PT85367B - Processo para a preparacao de complexos contendo ligantes de acucar opticamente activos - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se ao processo de preparaçao de compostos de fórmulas I e Ia ►

X e

(Ia), em que:

R^ é um grupo que pode ser transformado em compostos carbonilo ou imina, por exemplo alquilo, alilo, vinilo, '

ou o radical de um enol ou enanima, R e, por exemplo, ci5 r clopentadienilo, R e o radical de um açúcar opticamente activo ou derivado de açúcar, Me é Ti, Zr ou Hf, x é 0, 1 ou 2 e y é O, 1, 2 ou J, / é Li^fr , Na® , K® , MgY® , ZnY^ , CdY^ , HgY, CuY^Ou amónio quaternário, sendo Y halo géneo. Estes compostos são apropriados para utilização como reagentes quirais para compostos contendo aldeído, ceto e/ ou grupos imino. N-substituidos. O processo é caracterizado por se fazer reagir na presença de um solvente inerte e um gás inerte um composto de fórmula II ιφΙ./ιθχ ou um composto de fórmula Ha.

com um composto de fórmula III (II) (II^a)

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Case 6-16015/+

R^X Μ (III) em que Me, R^, R², R^, IXp, x e y são como se definiu atrás e X é um anião.

►

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Case 6-16015/+

Descrição do objecto do invento que

CIBA-G-EIG-Y AG·., suiça, industrial, com sede em Klybeckstrasse 141, 4002 Basileia, Suiça, pretende obter em Portugal para, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS CONTENDO LIGANTES DE

AÇÚCAR OPTICAMENTE ACTIVOS presente invento refere-se a um processo para a preparação de complexos de titânio, zircónio ou háfnio contendo ligantes de açúcar opticamente activos, um radical que pode ser transformado em grupos carbonilo ou grupos carbonil-análogos, e se apropriado, um radical aquiral e à sua utilização como reagentes enantioselectivos para aldeídos, cetonas e iminas n-substituidas.

T.D. Inch e outros, relatam, no Tetrahedron Letters, N5 41, páginas 3657-3660 (1969) que a reacção de cetonas proquirais com complexos de açúcar Grignard quiral magnésio dá álcoois quiral secundários. A estereoselectividade da reacção é relativamente baixa. Assim, os rendimentos ópticos são, na maioria dos casos, cerca de 25%, e apenas em dois casos se conseguem rendimentos ópticos de 65 ou 70%.

É conhecido, das Helvetica Chimica Acta, Vol, 64, Fase. 7, N2 243, páginas 2485-2488 (1981) Organometallics 3, páginas 1716-1717 (1984) e Chem. Ber. 118, 3673-3682 (1985), que compostos de titânio que contém um grupo transformador e um radical derivado de um composto monohidroxi quiral ou dihidroxi, pode ser feito reagir com aldeídos para dar álcoois secundários. Compostos hidroxi quiral ali35

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Case 6-16015/+ fáticos como ligantes apenas resultam em estereoselectividade moderada, visto que podem ser obtidos rendimentos ópticos elevados com binaftol quiral como ligante. Os ligantes quiral utilizados são de acesso dificil e dispendiosos.

►

Ha necessidade de se obterem reagentes organo-titânicos quirais baratos.que possuam uma estereoselectividade elevada quando feitos reagir com aldeídos proquirais, cetonas e iminas e nos quais os ligantes quirais sejam derivados de compostos hidroxi quirsis facilmente acessíveis em quantidades industriais, por exemplo compostos de hidroxi quirais naturais.

invento refere-se a compostos de fórmulas I e Ia.

Me-R

2/ x

3-x (I)

(Ia)

em que

Me é titânio tetravalente,zircónio ou hafnio,

R.1 é alquilo linear ou ramificado, alcenilo, alcinilo , cicloalquilo ou cicloalcenilo que é não substituido ou substituído por C^-C^ alquilo, ou é arilo, alcarilo, aralquilo, alcaralquilo, aralcenilo, alcaralcenilo, aralcinilo ou alcarsl^cinilo que é não substituido ou monosubstituido ou poli-substituido por (CgH^^P-, (r5o)₂P(O)-, r|sí-, r|síO-, R^SO₂-, -S-C₂-C₄-alquileno-S-, -0-C₂-C^-alquileno-0·-,

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Case 6-16015/+

K Z sendo R fenilo, benzido ou alquilo Ο^-Οθ, ou e ciano, F, azoto, alquiltio alcoxi Cq“Cq2* ^am^-^no secundário ou -COR^ em que é o radical de um álcool monohidrico; ou r! é um radical de um enol, enamina ou enehidrazina;

► z

é ciclopentadienilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, ariltio ou aralquiltio que é não substituído ou substituído por alquilo, alcenilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialcoxisililo, trialquilsililo ou halogéneo; ou ά é halogéneo, pseudohalogéneo, aciloxi, acilamino ou trialquilsililo xi, z z

R e o radical, reduzido por um grupo hidroxilo ou tiol ou um átomo de hidrogénio de amina de um açúcar protegido mono-hidroxi-funcional, monotiol-funcional ou monoamina-funcional,opticamente activo, tio-açucar ou amino-açucar ou seus derivados pertencentes ao grupo dos álcoois de açúcar; ésteres de um ácido de açúcar, ácido aldo-açucar ou ácido ceto-açucar; amino-açucares, mercaptais de açúcar ou deoxi-açucares, x é 0, 1 ou 2 e y é 0, 1, 2 ou 3 e é li^, Ná^, MgY% ΖηΥ^ζ CdY*', HgY^ CuY^ ou amónio quaternário sendo Y halogéneo.

Todas as preferências seguintes podem ser combinadas para dar quaisquer grupos desejados, compostos por, pelo menos, duas foxmas de realização preferidas.

Os compostos da fórmula I são os preferidos. Protegido e monohidroxi-funcional, monotiol-funcional ou monoamino-funcional significa que os grupos de açúcar hidroxilo, tiol ou amino ou derivados de açúcar estão protegidos, excepto relativamente a um grupo 0H, SH ou NH. Açucares monohidroxi-f uncionais ou derivados de açúcar são preferidos. Me é de preferência Ti.

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Case 6-16015/+

Meios opticamente activos contendo predominantemente um enantiómero, de preferência um enantiómero essencialmente puro.

R·*· é um grupo que pode ser transformado em compostos carbonilo e imina. Como alquilo, R^· contem, de preferência, 1 a 18 átomos C, especialmente 1-12 átomos C. Sao exemplos os metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, i- ou t-butilo pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo e eicosilo. Metilo, etilo, propilo e butilo que podem ser substituídos como atrás indicado são particularmente preferidos.

*1

Como alcenilo, R¹ contem, de preferência, 2 a 12 átomos C, especialmente 2 a 6 átomos C. Pode ser ou alcenilalquilo de fórmula (C ^H2n-l^~^Cm^H2m“ ^{na n} ® ^ura número de 2 a 12, de preferência 2 a 6, e m é um número de 1 a 6, de preferência 1 ou 2, ou alquilvinilo que tem, de preferência, 1 a 10 átomos C no grupo alquilo. Exemplos são: alilo, 1-metil-alilo, 2-metilalilo, but-Z-en-4-ilo, but-l-en-3-ilo, pent-3-en-5-ilo, pent-l-en-3-ilo, hex-4en-6-ilo, hex-2-en-4-ilo, hept-2-en-l-ilo, hept-3-en-5-ilo, oct-6-en-8-ilo, oct-2-en-4-ilo, non-2-en-2-ilo, dec-8-en-10-ilo, dodec-3-en-12-ilo, vinilo, crotonilo, n-but-l-en-1-ilo, but-2-en-3-ilo, pent-l-en-2-ilo e hex-l-en-l-ilo.

R¹ é, de preferência, vinilo ou alilo, R^x é em particular e preferentemente alilo.

Como alcinilo, R^ contem, de preferência, 2-12 átomos C, em especial 2-6 átomos C. 0 grupo alcinilo pode, ou estar na cadeia de carbono ou ser terminal. Exemplos são: etinilo, prop-2-in-3-ilo, prop-l-in-5-ilo, but-l-in-4-ilo, but-3-in-4-ilo, pent-4-in-5-ilo, pent-3-in-5-ilo, pent-2

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Case 6-16015/+

-in-4-ilo, pent-l-in-5-ilo θ hex-l-in-6-ilo. Etinilo e propargilo são preferidos.

Como cicloalquilo e cicloalcenilo, contém, de preferência 3-8, especialmente 3-6 e particularmente 5 ou 6 átomos C no anel e pode ser substituido por alquilo C-^-C^. Sao exemplos: ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopent-l-en-3-ilo, ciclòpent-l-en-l-ilo, ciclo-hex-l-en-3-ilo, ciclohex-2-en-l-ilo, ciclohept-l-en-3-ilo ou ciclooct-l-en-3-ilo. Como arilo, R^d contem, de preferência, 6-12 átomos C e é de preferência naftilo e especialmente fenilo. Como alcarilo, r! contém de preferência 7 a 16 átomos C. 0 arilo é preferencialmente fenilo. Sao exemplos: metilfenilo, dimetilfenilo, etilfenilo, n-propilfenilo, isopropilfenilo, n-, i- e t-butilfenilo, di-t-butilfenilo, hexilfenilo, octilfenilo e decilfenilo.

Como aralquilo, contem de preferência 7 a 16 átomos C, especialmente 7-10 átomos C. Arilo é preferentemente fenilo. Sao exemplos: benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo,

1- fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo e fenilhexilo. Benzilo e 1-feniletilo ou 2-feniletilo são preferidos.

Como alcaralquilo, F? pode conter, de preferência, 8-16 átomos C. Arilo é de preferência fenilo. Sao exemplos: metilbenzilo, etilbenzilo, n-propilbenzilo, isopropilbenzilo, di-metilbenzilo, n-, i- ou t-butilbenzilo, di-t-butil·· benzilo, hexilbenzilo, nonilbenzilo, 1-metilfenilet-2-ilo,

2- metilfenilet-2-ilo e 1-metilfenilprop-3-ilo.

Como aralcenilo, R¹ contem, de preferência, 8 a 16 átomos C. Arilo é, preferentemente, fenilo. Sao exemplos: fenilvinilo, 1-fenil-prop-l-en-3-ilo, 2-fenilprop-2-en-l-5-

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Case 6-16015/+

-ilo, 3-fenilprop-l-en-3-ílo, fenilbutenilo, fenilpentenilo e fenilhexenilo.

Como alcaralcenilo, R^ contem, de preferência, 9 a 16 átomos C. Arilo é de preferência fenilo. Sao exemplos: metilfenilvinilo, etilfenilvinilo, dimetilfenilvinilo, 1-metilfenilprop-2-en-3-ilo e 2-metilfenilprop-2-en-3-ilo.

