PT85392B - Process for the preparation of 2,4-diamino-3-oxy-6-piperidylpurimidine - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2,4-DIAMIN0-3-OXI-6-PIPERIDILPIRIMIDINA”
FARMOS-YHTYMA ΟΥ,
A presente invenção diz respeito a um método para a preparação da 2,4-diamino-3-oxi-6-piperidilpirimidina ou minoxi dil, de fórmula
que se utiliza como agente antihipertensivo.
Os métodos para a preparação do minoxidil encontram-se descritos, por exemplo, na publicação da patente de invenção alemã DOS 1620649, na patente de invenção norte-americana N2. 3910928, na patente de invenção Finlandesa FI 55194 e no pedido de invenção Finlandesa N2. 793307.
pedido de patente de invenção Finlandesa 793307, por exemplo, diz respeito a um método para a preparação de minoxidil, que consiste em Fazer reagir a 6-hidroxi-2,4-diaminopirimidina com um halogeneto de sulFonilo de Fórmula geral
R-S02-hal na qual hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um composto de Fórmula geral (2)
na qual
R representa um grupo alquilo ou ™ 9ruP° íonilo tendo, even tualmente, como substituintes até 3 grupos alquilo C1-4;
em fazer reagir depois o composto obtido antes com um perâcido como, por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico para se obter um com posto de férmula geral
na qual
R tem o significado definido antes;
e, finalmente, em fazer reagir o composto resultante com piperidina para se obter o minoxidil.
Este método apresenta, contudo, algumas desvantagens. 0 ácido m-cloroperbenz6ico (m-CPBA) utilizado como agente oxidante é um veneno de segundo grau, pelo que quando se realiza a sua oxidação, é necessário isolar o produto resultante mediante um método bastante complicado e perigoso: evapora-se o dissolven te até à secura, dissolve-se o resíduo em uma grande quantidade de acetato de etilo que se extrai várias vezes com uma solução diluída de hidróxido de sódio. Por último seca-se e evapora-se o acetato de etilo até se obter um volume mais pequeno onde o produto precipita. Assim, quando se realiza uma oxidação com m-CPBA evapora-se a mistura reaccional até à secura correndo-se o risco de se formarem peróxidos explosivos durante o aquecimento até à secura. Adicionalmente, a oxidação com m-CPBA fornece quan tidades relativamente elevadas de subprodutos.
Surpreendentemente, verificou-se agora que se podia evitar as desvantagens citadas antes se, como agente oxidante, se utilizasse em vez de m-CPBA o monoperoxiftalato de magnésio (MMPP), de preferência o seu hexahidrato de fórmula
x 6 H^O
Este composto não é classificado como um agente tóxico. Ê um composto sólido estável que não explode quando sofre uma pancada violenta. Quando se realiza a oxidação com este agente pode precipitar-se o produto resultante directamente a partir da solução aquosa.
Pode-se assim evitar a complicada e perigosa destilação até à secura. 0 monoperoxiftalato de magnésio é um oxidante mais activo do que o ácido m-cloroperbenzóico ainda que não dê origem a subprodutos na mesma proporção. Além disso, é mais económico utilizar MMPP do que m-CPBA.
método de acordo com a presente invenção pode descrever-se utilizando o seguinte esquema reaccional:
(4)
+MMPP
em que R representa, de preferência, um grupo p-tolilo.
Utilizando métodos conhecidos transforma-se depois o produto resultante da oxidação, o 6-tosiloxi-2,4-diaminopirimidina~ -3-óxido, em minoxidil. 0 composto inicial, a 6-(p-tolilsulfoniloxi)-2,4-diaminopirimidina, pode preparar-se, por exemplo, de acordo com o método descrito no pedido de patente de invenção finlandesa 793307.
A reacção de oxidação pode realizar-se no seio de diversos dissolventes apropriados como, por exemplo álcoois, de preferência álcoois inferiores, soluçães aquosas de álcoois, ácido acético, acetona, tetrahidrofurano, solução aquosa de cloreto de metileno e um catalisador de transferência de fase tal como a dimetilformamida e o dimetilsulfóxido. Temperaturas apropriadas são as compreendidas entre 52 e 5090, de preferência entre 152 e 3O2C. A reacção pode realizar-se a um pH compreendido entre 4 e 9.
Nos exemplos seguintes descreve-se o processo de acordo com a presente invenção:
Exemplo
a) 2,4-diamino-3-oxi-6-(p-tolilsulfoniloxi)-pirímidina.
Suspende-se em uma mistura contendo 200 ml de acetona e
200 ml de ãgua 25g (0,089 mole) de 2,4-diamino-6-(p-tolilsulfo(5) niloxi)-pirimidina preparada de acordo com o método descrito no pedido de patente de invenção finlandesa N2 . 793307 (exemplo 1, fase 1, método A).
A esta mistura reaccional adiciona-se 87,9g (0,178 mole) do hexahidrato de monoperoxiftalato de magnésio e agita-se depois à temperatura ambiente durante 4 horas. Adiciona-se 250 ml de água e agita-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 5? e 152C. Slimina-se o precipitado mediante fil tração e lava-se 2 vezes com 100 ml de água e uma vez com 25 ml de metanol frio. Obtém-se 21g (rendimento 80%) de 2,4-diamino-3-OXÍ-6-(ρ-t olilsulfoniloxi)-pirimidina.
P.F. 1282-12990 ( com decomposição).
b) 2,4-diamino-3-oxi-6-piperidilpirimidina
Aquece-se a uma temperatura compreendida entre 809 e 909 c, . durante 2 horas, 20g (0,067 mole) de 2,4-diamino-3-oxi-6-(p-tolil-sulfoniloxi)-pirimidina obtida na fase anterior e 140 ml de piperidina. Slimina-se a piperidina mediante destilação sob vazio. Ao resíduo resultante adiciona-se 50 ml de uma solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio e 50 ml de tolueno, e agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 209 e 259 0. Filtra-se a mistura reaccional e lava-se o precipitado resultante com 2 x 30 ml de água e 1 x x30 ml de tolueno. Obtém-se 8,4g (rendimento 60%) de 2,4-diamino-3-oxi-6-piperidilpirimidina. P.F. 2552-26020 ( com decomposição).
Claims (2)
- Reivindicações1.- Processo para a preparação de 2,4-diamino-3-oxi-6-piperidilpirimidina, ou minoxidil, caracterizado pelo facto de se oxidar um composto de fórmula geral na qualR representa um grupo alquilo ou um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituíntes até 3 grupo alquilo , para se obter um composto de fórmula geral oso2r na qualR tem o significado definido antes, e de se fazer reagir este último composto com piperidina para se obter o minoxidil, utilizando como agente oxidante o monoperoxiftalato de magnésio ou MMPP de fórmula
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de na fórmula geral dos compostos iniciais o símbolo R representar um grupo p-tolilo.
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