NO874136L - Fremgangsmaate for fremstilling av n-(omega-cyanoalkyl)aminofenoler. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av n-(omega-cyanoalkyl)aminofenoler.Info
- Publication number
- NO874136L NO874136L NO874136A NO874136A NO874136L NO 874136 L NO874136 L NO 874136L NO 874136 A NO874136 A NO 874136A NO 874136 A NO874136 A NO 874136A NO 874136 L NO874136 L NO 874136L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- hydrogen
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- HUVFKGFSHIZGEI-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexylamino)phenol Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCCCBr)C=C1 HUVFKGFSHIZGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 methylmercapto Chemical class 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 9
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N formyl cyanide Chemical compound O=CC#N TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- MQVLVJACCQZIMV-UHFFFAOYSA-N 7-(4-hydroxyanilino)heptanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCCCC#N)C=C1 MQVLVJACCQZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 5
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N heptanenitrile Chemical compound CCCCCCC#N SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- MBEVBCXNFSOBBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyanilino)propanenitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1NCCC#N MBEVBCXNFSOBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCBVUSXYPSJVSB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxyanilino)propanenitrile Chemical compound OC1=CC=CC(NCCC#N)=C1 JCBVUSXYPSJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPINVLFFKHNQBR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyanilino)propanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(NCCC#N)C=C1 VPINVLFFKHNQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- DAWJDRRBGARMPQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(4-hydroxyphenyl)butanamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)CCCBr)C=C1 DAWJDRRBGARMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRKQQJDVHNRXBO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(2-hydroxyphenyl)hexanamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCCBr ZRKQQJDVHNRXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUAMFPWXWKWKSO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(4-hydroxyphenyl)-n-methylhexanamide Chemical compound BrCCCCCC(=O)N(C)C1=CC=C(O)C=C1 YUAMFPWXWKWKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCOSZAIRFGPZQH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(4-hydroxyphenyl)hexanamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)CCCCCBr)C=C1 DCOSZAIRFGPZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKOOARHBPQHIOQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]heptanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(CNCCCCCCC#N)C=C1 BKOOARHBPQHIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCWPHKGFGGTEKH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(4-hydroxyphenyl)heptanamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)CCCCCCBr)C=C1 MCWPHKGFGGTEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHBIBOFKKYTUOD-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-(4-hydroxyphenyl)octanamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)CCCCCCCBr)C=C1 DHBIBOFKKYTUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDPYDDUVWLUIDM-UHFFFAOYSA-N ethyl carbamate;phenol Chemical compound CCOC(N)=O.OC1=CC=CC=C1 WDPYDDUVWLUIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWOMDROVYYYFQ-UHFFFAOYSA-N 13-(4-hydroxy-3-methoxyanilino)tridecanenitrile Chemical compound COC1=CC(NCCCCCCCCCCCCC#N)=CC=C1O SFWOMDROVYYYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKQORWCSZJKSFE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 IKQORWCSZJKSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STVPBVIJXUKAMI-UHFFFAOYSA-N 4-(propan-2-ylamino)phenol Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(O)C=C1 STVPBVIJXUKAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNBYOWWTITHIG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1O MCNBYOWWTITHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDGMAACKJSBLMW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1O HDGMAACKJSBLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNPLTKHJEAFOCA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1F MNPLTKHJEAFOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URNPJAGSKRJTAK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylsulfanylphenol Chemical compound CSC1=CC(O)=CC=C1N URNPJAGSKRJTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1N QGNGOGOOPUYKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol Chemical compound CNC1=CC=C(O)C=C1 ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEKPNAIKFLMWTB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)hexanamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)CCCCCBr)C(F)=C1 LEKPNAIKFLMWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZLLPTLDOCKFFH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)hexanamide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(NC(=O)CCCCCBr)C=C1Cl LZLLPTLDOCKFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVVQSKCGHAPHMV-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanenitrile Chemical compound BrCCCCCCC#N HVVQSKCGHAPHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHGJURXAOMDIBR-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCCBr JHGJURXAOMDIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- CUICPJOPYVMUPK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-tert-butylcarbamate Chemical class CCOC(=O)NC(C)(C)C CUICPJOPYVMUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUHMQZOATZRIK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1O MXUHMQZOATZRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VIFJWDNLMFQFDX-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromobutyl)-2,2,2-trifluoro-n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(N(CCCCBr)C(=O)C(F)(F)F)C=C1 VIFJWDNLMFQFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGKICJPSBRRQMQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanobutyl)-2,2,2-trifluoro-n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(N(CCCCC#N)C(=O)C(F)(F)F)C=C1 XGKICJPSBRRQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- KQBDLOVXZHOAJI-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KQBDLOVXZHOAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PGVRSPIEZYGOAD-UHFFFAOYSA-N 10-bromodecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCBr PGVRSPIEZYGOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSGALURIZBDFPH-UHFFFAOYSA-N 11-(4-hydroxy-2-methylsulfanylanilino)undecanenitrile Chemical compound CSC1=CC(O)=CC=C1NCCCCCCCCCCC#N ZSGALURIZBDFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 11-bromo-undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCBr IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCQZAWXNLPYEM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[4-(oxan-2-yloxy)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1OC1OCCCC1 TZCQZAWXNLPYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVORHHLCORTXIN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromohexylamino)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1NCCCCCCBr BVORHHLCORTXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKIHRHDWMRLEM-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-hydroxypropanenitrile Chemical compound N#CC(O)(C)NC1=CC=CC=C1 JQKIHRHDWMRLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTXRCMEJHBFAA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-5-nitroanilino)propanenitrile Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NCCC#N OYTXRCMEJHBFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCEJJXRDYVNUIL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-5-nitrosoanilino)propanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(N=O)C=C1NCCC#N YCEJJXRDYVNUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWOCYORLREOJC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyanilino)propanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1NCCC#N MWWOCYORLREOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCCXIYWFAHOQH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutylamino)phenol Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCBr)C=C1 SRCCXIYWFAHOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSDSNMLMVERLV-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexylamino)-2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(NCCCCCCBr)C=C1Cl HFSDSNMLMVERLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASHGCJNEWDAAAY-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexylamino)-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(NCCCCCCBr)=CC=C1O ASHGCJNEWDAAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOSHUPMTOYCCB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexylamino)-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(NCCCCCCBr)=CC=C1O QSOSHUPMTOYCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVRUDTYAPFYALS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexylamino)-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1NCCCCCCBr DVRUDTYAPFYALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNJKQLLDIGREG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexylamino)phenol;hydrobromide Chemical compound Br.OC1=CC=C(NCCCCCCBr)C=C1 BFNJKQLLDIGREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCKBMUPCAFSCK-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chlorohexylamino)phenol Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCCCCl)C=C1 DZCKBMUPCAFSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCLMCQTHCBGGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(7-bromoheptylamino)phenol Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCCCCBr)C=C1 BSCLMCQTHCBGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUVCPFSEQXFAR-UHFFFAOYSA-N 4-[6-bromohexyl(methyl)amino]phenol Chemical compound BrCCCCCCN(C)C1=CC=C(O)C=C1 TWUVCPFSEQXFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOPDNLLCGCWQP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyanilino)pentanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCC#N)C=C1 KAOPDNLLCGCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWZIYPZDDKGNBP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(4-hydroxy-2-methylphenyl)hexanamide Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CCCCCBr YWZIYPZDDKGNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRBFEYPHDSQEF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-(4-hydroxy-3-methylphenyl)hexanamide Chemical compound CC1=CC(NC(=O)CCCCCBr)=CC=C1O QDRBFEYPHDSQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVCCRZQEBWYSX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromo-4-hydroxyanilino)heptanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCCCC#N)C(Br)=C1 SZVCCRZQEBWYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIVUCSSHIWICDA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyanilino)heptanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1NCCCCCCC#N HIVUCSSHIWICDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFBIUNQCKIETP-UHFFFAOYSA-N 7-(4-phenylmethoxyanilino)heptanenitrile Chemical compound C1=CC(NCCCCCCC#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCFBIUNQCKIETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCIRIWGQHWMEJP-UHFFFAOYSA-N 7-anilinoheptanenitrile Chemical compound N#CCCCCCCNC1=CC=CC=C1 NCIRIWGQHWMEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCBr JLPQXFFMVVPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVRBQPTSLQOKK-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCBr ITVRBQPTSLQOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIYMUDFQNYCMIE-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxyanilino)octanenitrile Chemical compound OC1=CC=C(NCCCCCCCC#N)C=C1 CIYMUDFQNYCMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCBr BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- SWCQIBHYAHAELE-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1=CC=C(C=C1)NCCCCCCCC#N Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.OC1=CC=C(C=C1)NCCCCCCCC#N SWCQIBHYAHAELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001143131 Ononis natrix Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AIWXJLPLVDPBHE-UHFFFAOYSA-N amino 2-hydroxybenzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=CC=C1O AIWXJLPLVDPBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 231100000392 biological toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZLWQKLRMIQIHKQ-UHFFFAOYSA-N hept-6-enenitrile Chemical compound C=CCCCCC#N ZLWQKLRMIQIHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QLBLDBLRERSWBA-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound [CH2]CCCCC(N)=O QLBLDBLRERSWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N methoxy(dioxido)borane Chemical compound COB([O-])[O-] MLSKXPOBNQFGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFWYHFYDJVTCA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(6-bromohexanoylamino)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCBr)=CC=C1O RUFWYHFYDJVTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- PLZZPPHAMDJOSR-UHFFFAOYSA-N nonanenitrile Chemical compound CCCCCCCCC#N PLZZPPHAMDJOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018203 pyrilamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- WKJHMKQSIBMURP-UHFFFAOYSA-N tridecanenitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCC#N WKJHMKQSIBMURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye N-(co-cyanoalkyl )aminofenoler og anvendelse av aminofenolene som midler for inhibering av lipoksygenaseaktivitet.