Como aralcinilo, contem, de preferência, 8 a 16 átomos C. Arilo é, de preferência, fenilo. Sao exemplos: feniletinilo, fenilpropinilo e 1-fenilbut-3-in-4-ilo.

*1

Como alcaralcinilo, R¹ contém, de preferência, 9 a átomos C. Arilo é, de preferência, fenilo. Sao exemplos: metilfeniletinilo e metilfenilpropargilo.

Alguns exemplos de radicais R^x sao -CH2P(0)(0R^?)2, vinilo, alilo e radicais alilo substituídos, por exemplo -CH₂CH=CH-P(CgH₅), -CH(SR⁵)CH=CH-SiR⁵5 -c(osír|)-c(ch5)=ch2, -ch2-ch=ch-so2-r⁵, -ch2-ch=ch-or'

CN e

>^H2-\ / ₅

CH2 C-CH=CHCH^. R pode ser conforme definido anteCH₂—s riormente. R’ pode ser, por exemplo, alquilo C^-Οθ, meto^i metilo, metoxiisopropilo, l-trimetilsililet-2-ilo ou SiR .

radical de enol R¹ está ligado ao metal Me via átomo de oxigénio enol. Os enois podem ser lineares ou cíclicos. 0 radical de enol contem de preferência mais de 20 átomos C, especialmente 2 a 16 átomos C. Os enois cíclicos podem conter 5 a8 átomos no anel, especialmente 4-6

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Case 6-16015/+ átomos no anel, e o anel pode ser formado a partir de átomoí pertencentes ao grupo C, 0, S e N. 0 radical de enol, pode, por exemplo, ter a fórmula geral:

R.6 pode ser, por exemplo, H, alquilo C-^-C, do ou não substituido, alcoxi C^-C cloalquilo com 5-6 átomos C no anel xi, feniltio, -0B(0-alquilo C-, -C_Q, fenilo R⁷ e R⁸ podem substituido ou não substituido, C^-Cg, cicloalquilo tendo entre 5 a 6 átomos G no anel, fenilo, benzilo, fenoxi, feniltio, benziloxi, benziltio, amino secundário ou -OSi(R^)^. Possíveis substituintes são os mencionados para R¹. 0 grupo amino secundário pode conc ter alquilo C^-Cq, fenilo, benzilo ou grupos (R^)Si. Também pode ser, um grupo amino secundário heterocíclico, contendo de preferência, 4-6 átomos no anel pertencentes ao grupo de C, 0, S, Si e N. R^ e R⁷ ou R⁷ e R⁸ juntos, podem, juntamente com os átomos C aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5-membros até 8membros, de preferência 4-membros a 6-membros, e o anel heterocíclico pode conter átomos pertencentes ao grupo de

C, 0, S e N. Os aneis podem ser substituídos conforme definido anteriormente para R¹. Enois de derivados de glicina, que têm, por exemplo, a fórmula:

0R¹⁰ R^{U 1 1} 12

-0-C==CH-N-R substituiίθ, alquiltio C-^-Cg, ci, fenilo, benzilo, fenobenziloxi, benziltio, amino secundário, ^C1“^C8^2’ ”°Sn(R^?)^ na qual R e alquilo ou benzilo, -OTi(R^)^, OLi ou -OSi(R^)^. ser, independentemente H, F ou alquilo C-^-Cg alcoxi C^-Cg, alquiltio formam um grupo preferido. R¹⁸ pode ser, por exemplo, ben-

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Case 6-16015/+

12 zilo, fenilo ou alquilo C^-Cg. R e R podem ser alquilo C^-Cg, fenilo ou benzilo ou podem, juntos ao átomo N, formar uma estrutura heterocíclica que pode conter, heteroátomos adicionais pertencentes ao grupo de 0, S ou N. R^ e R¹ juntos, podem também ser metileno ou etileno. R¹ e n podem também ser grupos protectores destacáveis, por exem5 5 5101112 pio, R^Si-5 ou -SiR.£ CH₂ CH₂ SiRg-. R , R e R¹ podem ser substituídos conforme atrás definido para r\ Radicais enol de fórmula

p ί ç\ na qual R e R sao como anteriormente definido, formam outro grupo preferido.

'

R pode também ser o radical de uma enamina ou enehidrazina ligada ao metal Me via átomo N. Estes podem ser enaminas cíclicas ou lineares ou enehidrazinas, contendo

de preferência mais de 20 átomos C, especialmente 2-16 átomos C. As enaminas cíclicas e enehidrazinas podem conter

3-8 átomos no anel, especialmente 4-6 átomos no anel, e o anel pode ser formado a partir de átomos pertencentes ao grupo de C, 0, S e N. 0 átomo N, do grupo enamina pode ser substituído, de preferência por alquilo C^-Cg, fenilo, benzilo ou grupos de protecção, por exemplo r|sí~.

radical enamina ou por exemplo, ter a fórmula

R¹⁵ R⁶ _

o radical enehidrazina, podem,

R⁷

Ό—R⁸ /Γ ry q na qual R , R' e R° são conforme atrás definido para o radi cal enol, r\ e R^, juntos ao grupo C-N, ou e R·^, juntos ao grupo -N-C=C- formam uma estrutura heterocíclica

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Case 6-16015/+ )

de 5 a 8-membros, de preferência 4 a 6-membros, que podem conter heteroiátomos adicionais pertencentes ao grupo de 0, 15 '

SeNeR eH, alquilo 0_Ί-0ο, fenilo, benzilo, alcoxi ^X5 ^D 14 155 '

C,-Cq, fenoxi, benziloxi, R^Si- ou -NR R , na aual R e ^ô _z 115 ~ como atras definido e R e R sao H, alquilo C^-Cg, fenilo ou benzilo. Num grupo preferido, R^ é H, alquilo 0_Ί-0_ρ, fe7 g ~lo nilo ou benzilo e R' e R sao H. Os radicais enol, enamina e enehidrazina são radicais nucleofílicos-C susceptiveis de sofrerem reacções aldol.

Como radical de um enol, R¹ pode ser também uma cetona, éster ou enolato de amida, e especialmente conter até 16 átomos 0, em particular 4-16 átomos C. Os enolatos podem ser derivados dosp-cetoaldeídos, 1,5-dicetonas, ésteres de ácido, /-cetocarboxílico e β-cetocarboxamidas. 0 grupo éster contem, de preferencia, radicais de álcoois C-^-Cg alifáticos. 0 átomo N no grupo amida pode ser mono substituído ou di substituído, de preferência por alquilo C^-Cg. Sao exemplos: p-cetobutiraldeido, acetilacetona, benzoilacetona, etilacetoacetato e acetoacetamida.

radical pode ser mono substituído ou poli substituído, de preferência mono substituído até tri-substituído e particularmente mono substituído ou di-substituído. Se o substituinte é alcoxi ou alquiltio, este contem de preferência 1-6 átomos-C. R^ é, de preferência, o radical de um álcool alifático tendo 1 a 6 átomos C. Exemplos possíveis são radicais de'álcoois alifáticos ou cicloalifáticos.

Sao exemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,n-, ie t-butoxi, pentoxi, hexiloxi, ciclopentiloxi e ciclohexiloxi.

Como alauilo, R contem, de preferencia, 1-6 átomos C, especialmente 1-4 átomos C. 0 alcoxi, alquiltio,

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Case 6-16015/+

-S-C₂C^-alquileno-S- e o -O-Cg-C^-alquileno-O- podem estar ligados ao átomo-C; estes são então grupos cetal ou acetal.

amino secundário, no sentido de um substituinte, pode ter a fórmula -NEíR¹ ' na qual R~°e R¹' são alquilo C-.-C-|₉, de preferencia alquilo Cq-Cz-, ciclopentilo, cicloJ- i*- - J· o lg ~ hexilo, fenilo, benzilo ou R/Si-, ou R e R .juntos sao

5 alquileno C^-Cg, 5-oxapentileno ou -SiRg-alquileno-C^-C^-SiR₂- e R^ é como atrás definido.

►

Num subgrupo preferido, R¹ é alquilo-C^-C^g, linear ou ramificado alcenHo-Cg-C^g, alcinilo cicloalquilo com 5-8 átomos C no anel, cicloal jqenilo com 5 a 8 átomos

C no anel, arilo Cg-G^, alcarilo C^-C^g ^ou aralquilo, alcaralauilo-Cg-C^g, aralcenilo Cg-C^g, alcaralcenilo C^-C aralcinilo Οθ-Cjg ou alcaralcinilo Cg-Cpg que θ não substituído ou monosubstituido ou polisubstituido por amino secundário, ciano, nitro, alquiltio Ch-Cgj alcoxi Cy-Cg ou -COR^ na qual R^ é alcoxi C^-C·^; ou R é o radical de um enol, enamina ou enehidrazina que é ligada ao átomo de oxigénio enol ou ao átomo de azoto enamina.

^v16’

Num outro subgrupo preferido, R^ é alquilo C^-Cg linear ou ramificado, alcenilo C₂-Cg, alcinilo Cg-Cg, cicloalauilo com 5-6 átomos C no anel, cicloalcenilo com 5 a 6 átomos C no anel, fenilo, fenilo-(alquilo ^cq^cqQ), fenilo (alquil C^-Cg), (alquil C^-Cg)-!enilo(alquil CjMJg), fenilvinilo, feniletinilo, fenilpropargilo, (alquil C^-Cg) -fenilvinilo, (alquil C^-Cg) feniletinilo ou (alquilo C^-Cy)fenilpropargilo que é não substituído ou monosubstituido ou polisubstituido por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi C^-Cg, alquiltio-C^-Cg ou -COR^ na qual R^ é alcoxi C1“C12» ou é o radical de um enol, enamina ou. enehidrazina tendo mais de 20 átomos C que pode ser ligado ao átomo de oxigénio enol ou ao átomo de azoto enamina.

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Case 6-16015/+ ¹ r! é particularmente, de preferência alquilo C-pC^ linear ou ramificado, vinilo, alilo, etinilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, metilfenilo, benzilo, 1-fenilet-2-ilo, metilbenzi5 lo, fenilvinilo, metilfenilvinilo, feniletinilo, fenilpropargilo, metilfeniletinilo, dimetilfeniletinilo ou dimetilfenilpropargilo oue é não substituído ou monosubstituido ou polisubstituido por amino secundário, ciano, nitro, alcoxi-Cq-Cg, alquiltio Cq-Οθ ou -COR^, na qual R⁴ é alcoxi ^cq-^ci2’ ou rI é o radical de um enol, enamina ou enehidrazina com 2-16 átomos C, que pode estar ligado ao átomo de oxigénio enol ou ao átomo de azoto enamina.

