PT85820B

PT85820B - Process for the preparation of n-(omega-cyanoalkyl) aminophenols

Info

Publication number: PT85820B
Application number: PT85820A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1986-10-02
Filing date: 1987-09-29
Publication date: 1990-01-04
Also published as: IE872648L; US4835180A; NO874136L; NO874136D0; EP0262618A2; DK515987A; FI874310A0; AU7930087A; DK515987D0; FI874310A; PT85820A

Description

PROCESSO PARA A

PREPARAÇÃO de la preparação de

I que R¹

FENOIS

A presente invenção refere-se ao processo N-(ú)-ciano-alquil)aminofenois de fórmu1<O

e R são iguais ou diferentes e são individual, alquilo-inferior, alcoxi-inferior, hidroxi alquilo-inferior. ou halo; R z

R O é 2em mente hidrogénio, alquilo-inferior, alcoxi-inferior, alauil3 , tio-inferior, hidroxi alquilo-inferior, ou halo; R e hidro ,

génio ou alquilo-inferior; R O e 2- ou 4-hidroxi ou 2- ou

4-aciloxi-inferior; e n é um número inteiro de quatro a doze caracterizado por se fazer a acilação de um aminofenol de fórmula II — ---------- - ~

em que R^^-, R ', sMo como com um ácido \£) -halo activado se definiu atrás de fórmula III

O

Y-C(CH₂)_n_₁X

III

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Case DN2/7397A

I ►

em que n é como se definiu atrás, X é um halogéneo e Y é um grupo de activação acilo, tal como, halogéneo, fenoxi substituído, imidoxi ou aciloxi, seguida de redução da amida resultante e a substituição de haleto por cianeto. Quando se desejar que R seja acilo inferior, o fenol pode ser acilado por um ácido activado apropriado. Os compostos da presente invenção são utilizados como agentes inibidores da actividade da lipoxigenase.

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Case DN2/7397A

Descrição do objecto do invento que

STERLING DRUG INC., norte-americana, (Estado de Delavare), indus trial, com sede em 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N- ( U/-CIANO-ALQUIL) AMINOFENÓIS' ►

presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos N-ÍV/lciano-alquil)aminofenóis, e à. utilização dos referidos aminofenóis como agentes inibidores da actividade de lipoxigenase.

A Patente norte-americana N?. 2.809.983 apresenta os 3-(p-hidroxianilino)propionitrilo, 3-(o-hidroxi. anilino)propionitrilo, e 3-(m-hidroxianilino)propionitrilo como fungicidas para a agricultura, aditivos para borracha, intermediários químicos e tóxicos biológicos. S.A. Heininger

J. Org, Chem. 22. 1213-1217 (1957) apresentam praticamente o mesmo.

D’Amico e outros, J. Am. Chem. Soc. 81. 5957-5963(1959) revelam,sem utilização, na página 5961, o 3-(2-hidroxi-5-nitrosoanilino)propionitrilo.

A Patente norte-americana N9. 3.7^3.668 apresenta os 3-(p-hidroxianilino)propionitrilo, 3-(o-h.idroxi anilino)propionitrilo, e 3-(m-hidroxianilino)propionitrilo e um processo para a sua preparação.

Alieve e outros Uzb. Khim. Ch. 1981. 45-49

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Case DN2/7397A (C.A. 96 s 2174O7e) apresentam o 3-(o-hidroxianilino) propioni^ trilo. De modo semelhante Peshakova e outros Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981. 1420 ((3.A. 96: 52211w) e D.A. Simov e outros Doklady Bolganskoj Akademija Nauk 32, 1365-1368 (1979) a presentam o 3-(o-hidroxianilino propionitrilo apenas como material de partida.

A Patente norte-americana N?. 3.231.601 apresenta os 3-(p-hidroxianilino)propionitrilo, 3-(®-hidroxia nilino)propionitrilo, e 3-(m-hidroxianilino)propionitrilo e um processo para a sua produção,

A Patente norte-americana N2. 3.496.213 apresenta os mesmos três hidroxianilinopropionitrilos e um pro, cesso diferente para a sua produção.

A Patente Britânica N9. 1.326.824 que é equivalente à Patente Alemã N2. 2.000.509 apresenta como um componente de união para corantes azo, o 3-(2-hidroxi-5-nitroanilino)propionitrilo e um processo para a sua produção.

Mukhamedov e outros Uzb, Khm, Zh, 1983, 53 (CA 99: 53O4f) apresenta, sem utilização o 3-/ (5-cloro-2-hidroxifenil)amino/propanoni trilo.

Nitzschke e Budka Chem. Ber, 88. 264(1955) apresentam sem utilização o 7-anilinohepttanonitrilo.

A Patente norte-americana N9. 4.386.031 apresenta ácidos N-benzoil-tlZ^-anilinoalcanocarboxxlicos e seus derivados de fórmula geral

em que n é um número inteiro compreendido entre 7 θ 10,

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Case DN2/7397A

0Λ_:

R e R , que podem ser iguais ou diferentes um do outro, apresentam o grupo fenilo não substituído ou os grupos fenilo substituídos por um a quatro radicais, iguais ou diferentes, escolhidos do grupo do halogéneo, especialmente cloro ou flúor; alquilo, especialmente metilo; alcoxi, especialmente metoxi ou etoxi; alquiltio, especialmente metilmercapto ou etilmercapto; aciloxi, especialmente alcanacilo, mais preferivelmente acetoxi, propioniloxi ou ben

I zoiloxi; halo alquilo, especialmente trifluorometilo,|ii droxi; fenoxi; benziloxi; di-C^ alquilamino, especialmen te dimetilamino; R^ é hidrogénio, um ião de metal alcalino, especialmente o ião metálico de sódio ou um grupo hidrocarboneto saturado, direito ou ramificado, de um a sete átomos de carbono, tal como e, especialmente etilo, isopropilo ou hepti. lo; ou o grupo benzilo. Na parte mais pertinente da Patente norte-americana N2. 4.386.031 é apresentado nas colunas 14-16 (Exemplo 13) o ácido 8-/”4-cloro-N-(4-hidroxifenil)-benzamido/ caprílico.

A patente revela que os ácidos benzoil anilinoalcano carboxílicos e seus derivados possuem actividade antialérgica e são úteis para o tratamento de doenças alérgicas e asmáticas.

presente invento refere-se a compostos de >

fórmula:

ou os seus sais de adição de ácido, em que

2

R e R são iguais ou diferentes e são individualmente hidrogénio, alquilo-inferior, alcoxi-inferior,

- 3 58.643

Case DN2/7397A ό η cct 40q7

L vl. .« iisJ·

alquiltio-inferior, hidroxi alquilo-inferior ou halo;

X z é hidrogénio ou alquilo-inferior;

Z I

R 0 e 2- ou 4-hidroxi ou 2- ou 4-aciloxi-inferior; n é um número inteiro de quatro a doze.

Alquilo-inferior é acilo-inferior apresentam aqui, substituintes constituídos por quatro ou menos mole cuias de carbono em cadeias direitas ou ramificadas.

Composições inibidoras da actividade da lipoxigenase compreendem um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido juntamente com um ou mais excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Um processo para a preparação de um composto de fórmula I compreende a acilação de um aminofenol da fór mula II

^Y-^C(^CH ₂)n-l^X

III

3 ζ z em que R , R e R^J são como atrás definido, com um ácido μΛ-halo activado da fórmula (iii) em que n é como atrás definido , X é um halogéneo e Y é um grupo de activação acilo, tal como halogéneo, fenoxi substituído, imidoxi ou aciloxl, segui do de redução da amida resultante e remoção do halogeneto por

If.

cianeto. Quando se desejar que R seja acilo inferior, o fenol pode ser acilado por um ácido activado de forma apropriada.

Um outro processo para a preparação de um composto da fórmula (i) compreende di-protecção de um aminofenol, alquilação catalisada por base do azoto protegido com

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Case DN2/7397A

UL,. |_v j·.

um UA-haloalquilnitrilo, X-(CH„) CN, em que X e n são como fít n atrás definido; e de protecção.

A actividade da lipoxigenase, incluindo a prevenção ou tratamento da asma alérgica, pode ser inibida num mamífero, administrando-se ao referido mamífero uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma composição compreendendo um composto de fórmula (l) ou um seu sal de adição de á eido farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

I

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Case DN2/7397A

I

Um aminofenol (li) apropriadamente substituído é feito reagir com um ácido (j0 -halo (lll), apropriadamente activado, de preferência um cloreto (£>-bromoacilo, para dar a amida (IV). A reacção é levada a efeito num solvente orgânico apropriado, tal como a acetona, desde cerca de -5°C. até ao ponto de ebulição do solvente. Uma base exterior tal como Ν,Ν-dimetilanilina pode ser empregada como um receptor de ácido, ou um mole secundário de aminofenol pode funcionar como base.