US patent 2.809.983 beskriver 3-(p-hydroksyani1ino)propionitril, 3-(o-hydroksyanilino )propionitril og 3-(m-hydroksy-anilino )propionitril som antisoppmidler i jordbruket, gummi-additiver, kjemiske mellomprodukter og biologiske toksiske midler. S.A. Heininger J. Org. Chem. 22, 1213-1217 (1957) beskriver i det vesentlige det samme.
CAmico et al., J. Am. Chem. Soc. 81, 5957-5963 (1959 ) beskriver uten anvendelse på side 5961 3-(2-hydroksy-5-nitrosoanilino)propionitril.
US patent 3.743.668 beskriver 3-(p-hydroksyanilino)propionitril, 3-(o-hydroksyanilino)propionotril og 3-(m-hydroksy-anilino )propionitril og en fremgangsmåte for fremstilling av dem.
Aliev et al., Uzb. Khim. Ch. 1981, 45-49 (CA. 96: 217407e) beskriver 3-(o-hydroksyanilino)propionitril. Peshakova et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 1420 (CA. 96: 52211W) og D.A. Simow et al. Doklady Bolganskoj Akademija Nauk 32, 1365-1368 (1979) beskriver 3-(o-hydroksyani1ino)propionitril bare som startmateriale.
US patent 3.231.601 beskriver 3—(p-hydroksyani1ino)propionitril, 3-(o-hydroksyanilino)propionitril og 3-(m-hydroksy-anilino )propionitril og en fremgngsmåte for fremstilling av dem.
US patent 3.496.213 beskriver de samme tre hydroksyanilino-propionitrilene og en annen fremgangsmåte for fremstilling av dem.
GB patent 1.326.824, som er ekvivalent med DE off. skrift 2.000.509, beskriver som en koblingsbestanddel for azofarge-stoffer 3-(2-hydroksy-5-nitroanilino)propionitril og en fremgangsmåte for fremstilling av den.
Mukhamedov et al. Uzb. Knm. Zh. 1983, 53 (CA 99: 5304f) beskriver uten anvendelse 3-[(5-klor-2-hydroksyfenyl)amino]-propannitril.
Nitschke og Budka Chem. Ber. 88, 264 (1955) beskriver uten anvendelse 7-anilinoheptannitril.
US patent 4.386.031 beskriver N-benzoyl-w-ani1inoalkan-karboksylsyrer og deres derivater med den generelle formel:
hvor
n er et positivt tall som varierer fra 7 til 10,
R<1>og R<2>, som kan være identiske eller forskjellige fra hverandre, representerer den usubstituerte fenylgruppen eller fenylgrupper substituert med 1-4 like eller forskjellige radikaler valgt fra gruppen av halogen, spesielt klor eller fluor, C^_4alkyl, spesielt metyl, C^_4alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy, C^_4alkyltio, spesielt metylmerkapto eller etylmerkapto, acyloksy, spesielt C^_4alkanacyl, mest foretrukket acetoksy, propionyloksy eller benzoyloksy, halogen-C-L_4alkyl, spesielt trif luormetyl , hydroksy, fenoksy, benzyloksy, di-C^_4alkylamino, spesielt dimetyl-amino, R3er hydrogen, et alkalimetallion, spesielt natrium-metallionet eller en lineær eller forgrenet, mettet hydro-karbongruppe med fra 1 til 7 karbonatomer som f.eks. og spesielt, etyl, isopropyl eller heptyl, eller benzylgruppen. I den mest relevante delen beskriver US patent 4.386.031 i kolonner 14-16 (eksempel 13) 8-[4-klor-N-(4-hydroksyfenyl)-benzamidojkaprylsyre.. Patentet beskriver at benzoylanilino- alkankarboksylsyrer og deres derivater har antiallergisk aktivitet og er anvendbare for behandling av allergiske og astmatiske sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse gjelder forbindelser med formelen:
eller syreaddisjonssalter derav, hvori
R<1>og R<2>er like eller forskjellige, og er individuelt hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksylaverealkyl eller halogen,
R<3>er hydrogen eller lavere alkyl,
R^O er 2- eller 4-hydroksy eller 2- eller 4-lavereacyloksy,
n er et tall fra 4 til 12.
Laverealkyl og lavereacyl beskriver her substituenter som består av 4 eller færre karbonatomer i forgrenede eller lineære kjeder.
Preparater for inhibering av 1ipoksygenaseaktivitet, omfatter en forbindelse med formel I eller et syreaddisjonssalt derav, sammen med ett eller flere farmasøytisk godtagbare bindemidler eller fortynningsmidler.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I omfatter acylering av en aminofenol med formel II, hvor Ri, R<2>ogR<3>er som definert ovenfor, med en aktivert u>-halogensyre med formel III hvor n er som definert ovenfor, X er et halogen, og Y er en acyl-aktiverende gruppe som f.eks. halogen, substituert fenoksy, imidoksy eller acyloksy, fulgt av reduksjon av det resulterende amidet og erstatning av halogenid med cyanid. Når det er ønsket at R<4>er lavereacyl, kan fenolen acyleres ved hjelp av en passende aktivert syre.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I omfatter dobbeltbeskyttelse av en aminofenol, base-katalysert alkylering av det beskyttede nitrogenet med en u-halogenalkylnitril, X-(CH2)nCN, hvor X og N er som definert ovenfor og fjerning av beskyttelsen.
Lipoksygenaseaktivitet kan inhiberes, og allergisk astma kan forebygges eller behandles hos et pattedyr ved å administrere til pattedyret en farmakologisk effektiv mengde av et preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, sammen med ett eller flere farmasøytisk godtagbare bindemidler eller fortynningsmidler.
I de følgende formlene I-V er variablene R<1>,R<2>,R<3>, X, Y og n som definert ovenfor. R4** er lavereacyl.
Den foretrukne syntese av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan skisseres som følger:
En passende substituert aminofenol (II) fås til å reagere med en passende aktivert co-halogensyre (III), fortrinnsvis et co-bromacylklorid, for å gi amidet (IV). Reaksjonen utføres i et passende, organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. aceton, fra ca. —5°C til kokepunktet for oppløsningsmiddelet. En ytre base som f.eks. N,N-dimetylanilin kan anvendes som en syreakseptor, eller en andre mol aminofenol kan fungere som base.
Amidet (IV) reduseres, fortrinnsvis med diboran eller mer foretrukket med boran-metylsulfid, for å gi et u-halogen-alkylanilin med formel (V). Reduksjonen gjennomføres i et inert, organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. THF, mellom ca. 0°C og tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmiddelet.
I det tredje trinnet erstattes halogenet i to-halogenalkyl-anilinet (V) med en nitrilfunksjon, fortrinnsvis ved erstatning i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis DMSO, DMF eller acetonitril, mest foretrukket DMSO, ved bruk av et salt av hydrocyansyre, fortrinnsvis natriumcyanid, for å gi N-(u-cyanoalkyl)aminofenol Ia (formel I hvor R<4>er hydrogen). Reaksjonen kan foretas ved ca. 25 til 100°C, fortrinnsvis ved 80 til 95°C. I det tilfellet der n er 4 eller 5, kan det være ønskelig å maskere basisiteten til anilinnitrogenet med en fjernbar beskyttelsesgruppe før erstatningen med cyanid for å forebygge dannelsen av N-arylpyrrolidiner eller N-arylpiperidiner. Den valgte beskyttelsesgruppen må naturlig-vis kunne fjernes under betingelser som er forenlige med integriteten til funksjonalitetene i forbindelser med formel (I). Eksempler på slike beskyttelsesgrupper er trifluoracet-amider eller t-butyluretaner.
Et eventuelt fjerde trinn består i å omsette den frie fenolen, Ia hvor R<3>er laverealkyl, med en aktivert laverealkylsyre, R<4*>Y hvor R<4*>er lavereacyl, for å danne esteren Ib (formel I hvor R<3>er laverealkyl, og R<4>er lavereacyl). Reaksjonen foretas ved ca. 0 til 50°C i et inert, organisk oppløsningsmiddel, eller, når R<4*>Y er et anhydrid, kan anhydridet anvendes som oppløsningsmiddel og et alkalimetall-salt av R<4*>0H kan anvendes som base.
En andre syntese av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan skisseres som følger:
En passende substituert aminofenol (VI) fås til å reagere med en aktivert syre (VII) hvor R<5>er t-butyloksy eller, fortrinnsvis, trifluormetyl. Reaksjonen foretas i et passende, organisk oppløsningsmiddel, ved ca. 0 til 40°C. Det resulterende fenol-amidet (VIII) beskyttes, fortrinnsvis som dets tetrahydropyramyleter, og det beskyttede fenol-amidet (IX, hvor r<6>er t-butyl, tetrahydropyranyl eller en annen syre-labil, eterdannende rest )alkyleres med en cj-halogenalkannitril (X), fortrinnsvis co-bromalkanni tril , under basiske betingelser ved bruk av et alkalimetallhydrid eller —fluorid, som f.eks. natrium- eller kaliumhydrid eller cesiumfluorid eller et alkalimetallhydroksyd, bikarbonat eller karbonat, mest foretrukket kaliumkarbonat ved ca. 25-110°C i et passende oppløsningsmiddel som f.eks. DMF for å gi cyanoalkyl-amidet (XI). I det fjerde trinnet spaltes beskyttelsesgruppen med en mild syre for å gi N-(co-cyanoalkyl )aminofenolen Ic (formel I hvor R<3>og R<4>er hydrogen).