Como ciclopentadienilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, ariloxi, aralauiloxi, alauiltio, ariltio e 2 aralquiltio, R pode ser substituído, por exemplo, por 1 a 3, de preferência 1 ou 2, substituintes. Exemplos de subs tituintes apropriados são alquilo, que tem, de preferência, 1 a 6 átomos C, alcenilo que tem,de preferência, 2 a 6 átomos C, alcoxi que tem, de preferência, 1 a 6 átomos C, cicloalquilo que tem, de preferência, 5 ou 6 átomos C no anel, arilo que tem, de preferência, 6 a 12 átomos C, araiquilo que tem, de preferência, 7 a 13 átomos C, trialcoxisililo que tem, de preferência, 1 a 6 átomos C nos grupos alcoxi, trialquilsililo que tem de preferência 1 a 6 átomos C nos grupos alquilo, ou halogéneo, de preferência F, Cl. e Br.Arilo é, especialmente, fenilo, e aralquilo e especialmente benzilo.

Como alcoxi, R contem, de preferência, 1 a 18 átomos C, especialmente 1 a 12 átomos C. São exemplos: metoxi, eto· xi, n-propoxi, isopropoxi, n-, i- ou t-butoxi, pentoxi, hexoxi, 2-etilhexoxi, octilox, noniloxi, deciloxi, undeciloxi dodeciloxi, tri-t-butilmetoxi, tetradeciloxi ou octadecilo2 xi. Como cicloalcoxi e cicloalquilalcoxi, R contem, de

-1158.359

Case 6-16015/+ i

►

preferência, 4-8 átomos C no anel, especialmente 5 ou 6 átomos C no anel, e, no total, de preferência, 4-18 átomos C, especialmente 4-12 átomos C. Sao exemplos os ciclopentoxi, ciclohexoxi, ciclohexilmetoxi e tripticen-9-oxi.

,

Como ariloxi, R e especialmente ariloxi-Cg-C^» de preferência, naftoxi ou fenoxi; como aralcoxi, é especialmente aralcoxi Cy-C₁₂ ^de P^reí’^eranci^a benziloxi ou feniletoxi.

Como alquiltio, κ contem, de preferência, 1-18 átomos C, especialmente 1-12 átomos 0. 0 alquiltio pode ser linear ou ramificado. Sao exemplos: metiltio, etiltio, n-propiltio isopropiltio, n-, i- ou t-butiltio, pentiltio, hexiltio, octiltio, dodeciltio e octadeciltio.

Como ariltio, R contém especialmente 6-12 átomos-C e é, de preferência, feniltio ou naftiltio, como aralquil2 Z í” A tio, RA tem especialmente 7-16 átomos C e é de preferência benziltio ou feniletiltio.

_z 2

Como halogéneo, R pode ser F, Cl, Br ou I e como pseudohalogéneo pode ser CN, CNS ou CNO.

Como aciloxi e acilamino, R contem, de preferencia, 1 a 18 átomos C, especialmente 1 a 12 átomos C. 0 átomo N, no acilamino, pode ser substituído por alquilo 0 aciloxi e acilamino, podem ser derivados, por exemplo,' de ácidos carboxílico alifáticos, de preferência ácidos carboxílico C_n-C_no ácidos carboxílico C^-C-, _α aro_{x z} 112, l 15 maticos ou ácidos carboxílico Cg-C^ aralifaticos. 0 que se segue são exemplos de ácidos a partir dos quais aciloxi e acilamino podem ser derivados: ácido fórmico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzóico,

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Case 6-16015/+ ί

ácido clorobenzóico e ácido fenilacético.

Como trialquilsililoxi, R contem, de preferência, 1 a 6 átomos C nos grupos alquilo. Exemplos de grupos alquilo são: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, i- ou t-butilo, pentilo e hexilo. Exemplos de trialquilsililoxi são: trimetilsililoxi, trietilsililoxi, triisopropilsililox tri-n-butilsililoxi e tri-t-butilsililoxi.

Numa incorporação preferida, R e ciclopentadienilo, alcoxi-C-^-C^Q, ariloxi Cg“Cq2’ svalcoxi Cy-C^g» alquiltio ^1^18’ ^ou θ7“^ΐ6» 9^ue ® ^nao substituído ou substituído por alquilo C-^-Cg, alcenilo-Cg-Cg, alcoxi-C-^-Cg, cicloalquilo com 5 ou 6 átomos no anel, fenilo, benzilo, trialcoxisililo com 1 a 6 átomos C nos grupos alcoxi, trialquilsililo com 1 a 6 átomos C nos 2 , , grupos alquilo, F, Cl ou Br; ou R e halogeneo, pseudohalogéneo, aciloxi-C^-C-^Q, acilamino C-^-C-^g ou trialquilsililox: com 1 a 6 átomos C nos grupos alquilo.

~ 2 '

Numa outra incorporação preferida, R e ciclopentadienilo,alcoxi Cq-Cg» fenoxi, benziloxi, alquiltio C-^-Cg, feniltio ou benziltio que é não substituído ou substituído por alquilo C^-C^, alcenilo C2“Cg, ^a^-^coxi θιθ6» quilo com 5 ou 6 átomos C no anel, fenilo, benzilo, trialcoxisililo com 1 a 6 átomos C nos grupos alcoxi, trialquilsililo com 1 a 6 átomos C nos grupos alquilo, F, Cl ou Br; ou R² é Cl, Br, I, CN, CNS, CNO, aciloxi Cp-Cp2’ ^acil^{amino C}1^_C12 ^ou sililoxi com 1 a 4 átomos C nos grupos alquilo.

p é particularmente, de preferência, ciclopentadienilo ou metilciclopentadienilo.

R^ é, de preferência, o radical de um monossacarido

58.559

Case 6-16015/+ protegido monohidroxi-funcional, monotiol-funcional ou monoamino-funcional-C^-Cy, ou dissacaridos ou trissacaridos correspondentes, ou derivados do mesmo, pertencentes ao grupo de álcoois de açúcar, ésteres de um ácido de açúcar, ácido de aldo-açucar ou ácido de ceto-açucar, amino-açuca5 · res, deoxi-açucares ou mercaptais de açúcar R e particularmente, de preferência, o radical de um ihonos sacar ido C^-Cy, especialmente um monossacarido ou Cg, ou derivados do mesmo. Em particular, R^ é o radical de uma furanose ou piranose protegida.

Os grupos hidroxilo de açucares e seus derivados são protegidos. Possíveis grupos de protecção apropriados são acilo C^-Cg, alquilo C^-Οθ, benzilo, difenilmetilo, tritilo alquilideno C^-Cg, cicloalquilideno C^-Cg, trifenilsililo ou trialquilsililo com 1 a 8 átomos C nos grupos alquilo, e também difernil-Si= ou (alquil Cy-0g)₂-Si= e difenil-SN= ou (alquil Sn=. 0 alquilideno pode ser substituído, por exemplo, por fenilo. 0 arilo contem, de preferência, 2 a 7 átomos C, o alquilo, de preferência, 1 a 4 átomos C, os grupos alquilo no trialquilsililo, de preferência, 1 a 6 átomos C, o alquilideno de preferência, 2 a 6 átomos 0 e o cicloalquilideno, de preferência, 5 ou 6 átomos C no anel. São exemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-, i— ou t-butilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, benzoilo, meti-lideno, etilideno, 1,1-propilideno, 2,2-propilideno, 1,1-butilideno, 2,2-butilideno, benzilideno, pentilideno, hexilideno, ciclohexilideno, trimetilsililo, dimetil-t-butilsililo, (l,l,2,2-tetrametiletil)-dimetil· sililo, (t-butil)₂Si=, (CH^)₂Si=, (isopropil)₂Si= e (n-butil)₂Sn=. Grupos de protecção apropriados adicionais são alcoxi-C^-Cg-B ou fenoxi-B ou fenil-B e também alcoximetilo por exemplo, metoximetilo, etoximetilo ou (trimetilsililetoxi)metilo.

-1458.359

Case 6-16015/+

Os açucares a partir dos quais R³ é derivado podem ser, por exemplo, aldoses ou cetoses. São exemplos: gliceraldeido, eritrose, treose, arabinose, ribose, xilose, lixose, glucose, manose, alose, galactose, frutose, gulose, altrose, idose, talose, ribu._lose, eritrulose, xilulose, psicose, sorbose e tagatose. Os açucares podem estar numa forma de cadeia-aberta ou cíclica, por exemplo na forma de furanoses ou piranoses.

Exemplos de dissacaridos e trissacaridos sao as sucrose, maltose, lactose e rafinose.

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Exemplos de álcoois de açúcar a partir dos quais R·³ pode ser derivado são sorbitol e manitol.

Os ácidos de açúcar, ácidos de açúcar aldo- e cetoa partir dos queis R pode ser derivado podem estar na forma de lactonas ou ésteres, o grupo éster ou grupos éster contendo, de preferência, alquilo-C^-C^, em particular metilo. Exemplos de tais ácidos são os ácido glucónico, ácido sacárico, ácido manosacárico, ácido manónico e ácido urónico, por exemplo ácido glucurónico, e também ácido neuramínico e ácido ascórbico.

Glucosamina, galactosamina e manosamina podem ser mencionadas como exemplos de amino-açucares a partir dos quais R pode ser derivado.

Glucose dimetil mercaptal e o tioglucosida podem ser mencionados como exemplos de açucares mercaptais a partir dos quais R pode ser derivado _;.

2-Deoxiribofuranose, ramnose, fucose e digitoxose sao exemplos de deoxi-açucares a partir dos quais R pode ser derivado.

-1558.359

Case 6-16015/+ i

Os açucares e derivados de açúcar a partir dos quais é derivado estão na forma de enantiómeros virtualmente puros.

l,2:5,6-Di-0-isopropiIideno-Λ-D-glucofuranose é um exemplo preferido de um açúcar protegido, monohidroxi-fun3 cional a partir do qual o radical R pode ser derivado.

Na fórmula I x é de preferência 1, e na fórmula Ia y é de preferência 2, especialmente 1.

No grupo da fórmula Ia Y é de preferência Cl, Br ou I. è de preferência Li , MgCl^, MgBr®⁷, ZnCl^', ZnBr^, CdCl^, CdBr^ ou tetralquilamónio com 1 a 6 átomos Cvnos grupos alquilo. é, particularmente, de preferência, MgY® em que Y é Cl, Br ου I.

Os compostos de fórmulas I e Ia podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula II (II) ou de um composto de fórmula Ha (Ha) na presença de um solvente inerte e de um gás de protecção inerte com um composto de fórmula III (III)

-1658.559

Case 6-16015/+

na qual Me, R¹, R², R⁵, , e X é um anião. Exemplos de PF₆e>, SbF₆e, BF₄9, CF₃OOO^e, to) e, particularmente, Cl x e y são como atrás definido aníões apropriados são sulfonato (por exemplo tosila· „ &

ou Br.

invento refere-se também a compostos de fórmula II e lia, que podem ser obtidos de uma maneira simples fazendo-se reagir 1 mole de um sal das fórmulas

ou

com 1 a 5 ou 1 a 4 moles, respectivamente, de um açúcar opticamente activo, protegido, monohidroxi-funcional, monotiol-funcional ou monoamino-funcional, tio-açucar, amino-açucar ou seus derivados pertencentes ao grupo de álcoois de açúcar; ésteres de um ácido de açúcar, ácido aldo açúcar ou ácido ceto-açucar; amino-açucares, açucares z *5 *** mercaptais ou deoxi-açueares de formula RH. A reacçao pode ser levada a efeito a temperaturas entre -78 + lOO^C, de preferência num solvente inerte, por exemplo éteres (éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter dimetili· co de etilenoglicol). Ê vantajoso levar a efeito a reacção sob uma atmosfera de um gás de protecção, por exemplo, argon, e na presença de um· composto básico, de modo a ligar o HX que se forma.

