PT828714E - Metodo para a producao de acidos quinolono carboxilicos ou de acidos naftiridino carboxilicos na forma de bases livres - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
“MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDOS QUINOLONO CARBOXILICOS OU DE ÁCIDOS NAFTIRIDINO CARBOXILICOS NA FORMA DE BASES T.TVUES "
ÁREA DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se com um método para a produção de ácidos quinolono carboxílicos ou de ácidos naftiridino carboxílicos na forma de bases livres. Esta invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica sólida em massa contendo um ácido quinolono carboxílico ou um ácido naftiridino carboxílico que é adequada para a preparação de formulações parentéricas para utilização no tratamento de infecções bacterianas sistémicas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os ácidos quinolono carboxílicos ou os ácidos naftiridino carboxílicos são utilizados no tratamento de doentes com diversas patologias. Mais frequentemente, os ácidos quinolono carboxílicos ou os ácidos naftiridino carboxílicos são utilizados como agentes anti-infecciosos. 0 termo "doente" significa seres humanos e animais.
Uma forma de administrar ácidos quinolono carboxílicos ou ácidos naftiridino carboxílicos a um doente é através da via parentérica. Por exemplo, uma solução adequada ou uma formulação adequada contendo os compostos ácido quinolono carboxílico ou ácido naftiridino carboxílico pode ser injectada em tecido muscular ou na circulação sanguínea. 1
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A formulação de formas de dosagem parentéricas de ácidos quinolono carboxílicos ou de ácidos naftiridino carboxílicos tipicamente inicia-se com a substância activa em massa preparada na sua forma de base livre. A síntese química da forma de base livre dos ácidos quinolono carboxílicos ou dos ácidos naftiridino carboxílicos frequentemente envolve a neutralização induzida por ião hidróxido de um derivado sal de ácido do ácido quinolono carboxílico ou do ácido naftiridino carboxílico.
Velocidades de filtração fracas durante o processamento das substâncias activas em massa podem provocar problemas importantes na qualidade do produto incluindo dificuldades acrescidas na remoção de impurezas em baixas concentrações por lavagem do produto. Além disso, quando ocorre filtração lenta, insuficiente, é frequentemente necessário repetir procedimentos para assegurar uma lavagem cuidadosa do produto.
Devem ser evitados os tempos de filtração mais longos ou a repetição de procedimentos porque resultam num tempo de exposição acrescido do produto ao ambiente e numa maior correspondente probabilidade de contaminação biológica do produto. Acresce que um procedimento de filtração lento normalmente aumentará o custo do produto porque o tempo de processamento acrescido requer trabalho adicional. Além disso, estes problemas são ampliados no aumento de escala para produção de quantidades comerciais. A presente invenção proporciona um método para a produção de ácidos quinolono carboxílicos ou de ácidos naftiridino carboxílicos na forma de bases livres que proporciona velocidades de filtração dramaticamente melhoradas. A presente invenção utiliza quantidades vestigiais de sais de cálcio(II), que resulta em produtos com velocidades de filtração melhoradas. 2 1 ί
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um método para a produção de ácidos quinolono carboxílicos ou de ácidos naftiridino carboxílicos na forma de bases livres, compreendendo o método a dissolução de um 3al dc um ácido quinolono carhnxi'1 i co OU de um sal de um ácido naftiridino carboxílico num sistema solvente para formar uma solução; combinação da solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou sal do ácido naftiridino carboxílico com um sal de cálcio numa quantidade na gama de 0,01% até 5,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico e uma base, resultando a combinação na formação de um precipitado; e recolha do precipitado.
Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona um método para a produção da forma de base livre do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro- 1.4- dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il]-l-ciclopropil-6-fluoro- 1.4- dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, compreendendo o método da dissolução do sal cloridrato do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxí1ico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il]-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico num sistema solvente para formar uma primeira solução; adição de um sal de cálcio a um sistema solvente num quantidade na gama de 0,01% até 5,0% em peso do sal cloridrato da quinolona ou da naftiridina para formar um segundo sistema solvente; combinação do primeiro sistema solvente e do segundo sistema solvente enquanto se adiciona simultaneamente uma base tal que o pH da mistura resultante é mantido na gama de 6,5 até 8,0 a uma temperatura na gama de 50°C até 7 0°C, que resulta na formação de um precipitado; e recolha do precipitado. 3 1 -
I
Também é proporcionada uma composição química farmacêutica sólida em massa compreendendo ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou ácido 7-[3—S—(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-1-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílicn; p cálcio numa quantidade na gama desde 0,001% até 1,0% em peso do ácido 7 -(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7- [3-S- (2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um método para a produção de ácidos quinolono carboxílicos ou de ácidos naftiridino carboxílicos na forma de bases livres, compreendendo o método a dissolução de um sal de um ácido quinolono carboxílico ou de um sal de um ácido naftiridino carboxílico num sistema solvente para formar uma solução; combinação da solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico com (1) um sal de cálcio numa quantidade na gama de 0,01% até 5,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico, e (2) uma base, resultando a combinação na formação de um precipitado; e recolha do precipitado. O sistema solvente utilizado para dissolver o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico pode compreender um ou mais solventes. Numa forma de realização preferida, o sistema solvente compreende água e metanol numa proporção em volume para volume de cerca de 1:5 de água para metanol. Em geral, pode ser utilizado qualquer sistema solvente em que se dissolva o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico. Contudo, os solventes que constituem o sistema solvente devem ser compatíveis com o sal do 4
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ι ácido quinolono carboxílico ou com o sal do ácido nafiridino carboxílico. Além disso, de forma a dissolver o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico, pode ser necessário aquecer o sistema solvente. Quando se utiliza água como solvente, preferencialmente a água é água para injecção (API) ou água desmineralizada que foi adicionalmente purificada por osmose reversa ou por ultrafiltração.
Combina-se um sal de cálcio com a solução formada por dissolução do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico no sistema solvente. O sal de cálcio pode ser adicionado directamente como um sólido. Alternativamente, o sal de cálcio pode ser combinado como uma parte de uma solução. Por exemplo, o sal de cálcio pode ser adicionado a um sistema solvente e o sistema solvente contendo o sal de cálcio combinado com o sistema solvente contendo dissolvido o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico.
Em geral, o sistema solvente ao qual é adicionado o sal de cálcio tem as mesmas propriedades que os solventes utilizados para dissolver o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico. Numa forma de realização preferida, o sal de cálcio é adicionado a água. A quantidade de sal de cálcio necessária para proporcionar velocidades de filtração acrescidas situa-se na gama desde 0,01% até 5,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico. Numa forma de realização preferida, a quantidade de sal de cálcio situa-se na gama de 0-,02% até 2,0%. Numa forma de realização mais preferida, o sal de cálcio esLá na gama de 0,1% até 1,0%. O sal de cálcio pode ser qualquer sal de cálcio que não é nocivo para o doente ao qual se destina a ser administrado o ácido quinolono carboxílico ou o ácido naftiridino carboxílico. 5
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Exemplos representativos de sais de cálcio que podem ser utilizados na presente invenção são hidróxido de cálcio, cloreto de cálcio, óxido de cálcio, sulfato de cálcio e fosfato de cálcio. Um sal de cálcio preferido é hidróxido de cálcio. a solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico é neutralizada pela adição de aproximadamente um equivalente de uma base em relação ao sal do ácido carboxílico, que resulta na precipitação a partir da solução da forma de base livre do ácido quinolono carboxílico ou do ácido naftiridino carboxílico.
Na presente invenção podem ser utilizados vários modos de combinação do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico com a base e o sal de cálcio. Num modo de combinação preferido, uma solução de um sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico e uma solução separada da base são adicionadas simultaneamente a uma solução contendo o sal de cálcio.
Noutro modo de combinação, a neutralização é realizada por adição de uma base à solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico e o sal de cálcio. Alternativamente, o sal de cálcio pode ser adicionado à base e depois a solução contendo a base e o sal de cálcio é adicionada à solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico.
Noutra forma de realização da presente invenção, a solução contendo o sal de cálcio é adicionada à solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico ao mesmo tempo que a solução é neutralizada. Por outras palavras, a base é adicionada simultaneamente com o sal de cálcio. 0 sal de cálcio pode ser adicionado à solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico como um sólido, como parte de uma 6 1 1
ι. \s solução separada ou na mesma solução que a base. Outros modos de combinação são evidentes para os especialistas na arte, e todos estão contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção.