A amida (iv) é reduzida, de preferência com diborato ou, mais preferivelmente, com sulfeto de metil-borano, para produzir uma t0-haloalquilanilina da fórmula (v). A redução é levada a efeito, num solvente orgânico inerte, tal como o THF, entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do solvente*

Na terceira fase, o halogéneo, da (Á) -haloalquilanilina (V), é substituído por uma função nitrilo, de preferência por deslocação num solvente apropriado, de preferência DMSO, DMF ou acetonitrilo, mais preferivelmente DMSO, utilizando-se um sal de ácido cianídrico, de preferência cianeto de sódio, para produzir N-( lí)-cianoalquil) aminofenol Ia (fórmula I em que é hidrogénio). A reacção pode eituar-se entre cerca de 25° θ 100°C, de preferência entre 80° e 95°C. No caso op.de n seja 4 ou 5, pode ser desejável dissimular a basicidade do nitrogénio de anilina com um grupo de prtj tecção removível antes da dissimulação com cianeto para evitar a formação de N-aril-pirrolidinas ou N-aril piperidinas. 0 grupo de protecção escolhido deve, evidentemente ser removi vel em condições que sejam compatíveis com a integridade das funcionalidades dos compostos da fórmula (l)« Exemplos de tais grupos de protecção são trifluoroacetamidas ou t-butil uretanos.

Uma quarta fase facultativa consiste em fazer reagir o fenol livre, Ia, em que R é alquilo inferior,

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Case DN2/7397A

I

_z Λ com um acido R Y alquilo-inf erior activado, em que R e acilo-inferior, para produzir o éster Ib (fórmula I em que Ir é alquilo inferior e é acilo-inferior). A reacção efectua-se entre cerca de 0° e 50°θ num solvente orgânico inerte, ou, no caso de R Y ser um anidrido, o anidrido pode ser utiliza do como solvente e um sal de R OH de metal alcalino, pode ser utilizado como uma base.

Uma segunda síntese dos compostos do invento pode ser descrita como segue:

CN n + R⁵-COY

VII

X(CH₂)_nCN

X IX

NH(CH₂)_nCN

Ic

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Case DN2/7397A

Um aminofenol (Vi) apropriadamente substiE tuído, é feito reagir com um ácido (Vil) activado, em que Iv é t-butiloxi ou, de preferência, trifluorometilo. A A reacção efectua-se num solvente orgânico apropriado e entre cerca de 0° e 40°C. A fenol-amida (VIII) resultante é protegida de prje ferência como o seu éter tetrahidropiranilico, e a fenol-ami da protegida (IX) em que R é t-butilo, tetra-hidropiranilo oia outro resíduo formador de éter de ácido-lábil) é alquilado com um (jD -haloalcanonitrilo (x) , de preferência Ú) -bromoalcanonitrilo, em condições básicas, utilizando-se um hidreto ou fluoreto de metal alcalino tal como hidreto de potássio ou de sódio ou fluoreto de césio ou um hidróxido de metal alcali^ no, bicarbonato, ou carbonato, mais preferivelmente carbonato de potássio a entre cerca de 25° e 110°C, num solvente apropriado tal como DMF, para dar a cianoalquilamida (Xl). Na quarta fase, o grupo de protecção é separado por meio de ácida moderado para dar o N-( ti) -cianoalquil) aminofenol Ic (Formula I em que R^ e R^ são hidrogénio).

Uma terceira síntese dos compostos do inven to consiste em fazer reagir uma anilina (XIl) protegida por oxigénio em que R' é alquilo inferior, de preferência t-butilo, ou aralquilo, mais preferivelmente benzilo, com um U?-ha loalcanonitrilo (x) , de preferência um 14)-bromoalcanonitrilo na presença de uma base de metal alcalino, de preferência CsF utilizando os solventes e condições atrás descritas, para dar a cianoalquilanilina (XIIl) seguida de desprotecção do oxigénio com um ácido mineral apropriado tal como HBr a entre cer ca de 0° e 50°C para produzir N- ( U? -cianoalquil)aminofenol Ia.

A síntese pode ser descrita como segue:

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Case DN2/7397A

Uma síntese dos compostos do invento em z r 4 r r que It é hidrogénio e R é acilo inferior, fórmula ld, consiste em fazer reagir um aminofenol apropriadamente substi34 tuído da fórmula Ic (I onde R e R são H) com um composto acilo activado apropriado de fórmula R^COY, de preferência di-t-butildicarbonato, entre cerca de 0° e cerca de 50°C num solvente apropriado para produzir, de preferência, um t-butiluretano de fórmula (XIV), (R^=OC(CH»)»)· 0 fenolure , , 4* tano XIV e feito reagir com o acido R Y alquilo-inferior a propriadamente activado de preferência o anidrido do ácido alquilo-inferior, a entre 0° e 5θ°θ num solvente orgânico,d. 4m nerte, ou no caso de R Y ser um anidrido, o anidrido pode ser utilizado como solvente e um sal de metal alcalino de 4*

R OH pode ser utilizado como uma base. 0 grupo de protecção acilo Ru0 é separado com ácido mineral anidro ou ácido trifluoroacético, facultativamente em presença de um solvente orgânico apropriado a entre cerca de 0° e 5θ°θί

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Case DN2/7397A

9**0^		R⁵
		2/ ^N^^(0H2>_n ^CN
	P	2

XV

I

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Case DN2/7397A

2α

Λ

Os compostos de fórmula geral I são úteis não só na forma de base livre como na forma de sais de adição de ácido, e ambas as formas estão dentro do âmbito do invento. Os sais de adição de ácido são, em alguns casos, uma forma mais conveniente para utilização, e na prática a utilização de sal importa naturalmente a utilização da forma de base. Os áci dos que podem ser utilizados na preparação de sais de adição de ácido, incluem, de preferência, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais aceitáveis medicinalmente, que são, sais cujos aniães são inócuos relativamente ao organismo do animal, em doses medicinais dos sais, de maneira que as propriedades benéficas inerentes â base livre não sejam viciadas pelos efeitos atribuíveis aos aniães. Na prática do presente invento verificou-se ser conveniente formar sais de cloridrato ou maleato. No entanto, outros sais apropriados, medicinalmente aceitáveis, dentro do âmbito do invento são aqueles que derivam de ácidos minerais e ácidos orgânicos. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados quer dissolvendo-se a base livre numa solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e insolando o sal por evaporação da solução, quer fazendo-se reagir a base livre e um ácido num solvente orgânico, separando-se neste caso o sal, directamente, precipitando-se com um segundo solvente orgânico, ou podem ser obtidos por concentração da solução.

Não obstante os sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos serem preferidos, todos os sais de adição de ácido estão dentro do âmbito do presente invento. Todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes de forma de base livre mesmo se o sal particular per se fôr desejado somente como produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é formado apenas para fins de purificação ou identificação, ou quando é usado como um intermediário na preparaçãc de um sal aceitável medicinalmente, por processos de permuta de iães.

As estruturas dos compostos do invento fo30

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Case DN2/7397A

ramdeterminadas pelo método de síntese, por análise elementar, e por espectroscopia de ressonância nuclear magnética e de infravermelhos. 0 decurso das reacçães e a identidade e homogeneidade dos produtos foram avaliados por cromatografia de camada delgada. Os materiais de partida tanto podem ser obtidos no mercado como ser preparados por processos conhecidos da téc nica.

Os exemplos seguintes ilustrarão melhor o invento.

Exemplo 1

Ί o

a) 4-bromo-N-(4-hidroxifenil) butanamida /IV ; R^x = R = = R³ = Η, X = Br, n = 4/

Uma mistura de 30,9 g (0,28 moles) de p-aminofenol foi agitada em 300 ml de acetona, num banho de gelo e uma solução de 25 g (0,14 moles) de cloreto de 4-bromobutirilo foi gotejada em cerca de 50 ml de acetona durante 20 minutos. A reacção foi agitada em frio durante mais 1/2 hora e depois à temperatura ambiente durante duas horas. Foi em seguida arrefecida com gelo e a mistura filtrada. 0 precipitado foi lavado com cerca de 200 ml de acetona fria. 0 filtra do foi evaporado e o resíduo tornado pastoso em cerca de 200ml de HC1 IN, sobre o que se formou um precipitado. A mistura foi arrefecida com gelo, filtrada, e o precipitado foi lavado com mais HC1 IN seguido por água. 0 precipitado foi dissolvido em cerca de 100 ml de etanol à temperatura ambiente, diluí do com cerca de 16o ml de água, arrefecido com gelo e filtrado» 0 precipitado foi lavado com uma mistura de água e etanol e em seguida com hexano para produzir 18,1 g (52%) de 4-brom£ -N-(4-hidroxifenil) butanamida, p.f. 142,5-144,5°C.