Exemplos de compostos básicos apropriados são carbona tos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio e bicarbonato de sódio, e também aminas, em especial aminas terciárias, por exemplo trietilamina. Os compostos são isolados separando por filtração o halogeneto precipitado e removendo o solvente. Os produtos brutos assim obtidos podem ser usados posteriormente sem purificação. Os haloge-17-

58.559

Case 6-16015/+

netos de titânio são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos. Em vez de halogenetos de Me, é também possível empregar compostos de fórmula RyMe, em que é especialmente alquilo. É também possível usar compostos de fórmula R^j ti Z^-z em que Z é 01 ou Br e z é 1,2 ou 5. Se se empregarem 3 moles de açúcar nesta reacção, obtem-se directamente, de acordo com o presente invento, compostos de fórmula I do tipo R^MeR|.

A preparação de compostos de formula I e Ia é levados a efeito, com vantagem, a temperatura de -78 a + 30-0 e num solvente inerte. Solventes apropriados são, em particular, os éteres. A reacção é levada..a efeito sob um gás de protecção, por exemplo, argon. 0 Μθ' 2® precipitado é separado por filtração. 0 produto bruto obtido após remoção do solvente pode ser utilizado imediatamente para fins adicionais.

Os compostos de acordo com o invento são excelentemente apropriados para utilização como reagentes enantioselectivos em compostos contendo carbonilo e/ou grupos de imina n-substituida.

Se R é um radical ciclopentadienilo, os compostos são particularmente apropriados para a transferência de alilo, enol, enamina e grupos enehidrazina. Se R não é um radical ciclopentadienilo, os compostos são apropriados para a transferência de qualquer grupo R . 0 invento também descreve a sua utilização. Os compostos carbonilo são, de preferência, aldeídos proquirais e cetonas. Os produtos de reacção, obtidos em rendimentos elevados, são álcoois quirais, secundários ou terciários ou aminas secundárias ou aminoácidos contendo um grande excesso de um enantiómero. A síntese de ingredientes activos quirais no campo dos farmacêuticos e químicos para a agricultura tem adquirido uma importância considerável. Os compostos de acordo com o in-18-

58.359

Case 6-16015/+ vento são apropriados para a preparação de intermediários apropriados para a síntese de tais ingredientes activos ou para a introdução de grupos contendo átomos C quirais na fase final da síntese de tais ingredientes activos. Assim, é possível, por exemplo, preparar, em rendimentos elevados, feromonas para o controlo de insectos. (-)-S-ipsenol, a síntese da qual é descrita nos exemplos, pode ser mencionada como um exemplo.

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Além disso, os- compostos de acordo com o invento podem ser preparados de forma pouco dispendiosa a partir de materiais de partida baratos. Como derivados de composto naturais os mesmos podem ser destruídos de forma não-prejudicial para o ambiente, por processos de degradação biolo”gicos, especialmente porque o titânio e o óxido de titânio são conhecidos por serem fisiologicamente inofensivos. Ê conhecida uma grande variedade de açucares e derivados de açúcar, de maneira que é possível proporcionar reagentes com uma eficácia elevada em grupos carbonilo específicos ou grupos imina N-substituida. Os substituintes, na imina, podem ser os radicais atrás mencionados, tais como alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo e aralquilo. Se estes radicais são substituídos por carboxilo ou grupos de éster carboxilo, os produtos de reacção obtidos são ácidos amino ou ésteres dos mesmos.

presente invento também se refere a um processo para a preparaçao de álcoois secundários e terciários e aminas secundárias, que compreende a reacção de aldeídos, cetonas ou aldimina.s N-substituidas ou cetiminas com um mole de um composto de formula I ou Ia por mole de grupo aldeido, ceto ou imina.

A reacção è levada a efeito com vantagem a temperaturas entre -80 e 30^0 na presença de um solvente inerte e

58.359

Case 6-16015/+

sob um gás de protecção. 0 produto de reacção é isolado, com vantagem, por hidrólise, extraindo-se o produto e purificando-o de maneira habitual. Exemplos de solventes inertes apropriados são éteres ou hidrocarbonetos, tais como pentano, hexano, ciclohexa.no, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, nitrilos, por exemplo, acetonitrilo, ou hidrocarbonetos clorados, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou clorobenzeno.

Os exemplos seguintes ilustram o invento. Cp é ciclopentadienilo e HODAG é o açúcar de acordo com o Exemplo la (abreviatura de diacetonaglucose). A determinação de excesso de um enantrómero é efectuada pelos processos seguintes:

A. Polarimetria

Referência:

(S)-l-fenil-3-buten-l-ol (k.)^ = 48,7- (C 6.92, benzeno)

A,F. Lee, Holding e W.A. Ross, J. Chem. Arc. 1954, 145.

B. Análise por CG (DB-Wax 30 m) de ésteres MTP A Referência:

James A. Date, David I. Dull e Harry S. Mosher, Joc 34, 2543 (1969).

C. Análise por CG (quirasil-I-vai 50M) dos derivados com isocianato de propilo.

Referência:

W. Kífriing e outros, Journal of Chromatography, 239, (1982) 227-231.

D. ^H-RNM processo de transferencia usando l-(9'-antril)-·

-2,2,2-trifluoroetanol opticamente activo.

-2058.359

Case 6-160015/+

E. Como B, mas com quirasil-I-val, 50 m.

F. Análise por CLHP (coluna com triacetato de celulose).

G. Como C, mas sem formação de derivados.

H. Análise por CLHP ( ião-R DNBPG).

I. Derivados com anidrido trifluoroacético, em seguida com C.

Exemplo 1

a) Complexo de ciclopentadienilclorotitânio bis-(1,2:5,6-di-O-isopropilideno-ff-glucofuranose)

Uma solução de 2,03 g (20,1 mmoles) de trietilamina em 25 ml de éter dietílico obsoluto é adicionada gota a gota. Ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente (TA) a uma solução de 2,15g (9,8 mmoles) de tricloreto de ciclopentadieniltitánio e 5,10g (19,6 mmoles) de 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-\'-glucofuranose em 60 ml de éter dietílico (destilado sobre sódio e benzofenona). A suspensão amarela pálida é agitada durante 2 horas adicionais a TA, o cloridrato de trietilamina formado é separado por filtração com absorção, sobre argon, e o solvente é destilado no vácuo. 0 produto bruto ligeiramente amarelado, oleoso, resultante pode ser usado imediatamente para fins adicionais. Espectro ¹H-RNM (CDCI^, 60 MHz): 1,31-1,49 (m, 24 H), 3,73-4,60 (m, 10 H), 5,07 (d, 2 Hz, 2 H), 5,83 (d, 4 Hz, 2 H), 6,62 (s, 5 H).

b) Complexo de Ciclopentadienilaliltitânio bis-

-(1,2;5,6-di-O-isopropilideno-K-glucofuranose)

58.359

Case 6-16015/+

9,8 moles de complexo de ciclopentadienilclorotitãnio bis-(l,2:5,6-di-O-isopropilideno-X-flucofuranose) são dissolvidos em 100 ml de éter dietílico e arrefecidos a O² C, e 3,8 ml (9,8 mmoles) de cloreto de alilmagnésio (2,6 de solução molar em tetrahidrofurano) são adicionados. A suspensão vermelho-laranja é agitada durante 1 hora a 0²C, filtrada sobre argon, e evaporada no vácuo. 0 produto bruto oleoso sensível ao ar é usado imediatamente para fins adicionais. Espectro ³H-RNM (CECl^, 60 MHz): 1,32-1,49 (m, 24 H), 3,23-4,53 (m, 15 ”), 4,85 (d, 2Hz, 2 H) 5,83 (d, 4 Hz, 2H), 6,27 (s, 5 H).

Exemplo 2:

a) Complexo de ciclopentadieniltitânio tris (1,2:5,6-

-di-O-isopropilideno-ff-glucofuranose)

Uma solução de 3,03 g (30 mmoles) de trietilamina em 30 ml de éter dietílico é adicionada gota a gota, ao longo de 30 minutos à TA, a uma solução de 2,19 g (10 mmoles) de tricloreto de ciclopentadieniltitânio e 7,80 g (30 mmoles) de 1,2: 5,6-di-0-isopropilideno-íX-glucof uranose em 60 ml de éter dietílico. A suspensão ligeiramente amarela é agitada durante mais 2 horas à TA, o cloridrato de trietilamina formado é separado por filtração com absorçao, sob argon, e o solvente é destilado no vácuo. 0 produto bruto ligeiramente amarelado resultante solidifica, à temperatura ambiente e pode ser imediatamente usado para fins adicionais. Espectro ³H-RNU (CECl^, 60 MHz): 1,28-1,47 (m, 36 H), 3,80-4,50 (m, 15 H), 4,83 (d, 2 Hz, 3 H), 5,73 (d, 4Hz, 3 H), 6,48 (s, 5H).

b) Complexo de cloreto de ciclopentadieniltitânio tris-(l, 2:5,6-di-0-isopropilideno-í)i-glucof uranose) alilmagnésio

58.359

Case 6-16015/+ ¹ 10 mmoles de complexo de ciclopentadieniltitânio tris-(1,2:5,6-di-0-isopropilideno-K-glucofuranose) são dissolvidos em 100 ml de éter dietílico e arrefecidos a 02C, e 3,85 ml (10 mmoles) de cloreto de alilmagnésio ⁵ (2,6 de solução molar em tetrahidrofurano) são adicionais.

A solução vermelho-laranja é agitada durante mais uma hora a 02 C e é então imediatamente usada pera fins adicionais. Espectro '’ή-ΗΝΜ (CDCl^, 60 MHz): 1,30-1,48 (m, 36 H), 3,50-4,57 (m, 20 H), 4,86 (d, 2 Hz, 3 H), 5,76 (d, 4 Hz, ¹⁰ 3 H), 6,50 (s, 5 H).