En tredje syntese av forbindelser ifølge oppfinnelsen består i å omsette et oksygen-beskyttet anilin (XII) hvor R<7>er laverealkyl, fortrinnsvis t-butyl, eller aralkyl, mest foretrukket benzyl, med et to-halogenalkannitril (X), fortrinnsvis et (o-bromalkannitril, i nærvær av en alkalimetallbase, fortrinnsvis CsF, ved bruk av oppløsningsmidler og betingelser som er beskrevet ovenfor, for å gi cyanoalkylanilinet (XIII) fulgt av fjerning av beskyttelsen av oksygenet med en passende mineralsyre som f.eks. HBr ved ca. 0 til 50°C for å fremstille N-(o)-cyanoalkyl )aminofenol Ia.
Syntesen kan skisseres som følger:
En syntese av forbindelser Ifølge oppfinnelsen hvor R<3>er hydrogen, og R<4>er lavereacyl, formel Id, består i å omsette en passende substituert aminofenol med formel Ic (I hvor R<3>og R<4>er H) med en passende aktivert acylforbindelse med formelen R<5>COY, fortrinnsvis di-t-butyldikarbonat ved ca. 0 til 50°C i et passende oppløsningsmiddel for fortrinnsvis å fremstille et t-butyluretan med formel XIV (R<5=>OC(CH3)3). Fenol-uretanet (XIV) omsettes med den passende, aktiverte lavere-alkylsyren R<4*>Y, fortrinnsvis anhydridet av den laverealkyl-syren, ved 0 til 50°C i et inert, organisk oppløsningsmiddel, eller når R<4*>Y er et anhydrid, kan anhydridet anvendes som oppløsningsmiddel, og alkalimetallsaltet av R<4*>OH kan anvendes som base. Acylbeskyttelsesgruppen R^CO spaltes med vannfri mineralsyre eller trifluoreddiksyre eventuelt i nærvær av et passende, organisk oppløsningsmiddel ved ca. 0 til 50°C:
Forbindelsene med formel I er anvendbare både i den frie baseformen og i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innenfor området av oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er i noen tilfeller en mer hensiktsmessig form for bruk, og i praksis er bruken av saltformen like stor som bruken av baseformen. De syrer som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssaltene, omfatter fortrinnsvis de som når de kombineres med den frie basen, produserer medisinsk godtagbare salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskade-lige for dyreorganismen i medisinske doser av saltene, slik at de nyttige egenskapene som er innebygget i de frie basene ikke ødelegges av bieffekter som kan tilbakeføres til an-ionene. Ved praktisering av oppfinnelsen ble det funnet hensiktsmessig å danne hydroklorid- eller maleatsaltene. Andre passende medisinsk godtagbare salter for oppfinnelsens område er imidlertid de som oppnås fra mineralsyrer og organiske syrer. Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene fremstilles enten ved å oppløse den frie basen i vandig alkoholoppløsning inneholdende den passende syren og isolere saltet ved fordampning av oppløsningen, eller ved å omsette den frie basen på en syre i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet skilles ut direkte, utfelles med et andre organisk oppløsningsmiddel eller kan oppnås ved kon-sentrering av oppløsningen.
Selv om medisinsk godtagbare salter av de basiske forbindelsene foretrekkes, er alle syreaddisjonssalter innenfor oppfinnelsens område. Alle syreaddisjonssalter er anvendbare som kilder for den frie baseformen, selv om det spesielle saltet i og for seg er ønsket bare som et mellomprodukt, som f.eks. når saltet dannes bare for rensings- eller identifikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt for fremstilling av et medisinsk godtagbart salt ved ionevekslerf remgangsmåter.
Strukturene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fast-slått ved syntesemetoden, ved elementæranalyse og ved infra- rød og kjernemagnetisk resonansspektroskopi. Reaksjons-forløpene og identiteten og homogeniteten til produktene ble bestemt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. Startmateria-lene er enten kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er vel kjente på fag-området .
Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
a) 4- brom- N-( 4- hydroksyfenylIbutanamid [IV;R<1=>R<2=>R<3=>H
X=Br, n=4]
En blanding av 30,9 g (0,28 mol) p-aminofenol i ca. 300 ml aceton ble omrørt i et isbad, og en oppløsning av 25 g (0,14 mol) 4-brombutyrylklorid i ca. 50 ml aceton ble tildryppet i løpet av 20 min. Reaks j onsblandingen ble omrørt kald i ytterligere en halv time og så ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så isavkjølt og blandingen filtrert. Bunnfallet ble vasket med ca. 200 ml kald aceton. Filtratet ble inndampet, og resten oppslemmet i ca. 200 ml IN HC1, hvorpå det ble dan-net et bunnfall. Blandingen ble isavkjølt, filtrert og bunnfallet vasket med ytterligere IN HC1 fulgt av vann. Bunnfallet ble oppløst i ca. 1100 ml etanol ved romtemperatur, fortynnet med ca. 160 ml vann, isavkjølt og filtrert. Bunnfallet ble vasket med en blanding av vann og etanol og så med heksan for å gi 18,1 g (52$) 4-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-butanamid, smp. 142 , 5-144 , 5°C.
b) 4- f( 4- brombutvl) aminolfenol [V; R<1>=R<2=>R<3=>H, X=Br , n=4]
En oppløsning av 18,06 g (0,07 mol) 4-brom-N-(4-hydroksyfenyl )butanamid i caa. 120 ml THF ble filtrert for å fjerne 0,6 g av et fast stoff og plassert i en 2 liters kolbe under nitrogen. Den ble omrørt magnetisk i et isbad mens 280 ml (0,28 mol) IM boran-THF-kompleks ble tildryppet i løpet av 20 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt kald i en halv time, så ved romtemperatur i 15 min., og så på tilbakeløp i 2 timer på et dampbad. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med et isbad og fortynnet med 275 ml metanol, fulgt av 20 ml 8N etanolisk HC1. Denne oppløsningen ble oppvarmet på tilbakeløp i 6 timer på et dampbad og fikk stå ved romtemperatur over natten. Neste morgen ble oppløsningen inndampet og resten oppløst i acetonitril og inndampet igjen. Den oljeaktige resten ble oppslemmet tre ganger med eter, og eteren dekan-tert etter hver tilsetning. Etter den siste dekanteringen ble oppløsningen inndampet på en rotasjonsfordamper for å gi en olje som ble tatt til neste trinn uten ytterligere rensing.
c) 5- f( 4- hydroksyfenyl) aminolpentannitril [I;R<1=>R<2=>r<3=>r<4=>h, n=4
Den oljeaktige 4-[(4-brombutyl)amino]fenol fra del b og 20 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble omrørt sammen på et isbad og så ved romtemperatur. Etter to timer ble ytterligere 10 ml trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt, etter ytterligere en time ble 10 ml trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et varmt vannbad i en time. Den ble så helt i 250 ml is og vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket med en blanding av vann og mettet natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet, resten fortynnet med toluen og inndampet igjen for å gi 29,7 g av litt urent, oljeaktig N-(4-brombutyl)-N-(4-hydroksyfenyl)trifluor-acetamid, inneholdende noe toluen.
Natriumcyanid (17,2 g, 0,35 mol) ble omrørt mekanisk i 325 ml DMSO under nitrogen og oppvarmet til 64°C. De 29,7 g N-(4-brombutyl)-N-(4-hydroksyfenyl)trifluoracetamid i 125 ml DMSO ble tildryppet i løpet av 1 3/4 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 65-72°C, avkjølt til -15°C og helt i 3 liter is og vann. Den kalde blandingen ble umiddelbart surgjort med ca. 350 ml IN HC1 og ekstrahert tre ganger med totalt 1,2 1 etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket en gang med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet på en rotasjonsfordamper for å gi 11,5 g N-(4-cyanobutyl)-N-(4-hydroksyfenyl)trifluoracetamid.
Til en oppløsning av 30 g kaliumkarbonat oppløst i 90 ml vann og 210 ml metanol under nitrogen ble de 11,5 g N-(4-cyano-butyl )-N-(4-hydroksyfenyl)trifluoracetamid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 48-53°C i 4 1/2 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og så surgjort med 18 ml eddiksyre. Det meste av metanolen ble fordampet og den gjenværende oppløsning fortynnet med litt vann og etylacetat og gjort basisk med et fast kalium-bikarbonat. Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble gjenekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket med mettet NaCl-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning av etylacetatoppløsningen og utgnidning i heksan ga et faststoff som ble oppløst i 15 ml aceton og filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel ved bruk av aceton-heksan (40:60). Oppløsningsmiddelet ble fordampet, og det resulterende faststoffet ble sublimert ved 0,07 mm/125°C og så omkrystallisert fra THF-heksan for å gi 2,95 g 5-[(4-hydroksyfenyl)amino]pentannitril, smp. 88-90°C, (22$ utbytte fra 4-brom-N-(4-hydroksyfenyl)butanamid).