b) 4—/(4-Bromobutil) amino/fenol /V; = R^ = R³ = H,

X = Br n = 4/

Uma solução de 18,06 g (0,07 moles) de 4-bromo-N-(4-hidroxifenil)butanamida foi filtrada em cerca de

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Case DN2/7397A

120 ml de THF para remover 0,6 g de um sólido e colocada num frasco de 2 L sob azoto. Foi agitada magneticamente num banho de gelo enquanto 280 ml (0,28 moles) de complexo 1 M borano-TIIF foram juntos gota a gota durante mais 20 minutos. A reaç ção foi agitada em frio durante 1/2 hora, em seguida ã temperatura ambiente durante 15 minutos, depois a refluxo durante duas horas num banho de vapor. A reacção foi arrefecida num banho de gelo e diluida com 275 ml de metanol seguido por 20 ml de HC1 etanólico 8N. Esta solução foi aquecida a refluxo durante seis horas num banho a vapor e depois deixada assentar à temperatura ambiente durante a noite. Na manhã seguinte a solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em acetoni trilo e novamente evaporado. 0 resíduo oleoso foi tornado pa_s toso três vezes com éter e o éter decantado depois de cada adição. Depois da última decantação a solução foi evaporada num evaporador rotativo para produzir um óleo que foi conduzi do para a fase seguinte sem mais purificação.

c) 5-Z(4-Hidroxifenil)amino/ pentanonitrilo £ I; R¹ = = = R³ = R = Η, n =

4-/(4-bromobutil)amino/fenol oleoso da parte b e 20 ml de anidrido trifluoroacético foram agitados juntamente num banho de gelo e depois à temperatura ambiente. Passadas duas horas foram adicionados mais 10 ml de anidrido trifluoroacético, e passada mais uma hora outros 10 ml de ani drido trifluoroacético foram adicionados, e a reacção foi aqi.i cida num banho de água aquecida durante uma hora. Foi depois vazada em 250 ml de gelo e água e extraída três vezes com ace tato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram lavados com uma mistura de água e solução de cloreto de sódio saturada e secos sobre sulfato de magnésio. A solução foi evaporada, o resíduo diluido com tolueno e evaporada novamente para dar 29,7 g de N-(4-bromobutil)-N-(4-hidroxifenil) trifluoroacetamida, oleosa, ligeiramente impura, contendo algum tolueno.

Cianeto de sódio (17,2 g, 0,35 moles) foi

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Case DN2/7397A

29.,SElS$/ agitado mecanicamente em 325 ml de DMSO sobre azoto e aquecido até 64°C. Os 29,7 g de N-(4-broniobutil)-N-(4-hidroxifenil) trifluoroacetamida em 125 ml de DMSO foram gotejados durante mais 1 3/4 horas. A reacção foi agitada durante duas horas a 65-72°C, arrefecida até -15°C, e vazada em 3 L de gelo e água. A mistura arrefecida foi imediatamente acidificada com cerca de 350 ml de HC1 IN e extraída três vezes com um total de 1,2 1 de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram lavados uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturada e secos sobre sulfato de magnésio. A solução foi evaporada num evaporador rotativo para produzir 11,5 g de N-(4-cianobutil)-N-(4-hidroxifenil) trifluoroacetamida.

A uma solução de 30 g de carbonato de potássio dissolvido em 9θ ml de água e 210 ml de metanol sobre azoto, foram adicionados 11,5 g de N-(4-cianobutil)-N-(4-hidroxif enil) trifluoroacetamida e a reacção foi aquecida a 48-53°C durante 4 1/2. A reacção foi mantida a temperatura ambiente durante 18 horas e depois acidificada com 18 ml de ácido acético. A maior parte do metanol foi evaporada e a solução remanescente foi diluida com um pouco de água e acetato de etilo e tornada básica com bicarbonato de potássio sólido. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram lava dos com solução saturada de NaCl e secos sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação da solução de acetato de etilo e a trituração em hexano deram um sólido que foi dissolvido em 15 ml de acetona e filtrado através de uma pequena coluna de gel de sílica utilizando acetona-hexano (4θ:6θ). 0 solvente foi evaporado e o sólido resultante foi sublimado a 0,07 mm/ 125°C, depois recristalizado de THF-hexano para produzir 2,9½ de 5-/(4-hidroxifenil)amino/pentanonitrilo, p.f. 88-90°C, (22% de rendimento de 4-bromo-N-(4-hidroxifenil)butanamida.

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Case DN2/7397A

I ►

Exemplo 2 ·* 12 3

a) 6-Bromo-N-(4-hidroxifenil)hexanamida /”TV; R =R =R -H, X=Br, n=6/ foi preparado com 88 % de rendimento a partir de 148,4 g (1,36 moles) de p-aminofenol e 145 g (0,68 moles) de cloreto de 6-bromohexanoilo, de acordo com o processo do Exem pio 1, parte a, com a excepção de que a adição foi efectuada a temperatura ambiente e a reacção foi levada a refluxo duran te uma hora, p.f. 124-125°C.

b) 4-/~(6-Bromohexil)amino7fenol /”V; R¹=R²=R³=H, X=Br, n=67 foi preparado a partir de 35 g (0,12 moles) de 6-bromo-N-(4-hidroxifenil)hexanamida de acordo com o processo do Exein pio 1, parte b. 0 produto, que foi obtido com 91 % de rendimento, foi cristalizado a partir de acetonitrilo até p.f. 123 -126°C e continha aproximadamente 16 % de 4-/*'(6-clorohexil) amino7fenol. Foi utilizado nesta formana reacção da parte d.

c) Em alternativa, a redução foi levada a efeito a efeito utilizando-se complexo de sulfeto de metilo borano em vez de complexo borano-THF como segue. Uma solução de 42,3 g (0,15 moles) de 6-bromo-N-(4-hidroxifenil)hexanamida em 250ml de THF foi arrefecida até 5°C e 54 ml (0,54 moles) de sulfeto de metilo-borano 1OM foram adicionados gota a gota durante mais sete minutos. Após a adição, a reacção foi aquecida num banho de vapor durante três horas, arrefecida com gelo, e foram adicionados 250 ml de metanol. A reacção foi agitada brevemente e foram adicionados 23 ml de HBr a 48 % . A reacção foi levada a refluxo durante duas horas e depois concentrada in vacuo para dar um óleo que recristaliza a partir de 200 ml de acetonitrilo. Uma segunda colheita foi obtida adicionando-se 25 ml de HBr a 48 % ao licor-mãe de acetonitrilo. 0 rendimento combinado foi de 50,0 g (96 %) de bromidrato de 4-/”(6-bromohexil)amino/fenol, p.f. 98-102°C.

d) 7-/~(4-Hidroxifenil)amino/heptanonitrilo /”l; R =R = =R³=R^=H, n=6_7.

Uma solução de 58,6 (0,19 moles) de 4-/ (6- 15 58.643

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I ►

SE11937

-bromohexil)amino7fenol da parte b foi adicionada gota a gota em cerca de 400 ml de DMF, a uma pasta de 46,6 g (0,95 moles) de cianeto de sódio em 370 ml de DMF num frasco de 2 L a 70°C ao longo de duas horas. Continuou-se o aquecimento durante duas horas. Após arrefecimento, a reacção foi filtrada e diluída com 2 L de água e extraída duas vezes em acetato de eti. lo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados três vezes com solução de cloreto de sódio saturada, e se cos sobre sulfato de magnésio. A solução foi depurada para dar um sólido laranja-vermelho que foi dissolvido em acetato de etilo quente, tratada com carbono de descoloração, arrefecido, e recristalizado pela adição de uma pequena quantidade de hexano para produzir 7-/(4-hidroxifenil) amino/heptanonitrilo, p.f. 75-76°C, com 53 % de rendimento.

sal cloridrato foi preparado a partir de uma solução de 7-/“(4-hidroxifenil)amino7heptanonitrilo em acetonitrilo tratado com HC1 etanólico, p.f. 13ó-139°C.

Numa passagem subsequente, utilizando as condições preferidas, 10 g (0,03 moles) de 4-/ (6-bromohexil)ami no7fenol em 30 ml de DMSO foram adicionados a uma calda de 8 g (O,16 moles) de cianeto de sódio em 20 ml de DMSO agitada a 95°C durante 25 minutos. A reacção foi agitada a 95°θ duran te 40 minutos e vazada em 300 ml de água gelada. O produto foi separado por filtração e seco para dar 80 % de rendimento de base livre.

Em alternativa, 7-/”(4-hidroxifenil)amino/heptanonitrilo do Exemplo 2d foi preparado do seguinte modo.