Exemplos utilizados

Exemplo 3:

Preparação de (R)-l-fenil-3-buten-l-ol

Uma solução em 100 ml de éter dietílico de 9,8mmoles de complexo de ciclopentadienilaliltitânio bis-(l,2:5,6-di-0-isopropilideno-,<-glucofuranose) de acordo com o Exemplo 1 é arrefecida até -742 c por meio de um banho de C02/acetona, e 0,89 ml (8,8 mmoles) de benzaldeido destilado recente e adicionado. A solução amarela clara é agitada durante 2 horas adicionais a -74⁹C e 50 ml de solução NH^F (45% em água) são adicionados. A emulsão beije é aquecida à TA e separada num funil de separação. A fase éter é extraída uma vez com 50 ml e então duas vezes com 30 ml de HC1 2N e é diluída com 300 ml de éter e é então lavada duas vezes com 300 ml de água e uma vez com 300 ml de solução de NaCl saturada, seca por meio de MgS0₄, filtrada e evaporada até ã secura num evaporador rotativo. 0 produto bruto é submetido a cromatografia instantânea (45g de gel de sílica, 25 cm de comprimento, diâmetro 2 cm, 10 ml/fracção, 0,3 bar, 1:5 éter/n-hexano) e destilado (ponto de ebu35

-2358.359

Case 6-16015/+

lição 15O⁹C/14 mbar); obtém-se 1,02 g (79% rendimento) de um óleo incolor claro: /_~°<_7-q ~ ⁺ 44,1² (C 6,5, benzeno), 91% ee (processos A e B).

Exemplos 4-^7:

As reacçães ilustradas no quadro que se segue são levadas a efeito de forma análoga à do Exemplo 3: S = solvente e T = temperatura de reacção

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58.559

Case 6-16015/+

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58.359

Case 6-16015/+

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58.359

Case 6-16015/+

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Condições de reacção	Ol Ol 1 \l EH	Ol Ki- C— 1	Ol •*sT Ο- Ι	Ol í> I
O	O 1 o Fd Φ -H φ -H r-l •P P ri Ή -P	o 1 o Fd Φ -H QJ *rd r—1 •P (—i ·Η '&q -p	o 1 o Fd Φ -rl Φ -rd r-i -P P -rd 'p] -P
Complexos de Titânio	Φ xi £ O r-1 rd O O S O M S X Pl Fd moo CM o LO' tó	S O Φ O rd X O · r-i X M E Fd Pl e -o o o O co r-d	10 mml de acordo com o Ex. 1
Composto Carbonilo	o ° K e g-/ O X +3 Pl	K / Μ O \ y = ·, o \ _ / \ § // ” \\ // ε \ /® /-\	o-· Η \ 5 6 \\ // co / \ o o /
• Pl	m OJ	LO CM	Γ— CM

ToS = tosilo

a) configuração absoluta desconhecida

b) ângulo de rotação não determinado

58.359

Case 6-16015/+

Exemplos 28-30:

' x.

CpTi(ODAG)_?Cl + I >!—, Cp(0DAG)₂Ti^/‘^.^'^.^'^_; ί li

II

Capraldeido ψ

OH zx z χ Z\ / \ z\ A π * |

x

I II

V/

III

2,95 g (25 mmoles) de alilbenzeno, são feitos reagir, em 170 ml de tetrahidrofurano absoluto a -27²C, com 15,63 ml de uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexano), e a mistura é então agitada durante 60 minutos ã TA (coloração vermelha). Esta solução é adicionada gota a gota a 0^eC a 25 mmoles de CpTi (ODAG^Cl, dissolvida em 270 ml de éter absoluto, e a mistura é agitada durante 30 minutos adicionais. A solução resultante de II é também utilizada para os Exemplos 29 e 30 (cf Quadro 2),

1,24 ml (6,6 mmoles) de capraldeido são adicionados a -78² C, a 126 ml (8 mmoles) de solução II, e a mistura é agitada durante 2 horas. 30 ml de uma solução de NH^F aquosa a 45% são adicionados ã solução, e a mistura é filtrada e extraída com éter. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução de NaCl saturada, seca por meio de

58.359

Case 6-16015/+

MgSO^ e evaporada.

A cromatografia sobre gel de sílica (3:1 hexano/éter) dá l,02g (3,7 mmoles) do álcool III (56% de rendimento); 86% ee, determinada pelo processo C. A reacção toma lugar com uma selectividade de conversão de 100% para anti.

)

58.359

Case

6-16015/+

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•Η	Φ	ρ Φ			X	•Η
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PCM	S
00 Φ 1—1 Ή	LC
'73 Η Ρ	CXJ G0

THF = Tetrahidrofurano

58.359

Case 6-16015/+

Exemplo 31:

CpTi(0DAG)₂Cl + > Cp(ODAC-)₂Ti

1,23 ml (12 mmoles) de 1,4-pentadieno, são feitos reagir em 20 ml de tetrahidrofurano absoluto, em -6O9C, com 6,25 ml de uma solução de n-butilítio (1,6 M em hexano), e a mistura é então agitada durante 30 minutos à TA. Esta solução é adicionada, gota a gota, a 0^0, a 100 mmoles de CpTi(0DAG)₂ Cl, dissolvida em 105 ml de éter dietílico, e a mistura é agitada durante mais 30 minutos 1,08 ml (10 mmoles) de isovaleraldeído são adicionados a -78^0, e a mis· tura é agitada durante 2 horas.

ml de solução de NH^F aquosa a 45% são adicionados à solução, e a mistura é filtrada e extraída com éter. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução de NaCl saturada, seca por meio de MgSO^ e evaporada.

produto bruto é suspenso em 100 ml de HC1 a 0,2 ΙΊ e agitado durante 1,5 horas ã temperatura ambiente. A fase aauosa é extraída 4 vezes com éter. As fases orgânicas são lavadas duas vezes com água e duas vezes com solução satura· da de NaCl, seca por meio de MgSO^ e evaporada.

Cromatografia sobre gel de silica (4:1 hexano/éter) dá

58.359

Case 6-16015/+

1,24 g (8 mmoles) do álcool I (80% rendimento), 90% ee determinado pelo processo C.

Exemplos 32;

CpTiClj + 2 ►

/ X ------>

\ / \ I χ \

Ί t

./ \ í i

CpTi(0DCHG)₂Cl r

OH | ϋ (R) Benzaldeído Cp(ODCHG)_?Ti o <---------------IV

2,15 g (9,8 mmol) de ticloreto de ciclopentadieniltitânio sao dissolvidos em 60 ml de éter dietílico, e 6,33 g (19,6 mmol) de diciclohexilidenoglucose são adicionados à TA. 2,8 ml (20 mmoles) de trietilamina, dissolvidos em 25 ml de éter dietílico, são adicionados, gota a gota, no decorrer de 30 minutos. Passadas 2 horas o oloridrato de trietilamina formado é separado por filtração sob argon.

58.359

Case 6-16015/+ ►

3,8 ml (9,8 mmol) de cloreto de alilmagnésio (2,6 M solução de tetrahidrofurano) são adicionados ao filtrado a O² C e a mistura é agitada durante mais uma hora.

0,89 ml (8,8 mmol) de benzaldeido são adicionados a -74^QC e a mistura é agitada durante duas horas adicionais. 30 ml de uma solução de NH^F aquosa a 45% são adicionados à solução, e a mistura é filtrada e extraída com éter. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução de NaCl saturada, seca por meio de MgSO^ e evaporada.

Cromatografia sobre gel de sílica (5:1 hexano/éter) dá,0,72 g (4,9 mmoles) do álcool IV (56% rendimento); 75% ee determinada pelo processo A //X7_D = 36,7^sC, (c6,22, benzenc)/·

Exemplo 33:

A reacção com l,2:4,5-di-0-isopropilideno-D-fructopiranose (HDIF?) em vez de diciclohexilidenoglucose é levada a efeito de forma análoga à do Exemplo 32. 0,7 g (4,7 mmoles) do álcool 17 e obtido (75% de rendimento); 52% ee, determinado pelo processo A//x7t) ⁼ 25,1²C, (c 6,22, benzeno}7·

Exemplo 34:

Diciclohexili+ 4 -> Ti-(0DCHG)₄ denoglucose

^._v^Ti(ODCHG)®fgCl

-37··

58.359

Case 6-16015/+

Benzaldeído

OH

I ¹ '* (S) ►

3,7 ml (12,5 mmoles) ortotitanato de tetraisopropilo ^e Í7,O g (50 mmoles) de diciclohexilidenoglucose são dissol vidos em 400 ml de ciclobexano. 250 ml (ciclohexano e 50 mmoles de isopropanol) são então destilados sob pressão normal. A mistura é evaporada até ã secura sob um vácuo elevado, e o resíduo é dissolvido em 100 ml de éter dietílico 8 ml (10 mmoles) de cloreto de alilmagnésio (1,25 molar em tetrahidrofurano) são adicionados à solução a 0-0 e a mistura é agitada durante uma. mais hora.

0,81 ml (8 mmoles) de benzaldeido são adicionados a -74-C, e a mistura é agitada durante 2 horas adicionais 30 ml de uma solução de NH^F aquosa a 45% de concentração são adicionados à solução, e a mistura é filtrada e extraída com éter. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução de NaCl saturado, seca por meio de MgSO^ e evaporada.

Cromatografia sobre gel de sílica (5:1 hexano/éter) dá 0,64 g (4,32 mmoles) de (S)-l-fenil-3-buten-l-ol (54% rendimento); 77% ee determinado pelo processo 0.

Exemplo 35:

58.359

Case 6-16015/+

A reacção é levada a efeito com diacetonaglucose em vez de diciclohexilidenoglucose de forma análoga à do Exemplo 34. 0,75 g (5,07 mmoles) de (s)-l-fenil-3-buten-l-ol são obtidos (63%.rendimento); 55% ee, determinado pelo processo C.

Exemplo 36:

Ti(CH₅)₄ ·-------> CH₅Ti(ODAG)₅

Benzaldeido

OH

X

I il

1,10 ml (10 mmoles) de tetracloreto de titãnio são adicionados a -74-°-C a 60 ml de dietil éter (suspensão amarela). 25 ml (40 mmoles) de metillítio (1,6 molar dm éter dietilico) são adicionados, gota a gota, no decorrer de 15 minutos; a solução verde é agitada durante 30 minutos adicionais a -74-C, 7,81 g (30 mmoles) de diacetonaglucose em 150 ml de dietil éter são adicionados, gota a gota, ao longo de 70 minutos. Passados mais 10 minutos, 0,90 ml (9 mmoles) de benzaldeido são adicionados, e a mistura é aquecida até à TA, durante a noite.

ml de solução de NTí^F aquosa a 45% sao adicionados ã solução, e a mistura é filtrada e extraída com éter. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução de NaCl saturada,

58.559

Case 6-16015/+

I seca por meio de MgSO

e evaporada.

Cromatografia sobre gel de sílica (1:5 hexano/ éter) dá

0,8 g (6,55 mmoles) de R-(+)-l-feniletanol (82% rendimento); 62% ee, determinado pelo processo 0.