Pode ser utilizada qualquer base conhecida pelos especialistas na arte para neutralizar a solução contendo sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico. Preferencialmente, a base é hidróxido de sódio. Mais preferencialmente, a base é uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% p/p.
Numa forma de realização preferida, durante o passo de neutralização o pH da solução contendo sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico é mantido na gama de 6,5 até 8,0 a uma temperatura na gama de 50°C até 70°C. Preferencialmente, o pH é mantido na gama de 6,7 até 7,7 nesta gama de temperaturas.
Após a neutralização, o precipitado que se forma é recolhido. Tipicamente, o precipitado é recolhido por filtração da parte líquida da solução. Por exemplo, o precipitado pode ser recolhido por filtração utilizando um funil de Buchner, ou em grande escala, o precipitado pode ser filtrado utilizando uma centrífuga. 0 precipitado recolhido é então seco para dar a forma de base livre do ácido quinolono carboxílico ou ácido naftiridino carboxílico desejado. O sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico pode ser qualquer sal de um ácido quinolono carboxílico ou de um ácido naftiridino carboxílico que é conhecido pelos especialistas na arte. Exemplos de sais adequados incluem os sais fosfato, sulfato e carboxilato, tal como um sal acetato. Preferencialmente, contudo, o sal é o sal cloridrato. 7 t
\í
Os ácidos quinolono carboxílicos ou os ácidos naftiridino carboxílicos da presente invenção têm um grupo amino, que pode ser obtido na forma de base livre. 0 método da presente invenção pode ser utilizado para obter a forma de base livre de qualquer desses ácidos quinolino carboxílicos ou ácidos naftiridino carboxílicos conhecidos pelos especialistas na arte. Exemplos de ácidos quinolino carboxílicos ou de ácidos naftiridino carboxílicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácidos quinolino carboxílicos ou ácidos naftiridino carboxílicos descritos nas Patentes U.S. Nes 3,851,418 (de Sanchez); 4,563,459 (de Grohe, et al . ) ,- 4,146,719 (de Irikura); e 4,771,054 (de Domagala, et al.). Um ácido quinolino carboxílico preferido é o ácido 7 -(3-amino-1-pirrolidinil} -8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico. Um ácido naftiridino carboxílico preferido é o ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino) pirrolidin-1-il ] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico.
Também está contemplado um método para a produção da forma de base livre do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il]-1-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico, compreendendo o método a dissolução do sal cloridrato do ácido 7- (3-amino-1-pirrolidinil) - 8-cloro-1-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7- [3-S- (2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il] -1-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico num sistema solvente para formar uma primeira solução; adição de um sal de cálcio a um sistema solvente num quantidade na yama de 0,01% até 5,0% em peso do sal cloridrato do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxí lico ou do ácido 7-[3-S- (2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naf ti ridino-3-carboxílico para 8
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formar um segundo sistema solvente; combinação do primeiro sistema solvente e do segundo sistema solvente enquanto se adiciona simultaneamente uma base tal que o pH da mistura resultante é mantido na gama de 6,5 até 8,0 a uma temperatura na gama de 50°C até 70°C, que resulta na formação de um precipiLddu; e recolha do precipitado. A presente invenção também proporciona uma composição química farmacêutica sólida em massa, compreendendo a composição ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino) pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-1, 8-naf tiridino-3-carboxílico; e cálcio numa quantidade na gama desde 0,001% até 1,0% em peso do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino) pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico.
Preferencialmente, o cálcio está presente numa quantidade na gama de 0,005% até 0,5% em peso do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-1-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxí1ico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico. Mais preferencialmente, o cálcio está presente numa quantidade na gama de 0,01% até 0,1% em peso do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7-[ 3-S-(2-S-aminopropionilamino) pirrolidin-l-il]-1-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico. A composição química farmacêutica sólida em massa destina-se a utilização como princípio activo na preparação de formas de dosagem parentérica no tratamento de infecções bacterianas sistémicas. 9 i t
Os exemplos apresentados adiante destinam-se a ilustrar formas de realização particulares da invenção e não têm a intenção de limitar de qualquer forma o âmbito da especificação, incluindo as reivindicações.