A uma solução de 109 g (1 mole) de p-aminofenol e 92,9 ml (1,15 moles) de piridina em 1 L de éter t-butil metilico a -10° foram adicionados 156 ml (1,1 moles) de anidrico trifluoroacético. Durante a adição, a temperatura foi mantida abaixo de 0°C, Depois de completada, a temperatura foi deixada subir a 15°C, ponto em que uma solução saturada de cloreto de sódio foi adicionada e a reacção agitada rapi- 16 58.643

Case DN2/7397A

damente durante 15 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para produzir 194,1 g (95 $) de N-(4-hidroxifenil) -trifluoroacetamida. Os 194 g (0,95 moles) de N-(4-hidroxifenil)trifluoroacetamida foram tornados pastosos em 3L de cloreto de metileno contendo 500 mg de ácido p-toluenosulfónico. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e 250 ml (.2,73 moles) de dihidropirano foram adicionados gota a gota ao longo de 30 minutos. A reacção foi agitada 18 horas à temperatura ambiente e aproximadamente 1 L de solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada com agitação vigorosa durante 30 minutos. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para produzir um solido avermelhado que recristalizou a partir de cerca de 400 ml de tolueno para produzir 239 g (87 de N-/ 4-/ (tetrahidropiran-2-il)oxi/fenil/trifluoroacetamida. 0 aminofenol diprotegido (8,67 g, 0,03 moles) foi dissolvido em 60 ml de DMF seca e agitada vigorosamente com 12,4 g (0,09 moles) de carbonato de potássio moído e 6,3 ml (0,075 moles) de 7-bromoheptanonitrilo. A reacção foi aquecida num banho de vapor durante 2 ¹/4 horas, depois arrefecida, e uma mistura de 50 ml de água, 30 ml de metanol e 15 g de carbonato de potássio foi adicionada com agitação. A mistura foi aquecida, num banho de vapor durante 1 hora e depois deixada assentar duran te 18 horas. A reacção foi vazada em água e extraída duas vezes com éter. As camadas de éter foram combinadas e lavadas três vezes, com solução de cloreto de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas no vácuo para produzirem 9,5 g (90 %) de tetrahidropiranilo protegido 7-/”(4-hidroxifenil)amino/heptanonitrilo, contendo menos do que 10$ de 6-heptenonitrilo. A alquilação foi efectuada menos satisfatoriamente utilizando-se hidreto de sódio ou fluoreto de césio em vez de carbonato de potássio moído, como base, necessitando neste caso, de uma fase separada que utilizou car

58.643

Case DN2/7397A bonato de potássio em metanol-água para eliminar o grupo de protecção do trifluoroacetilo. 0 produto de tetrahidropiranilo protegido foi agitado durante uma hora em 100 ml de HC1 1,5N. A reacção foi lavada com éter e a camada aquosa foi adicionada lentamente a bicarbonato de sódio saturado gelado.

precipitado foi lavado com água e seco para produzir 6,1 g de 7-/T4-hidroxifenil) amino/ heptanonitrilo.

Em alternativa, 7~/(4-hidroxifenil) amino/ heptanonitrilo do Exemplo 2d foi preparado pelo seguinte processo .

Uma porção de 20 g de cloridrato de 4-benzilo xianilina foi dissolvida em clorofórmio-metanol e tornada básica com uma solução de 70 ml d® hidróxido de sódio 1,25N e 70 ml de água. As camadas foram separadas, a fase aquosa extraída com clorofórmio, os extractos de clorofórmio lavados com solução de cloreto de sódio saturada, e secos sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado para produzir 17ê de 4-benziloxianilina. Uma solução de 2 g (0,01 mol) de 4-benziloxianilina, 2,26 ml (0,015 moles) de 7-bromoheptanonitrilo e 7,6 g (0,05 moles) de fluoreto de césio em 20 ml de DMF, foá agitada e aquecida a 100°C durante duas horas. A reacção foi arrefecida e vazada numa solução de cloreto de sódio saturada e extraída com éter. Os extractos de éter foram lavados três vezes com solução de cloreto de sódio saturada, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para 2,9 g de óleo. 0 óleo foi crornatografado sobre 100 g de gel de sílica utilizando um gradiente de 10-30$ de acetato de etilo em hexar.c, Jbtiveram-se 2,55 g (θ5$) de 7-ZT^-b enziloxifenil) amino/-heptanonitri4 lo. 0 composto benziloxi foi tratado com oito partes de HBr a 48$, à temperatura ambiente, durante 5 horas, para produzir 7-/(4-hidroxifenil) amino/ heptanonitrilo impuro.

Exemplo 3

3

a) 6-Bromo-N-(2-hidroxifenil)-hexanamida /IV; R = R = R^J = = Η, X = Br, n = 6/ foi preparado com 73$ de rendimento

58.643

Case DN2/7397A a partir de 34,7 g (0,23 moles) de 2-aminofenol e 32 g (0,15 moles) de cloreto de 6-bromohexanoilo de acordo com o processo do Exemplo 1, parte a, com a excepção de a adição ter sido feita a temperatura ambiente e de o produto bruto ter sido dissolvido em acetato de etilo e lavado com HC1 IN. A 6-bromo-N-(2-hidroxifenil) hexanamida foi recristalizada a partir de acetato de etilo-hexano, p.f. 88-9O°C.

b) 2-/~( 6-Bromohexil) amino/ fenol [ V; R^ = R^ = R^ = H,

X = Br, n = 6] foi preparado com 81% de rendimento a partir de 30,6 g (0,11 moles) de 6-bromo-N-(2-hidroxifenil) haxanamida, de acordo com processo do Exemplo 1, parte b, com a excepção de a amida ter sido adicionada ao diborano (adição inversa). 0 produto foi cristalizado a partir de acetonitrilo pela adição de clorofórmio e depois éter, p.f. 124-126°C.

c) Monocloridrato de 7-/Ϊ2-hidroxifenil) amino_7 heptanonitri- lo /1; r! = R^ = R^ = R = .H, n = 6/ foi preparado com 79$ de rendimento a partir de 31,6 g (0,10 moles) de 2-/( 6-bromohexil) amino/ fenol e 26,5 g (θ,51 moles) de cianeto de sódio, pelo primeiro processo do Exemplo 2, parte d, com a excepção de a DMSO ter sido usada em vez da DMF como solvente. 0 monocloridrato de 7-/X2-hidroxifenil) amino/ heptanonitrilo foi recristalizado a partir de acetonitrilo, p.f. 1O8-1O9°C.

Exemplo 4 ^a) 7-Bromo-N-(4-hidroxifenil)heptanamida /IV; R^ = R^ = = R^ = Η, X = Br, n = 7.7 foi preparado com 9θ% de rendimento a partir de 25,9 g (θ,23 moles) de 4-aminofenol e 25,3 ê (0,11 moles) de cloreto de 7-t>romoheptanoilo de acordo com o processo do Exemplo 1, parte a, com a excepção de a adição ter sido feita à temperatura ambiente. 0 cloreto 7-bromoheptanoilc foi obtido a partir da reacção de um equivalente de ácido 7-bromoheptanoico, com dois equivalentes de cloreto de tionilc durante duas horas a 90°C, em tolueno e destilado a 0,05 mm com um ponto de ebulição de 59-6O°C. A 7^-bromo-N-(4-hidroxifenil) heptanoamida recristalizou a partir de etanol-água, p.f.

- 19 58.643

Case DN2/7397A

1O4-1O5°C.

b) 4-/~( 7-Bromoheptil) amino/ fenol [ V; R^ = R² = R³ = H,

X a Br, n = 77 foi preparado com 95% de rendimento a partir de 32,6 g (O,11 moles) de 7-bromo-N-(hidroxifenil) heptanamida de acordo com o processo do Exemplo 3, parte b. O produto recristalizou a partir de acetonitrilo pela adição de éter, p.f. 121-123°C.

c) 8-/( 4-Hidroxifenil) amino_7 acetonitrilo (Z)-2-butenodioato /Ϊ; R¹ = R² = R³ = R⁴ = Η, n = 7/.

8-/( 4-hidroxif enil) amino/ octanonitrilo foi preparado con 80% de rendimento a partir de 33,2 g [ 0,11 moles ] de 4-/(7-bromoheptil) amino/ fenol e 26,5 (0,52 moles) de cianeto de sódio pelo primeiro processo do Exemplo 2, parte d, com a excepção de se ter utilizado DMSO em vez de DMF como solvente.

Uma solução de 21,4 g (0,09 moles) da base livre em 175 ml de acetona foi tratada com 14,3 g (0,12 moles) de ácido maleico em 100 ml de acetona para render 28,9 g de 8-/(4-hidroxifenil) amino/ octanonitrilo (z)-2-butenodioato, p.f. 122-123°C.