Eksempel 2
a) 6- brom- N-( 4- hydroksyfenyl) heksanamid [IV;R<1=>R<2=>R<3=>H, X=Br, n=6] ble fremstilt i 88$ utbytte fra 148,4 g (1,36 mol)
p-aminofenol og 145 g (0,68 mol) 6-bromheksanoylklorid overensstemmende med fremgangsmåten fra eksempel 1, del a, bort-
sett fra at tilsetningen ble foretatt ved omgivelsestempera-tur, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i en time, smp. 124-125°C. b) 4- r( 6- bromheksyl) aminolfenol [V; R<1>=R<2=>R<3=>H, X=Br, n=6] ble fremstilt fra 25 g (0,12 mol) 6-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-heksanamid ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, del b. Produktet, som ble oppnådd i 91% utbytte, ble krystallisert fra acetonitril til smeltepunkt 123-126°C og inneholdt om-trent 16$ 4-[(6-klorheksyl)amino]fenol. Den ble brukt i denne formen i reaksjonen i del d. c) Alternativt ble reduksjonen utført ved bruk av boran-metylsulfidkompleks istedenfor boran-THF-kompleks som følger.
En oppløsning av 42,3 (0,15 mol) 6-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-heksanamid i 250 ml THF ble avkjølt til 5°C og 54 ml (0,54 mol) 10M boran-metylsulfid ble tilsatt dråpevis i løpet av 7 min. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad i 3 timer, avkjølt på is, og 250 ml metanol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kort omrørt, og 23 ml 48$ HBr ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på til-bakeløp i to timer, og så konsentrert i vakuum til en olje som ble krystallisert fra 200 ml acetonitril. Et andre utbytte ble oppnådd ved tilsetning av 25 ml 48$ HBr til aceto-nitrilmoderluten. Det kombinerte utbyttet var 50,0 g (96$) 4-[(6-bromheksyl)amino]fenolhydrobromid, smp. 98-102°C.
d) 7- f( 4- hydroksyfenvl) aminolheptannitril [I;R<1=>R<2=>R<3=>R<4=>H, n=6]
En oppløsning av 58,6 g (0,19 mol) 4-[(6-bromheksyl)amino]-fenol fra del b I ca. 400 ml DMF ble tilsatt dråpevis til en oppslemming av 46,6 g (0,92 mol) natriumcyanid i 370 ml DMF i en 2 liters kolbe ved 70°C i løpet av to timer. Oppvarming ble fortsatt i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og fortynnet med ca. 2 liter vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket tre ganger med mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble strippet til et rødt-orange faststoff som ble oppløst i varm etylacetat, behandlet med avfargende karbon, avkjølt og omkrystallisert med tilknytning av en liten mengde heksan for å gi 7-[( 4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril, smp. 75-76°C, i 53% utbytte.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt fra en oppløsning av 7-[(4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril i acetonitril behandlet med etanolisk HC1, smp. 136-139°C.
I et etterfølgende forsøk, ved bruk av de foretrukne betin-gelsene, ble 10 g (0,03 mol) 4-[(6-bromheksyl)amino]fenol i 30 ml DMSO tilsatt en oppslemming av 8 g (0,16 mol) natriumcyanid i 20 ml DMSO omrørt vd 95°C i løpet av 25 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 95°C i40 min. , og helt i 300 ml isvann. Produktet ble frafiltert og tørket for å gi et 80$ utbytte av fri base.
Alternativt ble 7-[(4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril fra eksempel 2d fremstilt ved hjelp av følgende fremgangsmåte.
Til en oppløsning av 109 g (1 mol) p-aminofenol og 92,9 ml (1,15 mol) pyridin ill t-butylmetyleter ved -10°C ble det tilsatt 156 ml (1,1 mol) trifluoreddiksyreanhydrid. Under tilsetningen ble temperaturen holdt under 0°C. Etter at tilsetningen var ferdig fikk temperaturen stige til 15°C, ved hvilket punkt det ble tilsatt en mettet oppløsning av natriumklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt raskt i 15 min. Sjiktene ble separert og det organiske sjiktet vasket to ganger med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 194,1 g (95$) N-(4-hydroksyfenyl)trifluoracetamid. Disse 194 g (0,95 mol) N-(4-hyroksyfenyl)trlfluoracetamid ble opplemmet i 3 1 metylenklorid inneholende 500 mg p-toluenulfonsyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, og 250 ml (2,73 mol) di-hydropyran ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. Metylen-kloridsjiktet ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi et rødaktig faststoff som ble omkrystallisert fra ca. 400 ml toluen for å gi 239 g (87$) N-[4-[(tetrahydropyran-2-yl)oksy]fenyl]trifluoracetamid. Den dobbeltbeskyttende aminofenolen (8,67 g, 0,03 mol) ble opp-løst i 60 ml tørt DMF og omrørt kraftig med 12,4 g (0,09 mol) malt kaliumkarbonat og 6,3 ml ( 0,075 mol) 7-bromheptan-nitril. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2 1/4 timer, så avkjølt og ren blanding av 50 ml vann, 30 ml metanol og 15 g kaliumkarbonat ble tilsatt ved omrøring. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time og fikk stå i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert to ganger med eter. Etersjiktene ble kombinert og vasket med mettet natriumkloridoppløsning tre ganger, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 9,5 g (90$) tetrahydropyranyl-beskyttet 7-[(4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril inneholdende mindre enn 10$ 6-heptennitril. Alkyle-ringen ble utført mindre tilfredsstillende ved bruk av natriumhydrid eller ceciumfluorid istedenfor malt kaliumkarbonat som base, i hvilket tilfelle det var nødvendig med et separat trinn ved bruk av kaliumkarbonat i metanol-vann for å fjerne den beskyttende trifluoracetylgruppen. Det tetrahydropyranyl-beskyttede produktet ble omrørt i 1 time i 100 ml 1,5 N HC1. Reaksjonsblandingen ble vasket med eter, og det vandige sjiktet ble langsomt tilsatt til iskald, mettet natriumbikarbonat. Bunnfallet ble vasket med vann og tørket for å gi 6,1 g 7-[(4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril.
Alternativt ble 7-[(4-hydroksyfenyl)mino]heptannitril fra eksempel 2d fremstilt ved hjelp av følgende fremgangsmåte.
En 20 g porsjon 4-benzyloksyanilin-hydroklorid ble oppløst i kloroform-metanol og gjort basisk med en oppløsning av 70 ml 1,25N natriumhydroksyd og 70 ml vann. Sjiktene ble separert, den vandige fasen ekstrahert med kloroform, kloroformekstrak-tene vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fordampet for å gi 17 g 4-benzyloksyanilin. En oppløsning av 2 g (0,01 mol) 4-benzyloksyanilin, 2,26 ml (0,015 mol) 7-bromheptan-nitril og 7,6 g (0,05 mol) cesiumfluorid i 20 ml DMF ble om-rørt og oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i nettet natriumkloridoppløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket tre ganger med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 2,9 g olje. Oljen ble kromatogra-fert på 100 g silikagel ved bruk av en gradient av 10-30$ etylacetat i heksan. Det ble oppnådd 2,55 g ( 85%) 7-[(4-benzyloksyfenyl)amino]heptannitril. Benzyloksyforbindelsen ble behandlet med åtte deler 48$ HBr vd romtemperatur i fem timer for å gi uren 7-[(4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril.
Eksempel 3
a) 6- brom- N-( 2- hydroksyfenyl) heksanamid [IV;R<1=>R<2=>R<3=>H, X=Br, n=6] ble fremstilt i 73$ utbytte fra 34,7 g (0,23 mol)
2-aminofenol og 32 g (0,15 mol) 6-bromheksanoylklorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del a, bortsett fra at tilsetningen ble utført ved romtemperatur, og råproduktet ble opp-løst i etylacetat og vasket med IN HC1. 6-brom-N-(2-hydroksyfenyl)heksanamidet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, smp. 88-90 °C.
b) 2-[( 6- bromheksvl ) aminolfenol [V; R<1>=R<2=>R<3=>H,X=Br, n-6]ble fremstilt i 81$ utbytte fra 30,6 g (0,11 mol) 6-brom-N-(2-hydroksyfenyl)heksanamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del b, bortsett fra art amidet ble tilsatt til diboranet (omvendt tilsetning). Produktet ble krystallisert fra acetonitril ved tilsetning av kloroform og så eter, smeltepunkt 124-126°C.
c) 7- f( hydroksyfenyllaminolheptannitrilmonohydroklorld [I;E<1=>R<2=>R<3=>R<4=>H, n=6] ble fremstilt i 79$ utbytte fra 31,6 g
(0,10 mol) 2-[(6-bromheksyl)amino]fenol og 26,5 g (0,51 mol) natriumcyanid ved den første fremgangsmåten i eksempel 2, del d, bortsett fra at DMSO ble brukt istedenfor DMF som opp-løsningsmiddel . 7-[(2-hydroksyfenyl)amino]heptannitril-monohydrokloridet ble omkrystallisert fra acetonitril, smeltepkt. 108-109°C.
Eksempel 4
a) 7- brom- N-( 4- hydroksyfenyl) heptanamid [IV;R<1=>R<2=>R<3=>H, X=Br, n=7] ble fremstilt i 98$ utbytte fra 25,9 g (0,23 mol)
4-aminofenol og 25,3 g (0,11 mol) 7-bromheptanoylklorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del a, bortsett fra at tilsetningen ble utført ved romtemperatur. t-bromheptanoyl-kloridet ble oppnådd fra reaksjonen mellom en ekvivalent 7-bromheptansyre og 2 ekvivalenter tionylklorid i to timer ved 90°C i toluen og ble destillert ved 0,05 mm med et kokepunkt på 59-60°C. 7-brom-N-(4-hydroksyfenyl)heptanamidet ble omkrystallisert fra etanol-vann, smp. 104-105°C. b) 4-[( 7- bromfenvl) aminolfenol [V; R<1>=R<2=>R<3=>H, X=Br, n=7] ble fremstilt i 95$ utbytte fra 32,6 g (0,11 mol) 7-brom-N-(4-hydroksyfenyl)heptanamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3, del b. Produktet ble omkrystallisert fra acetonitril ved tilsetning av eter, smeltepkt. 121-123°C. c) 8- f( 4- hydroksyfenyl) aminoloktanitri 1-( Z)- 2- buten^ ioat [I;R1=R2=R<3=>E<4=>H, n=7]
8-[(4-hydroksyfenyl)amino]oktannitril hie fremstilt i 80$ utbytte fra 33,2 g [0,11 mol] 4-[(7-bromheptyl)amino]fenol og 26,5 g (0,52 mol) natriumcyanid ved hjelp av den første fremgangsmåten fra eksempel 2, del d, bortsett fra at DMS ble brukt istedenfor DMF som oppløsningsmiddel.