Exemplo 57: ácido (5R)-hidroxicaprínico mmoles de diciclohexilamida de lítio em 150 ml de éter /”14,50 g (80 mmoles) de diciclohexilamina; 45,7 ml (70 mmoles) de 1,6 M butillitio em hexano7 são tomados inicialmente sob argon a -75²C.

6,96 g (60,0 mmoles) de acetato de tert-butilo são dissolvidos em 842 ml (80 mmoles) de solução de 0,095 M em tolueno de CITicp (ODAG·^ θ esta solução é adicionada gota a gota a solução de diciclohexilamida de litio ao longo de 4 horas a -72 a -70⁹C.

k solução de reacção foi agitada durante 1 hora a -73²C e lentamente (50 minutos) aquecida até -55² C. Depois de ter sido agitada durante 50 minutos a -35^s C, a solução é arrefecida até -74⁹C e 7,69 g (60,0 mmoles) de octana.1 (caprinaldeido) em 55 ml de éter são adicionados gota a gota ao longo de 45 minutos.

A solução de reacção é agitada durante 45 minutos a -74²í e são adicionados 150 ml de solução de NH^F aquosa a 45%. A solução é filtrada e extraída com éter. A fase orgânica é lavada duas vezes com solução da NaCl saturada, seca por meio de MgSO^, filtrada e evaporada.

produto bruto (58,46 g de cristais oleosos,amarelos) é

58.359

Case 6-16015/+ suspenso em 1 1 de 0,1 N HC1 e agitado à TA durante 1,5 horas.

A fase aquosa é extraída 4 vezes com éter (150 ml).As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes oom 50 ml de égua e duas vezes com 50 ml de solução de NaCl saturada, seca por meio de MgSO^, filtrada e evaporada.

produto bruto (14,32 g de um óleo amarelo) é destilado (93-C/O,O2 mbar) e rende 12,56 g (51,40 mmoles; 8-5%) do éster t.-butil (3R)-hidroxicaprato na forma de um óleo amarelado.

ml de ácido trifluoroacético são adicionados a O^C a 5,11 g (20,91 mmoles) do éster, e a mistura é agitada durante 1,5 horas à TA no vácuo (-- 50 mbar). A solução de reacção é diluida com 50 ml de tolueno e evaporada. 0 produto bruto é evaporado mais duas vezes, usando-se 30 ml de tolueno de cada vez. Obtém-se 4,08 g de cristais castanhos 95% ee (processo 0). A cristalização a partir de 25 ml de ciclohexano dá 1,58 g (8,39 mmoles: 4o%) de cristais incolores e 2,15 g (11,42 mmoles; 54%)de cristais amarelados foram isolados a partir do licor-mãe.

Exemplo 38: 2', 6' - Dimetilfenil (2R, 3S)-2,4-dimetil-3hidroxipentanoato

1,42 ml (2,2 mmoles) de uma solução de n-butilítio em hexano são adicionados, gota a gota, a -20^0 a uma solução de 0,4 ml (2,4 mmoles) de ciclohexilisopropilamina (destila· do recentemente sobre CaHg) em 10 ml de éter. Passados 15 minutos, dissolvem-se 357 mg (2 mmoles) de 2,6-dimetilfenil propionato, em 30 ml de uma solução 0,085 M de

58.359

Case 6-16015/+

CITiCp (0DAG)₂ em éter, são adicionados, gota a gota, a -7820 e no longo de 1,5 horas. Passadas 2 horas a -782 ο θ 30 minutos a -3O²C, são adicionados 0,18 ml (2 mmoles) de 2-metilpropanal a -7820. Passadas 2 horas a -7820, 40 ml de solução de NH^F aquosa a 45% são adicionados, gota a goto, O banho de arrefecimento é eliminado e 30 ml de HC1 211 são então adicionados à TA. A fase aquosa clara é separada por filtração num funil de separação e extraída uma vez com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl saturada, secas por meio de MgSO^ e evaporadas.

ml de 9,1 X HC1 são adicionados ao resíduo obtido, e a mistura é agitada rigorosamente durante 1,5 horas e então extraída duas vezes com éter. As fases orgânicas são lavadas com solução de NaOl saturada, secas por meio de MgSO^ e evaporadas.

Cromatografia instantânea do produto bruto sobre SiOg usando 5:1 hexa.no/acetato de etilo dá 230 mg (46%) de 2,6-dimetilfenil (2R, 3S)-2-,:4-dimetil-3-hidroxipentanoato, ponto de fusão 58,5 -59,5^eC Z<7p ⁺ 15,7⁹ (c = 1, OHCl^) ee h. 95% (processo C). 0 ácido carboxilico, preparado pela hidrólise basica, tem uma /λ/_ρ de +10,62 (c = 0,16, CHC1_X

Exemplo .39: 2¹, 6' - dimetilfenil (+)-2-f luoro-2-f enil-3-~ -hidroxipentanoato

2,5 mmoles de diisopropilamida de lítio são preparados por meio de uma solução molar 1,6 de butilítio em hexano e 0,255 g de diisopropilamina em 10 ml de THF sobre um gás de protecção a -30^eC à temperatura ambiente. 2,0 mmoles de 2', 6’-dimetilfenil 2-fluoro-2-fenilacetató racémico (pre35 parado por fluorinação DAST de mandelato de etilo racémico

58.359

Case 6-16015/+ ►

e transesterificação com 2,6-dimetilfenõl) em 1 ml de tetrahidrofurano são adicionados, gota a gota, lentamente a -782 C, e 23ml de uma solução 0,1 molar em éter de CpTi (0DAG)₂ Cl são então adicionados nas mesmas condições. Após agitação durante 2 horas, 7 mmoles de propionaldeido destilado recentemente num pouco de tetrahidrofurano sao adicionados, gota a gota, a -782C e a solução de reacção é aquecida gradualmente até ã TA. Depois de ter sido esgotada por hidrólise (4N HC1) e extracção com éter, o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (9:1 hexano/acetato de etilo) sobre gel de sílica. Depois das fracçoes de produto combinadas terem sido evaporadas, O,25Og (4%) de uma mistura 7:1 semi-cristalina de diasterlómeros de 2'6’-dimetilfenil-2-fluoro-2-fenil-3-hidroxipentanoato são isolados. Os dois diastereómeros podem ser distinguidos facilmente por meio dos sinais de grupo metilo no espectro diastereómero principal mostra as seguintes posições de ressonância em 300 MHz ^H-RNM espectro (CDCl^): 7,66 ppm (m, 2 aromático H); 7,45 ppm (m, 3 aromatico H); 7,00 ppm (s, largo, 3 aromatico H); 4,41 ppm (m, 1H, CH-OH; 1,88 (s, largo, 6H, aromatico CH^); 1,76 ppm (m, 2H, CH₂); 1,13 ppm (t, j = 7 Hz, 3H, CH₃).

diastereómero subsidiário difere significativamente nos sinais de ressonância seguintes: 4,50 ppm (m, 1H, OH-OH); 1,92 ppm (s, largo, 6H, aromatico OH^); 1,45 ppm (m, 2H, CH₂); 1,02 ppm (t, 3 = 7Hz, 3H, CH^).

Foi possível determinar 0 excesso de enantiómero nos dois diastereómeros por meio de mudança experimental da ^H-RNM (processo D). Os valores ee foram determinados na base dos valores^/) dos grupos CH^ alifáticos a 1,13 e 1,02 ppm:

-213-

58.359

Case 6-16015/+

valor ee do diastereómero principal : >_ 90% valor ee do diastereómero subsidiário: 50% /~7t,5 do diastereómero principal = + 12,03 (c=l,005, EtOH)

Exemplo 4p; •X-amino-^-hidroxicaproato de etilo

2,5 ml de n-butillítio (1,6 Ι-Ί em hexano, 4,08 mmoles) são adicionados a entre -40 até -35⁹C e com exclusão do ar a uma solução em 20 ml de tetrahidrofurano de 0,75 ml (4,49 mmoles) de ciclohexilisopropilamina, destilada recentemente sobre CaH₂, e a mistura é mantida a esta temperatura durante 20 minutos e é então arrefecida a -7890, Uma solução de l,0g do éster de etilo glicina protegido x em 20 ml de tetrahidrofurano é adicionado, gota a. gota, 3 mistura é agitada durante mais uma hora, o açucar/complexo de titânio (54 ml de CICpTi (ODAGjg, 0,09 M em éter; 4,9mmoles) é adicionado, a mistura é outra vez agitada durante uma hora e 0,405 ml (4,49 mmoles) de butiraldeído em 15 ml de tetrahidrofurano é adicionado à solução de reac ção castanha. A mistura é agitada durante 22 horas a -78^0 e é então hidrolisada a -782C por adição de 50 ml de uma solução tampão (0,41 N Na^HPO^; 0,28 N Kl^PO^) e é aquecida à TA. Repartição da mistura de reacção em 3 porções de eter 2 porções de água e finalmente solução NaCl saturada dá uma mistura cristalina em parte do produto de reacção e diacetonaglucose. Adiacetonaglucose é separada quantitativamente a partir do produto de reacção (na fase hexano) por repartição desta mistura em 3 porções adicionais de hexano e 4 porções de 4:1 CH^CN/l-^O. Obtém-se 970 ml de um óleo.

produto bruto é dissolvido em 25 ml de tetrahidrofura-

58.359

Case 6-16015/+ ►

no, 5 ml de H₂0 e 1 ml de ácido acético, e a mistura é agitada ã TA durante 3 horas. A mistura da hidrólise é evaporada e cromatografada (gel de silica; 93:5:2 CH₂C1₂ / EtOH/Et^N): 164,4 mg (23%) do produto treo seguido por 124,3 mg (17%) de uma mistura dos produtos treo e eritro.

Dados analíticos do produto treo.: ponto de fusão 59-61²C; ee 95% (método D e I), -16,3⁹ (c = 0,959, etanol).

1H-RNM: (CDCl^) 0,95 (r, J = 7, 3H, H^C), 1,30 (t, J = 7, 3H, H^C), 1,3 - 1,6 (m, 4H, 2H₂C), 2,26 (sb, 3H, HO, H₂N), 3,36 (d, J = 5, 1H, HC._X), 3,74 - 3,82 (m, 1H, HC^), 4,22 (q, J = 7, 2H, H₂C).

Dados analíticos do produto eritro:

1H-RNK: (CDCl^) 0,93 (t, J = 7, 3H, B^C), 1,30 (t, J = 7, 3H, H^C), 1,3 - 1,6 (m, 4H, 2H₂C), 2,90 (sb, 3H, HO, H₂N), 3,64 (d, J = 4, 1H, HC^), 3,89 - 3,91 (m, 1H, HC^), 4,15 - 4,30 (m, 2H, H₂C).