Exemplo 5 jL P

a) 8-Bromo-N-(4-hidroxifenil) octanamida [ΊΝ; R = R' = o

= R^J = Η, X = Br, n = 8/ foi preparado com 91% de rendimento a partir de 27,5 g (0,25 moles) de p-aminofenol e 28,8 g (0,12 moles) de cloreto de 8-bromooctanoilo de acordo com o processo do Exemplo 1, parte a. De maneira análoga à do Exemplo 4, parte a, foi preparado o cloreto 8-bromooctanoilo a partir do ácido 8-bromooctanoico e cloreto de tionilo, mas fod usado sem destilação. A 8-bromo-N-(4-hidroxifenil)octanamida cristalizou a partir de etanol-água, p.f. 110-112°C.

b) 4-/( 8-Bromooctil) amino7 fenol /V; R^ = R² = R³ = H,

X = Br, n = 8/ foi preparado a partir de 33,9 g (θ,11 moles) de 8-bromo-N-(4-hidroxifenil) octanamida de acordo com o processo do Exemplo 1, parte b. 0 resíduo bruto depois de tri- 20 58.643

Case DN2/7397A

turado em éter foi evaporado num evaporador rotativo para produzir 37,7 g de um óleo que foi conduzido para a fase seguinte sem purificação.

c 9-/’(4-Hidroxifenil) amino7 nonanonitrilo (z)-2-butenodioatc /1; R¹ = R² = R³ = = Η, n = 8/.

9-/(4-hidroxifenil) amino/ nonanonitrilo foi preparado com 73$ de rendimento a partir de 37,5 g (o,11 moles) de 4-/*(-bromooctil) amino/ fenol e 27 g (0,55 moles) de cianeto de sódio de acordo com o processo do Exemplo 4, parte c, com a excepção de a base livre bruta ter precipitado a partir duma solução de acetato de etilo em hexano.

Uma solução de 19,8 (θ,θ8 moles) da base livre em 120 ml de acetona foi tratada com uma solução de 11,1 g (θ,1 moles) de ácido maleico em 80 ml de acetona e a solução diluída com éter. 0 precipitado resultante recristalizou a partir de 200 ml de acetonitrilo para produzir 30,5 g (76$) de 9-/Ϊ4-hidroxifenil) amino/ nonanonitrilo (z)-2-butenodioato p.f. 106,5-107,5°C.

Exemplo 6

a) 6-Bromo-N-(4-hidroxifenil)-N-metilhexanamida /IV; = = R² = H, R³ = CH₃, X = Br, n = 6/.

Uma solução de 100 g (θ,29 moles) de sulfato de 4-metilaminofenol foi tratada em 300 ml de água com 750 ml de bicarbonato de sódio saturado e a mistura extraída duas ve zes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados uma vez com cloreto de sódio saturada, secos sobre sulfato de magnésio e depurados para produzirem 69 g de base livre de 4-metilaminofenol.

Uma solução de 69 g (0,56 moles) de 4-metilaminofenol e 73,9 g (0,61 moles) de Ν,Ν-dimetilanilina em cer ca de 1,5 L de acetona foi agitada mecanicamente sobre azoto num frasco de 3 L. Uma solução de 119,6 g (0,56 moles) de cio reto de 6-bromohexanoilo em 100 ml de acetona foi adicionada

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Case DN2/7397A

SEI M’

Γ í Í- I ''Τ’.

—/// tão rapidamente quanto o exotermo permitia, a cerca de 4O°C. A reacção foi levada a refluxo durante 2 horas num banho de vapor, deixada arrefecer e vazada numa solução de cerca de 560 ml de HC1 2N em 2 L de gelo. A solução aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo e os extractos de acetato de etilo foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio. A solução de acetato de etilo foi depurada à secura em vácuo elevado para produzir 14-3,4 (85%) de 6-bromo-N-(4-hidroxifenil) -N-metilhexanamida sólido branco-esverdeado, de fusão bai_ xa.

b) 4-/~(6-Bromohexil)metilamino_7 fenol /V; κ ss R~ = H,

O

R·⁷ ss CH^, X = Br, n = 6J foi preparado a partir de 143,4 g (0,48 moles) de 6-bromo-N-(4-hidroxifenil)-N-metilhexanamida, de acordo com o processo do Exemplo 1, parte b. 0 produto impuro pesando 194 g foi utilizado sem purificação na reacção seguinte.

c) 7-/( 4-Hidroxif enil) metilamino/ heptanonitrilo /Ϊ; = = R = R = H, R^J = CH^, n = 6/ foi preparado a partir de 90 g de 4-/~(6-bromohexil) metilamino/ fenol, impuro, de acordo com o primeiro processo do Exemplo 2, parte d. 0 produ : to que não cristalizou, foi purificado por cromatografia em coluna sobre magnésia-sxlica adsorvente, marca Florisil utilizando-se acetato de etilo-hexano num gradiente acentuado de 0% a 30% de acetato de etilo. As fracções contendo matéria', que mostraram uma única mancha em cromatografia de camada del_ gada sobre gel de sílica (R^ = 0,2 em acetato de etilo-hexano 4θί6θ), foram combinados e depurados para produzirem 13,7 g de 7-/( 4-hidroxif enil) metilamino/ heptanonitrilo como um sólido de fusão baixa, p.f. 42-44,5°θ«

d) 7-/*(4-Acetiloxi) fenil/ metilamino/ heptanonitrilo /l;

R¹ = R² = H, R³ = CH³, R^ = CH₃CO, N = 6/,

Uma solução de 4 g (0,017 moles) de 7-/(4-hidroxifenil) metilamino/ heptanonitrilo e 2,1 g (0,026 moles) de acetato de sódio anidro em 14 ml (0,17 moles) de ani22

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Case DN2/7397A

drido acético foi agitada sob azoto à temperatura ambiente. Passadas 1 1/2 horas adicionaram-se 15 ml de acetato de etilo seguidos de 49 ml de etanol absoluto. A reacção foi agitada 18 horas à temperatura ambiente, arrefecida, e 61 ml de água foram adicionados, seguidos por cerca de 11 g de bicarbonato de potássio sólido. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados três ve zes com solução de bicarbonato de sódio saturado, duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, e secos sobre sulfato de magnésio. A solução foi concentrada in vacuo até 3,4 gm de óleo coí de ambar que foi destilado a 17Ο-172°/θ,θ8 mm num Kugelrohr para produzir 2,7 g (59%) <^θ 7-//^-(acetiloxi) fenil7 metilamino/ heptanonitrilo.

Exemplo 7

a) 6-Bromo-N-(4-hidroxi-2-metilfenil) hexanamida /IV; R¹ = R³ = H, R² = CH^, X = Br, n = 6/ foi preparado a partir de 48,5 g (0,23 moles) de cloreto de 6-bromohexanoilo e 60,5 g (0,48 moles) de 4-amino-m-cresol de acordo com o processo do Exemplo 4, parte a. O produto cristalizou uma vez a partir de etanol-água, uma vez a partir de acetona-hexano, e finalmente outra vez a partir de etanol-água., para produzir 51,7 g (76%) do produto, p.f. 94-99°C, contendo uma pequena porção de 4-amino-m-cresol.

Ã 3

b) 4-/~(6-Bromohexil) amino.7-3-metilfenol /V; R = Ic = H, R = CH^, X = Br, n = 6/ foi preparado com 88% de rendimento a partir de 45,5 g (0,15 moles) de 6-bromo-N-)4-hidroxi·· -2-metilfenil) hexanamida de acordo com o processo do Exemplo 3, parte b. O produto cristalizou a partir de acetonitrilo-éter, p.f. 142-144°C.

c) Monocloridrato de 7-/~(4-Hidroxi-2-me tilf enil) amino/ heptanoni tril? [ I; R¹ = R³ = R^ = H, R² = CH^, n = 6/ foi preparado com 89% de rendimento a partir de 46 g (0,14 moles) de 4-/“( 6-bromohexil) amino/-3- metilfenol e 36,7 g (0,71 molesj

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Case Dn2/7397A /

de cianeto de sódio pelo processo do Exemplo 3, parte c. 0 mo nocloridrato recristalizou a partir de acetonitriloéter, p.f. 148-149°C.

Exemplo 8

a) 6-Bromo-N-(4-Hidroxi-3-metilfenil) hexanamida [ IV; R^ = = R³ = H, R² = CÍI^, X = Br, n = 6/.