En oppløsning av 21,4 g (0,009 ) av den frie basen i 175 ml aceton ble behandlet med 14,3 g (0,12 mol) maleinsyre i 100 ml aceton for å gi 28,9 g 8-[(4-hydroksyfenyl)amino]oktan-nitril-(Z)-2-butendioat, smp. 122-123°C.
Eksempel 5
a) 8- brom- N-( 4- hvdroksvfenyl) oktanamid [IV; R<1>=R<2=>R<3=>H, X=Br, n=8]ble fremstilt i 91$ utbytte fra 27,5 g (0,25 mol) p-aminofenol og 28,8 g (0,12 mol) 8-bromoktanoylklorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del a. På analog måte med den i eksempel 4, del a, ble 8-bromoktanoylklorid fremstilt fra 8-bromoktansyre og tionylklorid, men ble brukt uten destilla-sjon. 8-brom-N-(4-hydroksyfenyl)oktanamidet ble krystallisert fra etanol-vann, smp. 110-112°C. b) 4-[( 8- bromoktvl) aminolfenyl [V; R<1=>R<2>=R<3=>H, X=Br, n=8]ble fremstilt fra 33,9 g (0,11 mol) 8-brom-N-(4-hydoksyfenyl)-oktanamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del b. Den rå resten etter utgnidning i eter ble inndampet på en rotasjonsfordamper for å gi 37,7 g av en olje som ble tatt til neste trinn uten rensing.
c ) 9- f ( 4- hydroksyf enyl ) amino"] nonannitril -( Z )- 2- butendloat [I;R1=R<2>=R<3=>R<4=>H, n=8].
9-[(4-hydroksyfenyl)amino]nonannitril ble fremstilt i 73$ utbytte fra 37,5 g (0,11 mol) 4-[8-bromoktyl)amino]fenol og 27 g (0,55 mol) natriumcyanid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 4, del c, bortsett fra at den rå, frie basen ble utfelt fra etylacetatoppløsning med heksan.
En oppløsning av 19,8 g (0,08 mol) av den frie basen i 120 ml aceton ble behandlet med en oppløsning av 11,1 g (0,1 mol) maleinsyre i 80 ml aceton, og oppløsningen ble fortynnet med eter. Det resulterende bunnfallet ble omkrystallisert fra 200 ml acetonitril for å gi 30,5 g (76$) 9-[(4-hydroksyfenyl)amino]nonannitril-(Z)-2-butendioat, smp. 106 , 5-107,5°C.
Eksempel 6
a) 6- brom- N-( 4- hydroksyfenyl)- N- metylheksanamid [IV; R<1>=R<2=>H, R<3=>CH3, X=Br, n=6]
En oppløsning av 100 g (0,29 mol) 4-metylaminofenolsulfat i 300 ml vann ble behandlet med 750 ml mettet natriumbikarbonat og blandingen ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og strippet for å gi 69 g av den frie basen av 4-metylaminofenol.
En oppløsning av 69 g (0,56 mol) 4-metylaminofenol og 73,9 g (0,61 mol) N,N-dimetylanilin i ca. 1,5 liter aceton ble om-rørt mekanisk under nitrogen i en 3 liters kolbe. En opp-løsning av 119,6 g (0,56 mol) 6-bromheksanoylklorid i 100 ml aceton ble tilsatt så raskt som eksotermen vil tillate ved ca. 40°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i to timer på et dampbad, tillatt å avkjøles, og helt i en opp- løsning på ca. 560 ml 2N HC1 i 2 liter is. Den vandige opp-løsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og etylacetatekstraktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Metylacetatoppløsningen ble strippet til tørrhet under høyvakuum for å gi 143,4 g (85$) av grønnaktig-hvitt, lavtsmeltende fast 6-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-N-metylheksanamid. b) 4- T( 6- bromheksvI) metvlaminolfenol [V; R<1>=R<2=>H, R<3=>CH3, X=Br, n-6] ble fremstilt fra 143,4 g (0,48 mol) 6-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-N-metylheksanamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del b. Det urene produktet som veide 194 g, ble brukt uten rensing i den følgende reaksjonen. c) 7 - f ( 4- hydroksyf enyl ) metylamino~ lheptanni tr il [I; R<1=>R<2=>R<4=>H, R<3=>CH3, n-6] ble fremstilt fra 90g uren 4-[(6-bromheksyl)metylamino]fenol ifølge den første fremgangsmåten i eksempel 2, del d. Produktet, som ikke krystalliserte, ble renset ved kolonnekromatografi på magnesiumoksyd-silisium-oksyd-adsorbent av varemerket Florisil ved bruk av etylacetat-heksan i en trinnsgradient fra 0$ til acetat til 30$ etylacetat. De fraksjoner som inneholdt materialet som oppviste en enkelt flekk på silikagel-tynnsjiktskromatografi (Rf=0,2 i etylacetat-heksan 40:60) ble kombinert og trippet for å gi 13,7 g 7-[(4-hydroksyfenyl)metylamino]heptannitril som et lavtsmeltende faststoff, ssmeltepunkt 42-44,5°C. d) 7- r( 4-( acetyloksy) fenyl] metylaminolheptannitril [I;R1=R2=H,R<3->CH3,R4=C<H>3C0, n=6]
En oppløsning av 4 g (0,017 mol) 7-[(4-hydroksyfenyl)metylamino]heptannitril og 2,1 g (0,026 mol) vannfritt natriumacetat i 14 ml (0,17 mol) eddiksyreanhydrid ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Etter 1 1/2 time ble 15 ml etyl acetat tilsatt fulgt av 49 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, avkjølt og 61 ml vann ble tilsatt, fulgt av ca. 11 g fast kalium-bikarbonat. Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket tre ganger med mettet natrium-bikarbonatoppløsning, to ganger med mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til 3,4 g ravfarget olje som ble destillert ved 170-172°C/0,08 ml i et Kugelrohr for å gi 2,7 g (59$) 7-[[4-(acetyloksy)fenyl]metylamino]heptannitr11.
Eksempel 7
a) 6- brom- N-( 4- hydroksy- 2- metylfenylIheksanamid [IV; R^=R<3=>H, R<2=>CH3, X=Br, n=6] ble fremstilt fra 48,5 g (0,23 mol) 6-bromheksanoylklorid og 60,5 g (0,48 mol) 4-amino-m-kresol ifølge fremgangsmåten fra eksempel 4, del a. Produktet ble krystallisert en gang fra etanol-vann, en gang fra aceton-heksan og til slutt fra etanol-vann igjen, for å gi 51,7 g (76$) produkt, smp. 94-99°C, inneholdende en liten mengde 4-amino-m-kresol. b) 4-[( 6- bromheksvl) aminol- 3- metvlfenol [V;R^=R<3=>H,R<2=>CH3, X=Br, n=6] ble fremstilt i 88$ utbytte fra 45,5 g (0,15 mol)
6-brom-N-(4-hydroksy-2-metylfenyl)heksanamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3, del b. Produktet ble krystallisert fra acetonitril-eter, smp. 142-144°C.
c ) 7- [ ( 4- hydroksy- 2- metylfenyl ) amino~] heptannitrilmonohydro-klorid [I;R1=R3=R4=H;R2=CH3, n=6] ble fremstilt i 89$ utbytte fra 46 g (0,14 mol) 4-[(6-bromheksyl)amino]-3-metylfenol og 36,7 g (0,71 mol) natriumcyanid ved fremgangsmåten i
eksempel 3, del c. MonohydroklorIdet ble omkrystallisert fra acetonitril-eter, smp. 148-149°C.
Eksempel 8
a) 6- brom- N-( 4- hydroks, y- 3- metylfenyl ) heksanamid [IV; R<1=>R<3=>H; R<2>=CH3, X=Br, n-6].
En oppløsning 25 g (0,20 mol) 4-amino-2-metylfenol i ca. 450 ml aceton ble omrørt ved romtemperatur og 20,6 g (0,09 mol) 6-bromheksanoylklorid ble tildryppet i over 20 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og isavkjølt og filtrert. Filtratet ble strippet i vakuum til en restolje som ble utgnidd en gang i 225 ml IN HC1 og så flere ganger i kaldt vann. Den resulterende gummien ble opp-løst i abs. etanol og 28 g produkt (95$) ble krystallisert ut ved tilsetning av vann, smp. 11-112°C. Produktet, som inneholdt en liten mengde 4-amino-2-metylfenol, ble brukt som det var i den følgende reaksjonen. b) 4- f( 6- bromheksyl) aminol- 2- metylfenol [V; R<1=>R<3=>H, R<2=>CH3, X=Br, n=6] ble fremstilt i 94$ utbytte fra 28 g (0,09 mol) 6-brom-N-(4-hydroksy-3-metylfenyl)heksanamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3, del b. Produktet ble krystallisert fra acetonitril-eter, smp. 144-146°C. c) 7-[( hydroksy- 3- metylfenyl) amino] neptannitr ilmonohydro-klorid [I;R<1=>R3=R4=H,R<2=>CH3, n-6] ble fremstilt i 65$ utbytte fra 28,3 g (0,09 mol) 4-[(6-bromheksyl)amino]-2-metylfenol og 22,6 g (0,44 mol) natriumcyanid ved fremgangsmåten fra eksempel 3, del c. Hydrokloridet ble krystallisert fra acetonitril-eter og så omkrystallisert fra abs. etanol-eter, smp. 181-182°C.
