suporte (122) da cavidade (123) no bloco (120).
23 - Conjunto de acordo com a reivindicação 21, em que o suporte de frascos (122) é constituído por uma placa superior (130) com uma disposição de orifícios (131) na mesma, e uma placa inferior (132) afastada da placa superior (130), tendo a placa inferior (132) um arranjo de depressões (133) na mesma alinhadas com os orifícios (131) para receberem os fundos dos frascos (148).
24 - Conjunto de acordo com a reivindicação 21, em que o suporte de frascos (122) é um suporte compósito (140) que tem mais de uma secção de retenção de frascos (141-144), sendo as secções de retenção de frascos (141-144) separáveis umas das outras quando fora da cavidade (123), tendo preferivelmente cada secção de retenção de frascos (141-144) um código separado (158) inscrito na mesma, incluindo ainda um suporte (145) para as secções de retenção de frascos (141-144), tendo o suporte (145) um código (159) específico para o mesmo nele inscrito, sendo os códigos preferivelmente códigos de barras.
25 - Conjunto de acordo com a reivindicação 25, em que as secções de retenção de frascos têm acoplamentos específicos de localização ali que cooperam com acoplamentos específicos de localização no suporte (145), em que cada secção de retenção de frascos (141-144) tem uma posição única sobre o suporte (145), sendo os acoplamentos específicos de localização preferivelmente arranjos de pinos e de orifícios (148) no suporte (145) e secções de retenção de frascos 86 083 ΕΡ 0 859 661/PT 9/9 (141-144), que apenas se alinham quando as secções estão correctamente posicionadas em relação ao suporte (145).
26. JUL 2001 Lisboa, Por BERLEX LABORATORIES, INC. - O AGENTE OFICIAL -