Uma solução de 25 g (0,20 moles) de 4-atnino-2-metilfenol em cerca de 450 ml de acetona foi agitada à tem peratuea ambiente e 20,6 g (0,09 moles) de cloreto de 6-bromo hexanoilo foram adicionados gota a gota durante mais de 20 mjl nutos. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, depois arrefecida com gelo e filtrada. 0 filtrado foi depurado in vacuo até um óleo residual que foi triturado uma vez em 225 ml de HC1 IN e depois várias vezes em água fria. A goma resultante foi dissolvida em etanol absoluto e 28 g do produto (95%) cristalizaram pela adição de água, p.f. 111-112°C. 0 produto, que continha uma pequena porção de 4-amino-2-metilfenol, foi utilizado conforme a reacção seguinte.

b) 4-/~(6-Bromohexil) amino7-2-metilfenol /V; R^ = R³ = H,

R = CH^, X = Br, n = 6J foi preparado com 94% de rendimento a partir de 28 g (0,09 moles) de 6-bromo-N-(4-hidroxi-3-metilfenil) hexanamida. de acordo com o processo do Exemplo 3, parte b. 0 produto cristalizou a partir de acetonitrilo-éter, p.f. 144-146°C.

c) Monocloridrato de 7-Z~(4-Hidroxi-3-metilf enil) amino/ heptanonitrilõ/Ϊ; R¹ = R³ = R = H, R² = CH₃, n = 6/foi preparado com 65% de rendimento a partir de 28,3 g (0,09 moles) de 4-/~(6-bromohexil) amino/-2-metilfenil e 22,6 g (0,44 moles) de cianeto de sódio pelo processo do Exemplo 3, parte c.

cloridrato cristalizou a partir de acetonitrilo-éter e depois recristalizou a partir de etanol-éter

- 24 58.643

Case DN2/7397A

absoluto, p.f. 181-182°C.

Exemplo 9

a) 6-Bromo-N-( 3,5-dicloro-4-hidroxifenil) hexanamida, / IV;

R¹ = R² = Cl, = Η, X = Br, n = 6/ foi preparado com 82% de rendimento a partir de 42,5 g (0,12 moles) de 6-bromo-N-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil) hexanamida de acordo com o processo do Exemplo 1, parte b. O sólido que se obteve após evaporação do metanol, HC1 etanólico, e borato de metilo, foi triturado duas vezes com acetonitrilo para produzir 37,1 g do produto, p.f. 182-183°C.

c) Monocloridrato de 7-/~( 3« 5-Dicloro-4-hidroxif enil) amino/ heptanonitrilo /Ϊ; R^ = R² = Cl, R^ - R - Η, n = 67.

Uma mistura de 23,8 g (0,49 moles) de cianeto de sódio foi aquecida em 70 ml de DMSO sob azoto, num banhe de óleo a 78-85°C e uma solução de 36,6 g (0,10 moles) de 4-/(6-bromohexil) amino/-2,6-diclorofenol em 120 ml de DMSO foi adicionada gota a gota ao longo de 1 1/4 horas. A mistura foi aquecida a 70°θ durante mais 1/2 hora, arrefecida até 50°C diluida com 200 ml de acetato de etilo, e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o precipitado lavado com 5θθ ml de acetato de etilo. 0 filtrado e produtos da lavagem foram combinados e agitados com 400 ml de água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de et. lo fresco e os extractos de acetato de etilo foram combinados e lavados duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para produzirem 37,8 g de um óleo. 0 óleo foi dissolvido em 5θ ^ml de etanol, acidificado com HC1 etéreo e o precipitado resultante filtrado lavado e filtrado com etanol-éter. 0 precipitado foi dissoi vido em 200 ml de etanol, aquecido, arrefecido e filtrado para remover uma impureza insolúvel. 0 filtrado foi depurado e o resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo-éter e depois recristalizou a partir de etanol-éter para produzir 12,7 g (39%) de monocloridrato de 7-/(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)amil

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Case DN2/7397A no/ heptanonitrilo, p.f. 187-189°C.

Exemplo 10

a) Metil 5-'Z76-bromo-l-oxohexil) amino7-2-hidroxibenzoato /IV; R¹ = R³ = H, R² = COOCH^, X = Br, n = 6/ foi preparado com rendimento quantitativo a partir de 40,0 g (0,24 moles) de metil-5-aminosalicilato, 32,0 g (0,26 moles) de N,N-dimetilanilina e 46,5 g (0,22 moles) de cloreto de 6-bromohexanoilo de acordo com o processo do Exemplo 9, parte a. 0 metil 5-aminosalicilato foi obtido por esterificação Fisher de ácido 5-aminosalicílico. O produto não recristalizou, mas foi obtido directamente por trituração em HC1 IN, p.f. 100-102°C.

b) 4-/(6-Bromohexil) amino_/-2-(hidroximetil) rfenol /V; R¹ = = R^ = H, R = CHgOH, X = Br, n = 6/ foi preparado com

98% de rendimento a partir de 34,4 g (0,10 moles) de metil 5-/I6-bromo-l-oxohexil) aminq7“2-hidroxibenzoato e 620 ml (0,62 moles) de complexo de THF-borano de acordo com o procesi so do Exemplo 3, parte b. 0 produto cristalizou a partir de acetonitrilo-éter, p.f. 132-134°C.

c) Monocloridrato de 7-Z~/4-Hidroxi-3-(hidroximetil) fenil/ amino/heptanonitrilo /Ϊ; = R³ = R = H, R² = CH^OH, n = 6/ foi preparado com 41% de rendimento a partir de g (0,10 moles) de 4-/(6-bromohexil) aminq7-2-(hidroximetil fenol e 25,1 g (0,49 moles) de cianeto de sódio pelo processo do Exemplo 3, parte c, 0 sal cloridrato foi obtido a partir de solução de HC1 etanólico-acetonitrilo por precipitação com éter e recristalizou a partir de etanol-acetona absoluto, p.f 134-136°C.

Exemplo 11

a) 6-Bromo-N-(2-fluoro-4-hidroxifenil) hexanamida /ÍV; R¹ = R³ = H, R² = F, X = Br, n = 6/.

A uma solução de 50 g (0,45 moles) de 3-fluc> rofenol em 55 ml de ácido acético agitado mecânicamente a 0°C

β

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Case DN2/7397A foi adicionada uma solução de 45,5 ml (θ,75 mole) de HNO centrado em reacção foi ml de água, con A

C durante 3/^ hora, diluída com 95θ

125 ml de ácido acético ao longo de 1/2 hora, agitada a 0° agitada, e extraída três vezes com éter. As camadas de éter combinadas foram lavadas duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, depois cinco vezes com solução de bicarbonato de sódio saturada, depois secas sobre sulfato de magnésio. A solução de éter foi depurada em cerca de 400 ml e vazada com agitação mecânica em 800 ml de carbonato de sódio 2M. 0 sal de sódio do produto precipitou inicialmente co mo um óleo e depois cristalizou. Foi arrefecido, agitado, se parado por filtração e lavado com um pouco de acetato de etilo e depois hexano. 0 sal de sódio foi dissolvido em água, ar refecido e acidificado com HC1 6N. A mistura foi extraída três vezes com éter e as camadas de éter combinadas foram lavadas duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada e secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi depurado in vacuo, e 14,1 g (2o/) de 3-fluoro-4-nitrofenol foram cristali. zados a partir de acetonitrilo, p.f. 90-93° 0. Os licores-mãe continham uma quantidade substancial de 3-fluoro-6-nitrofenol

Os 14 g (0,09 mole) do 3-fluro-4-nitrofenol anterior foram combinados com 55 ml (0,66 mole) de HC1 concen trado, 55 ml de HgO e 0,5 ml de octanol e agitados mecanicamente. A esta mistura adicionaram-se 33 g (0,28 moles) de estanho poroso e a mistura foi aquecida num banho de vapor para iniciar a reacção. Depois de terminada a reacção (8—10 minutos), 92 ml de HC1 concentrado foram adicionados a 160 ml de água. A reacção foi agitada num banho de vapor durante 1/2 ho ra e filtrada quente. 0 filtrado foi arrefecido e tornado básico com bicarbonato de sódio sólido. Os sais resultantes fo ram separados por filtração e lavados com acetato de etilo. 0 filtrado foi extraído três vezes com acetato de etilo; todos os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados duas vezes com solução de cloreto de sódio saturada, e secos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi depurado in vacuo

58.643

Case DN2/7397A

I

e o resíduo resultante dissolvido e depurado duas vezes com tolueno, depois com etanol, e depois com acetonitrilo. 0 resí duo sólido foi triturado em hexano, filtrado e lavado para produzir 10,9 g (96%) de 4-amino-3-fluorofenol, p.f. 138-140° C.

Os 10,9 g (0,09 moles) de 4-amino-3-fluorofenol, anteriores foram feitos reagir com 8,96 g (0,04 moles) de cloreto de 6-bromo-hexanoilo de acordo com o processo do Exemplo 3, parte a. Foi obtido 6-Bromo-N-(2-fluoro-4-hidroxifenil)hexanamida com 98% rendimento, após cristalização a par tir de acetonitrilo p.f. 66-69° C.

b) 4-/ (6-Bromohexil)amino7-'3“fluorofenol / V; R¹ = R^ = H,

R = F, X = Br, n=6/ foi preparado com rendimento essencialmente quantitativo a partir de 12,2 g (0,04 moles) de 6-bromo-N-(2-fluoro-4-hidroxifenil) hexanamida de acordo com o processo do Exemplo 3, parte b. 0 produto foi cristalizado a partir de 5θ ml de acetonitrilo com adição cautelosa de éter, p.f. 103-106° C.

c) Monocloridrato de 7-/ (2-Fluoro-4-hidroxlfenil)amin27-

-heptanonitrilo R¹ - R^ - R = H, R~ = F, n = 6/ foi preparado com 81% de rendimento a partir de 13 g (θ,θ4 moles) de 4-/ (6-bromohexil)amino7-3-í'luorofenol e 10,2 g (0,20 moles) de cianeto de sódio de acordo com o processo do Exemplo 3, parte c. 0 monocloridrato cristalizou a partir de acetonitrilo éter, p.f. 123-125° C.