Eksempel 9
a) 6- brom- N-( 3, 5- dlklor- 4- hydroksyfenyl) heksanamid [IV; r<!=>R<2=>C1, r<3=>h>x=Br, n=6] ble fremstilt 89$ utbytte fra 24,4
g (0,14 mol) 4-amino-2,6-diklorfenol, 18,1 g (0,15 mol) N,N-dimetylanilin og 28,8 g (0,14 mol) 6-bromheksanoylklorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 6, ved a, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble avkjølt på is under tilsetningen og ble omrørt ved romtemperatur istedenfor å oppvarmes på tilbakeløp. Produktet ble krystallisert fra etanol-vann, smp. 113-114°C.
b) 4-["( 6- bromheksyllaminol- 2. 6- diklorfenol [V;R<1=>R<2=>C1, R<3>=H, X=Br, n=6] ble fremstilt i 82$ utbytte fra 42,5 g (0,12
mol) 6-brom-N-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)heksanamid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del b. Faststoffet, som ble oppnådd etter fordampning av etanol, etanolisk HC1 og metyl-borat, ble utgnidd to ganger i acetonitril for å gi 37,1 g produkt, smp. 182-183°C.
c ) 7- f( 3. 5- dlklor- 4- hydroksyfenyl) aminoiheptannitr iImono-hvdroklorid [I; R<1=>R<2=>C1,R<3=>R<4=>H, n-6]
En blanding av 23,8 g (0,49 mol) natriumcyanid 1 70 ml DMSO under nitrogen ble oppvarmet i et oljebad ved 78-85°C og en oppløsning av 4-[(6-bromheksyl)amino]-2,6-diklorfenol i 120 ml DMSO ble tildryppet i løpet av 1 1/4 timer. Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i ytterligere 1/2 time, avkjølt til 50°C, fortynnet med 200 ml etylacetat og så avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tiltrert og bunnfallet vasket med 500 ml etylacetat. Nitratet og vaskevæskene ble kombinert og rystet med 400 ml vann. Den vandige fasen ble ekstrahert 3 ganger med nytt etylacetat, og etylacetatekstraktene ble kombinert og vasket to ganger med mettet natriumkloridoppløs- ning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 37,8 g av en olje. Oljen ble oppløst i 50 ml etanol, surgjort med eterholdig HC1, og det resulterende bunnfallet filtrert og vasket med eter-etanol. Bunnfallet ble oppløst i 200 ml etanol, varmet, avkjølt og filtrert for å fjerne en uoppløse-lig forurensning. Filtratet ble strippet, og resten krystallisert fra acetonitril-eter og så omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 12,7 g (39$) 7-[(3,5-diklor-4-hydroksy-fenyl)~ amino]heptannitrilmonohydroklorid, smp. 187-189°C.
Eksempel 10
a) Metyl- 5- f( 6- brom- l- oksofenyl) amlnoi- 2- hydroksybenzoat [IV; R<1=>E<3>=H, R<2=>C00CH3, X=Br, n-6] ble fremstilt i kvantitativt
utbytte fra 40,0 g (0,24 mol) mtyl-5-aminosalicylat, 32,0 g (0,26 mol) N,N-dimetylani1 in og 46,5 g (0,22 mol) 6-brom-heksanoylklorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 9, del a. Metyl-5-aminosalicylatet ble oppnådd ved Fischer-forestring av 5-aminosalicylsyre. Produktet ble ikke omkrystallisert, men ble oppnådd direkte fra filtrering i IN HC1 , smp. 100-102°C.
b) 4- f( 6- bromheksyl) amino]- 2-( hydroksymetyl) fenol [V; R<1=>R<3=>H, R<2=>CH20H, X=Br, n-6] ble fremstilt utbytte fra 34,4
g (0,10 mol) metyl 5-[(6-brom-l-oksoheksyl)amino]-2-hydroksybenzoat og 620 ml (0,62 mol) boran-THF-kompleks ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3, del b. Produktet ble krystallisert fra acetonitril-eter, smp. 132-134°C.
c ) 7 - f ( 4 - hy dr oky- 3- ( hydroksymetyl ) f enyll am ino] hep tann i tril-monohydroklorid [ I;R1=R3=R4=H,R<2=>CH20H, n-6] ble fremstilt i 41$ utbytte fra 33 g (0,10 mol) 4-[(6-bromheksyl)amino]-2-(hydroksymetyl)fenol og 25,1 g (0,49 mol) natriumcyanid ved fremgangsmåten fra eksempel 3, del c. Hydrokloridsaltet ble
oppnådd fra acetonitril-etanolisk HC1-oppløsning ved utfel-ning med eter og ble omkrystallisert fra abs. etanol-aceton-eter , smp. 134-136°C.
Eksempel 11
a) 6- brom- N-( 2- fluor- 4- hvdroksyfenvl Iheksanamid [IV; R^R^H, R<2>=F, X=Br, n-6]
Til en oppløsning av 50 g (0,45 mol) 3-fluorfenol i 55 ml eddiksyre omrørt mekanisk ved 0°C ble det tilsatt en oppløs-ning av 45,5 ml (0,75 mol) konsentrert HNO3i 125 ml eddiksyre i løpet av 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3/4 time, fortynnet med 950 ml vann, omrørt og ekstrahert tre ganger med eter. De kombinerte etersjiktene ble vasket to ganger med mettet natriumkloridoppløsning, og så fem ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat. Etteroppløsningen ble strippet til ca. 400 ml og helt med mekanisk omrøring i 800 ml 2M natriumkarbonat. Natriumsaltet av produktet falt først ut som en olje og krystalliserte så. Det ble avkjølt, omrørt, frafiltrert og vasket med litt etylacetat og så heksan. Natriumsaltet ble oppløst i vann, avkjølt og surgjort med 6N HC1. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter, og de kombinerte etersjiktene ble vasket to ganger med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble strippet i vakuum og 14,1 g (20$) 3-fluor-4-nitrofenol ble krystallisert fra acetonitril, smp. 90-93°C. Moderluten inneholdt en betydelig.mengde 3-fluor-6-nitrofenol.
De 14 g (0,09 mol) 3-fluor-4-nitrofenol fra det ovenstående ble kombinert med 55 ml (0,66 mol) konsentrert HC1 , 55 ml B-2O, og 0,5 ml oktanol , og omrørt mekanisk. Til denne blandingen ble det tilsatt 33 g (0,28 mol) granulert tinn, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad for å starte reaksjo nen. Etter at reaksjonen hadde stanset (8-10 min.), ble 92 ml konsentrert HC1 i 160 ml vann tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt på dampbad i 1/2 time og filtrert varm. Filtratet ble avkjølt, og gjort basisk med kaldt natriumbikarbonat. De resulterende saltene ble frafUtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Alle etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket to ganger med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble strippet i vakuum, og den resulterende resten oppløst og strippet to ganger med toluen og så etanol og så acetonitril. Den faste resten ble utgnidd i heksan, filtrert og vasket for å gi 10,9 g (96$) 4-amino-3-fluorfenol, smp. 138-140°C.
De 10,9 g (0,09 mol) 4-amino-3-fluorfenol fra ovenfor ble om-satt med 8,96 g (0,04 mol) 6-brom-heksanoylklorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3, del a. 6-brom-N-(2-fluor-4-hydroksyfenyl )heksanamid ble oppnådd i 98$ utbytte etter krystallisasjon fra acetonitril, smp. 66-69°C.
b) 4- f( 6- bromheksyl ) aminol- 3- fluorfenol [V;R<1=>R<3=>H,R<2=>F, X=Br, n=6] ble fremstilt i i det vesentlige kvantitativt
utbytte fra 6-brom-N-(2-fluor-4-hydroksyfenyl )heksanamid ifølge fremgangsmåten fa eksempel 3, del b. Produktet ble krystallisert fra 50 ml acetonitril ved forsiktig tilsetning av eter, smp. 103-106°C.
c ) 7-|"( 2- fluor- 4- hydroksyf enyl ) amino~ lheptannitrilmonohydro-klorid [(I; R<1=>R<3=>R<4=>h;R2=F; n=6] ble fremstilt i 81$ utbytte fra 13 g (0,04 mol) 4-[(6-bromheksyl)amino]-3-fluor-fenyl og 10,2 g (0,20 mol) natriumcyanid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3, del c. Monohydrokloridet ble krystallisert fra acetonitril-eter, smp. 123-125°C.
Eksempel 12
11- f( 4- hydroksyfenyl) amino1undecannitril [I;R<1=>R<2=>R<3=>R<4=>H; n=10]
Ved hjelp av en fremgangsmåte som er 1 det vesentlige lik den i eksempel 5, kan 13-[(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)amino]-tridecannitril fremstilles fra 4-aminofenol og 10-bromdekan-syre.
Eksempel 13
13- f( 4- hydroksy- 3- metoksyfenyllaminoltridekanitril [I;R<1>=0CH3,<R2=R3>=R<4>=H, n=12]
Ved hjelp av en fremgangsmåte som er i det vesentlige lik den i eksempel 5, kan 13-[(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)amino]-tridekannitril fremstilles fra 4-amino-2-metoksyfenol og 12-hromdodekansyre. 4-amino-2-metoksyfenol syntetiseres ved metoden til Heidelberger og Jacobs, J. Am. Chem. Soc. 41, 1450 (1919).