H,C CH, x \ / 3

Si / \ h₂c N-CH₂-COOC₂H₅

CH, CH,

3

A atribuição treo/eritro é feita na fase do ácido livre, baseado nos recursos químicos de ΙΙ_Λ no espectro ⁷H-RKK /Literatura, Y. Ariyoshi e N. Sato, Buli. Chem. Soc. Japao 44, 3435 (1971)7·

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Case 6-16015/+

Exemplo 41: Preparação do (5) - (-) - ipsenol ►

a) 83 g (0,4 mmoles) de tricloreto de ciclopentadieniltitânio são colocados inicialmente em 3 1 de tolueno absoluto sob argon, e 208,2 g (0,8 mol) do diacetonaglucose sublimada recentemente são então adicionados. 83,0 g (0,82 mol) de trietilamina dissolvidos em 500 ml de tolueno absoluto, são adicionados, gota a gota, a esta mistura à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Após agitação vigorosa durante 5 horas, o cloridrato de amina precipitado é separado por filtração sob argon, mediante Celite e o precipitado é lavado com um tolueno absoluto reduzido.

Isto deu uma solução de 4,186 ml de complexo de açúcar de acordo com o Exemplo la que foi empregado sem tratamento adicional durante a fase de reacção seguinte.

b)

69g (0,38 mol) de diciclohexilamina são dissolvidos em 1 1 de dietil éter e arrefecidos até -30-0 ; 225 ml de uma solução 1,6 molar de n-butilitio em hexano são adiciona· dos a esta temperatura no decorrer de 40 minutos. Depois de ter sido agitada a -25²C durante 30 minutos a mistura é arrefecida até -78²C.3,977 ml do tolueno da solução a) misturados com 40,7 g (0,35 mol) de acetato de t-butilo, são adicionados, gota a gota, à mistura a -70 até -789C no decorrer de 3 horas. A mistura de reacção é então aquecida até -30⁹0 ao longo de 1 hora, mantendo esta temperatura durante 30 minutos e arrefecendo-a outra vez até -782C.

58.359

Case 6-16015/+ ►

30,3 g (0,35 mol) de isovaleraldeido, dissolvidos em 100 ml de dietil éter, sao adicionados, gota a gota a esta temperatura ao longo de 45 minutos; a solução da reacção é então agitada durante 90 minutos adicionais a -7820, e 1 1 de uma solução de fluoreto de amónio aquosa a 45% é então adicionada. 0 precipitado formado é separado por filtração e lavado duas vezes com 100 ml de tolueno. A fase aquosa é separada da fase orgânica e extraída duas vezes com 250 ml de éter. As fases orgânicas combinadas são então lavadas 3 vezes com 100 ml de água, secas por meio de sulfato de magnésio e evaporadas num evaporador rotativo. 4,5 1 de ácido cloridrico O,1N é adicionado ao resíduo(307 g), e a mistura é agitada vigorosamente durante 2 horas. A mistura resultante é extraída num funil separador 3 vezes com 600 ml de éter. As fases de éter combinadas são separadas sobre Oelite a partir de uma pecuena quantidade de precipitado e são então secas por meio de sulfato de magnésio. 0 solvente è eliminado no vácuo e o resíduo é destilado. Obtém-se 37,Ig do éster de t-butil 3-hidroxi desejado na forma de um liquido incolor tendo um ponto de ebulição de 53-54⁹0 (0,39 mbar) (53% teóricos); + 14,39² (c = 1,529 em

CHCl^), 96% (processos A e B).

c)

Preparação de

ΠΰΓ <7 Í.L

H,C^X’

OH

- r' \y\y\

OH

200 ml de ácido trifluoroacético são adicionados a

020 a 37,lg(0,183 mol) de éster t-butil ,~>-hid.roxi de acordo com b). A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sob pressão reduzida (65 - 130 mbar). 0 ácido

58.359

Case 6-16015/+ ►

trifluoroacético é então eliminado no vácuo e o ácido β-hidroxi bruto obtido é purificado. 0 resíduo é dissolvido em 150 ml de solução hidroxido de sódio 2N e extraída com 150 ml de éter. A fase básica é acidificada cuidadosamente com ácido clorídrico 1C1I a pH3 θ extraída 4 vezes com 400 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica é seca por meio de sulfato de magnésio, e o solvente é eliminado no vácuo. Obtém-se 22,8 g (0,156 mol) do ácido hidroxi desejado (85% teóricos). Recristalização a partir de 1,25 1 de ciclohexano dá 19,35 g (0,132 mol) do enantrómero puro ácido (+)-R-2-hidroxi (de acordo com o processo C) de ponto de fusso 82-83-0 (38% teóricos relativamente s. quantidade de isovaleraldeido empregado), /77^ = + 15,5²-(c = 1,023 em CHClj).

d) Preparação de

CH-z

V

9,4 g (0,064 mol) do ácidoβ-hidroxi c) sao dissolvidos em 35 ml de dimetilformamida, e 12,71g (0,187 mol) de imidazol e 26,47 g (0,148 mol) de dirnetil-(2,3-dimetil-2-butil)-clorosilano (texildimetilclorosilano) são adicionados. Após agitação durante 24 horas, a mistura de reacção

-48·-

58.359

Case 6-16015/+ é vazada em 200 ml de água e extraída com 200 ml de hexano. A fase aquosa é extraída mais duas vezes com 50 ml de hexano. As fases orgânicas combinadas são secas por meio de sulfato de magnésio e são então evaporadas no vácuo. 0 resíduo obtido é separado por filtração. 26,97 g (0,063 mol) do produto foram obtidos na forma de um líquido incolor de ponto de ebulição 119-120°C (0,0325 mbar) (98% teóricos) /77^= 9,19- (c = 7,07 em tolueno).

Preparaçao de

COOH

21,5 g (0,05 mol) do ácido-hidroxi bis-sililado d) são dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano, e 100 ml de água

e 100 ml de solução de NaHCO^ IN sao adicionados. 0 sistema de duas fases é agitada vigorosamente durante 24 horas,

500 ml de agua são então adicionados e a mistura é acidificada cuidadosamente, com 75 ml de ácido clorídrico 2N.

300 ml de éter são adicionados de modo a melhorar a separação das fases. A fase orgânica é separada por filtração num funil separador, seca por meio de sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. Obtém-se uma mistura de silanol e o texildimetilsilil-protegido /-hidroxi-ácido desejado. 0 texildimetilsilanol é virtualmente eliminado completamente por destilação, aquecendo-se a mistura até 50^QC sob pressão

58.359

Case 6-16015/+ reduzida (0,1 mm Hg). 0 ácido 2-texildimetilsililoxi-4-metilcaproico é isolado no estado puro por cromatografia sobre gel de sílica utilizando 4:1 hexano/acetato de etilo: 12,96 g (90% teóricos) de um liciuido incolor.

1H-RNM: (60 MHz, CRCl^); 0,18 (s, 6H), 0,82 (d, 6H), 0,88 (d, 12H), 1,2 - 1,5 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,4 (dd, 2H) 4,1 (m, 1H).

o cz /χ7ρ = -2,622 (c = 0,994 em clorofórmio).

16,82g (0,0584 mol) do ácido e) são dissolvidos em ml de cloreto de metileno, e 9,08 ml (0,0642 mol) de l-cloro-l-dimetilamino-2-metilprop-l-eno são adicionados, com agitação, a 0⁵C. A mistura de reacção é aquecida lentamente ã temperatura ambiente. Após agitação durante mais 30 minutos o solvente é eliminado no vácuo, o resíduo á tomado em 100 ml de éter, e 11,68 g (0,0613 mol) de Cu(l)l são adicionados a -302Q. A suspensão branca resultante é adicionalmente arrefecida a -7820, e é feita reagir com 64,4 ml (0,082 mol) de-.uma solução etérea 1,25 M de cloreto de trimetilsililmetilmagnésio. A mistura de reacção é aquecida lentamente a 0²C e é agitada durante mais uma hora a esta temperatura. 11,56 ml de uma solução a 5,05 M de

58.359

Case 6-16015/+ )

cloreto de amónio é então adicionada gota a gota cuidadosamente, e a mistura completa é filtrada através de Hyflo. 0 filtrado claro é seco por meio de sulfato de magnésio, e 50 ml de benzeno são adicionados. 0 solvente é então eliminado no vácuo e o resíduo e empregado sem purificação adicional durante a reacção subsequente.

10,47 g do resíduo são dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano, e 64,7ml de uma solução 1 M de brometo de vinilmagnésio são adicionados, gota a gota, a 0^0. A mistura de reacção é então agitada durante 18 horas à. temperatura ambiente. 0 reagente Grinard. em excesso é então extinto, adicionando-se uma mistura, de 150 ml de solução de cloreto de amónio saturada e 25 ml de ácido clorídrico 2N. Extracção 3 vezes com 50 ml de éter, secando as fases orgânicas por meio de sulfato de magnésio e eliminando o solvente no vácuo dá 9,8 g de um--liquido ligeiramente amarelo que é empregado sem tratamento adicional na fase de reacção subsequente.

ml de ácido acético saturado com acetato de sódio são adicionados ao resíduo (9,8 g), e a mistura é agitada durante 5 horas a 50^SC. A mistura de reacção é então vazada em 400 ml de gelo/água e extraída 3 vezes com 100 ml de hexano. As fases orgânicas combinadas sao lavadas duas vezes com 30 ml de solução NaHOO^ saturada e são secasjor meio de sulfato de magnésio. Depois de o solvente ter sido eliminando no vácuo, o resíduo (18,7 g) é purificado por cromatografia sobre 150 g de gel de sílica (eluente hexano), 7,41 g de um produto são isolados na forma de um líquido incolor (43% teóricos, relativamente à quantidade de ácido texildimetilsililoxi-4-metilcaproico empregado). Ponto de ebulição 88-90QC (0,13 mbar); /*7^- 11,5- (c = 1,01 em etanol),

58.559

Case 6-16015/+

g) Preparação de (-)-(S')-ipsenol

CH^ OH \^? 5 I • ·

CH₅

25,7 g (0,075 mol) de fluoreto de tetrabutilamónio trihidrato são adicionados a 7,41 g (0,025 mol) de texildimetilsilil-protegido (-)-S-ipsenol de acordo com f) em 100 ml de tetrahidrofura.no e a mistura é agitada durante 40 horas à temperatura ambiente. 200 ml de água são então adicionados à. mistura de reacção, que é extraida 5 vezes com 100 ml de éber. As fases de éter combinadas são lavadas com 20 ml de solução de cloreto de sódio saturada e são então secas por meio de sulfato de magnésio. 0 solvente é então eliminado no vácuo e o resíduo é destilado. Obtém-se 4,1 g de um liquido incolor de ponto de ebulição 76-85²C (6,5 mbar) que contem aproxímadamente 15-20% de texildimetilsilanol como uma impureza. Após cromatografia da mistura sobre 2CC g de Α,ΐοχ utilizando cloreto de metileno como solvente, 5,48 g de (-)-S-ipsenol (90% teóricos) são isolados, ponto de ebulição 78-79sq (6,5 mbar) /I7?⁵- 17,622 (c = 1,028 em etanol).

depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Suiça em 23 de Julho de 1986 sob 0 N2 2941/86-8.