Exemplo 12 η n

11- -Hidroxifeniljamino/undecanonitrilo ]_ I; R = R = R^-9 = = R = Η, n = 107.

Por um processo substancialmente idêntico ao do Exemplo 5 ® considerado que 11-/”(4-hidroxifenil)amino/ undecanonitrilo pode ser preparado a. partir de 4-aminofenol e ácido 10-bromodecanoico.

58.643

Case DN2/7397A

I ►

Exemplo 13

13-/ (4-Hidroxi-3 -metoxif enil) arnino/ tridecanonitrilo /“i; R¹ = OCH₃,R² = R³ = = Η, n = 12/.

Por um processo substancialmente idêntico ao do Exemplo 5, θ considerado que 13-/ (4-hidroxi-3-metoxifenil)amino^/tridecanonitrilo pode ser preparado a partir de 4-amino-2-metoxifenol e ácido 12-bromododecanoico, 4-Amino-2-metoxifenol é sintetizado pelo processo de Heidelberger e Ja· cobs J, Am. Chem. Soc. 41, 1450 (1919).

Exemplo 14

7-/-/-4-/-(1 -Oxobutil) οχ//f enil7^matilaminjo7h^eP't^:a:noni^^:ril⁰/”I; R¹ = R² = H, R³ = CH^, R^ = CH^C^Cl^CO, n = £7.

Por um processo substancialmente idêntico ao do Exemplo 6, parte d, é considerado que 7-/ / 4-/ (1 -oxobutil) oxi/fenil/metilamino/heptanoni trilo pode ser preparado a partir de 7-/ (4-hidroxifenil)metilaminoTheptanonitrilo, anidrido butxrico, e butirato de sódio.

Exemplo 15

7-/(2 -Bromo-4-hidroxifenilJamino/heptanonitrilo / Ij R¹ = Br,

R² = R³ = = Η, n = 6/.

Por um processo substancialmente idêntico ao do Exemplo 11, é considerado que 7-/ (2-bromo-4-hidroxifenil)amino7heptanonitrilo pode ser preparado a partir de 3-brçj mofenol e cloreto de 6-bromohexanoilo.

Exemplo 16

7-./ ( 4-Hidroxifenil) (1-me tile til jamino/heptanoni trilo / I; R¹ = R² = R^ = H, R³ = CH(CH₃)₂, n = 6/.

Por um processo substancialmente idêntico

58.643

Case DN2/7397A ao do Exemplo 6, partes a-c, é considerado que 7-/ (4-hidroxifenil)(1-metiletil)amino/heptanonitrilo pode ser preparado a partir de 4-(isopropilamino)fenol e cloreto de 6-bromohexa: noilo. 4-(isopropilamino)fenol é obtenível por alquilação redutiva de 4-aminofenol com acetona em acetato de sódio-ácido acético tamponado com etanol, utilizando borohidreto de sódio a 0°C.

Exemplo 17

7-/”/”4-(Acetiloxi)fenil/amino/heptanonitrilo /l; R^X=R²= =R³=H, R^CH^CO, n=67.

Considera-se que 7-/ (4-hidroxifenil)amino/• M»

-heptanonitrilo do Exemplo 2, parte d, pode ser convertido em 7/“/“4-( acetiloxi)fenil/amino/heptanonitrilo por reacção com dicarbonato di-t-butilo, de acordo com o processo de Wuen sch / Hoppe-Seyler Z. Physiol. Chem. 357. 1651 (1976)7 ^se_guido de acetilação por um processo substancialmente semelhan te ao do Exemplo 6, parte d, e finalmente separação do grupo t-Boc utilizando HC1 3N em acetato de etilo.

Exemplo 18

7-/^_/”2-Hd>droxi-4-( 1-metiletil) fenil/amino/heptanoni trilo /“i; R¹=CH(CH₃)₂, R²=R³=R⁴=H, n=6_7

Por um processo substancialmente idêntico ao do Exemplo 11, é considerado que 7-/ / 2-hidroxi-4-(l-metiletil)fenil7amino7heptanonitrilo pode ser preparado a. partir de 3-isopropilfenol e cloreto de 6-bromohexanoilo.

Exemplo 19 ll-/*‘/“4-Hidroxi~2-(me til tio) f enil/amino/undecanonitrilo /I; R¹=SCH₃, R²=R³=R^=H, n=ll_/

Por um processo substancialmente idêntico

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Case DN2/7397A n---,

Czi.

ao do Exemplo 5, θ considerado que ll-/“/“4-hidroxi-2-(metiltio)fenil7amino7undecanonitrilo pode ser preparado a partir de 4-amino-3-(metiltio)fenol e ácido 11-bromoundecanoico. 4-Amino-3~(metiltio)fenol é sintetizado pelo processo de Focella e outros Can. J. Chem. 50. 2025 (1972).

Os compostos de fórmula I que se verificou serem inibidores da actividade lipoxigenase em sistemas biológicos, indica assim a sua utilidade como agentes antiasmáticos.

Substância de reacção lenta de anafiíáxia (SRL-A) é um termo descritivo para a família dos produtos metabólicos da lipoxigenase do ácido araquidónico designado como leucotrienes. Estas substâncias são agentes contrácteis potentes do músculo liso pulmonar e vascular. A afinidade da SRL-A à asina foi primeiro caracterizada por Brockelhurst /~Rev. in Adv, Drug. fies. 19. 109 (1970)7 que identificou o material como estando presente após um teste de antigenes específicos em amostras de tecido vivo obtidos de pacientes asmáticos. Herxheimer e Stressmann /~J. Physmol.165, 7θΡ (1953) demonstraram pela primeira vez que o SRL-A de cobaias pulverizado induzia espasmos brônquicos no homem. Esta observação foi mais recentemente confirmada utilizando-se leucotrienes.

Estudos recentes indicaram que compostos inibidores de lipoxigenase podem ser eficazes em terapêutica, no tratamento de estados doentios diferentes da asma, p.e. bronquite, inflamação aguda, artrite, psoriase, insuficiência cardiovascular e enfarte do miocárdio.

teste de rastreio primário utilizado consiste na determinação da inibição de lipoxigenase e ciclooxigenase derivada de células de leucemia basofila de ratos (LBR-1). 0 teste foi levado a efeito de acordo com o processo seguinte:

Suspensões de célula única de células LBR-1

- 31 58.643

Case DN2/7397A

/ são homogeneizados de forma a obter-se a fracção microssomática que contém lipoxigenase e cicloxigenase. Composto de ensaio são adicionados ào homogenato que contem o enzima durante um período de pré-incubação de 5 minutos, a 37°C, antes r 14 ζ z da adição do substrato de acido C-araquidonico. Apos incubação a 37°C durante 15 minutos, a reacção termina com a adição de ácido fórmico 2M, e os produtos de substrato-enzima são extraídos em clorofórmio. Uma alíquota do extracto é evaporada até à secura, reconstituída em éter até 1/10 do volume inicial, manchada em placas de cromatografia em camada delgada e cromatografada. As áreas de radioactividade máxima que representam os produtos, são localizadas examinando-se as placas. A quantidade de produtos formada é calculada pela medição da elevação dos picos de radioactividade observados nos exames cromatográticos. Em alternativa, as áreas de radie 14 actividade são raspadas da placa e o C qualificado por contagem de centilaçães. A inibição percentual na formação da prostaglandina Dg produto da cicloxigenase, designada por C^, e 5,12-di HETE e 5-HETE produtos da liposigenase, designados por L- e L_o, respectivamente, são apresentados.

A actividade in vivo foi medida pelo efeitc no componente SRL-A de bronco-constrição induzida imunológimente em cobaias. O ensaio foi levado a efeito de acordo com o procedimento seguinte:

Cobaias fêmeas foram paridas sensibilizadas com albumina de ovo por meio de uma injecção ip. de 1 ml de suspensão de alúmen de albumina de ovo de 1 mg/ml. Doze a dézasseis dias depois da imunização, os animais foram utilizados para ensaio. Foram anestesiados com uretano (1,5 g/kg ip) e preparados cirúrgicamente com uma cânula na veia jugular ligada a uma torneira de três passagens para administração das drogas e amostra de antigéneo. A traqueia foi canulada e o animal respirou, artificialmente. A pressão intratraqueal foi continuamente registada e expressa em mm Kg.