Eksempel 14
7- f( 4- f( 1- oksobutyl) oksylfenyllmetylaminolheptannitril [I; r<1=>r<2=>H; r<3=>ch3, R<4=>CH3CH2CH2CO, n=6]
Ved hjelp av en fremgangsmåte som er i det vesentlige lik den i eksempel 6, del d, kan 7-[[4-[(1-oksobutyl)oksy]fenyl]-metylamino]heptannitril fremstilles fra 7-[(4-hydroksyfenyl)-metylamino]heptannitril, smørsyreanhydrid og natriumbutyrat.
Eksempel 15
7- f( 2- brom- 4- hydroksyfenyl) amino] heptannitril [I; R<1>=Br,r2=r<3>=r<4=>H) n=6]
Ved hjelp av en fremgangsmåte som er 1 det vesentlige lik den i eksempel 11 kan 7-[(2-brom-4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril fremstilles fra 3-bromfenol og 6-bromheksanoylklorid.
Eksempel 16
7- f( 4- hydroksyfenyl)( 1- metyletyl) amino] heptannitril [I;R1=R2=R<4=>H,R<3=>CH(CH3)2, n-6]
Ved hjelp av en fremgangsmåte som er i det vesentlige lik den i eksempel 6, deler a-c, kan 7-[(4-hydroksyfenyl)(1-metyletyl )amino]heptannitril fremstilles fra 4-(isopropylamino)-fenol og ^-bromheksanoylklorid. 4-(isopropylamino )fenol er tilgjengelig ved reduktiv alkylering av 4-aminofenol med aceton i natriumacetat-eddiksyrebufret etanol ved bruk av natriumborhydrid ved 0°C.
Eksempel 17
7- l"( 4-( acetvloksy ) fenvllaminolheptannitril [I; R<1=>R<2=>R<3=>H, R<4>=CH3CO, n-6]
7-[(4-hydroksyfenyl)amino]heptannitril fra eksempel 2, del d, kan omdannes til 7-[(4~(acetyloksy)fenyl]amino]heptannitri 1 ved reaksjon med di-t-butyldikarbonat ifølge metoden til Wuench [Hoppe-Seyler, Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)] fulgt av acetylering ved en fremgangsmåte somer i det vesentlige lik den i eksempel 6, del d, og til slutt spaltning av t-Boc-gruppen ved bruk av 3N HC1 i etylacetat.
Eksempel 18
7- f r2- hvdroksy- 4-( 1- metyletyl) fenyl) aminolheptannitril [I; Ri<->CHCCHsJ<g,>R<2>=R<3=>R<4=>H, n=6]
Ved en fremgangsmåte som er i det vesentlige lik den i eksempel 11, kan 7-[[2-hydroksy-4-(1-metyletyl)fenyl]heptannitril fremstilles fra 3-isopropylfenol og 6-bromheksanoylklorid.
Eksempel 19
11- f f4- hydroksy- 2-( metyltio) fenyllaminolundecannitril [I; R<1>=SCH3, R<2>=R3=R4=H, n=ll]
Ved en fremgangsmåte som er i det vesentlige lik den i eksempel 5 kan 11-[[4-hydroksy-2-(metyltio)fenyl]amino]-undecannitril fremstilles fra 4-amino-3-(metyltio)fenol og 11-bromundecansyre. 4-amino-3-(metyltio)fenol syntetiseres ved hjelp av metoden til Focella et al., Can. J. Chem. 50, 2025 (1972).
Forbindelsene med formel (I) er funnet å inhibere lipoksygenaseaktivitet i biologiske systemer, og indikerer således deres anvendbarhet som anti-astmatiske midler.
Langsomtreagerende substans fra anafylakse (SRS-A) er et beskrivende uttrykk for en familie av lipoksygenase-metaboliske produkter av arakidonsyre betegnet som leukotriener. Disse substansene er kraftig sammentrekkende midler av vaskulær og pulmonær, glatt muskel. Forholdet mellom SRS-A og astma ble førstkarakterisertav Brockelhurst [Rev. in Adv. Drug. Res. 19, 109 (1970)] som identifiserte materialet som det som var til stede etter spesiell antigenutfordring av levende vev oppnådd fra astmatiske pasienter. Herxheimer og Stressman [J. Physiol. 165, 78P (1953)] viste først at aero-solisert marsvin-SRS-A induserte bronkospasme hos mennesker. Denne observasjonen er nylig bekreftet ved bruk av rensede leukotriener.
Nye undersøkelser har indikert at lipoksygenase-inhiberende forbindelser kan ha terapeutisk potensial ved behandling av andre sykdomstilstander enn astma, f.eks. bronkitt, akutt inflammasjon, artritt, psoriasis, kardiovaskulaer insufficiens og myekardialt infarkt.
Den første skilletesten som anvendes, er en bestemmelse av inhiberingen av 1ipoksygenase og cyklooksygenase oppnådd fra basofile leukemi (RBL-1)-celler fra rotter. Denne testen ble utført ved hjelp av følgende fremgangsmåte: Enkeltcellesuspensjoner av RBL-l-celler homogeniseres for å oppnå den mikrosomale fraksjonen som inneholder 1ipoksygenase og cyklooksygenase. Testforbindelser tilsettes til det enzym-holdige homogenatet i en 5 minutters preinkuberings-periode ved 37°C før tilsetningen av<14>C-arakidonsyre-substratet. Etter inkubering ved 37°C i 15 min. stanses reaksjonen med tilsetning av 2M maursyre, og enzym-substrat-produktene ekstraheres med kloroform. En aliquot av ekstrak-ten inndampes til tørrhet, rekonstitueres i eter til 1/10 opprinnelig volum, lokaliseres som flekker på tynnsjikt-kromatografiplater og kromatograferes. Topparealene for radioaktivitet som representerer produktene, lokaliseres ved avsøkning av platene. Mengden av produkter som dannes, bestemmes ved måling av høyden av de radioaktivitetstopper som er observert ved den kromatografiske avsøkningen. Alternativt skrapes de radioaktive områdene fra platen og<14>C bestemmes ved blinktelling. Prosent inhibering av dannelsen av cyklooksygenaseproduktet prostaglandin Dg, betegnet som C-l, og lipoksygenaseproduktene 5,12-di-HETE og 5-HETE, betegnet henholdsvis L-^og L2 , vises. Forbindelser med over 50$ inhibering av og L2ved en siktekonsentrasjon på lpm anses å være aktive.
Aktiviteten in vivo ble målt ved effekten på SRS-A-bestand-delen ved immunologisk indusert bronko-sammentrekning hos marsvin. Testen ble utført overensstemmende med følgende fremgangsmåte: Hunnmarsvin ble sensibilisert overfor eggalbumin med en 1 ml ip-injeksjon av en 1 mg/ml eggalbumin-alumsuspensjon. 12 til 16 dager etter immuniseringen ble dyrene brukt i testen. De ble bedøvet med uretan (1,5 g/kg ip) og kirurgisk preparert med en halsvenekanyle forbundet med en treveis stoppekran for administrasjon av medisiner og antigenutfordring. Luftrøret ble kannulert, og dyret fikk kunstig ånding. Det intratracheale trykket ble kontinuerlig nedtegnet og uttrykt i mm Hg. Natroksen-natrium (10 mg/kg) og pyrilaminmaleat (0,3 mg/kg) i fosfatbufret saltoppløsning, pH 7,2, ble admini-strert intravenøst i en enkelt oppløsning 7 min. før antigen-utf ordringen . Propranolol (0,1 mg/kg) ble også gitt iv 3 min. før utfordringen med eggalbumin (300jjg/kg iv). Dyrene ble dosert oralt med forbindelser i vann eller i en basis bestå-ende av 3$ maisstivelse, 5$ polyetylenglykol 400, og 0,34$ Tween 80® i vann ved 1 elle 4 timer utfordringen. Resultatene ble nedtegnet som den maksimale økning i intratrachealt etter antigenutfordring. Aktiviteten for forbindelsene ble målt som prosent inhibering av det midlere, intratracheale topptrykket i gruppen av doserte dyr sammenlignet med det midlere intratracheale topptrykket i gruppen av basis-behandlede dyr. Resultatene er uttrykt som prosent inhibering.
Følgende tabell oppsummerer de rsultater som ble oppnådd ved testing av de spesielle forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan prepa-reres for bruk ved hjelp av konvensjonelle, farmasøytiske fremgangsmåter; dvs. ved oppløsning eller suspendering av dem eller deres farmasøytisk godtagbare salter i en farmasøytisk godtagbar bærer, f.eks. vann, vandig alkohol, glykol, olje-oppløsning eller olje-vann-emulsjon, for parenteral eller oral administrasjon, eller ved innblanding av dem i enhets-doseringsformer som kapsler eller tabletter for oral administrasjon enten alene eller i kombinasjon med konvensjonelle hjelpemidler eller bindemidler, f.eks. kalsiumkarbonat, sti-velse, laktose, talk, magnesiumstearat, akasiagummi, o.l.