58.359

Case 6-16015/+ a preparaçao de compostos (I) das f ormu©

M (Ia) em que:

Me é titânio tetravaiente, zircónio ou háfnio,

R¹ é alquilo linear ou ramificado, alcenilõ, alcinilo, ci cloalquilo ou cicloalcenilo que nao é substituído ou é substituído por alquilo-C^-C^, ou é arilo, alcarilo, aralquilo, alcaralquilo, aralcenilo, alcaralcenilo, aralcinilo

ou alcaralcinilo que nao sao substituídos, ou sao mono ou poli-substituidos por (CgH^)P-, (R^O) P(0)-, r|sí-, R^SiO-, R^S02”, -S-02-C^-alquileno-S-, -O-^-C^-alquileno-O-, sendo R^ fenilo, benzilo ou alquilo-C-^-Οθ ou é ciano, F, nitro, alquiltio-C^-C-^2» alcoxi Cq-C^» amino secundário ou -COR^ em que é o radical de um álcool mono-hidrico; ou R^ é um radical de um enol, enamina ou ene-hidrazina; R é ci clopentadienilo, alcoxi, cicloalcoxi,cicloalquilalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, ariltio ou aralquiltío que não é substituído ou é substituído por alquilo, alcenilõ, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, trialcoxi-sililo,

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Case 6-16015/+ trialguil-sililo ou halogéneo; ou R é halogéneo, pseudo-halogéneo, aciloxi, acilamino ou trialquil-sililoxi;

R^ é o radical reduzido por um grupo hidroxilo ou tiol ou um átomo de hidrogénio de amina de um açúcar protegido mono-hidroxi-funcional, monotiol-funcional ou mono-amina-funcional opticamente activo, tio-açucar ou amino-açucar ou derivados dos mesmos pertencentes ao grupo dos álcoois de açúcar esteres de um acido de açúcar, acido de aldo-açucar ou acido de ceto-açucar, amino-açucares, mercaptais de açúcar ou deo-

Claims (17)

1. 2§.- Processo de acordo zado por I# ser alquilo-C ^C2^_C12’ ^aI^ciⁿiI⁰“82“?q2* anel cicloalcenilo tendo com a. reivindicação 1, caracterig-Οθ linear ou ramificado, alcenilo cicloalquilo tendo 3-8 átomos C no 3-8 átomos C no anel arilo-Οθaralquilc, alcaralquilo-Cg-c.

   16’

   58.359

   Case 6-16015/+ sralcenilo-Cg-Cqg, alcaralcenilo-Cg-Cpg, aralcinilo-Cg-C-^, ou alcàralcinilo-Cg-C^g que pode não ser substituído ou ser monosubstituido ou polisubstituido por um grupo amino10

   -secundário, ciano, ou -C0R.4 em que R⁴ é alcoxi-C-^-C-p;

   um enol, enamina ou ene-hidrazina que pode ser átomo de oxigénio de enol ou ao átomo de azoto nitro, alciuiltio-Cp-Cg, alcoxi-Cp-Cg é alcoxi-C-,-C-. _Ω; ou é um radical de ligado ao de enamina
2. 3^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, zado por ser alquilo-G^-Cg linear ou ramificado, alceni1°-C2vg, alcinilo cicloalouilo tendo 3 a 6 átomos

   0 no anel, cicloalçenilo tendo 3 a. 6 átomos C no anel, caracterif eni15 lo, fenil-(C^-C^Q-alquilo), fenil-CG^-CgJalquilo, (Cp“^cg-alquil)-fenil-CC-pCg- alquilo), fenilvinilo, feniletinilo, fenilpropargilo, fenilvinil-Cc^-Cg-alquilo), feniletinil-(Ci-Cg-alquilõ) ou fenilpropargil (C^-C^-alquilo) que pode não ser substituído ou ser mono-substituido ou poli-substituido por um grupo amino secundário, ciano, nitro, alcoxi”^1~^6’ ^ou ”80R⁴ em que R^ é alcoxi-C^-C-^;

   ou R^ ser o radical de um enol, enamina ou ene-hidrazina, tendo até 20 átomos 0 que pode ser ligada via átomo de oxigénio enol ou um átomo de azoto enamina.
3. 4^.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por pj ser alquilo-C-|-C^-linear ou ramificado, vinilo, alilo, etinilo, propargilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ci clopentenilo, ciclo-hexenilo, fenilo, metilfenilo, benzilo, 1-fenilet-2-ilo, metil-benzilo, fenilvinilo, metílfenilvinilo, fenil-etinilo, fenil-propargilo, metilfeniletinilo, di metilfeniletinilo ou dimetilfenilpropargilo que pode nao ser substituído ou ser mono-substituido ou poli-substituido por amino secundário, ciano, nitro, alc -Cp-Cg ou -COR⁴ em que é alcoxi-C-^-C dical de um enol, enamina ou ene-hidrazina tendo 2-16 áto mos C que pode ser ligado ao átomo de oxigénio enol ou ao átomo de azoto de enamina.

   58.359

   Case 6-16015/+
4. 5a.- processo de acordo com a reivindicação 1, caracterí 2 zado por R ser ciclopentadienilo, alcoxi-C^-C-p, ariloxi θ6”^1⁹’ ^ara^^cox^“^y”^q5> alquiltio-C-j-C^g, ou aralauiltio-Cy-C^g que pode não ser sub substituído por alauilo-C^-Cg, sicenilo-Co-Cg, alcoxi-C^ -Οθ, cicloalquilo tendo 5 ou 6 átomos de 0 no anel, fenilo, benzilo, tri-alcoxi-sililo tendo 1 a 6 átomos 0 nos grupos alcoxi, tri-alquil-sililo tendo 1 a 6 átomos C nos grupos

   2 ^r z alquilo, P, 01 ou 3r; ou ser halogeneo, pseudo-halogeneo, aciloxi-Cq-Ο^θ, scilamino-0^-0-^p ou tri-alquil-sililoxi tendo 1 a 6 átomos G nos grupos alcuilo, alcenilo-C^-Cg, alcoxi-C-,, cicloalauilo tendo 5 ou 6 átomos de C no anel, i ο ^η fenilo, benzilo, tri-alcoxi-sililo tendo 1 a 6 átomos C rnos grupos alcoxi, tri-alquil-sililo tendo 1 a 6 átomos C nos 2 z grupos alquilo, F, Cl, ou Br; ou P ser halogeneo, pseudo-halogéneo, aciloxi-C^-C^g acilamino Cp-C-^θ ou tri-alouil-sililoxi tendo 1 a 6 átomos C nos grupos alquilo.
5. 6a.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteri2 zado por R ser ciclopentadienilo, alcoxi-C^-Οθ, fenoxi, benziloxi, alouiltio-Ci“Cg, feniltio ou benziltio que não é substituído ou é substituído como se indicou na reivindica25 ção 5; ou Ser Cl, Br, I, CN, CNS, CNO, aciloxi-C^-C-^ ^ou tri-alquil-sililoxi tendo 1 a 4 átomos C nos grupos alquilo.
6. 7-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri3 zado por R ser 0 radical de um grupo mono-hidroxi-funcional, mono-tiol-funcional ou mono-aminofuncional G^-Or, monos ’ _z ? I sacárido protegido ou dissacaridos ou trissacaridos corres30 pondentes ou derivados dos mesmos pertencentes ao grupo de álcoois de açúcar; ésteres de ácido de açúcar, ácido de aldo açúcar, ou ácido ceto açúcar; ou aminoaçucares, deoxi-açucares ou mercaptais açúcar.
7. 8§-.- Processo de acordo zado por R^ ser um radical derivados do mesmo.
8. 9-.- Processo de acordo

   com a reivindicação 7, caracteri- de um monossacarido c_r ou C/- ou 5 0 com a reivindicação 7, caracteri-

   58.359

   Case 6-16015/+ r

   zado por Pb' ser o radical de uma furanose ou piranose protegida.
9. 10^.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os grupos hidroxilo de açucares e seus derivados serem protegidos por acilo-C^-Cg, alquilo-C-,-0θ, benzilo, difenil-metilo, tritilo, alquilideno-C^-Cg, trifenil-sililo ou trialquil-sililo tendo 1 até 8 átomos C nos grupos alquilo, (CgH^)₂Si-=, alquilo (C^-Cg^Si, (CgHjPgSn^ ou alquilo(^Cl°8)2^Sn=· lia.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser o radical de l,2:5,6-di-0-isopropilideno-λ-glucofuranose que génio hidroxilo.
10. 12a.- Processo de rizado por X ser 1 e
11. 13^ã.- Processo de rizado por Y ser Cl,
12. 14a,- Processo de rizado por M £

    Cd3r grupos alquilo.
13. 15-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Re ser Ti, p3 ser alilo ou l-(t.-butoxi)vinil-l-oxi, R ser cielopentadienilo e ser o radical de 1,2:5,6 -di-O-isopropilideno—Z-glucofuranose que pode ser reduzido pelo átomo de hidrogénio hidroxilo.
14. 16a.- Processo para a preparação cie compostos de fórmulas e lia

    II pode ser reduzido pelo átomo de hidroreivindicação acordo com

    Y ser 1.

    acordo com

    Br ou I.

    acordo com ser Li^, MgCl^, MgBr^, ZnCl^', reivindicação

    1,

    1, cara.ctereivindicação

    ZnBr caracteCdCl% ou tetra-alquilamónio tendo de 1 até 6 átomos C nos

    1,

    2 3

    Ρ Ρς Ma x 3-x

    2 ** que Me, R , P/, x ção 1, caracterizado das fórmulas em e y são como por se fazer se definiu na reivíndioareagir 1 mole de um sal

    -5758.359

    Case 6-16015/+ ou com 1 a 3 ou 1 a 4 moles, respectivamente de um açúcar mono-hidroxi-funcional,. monotiol-funcional ou monamino-funcional, protegido, opticamente activo, tio-açucar, amino-açucar ou derivados do mesmo pertencentes ao grupo de álcoois de açúcar, ésteres de um ácido de açúcar, acido de aldo açúcar ou ácidos de ceto-açucar; amino-açucares, açu* 5 car mercaptais. ou deoxi-açucares da formula κ H.
15. 17-.- Processo para a preparaçao de álcoois secundários e terciários e aminas secundárias, caracterizado por compreender a reacção de aldeídos, cetonas ou aldiminas N-substituidas ou cetiminas com 1 mole de um composto de fórmula I ou Ia de acordo com a reivindicação 1, por mole de grupo aldeído, ceto ou imino.
16. 18?.- processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por ser levado a efeito a temperaturas entre-80 e 3090.
17. 19-.- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser levado a efeito na presença de um solvente inerte e sob um gás protector inerte.