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Case DN2/7397A

Naproxeno de sódio (10 mg/kg) e maleato de pirilamina (θ,3 mg/kg) em fosfato salino temporizado, pH 7,2, foram administrados intravenosamente numa solução simples, sete minutos antes da recolha de antigenes. Propanolol (0,1 mg/kg) foi também administrado iv três minutos antes da recolha da amos tra, com albumina de ovo (300 pg/kg iv) . Os animais foram seados oralmente com compostos em água ou num veículo com 3% de amido de milho, 5% de polietileno glicol 400 e 0,34% de Tween 80 em água uma ou quatro horas antes da recolha da amostra. Os resultados foram registados como o aumento máximo pressão intratraqueal depois da recolha da amostra de antígeno. A actividade dos compostos foi medida como percentagem de inibição da pressão intratraqueal do pico médio no grupo dos animais doseados, em comparação com a pressão intratraqueal do pico médio no grupo dos animais tratados com veículo. Os resultados são expressos em termos de % de inibj. ção.

quadro seguinte apresenta em resumo os re

20	sultados de ensaio obtidos, dos compostos do presente invento .
		% Inibição in vitro	% Inibição	in vivo
	Exemplo N2		a 1 juM		em 100 mg/k	g
		θχ	^L1		em 1 hora em 4 ho-
				—	ras
25	lc	0	100	100
	2d	42	92	98	66	61
	3c	0	100	100^a	4	11
	4c	0	100	100	17	76
	5c	0	82	95^a	0	25
30	6c	28	100	100	6
	6d	14	91	85^a
	7c	0	79	65^a	66^b	86^b
	8c	13	100	100
	9c	9	89	95^a
35	10c	10	100	100
	11c	22	86	93^a	7	30
			- 33	-

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Case DN2/7397A a As inibições dadas in vitro são dadas a 0,1 pM b A inibição in vivo dá-se com uma dose de 300 mg/kg p.o.

Os compostos do presente invento podem ser preparados utilizando-se processos farmacêuticos convencionais: isto é, dissolvendo-se ou suspendendo-se os mesmos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis num veículo farmaceuticamente aceitável, p.e., água, álcool aquoso, glicol so_ lução aquosa ou emulsão de água-óleo, para administração oral ou parenteral; ou incorporando os mesmos numa forma de dosagem única, como cápsulas ou comprimidos para administração oral, quer isolada quer em combinação com adjuvantes ou excipientes convencionais, p.e. carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma de acácia, e semelhantes.

Para o tratamento da asma, os compostos do presente invento podem ser administrados por inalação. Para tal utilização, composições apropriadas podem compreender uma suspensão ou solução de ingrediente activo, de preferência na forma de um sal, tal como o sal cloridrato, em água, para administração por meio de um nebulizador convencional. Em alternativa, as composições podem compreender uma suspensão ou solução do ingrediente activo num propulsor liquefeito convencional, tal como dicloro difluorometano ou diclorotetrafluoroetano, que pode ser administrada a partir de um contentor pressurizado equipado com uma válvula de aerossol apropriada para libertar a composição pressurizada. A válvula de aerossol é, de preferência, uma válvula medidora, isto é, quando activada liberta uma dose efectiva predeterminada da composição aerossol. Quando o medicamento não é solúvel no propulsor pode ser necessário adicionar a composição um co-solvente tal como etanol, dipropilenoglicol, miristato de isopropilo ou um agente tensio-activo, de modo a suspender o medicamento no meio propulsor, e tais agentes tensio-activos

- 34 58.643

Case DN2/7397A

23. Sul. 1937 ;

íi í^{! 1} i) I’ âs'^.-'f/ /

podem ser quaisquer dos vulgarmente utilizados para estes fins, como, por exemplo, a lecitina. Os compostos do presente invento podem também ser administrados na forma de pós por meio de um dispositivo insuflador apropriado, e neste ca so os pós de tamanho de partícula fino do ingrediente activo podem ser misturados com um material diluente tal como a lac. tose.

A percentagem do componente activo na compo sição e método de tratamento ou prevenção da asma pode variar de maneira a obter-se uma dosagem apropriada. A dosagem administrada a um paciente particular varia, dependendo da avaliação feita pelo clínico dos critérios: via de administração, duração do tratamento, tamanho e estado do paciente, poder do ingrediente activo, e resposta do paciente a todos eles. Uma quantidade de dosagem efectiva do componente activo só pode, assim, somente ser determinada, pelo clínico que considere todos os critérios e que utilize a sua melhor avaliação em favor do paciente.

O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 2 de Outubro de 1986 sob o N?. 914.424.

Claims

-REIVINDICAÇÕES —

1, caracterizado por a. o composto de fórmula (IV) ser preparado mediante reacção de um aminofenol de fórmula (li) (li)

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Case DN2/7397A com um ácido activado de fórmula (iii)

II em que X é halogéneo e Y é um grupo de activação acilo, na presença de um receptor de ácido.

1® - Processo para a preparação de um composto de fórmula I:

(I) * X 2 ou de um #u sal de adição de ácido em que: R e R , são iguais ou diferentes e são individualmente hidrogénio, alquilo- inferior, alcoxi-inferior, alquiltio-inferior, hidroo xi alquilo-inferior, ou halo; κ é hidrogénio ou alquilo-inferior; R% é 2- ou 4-hidroxi ou 2- ou 4-aciloxi-inferior; e n é um número inteiro de quatro a doze, caracterizado por

a. se reduzir uma amida correspondente de Formula IV r³o ι n

N-C(^CH ₂)„_1X (IV) para produzir um composto de Formula V

- 36 58.643

Case DN2/7397A

29 SEBl-v ή i

I ff ' l· / e se fazer reagir este último com um sal de ácido cianídrico para preparar um composto de Formula (i) em que é hidrogénio, se necessário, (i.e. em que n é 4 ou 5) se dissimular a basicidade do nitrogénio de anilina com um grupo de prote£ ção removível anterior à reacção com o sal de ácido cianídri. co e posteriormente se eliminar o referido grupo,

b. se eterificar um composto de fórmula VIII

O

H

NHCR⁵ (VIII) onde R* é o resíduo de um ácido activado para preparar um composto de Formula IX n

NHCR⁵ (IX) em que R° é um resíduo formador de éter de ácido lábil, se alquilar o composto resultante de Formula (iX) com um Cd-ha lo alquil-nitrilo de Fórmula (X) X(CHg)_nCN e se preparar o composto resultante de Formula (Xl) (xi)

- 37 1

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Case DN2/7397A t \ 3 4 para preparar o composto de Formula (I) em que R e R são cada um hidrogénio, ou se fazer reagir um composto de Fórmula XII em que R (xii) é alquilo-inferior ou aralquilo com um composto de fórmula X(CH₂)_nCN na presença de uma rar um composto de Formula XIII base para prepa20 (XIII) e fazer reagir o composto resultante com um ácido apropriado para se obter um composto de Fórmula (i) em que R^ é hidrogénio, e, se se desejar, fazer reagir um composto obtido da Fórmula (i) em que R*’ é alquilo-inferior e R é hidrogénio com um acido R Y alquilo-inferior activado em que R e acilo inferior e Y é um grupo de activação acilo para produzir um composto de Fórmula (i) em que R^ é acilo-inferior, e, se se desejar, fazer reagir um composto obtido da Fórmu3 4 r la (i) em que e R são, cada um, hidrogénio com um com* 5 5 posto de Formula RCOY, em que R e Y são como se definiu atrás, para produzir um composto de Formula (Xiv)

- 38 1

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Case DN2/7397A (C^R ₂)_nCN (XIV)

I e se fazer reagir o composto de fórmula (XIV) com um composto de fórmula R^*Y, e se separar o grupo de protecção R CO no composto obtido de fórmula XV

R^O X - 0 R⁵ TyT T ^X(CH₂)_nCN (xv) I _t ² com ácido para preparar o é hidrogénio e R^ é acilo- composto de fórmula (i) inferior, 3 em que R

e,se se desejar, converter uma base livre obtida num seu sal de adição de ácido.

- Processo de acordo com a reivindicação

2, caracterizado por o receptor de ácido ser um equivalente adicional de aminofenol.

3- - Processo de acordo com a reivindicação

4& - Processo de acordo com qualquer uma das reivinclicaçães precedentes, caracterizado por n ser um z 12 número inteiro de seis a oito, R e R serem individualmente z z 3 hidrogénio, metilo, cloro, flúor ou hidroximetilo, R ser hidrogénio ou metilo e R^ ser acetilo ou hidrogénio.

5- - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de 7-/ (4-hidroxifenil)amino7 hepta no-nitrilo, caracterizado por se fazer reagir p-aminofenol com cloreto de 6-bromohexanoilo, se reduzir a 6-bromo-N-(4-hid.roxifenil)hexanamida resultante, com cliborano ou sulfeto de borano-metilo, e se fazer reagir o 4-/~(6-bromo-hexil)ami no7fenol resultante com cianeto de sódio.