For behandling av astma kan forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, også administreres ved inhalering. For en slik anvendelse kan egnede preparater omfatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive ingrediensen, fortrinnsvis i form av et salt, som f.eks. hydrokloridsaltet, i vann, for administrasjon ved hjelp av en konvensjonell forstøver. Alternativt kan preparatene omfatte en suspensjon eller opp-løsning av den aktive ingrediensen i et konvensjonelt, fly-tende drivmiddel som f.eks. diklordifluormetan eller di-klortetrafluoretan for å administreres fra en trykksatt beholder utstyrt med en aerosolventil som er egnet for fri-gjøring av det trykksatte preparatet. Fortrinnsvis er aerosolventilen en måleventil, dvs. en som ved aktivering frigjør en forhåndsbestemt, effektiv dose av aerosolprepara-tet. Når medikamentet ikke er oppløselig i drivmiddelet, kan det være nødvendig å tilsette et kooppløsningsmiddel som f.eks. etanol, dipropylenglykol, isopropylmyristat eller et overflateaktivt middel til preparatet for å suspendere medikamentet i drivmediet, og slike overflateaktive midler kan være et hvilket som helst av dem som vanligvis anvendes for dette formålet, som f.eks. lecitin. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan også administreres i form av pulvere ved hjelp av en egnet insuffleringsanordning, og i dette tilfellet kan pulveret av den aktive ingrediensen i fin partikkelstørrelse blandes med et fortynningsmateriale som f.eks. laktose.
Prosent aktiv forbindelse i preparatet og fremgangsmåten for behandling eller forebyggelse av astma kan varieres slik at det oppnås en egnet dosering. Den dosering som administreres til en spesiell pasient, varieres avhengig av legens vurde-ring ved bruk som kriterier: adminsitrasjonsmåten, behandlingsvarigheten, pasientens størrelse og tilstand, den aktive bestanddelens styrke og pasientens respons på den. En effektiv doseringsmegde av aktiv bestanddel kan således bare bestemmes av legen når han tar i betraktning alle kriterier og anvender sin beste bedømmelse på pasientens vegne.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
eller et syreaddisjbnssalt derav, hvor: R <1> og R <2> er like eller forskjellige og er individuelt hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksylaverealkyl eller halogen, R <3> er hydrogen eller laverealkyl, R <4> 0 er 2- eller 4-hydroksy eller 2- elle 4-lavereacyloksy, og n er et tall fra 4 til 12, karakterisert ved
a. et tilsvarende amid med formel (IV) reduseres for å fremstille en forbindelse med formel (V) og den sistnevnte omsettes med et salt av hydrocyansyre for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R <4> er hydrogen, om nødvendig (dvs. hvor n er 4 eller 5) maskeres basisiteten til anilinnitrogenet med en fjernbar beskyttelsesgruppe før reaksjonen med saltet av hydrocyansyren, og deretter fjernes denne gruppen;
b. forbindelse med formel (VIII) foretres når R <5> er resten av en aktivert syre, for å fremstille en forbindelse med formelen (IX) hvor R^ er en syre-labil, eterdannende rest, den resulterende forbindelser med formel (IX) alkyleres med en co-halogenalkylnitril med formelen X(CH2 )n CN og den resulterende forbindelse med formel (XI) spaltes for å fremstille forbindelsen med formel (I) hvor R <3> og R <4> begge er hydrogen, eller
c. en forbindelse med formel (XII) hvor R <7> er laverealkyl eller aralkyl omsettes med en forbindelse med formel X(CH2 )n CN i nærvær av en base for å fremstille en forbindelse med formel (XIII), og den resulterende forbindelsen omsettes med en passende syre for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R <4> er hydrogen,
og, om ønsket, omsettes en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor R <3> er laverealkyl, og R <4> er hydrogen med en aktivert laverealkylsyre R <4*> Y hvor R4** er lavereacyl, og Y er en acyl-aktiverende gruppe for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R <4> er lavereacyl,
og, om ønsket, omsettes en oppnådd forbindelse med formel (I) hvor R <3> og R <4> begge er hydrogen med en forbindelse med formelen R^COY, hvor R <5> og Y er som definert ovenfor, for å fremstille en forbindelse med formelen (XIV), og forbindelsen med formel (XIV) omsettes med en forbindelse med formelen R <4*> Y, og den beskyttende gruppen R^CO i den oppnådde forbindelsen med formel (XV) spaltes med syre for å fremstille forbindelsen med formel (I) hvor R <3> er hydrogen, og R <4> er lavereacyl,
og, om ønsket, omdannes en fri base som er oppnådd til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at i a. fremstilles forbindelsen med formel (IV) ved å omsette.en aminofenol med formel (II) med en aktivert syre med formelen
0
ti
YC(CH2 )n _1 X
hvor X er halogen, og Y er en acylaktiverende gruppe, i nærvær av en syreakseptor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at syreakseptoren er en ytterligere ekvivalent aminofenol.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved atner et tall fra 6 til 8, R <1> og R <2> er individuelt hydrogen, metyl, klor, fluor eller hydroksymetyl, R <3> er hydrogen eller metyl, og R <4> er acetyl eller hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, for fremstilling av 7-[(4-hydrokysfenyl)amino]heptannitril, karakterisert ved at p-aminofenol omsettes med 6-brom-heksanoylklorid, det resulterende 6-brom-N-(4-hydroksyfenyl)-heksanamidet reduseres med diboran eller boran-metylsulfid, og den resulterende 4-[(6-bromheksyl)amino]fenol omsettes med natriumcyanid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/914,424 US4835180A (en) | 1986-10-02 | 1986-10-02 | N-(ω-cyanoalkyl)aminophenols and use as inhibitors of lipoxygenase activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874136D0 NO874136D0 (no) | 1987-10-01 |
NO874136L true NO874136L (no) | 1988-04-05 |
Family
ID=25434344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874136A NO874136L (no) | 1986-10-02 | 1987-10-01 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-(omega-cyanoalkyl)aminofenoler. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4835180A (no) |
EP (1) | EP0262618A2 (no) |
AU (1) | AU7930087A (no) |
DK (1) | DK515987A (no) |
FI (1) | FI874310A (no) |
IE (1) | IE872648L (no) |
NO (1) | NO874136L (no) |
PT (1) | PT85820B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8637553B2 (en) | 2003-07-23 | 2014-01-28 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
AR062927A1 (es) * | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
WO2010070667A2 (en) * | 2008-11-19 | 2010-06-24 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of 7-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydrodibenzo(c,f)(1,2) thiazepin-11-yl)amino)heptanoate |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2809983A (en) * | 1956-03-12 | 1957-10-15 | Monsanto Chemicals | Hydroxyanilinopropionitriles |
CH397712A (de) * | 1961-08-04 | 1965-08-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Cyanäthylierung primärer und sekundärer aromatischer Amine |
US3496213A (en) * | 1967-07-11 | 1970-02-17 | Du Pont | Mono-cyanoethylation of aromatic amines with an aqueous zinc chloride catalyst |
DE2000509C3 (de) * | 1970-01-07 | 1982-12-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 1-(N-Cyanoäthylamino)-benzolen |
US3743668A (en) * | 1971-06-01 | 1973-07-03 | Mallinckrodt Chemical Works | Cyanoethylation of aminophenols |
DE3042482A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-24 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1986
- 1986-10-02 US US06/914,424 patent/US4835180A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-25 EP EP87114058A patent/EP0262618A2/en not_active Withdrawn
- 1987-09-29 PT PT85820A patent/PT85820B/pt unknown
- 1987-10-01 DK DK515987A patent/DK515987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-01 FI FI874310A patent/FI874310A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-10-01 NO NO874136A patent/NO874136L/no unknown
- 1987-10-02 AU AU79300/87A patent/AU7930087A/en not_active Abandoned
- 1987-10-02 IE IE872648A patent/IE872648L/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE872648L (en) | 1988-04-02 |
US4835180A (en) | 1989-05-30 |
NO874136D0 (no) | 1987-10-01 |
EP0262618A2 (en) | 1988-04-06 |
PT85820B (en) | 1990-01-04 |
DK515987A (da) | 1988-04-03 |
FI874310A0 (fi) | 1987-10-01 |
AU7930087A (en) | 1988-04-14 |
DK515987D0 (da) | 1987-10-01 |
FI874310A (fi) | 1988-04-03 |
PT85820A (en) | 1987-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0210849B1 (en) | 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines | |
SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
CA1048503A (en) | Method of preparing new derivatives of d, l-tyrosine having a pharmaceutical activity on smooth muscles | |
KR900001511B1 (ko) | 카테콜 유도체 및 그것을 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 진행방지 및 치료제 | |
JPH09501918A (ja) | 酸化窒素合成酵素活性を有するアミジン誘導体 | |
DK164450B (da) | Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
FI76555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat. | |
JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
US4731470A (en) | [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides | |
US4992430A (en) | Anti-bacterial compositions comprising a substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfone and a dihydro-folic acid reductase | |
GB2115417A (en) | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity | |
US4835313A (en) | (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides | |
US4515980A (en) | Substituted aminobenzoates, their preparation and use | |
US4769370A (en) | (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides | |
NO874136L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-(omega-cyanoalkyl)aminofenoler. | |
US4719310A (en) | Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts | |
US4242348A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters | |
US4777281A (en) | [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides | |
US5236956A (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
US4970214A (en) | Quinoline substituted oxomethyl or thioxomethyl glycine derivatives and aldose reductase inhibition therewith | |
KR940011151B1 (ko) | 시클로알킬 우레아 화합물 | |
CA1332057C (en) | Bicycloalkyl, tricycloalkyl, azabicycloalkyl and azatricycloalkyl amides | |
IE893398L (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
EP0166135B1 (en) | An ester of (+)6-methoxy- alpha -methyl-2-naphtalene acetic acid having mucosecretolytic, anti-inflammatory, analgesic, antipyretic activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
CA1186325A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and a method for producing the same |