EXEMPLOS
Análise do Tamanho de Partícula O tamanho de partícula foi determinado por análise de imagens utilizando um analisador de imagens Quantimet 520 fabricado por Leica, Inc., Deerfield, Illinois.
Uma amostra (ca. de 20 mg) do produto químico farmacêutico em massa quinolona ou naftiridina foi dispersa em aproximadamente 3 mL de óleo com índice de refracção de 1,300, série AAA (R. P. Cargille, Cedar cove, New Jersey). Transferiu-se uma ou duas gotas desta dispersão para uma lâmina de microscópio utilizando uma pipeta de transferência com diâmetro largo, e colocou-se uma lamela sobre a amostra. Utilizando um microscópio calibrado (micrómetro de estágio), a amostra foi medida utilizando um programa QBASIC usando "software" obtido com o analisador de imagens Quantimet 520 de Leica, Inc. com base na objectiva seleccionada e na escala de cinzentos escolhida para a detecção. A ampliação foi escolhida de modo a que a maior partícula observada fosse ligeiramente mais pequena do que o enquadramento medido. 0 número de partículas varia com o tamanho de partícula mas normalmente foram medidas >600 e <2500 partículas. Não foram detectadas mais do que 250 partículas por campo. Os dados não tratados foram armazenados numa "drive" de disco óptico e utilizou-se um programa de macros Quattro Pro para produzir o relatório do tamanho de partículas. 10
I ;) :ί
,¾. \ Σ Li Número do Tamanho Médio de Partícula = - n n Σ Li Vi „ i=l 90%>, 90%<, Volume do Tamanho Medio = - n Σ Vi i=l e
Razão de Aspecto nΣ i=l
Li2 n em que
Li = diâmetro Feret máximo para cada partícula (medido para cada partícula): n = Número de partículas medidas; Aí = Área de cada partícula (medida por "software" para cada partícula detectada); e Vi = volume de cada partícula calculado a partir de Ai2/Li.
Análise de Cálcio A percentagem de cálcio numa amostra foi medida por absorção atómica utilizando um Espectrofotómetro Modelo 11 AA/AE de Instruments Labs., Inc., Andover, Maine. 11
I ( i' ) V
EXEMPLO 1 Ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxocruinolino-3-carboxílico 0 0
^C02H ^co2h I + NaCl + H90
I N
Cl 1
Um balão de 1 litro foi carregado com 100 g (0,27 mol) de monocloridrato do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico seguido por 200 mL de metanol e 200 mL de água desmineralizada. A mistura foi agitada e aquecida a 60°C onde foi mantida até se obter uma solução. A um balão de 1 litro separado adicionou-se 0,5 g de Ca(0H)2 e 200 mL de água desmineralizada e a mistura foi agitada e aquecida a 60°C. A esta mistura adicionou-se simultaneamente a solução contendo o monocloridrato do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico em metanol aquoso ao mesmo tempo que se carregava com NaOH a 5% p/p a uma velocidade tal que o pH se mantivesse entre 7,5 e 8,0. Quando a adição estava completa, a mistura foi agitada e arrefecida a 25°C ao longo de 1 hora e filtrada num funil de Buchner de 4 polegadas (tempo de filtração: 38 segundos) e o sólido foi lavado com 200 mL de água desmineralizada para dar um bolo húmido. 0 bolo foi seco sob vácuo para dar ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-5-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico como um sólido branco (90 g) . 12
Resultados da análise de imagem do tamanho de partículas para o bolo húmido: Número do tamanho médio (ampliação: 5x) : 48 μ; com 90% < 77 μ; e 90% > 19 μ. Teor de água do material seco: 5,1%. Resultados da análise de imagem do tamanho de partículas para o material seco (Quantimet 520, todas as amostras dispersas em óleo com IR de 1,300 - R. G. Carçjille Co.) : Número do tamanho médio (ampliação: 5x) : 37 μ; com 90% < 61 μ; e 90% > 11 μ. Teor de cálcio: 0,06%; a suspensão reaccional antes da filtração era muito fluida. O bolo húmido tinha textura áspera e esfarelava-se. O produto seco era pulverulento e solto. A experiência acima referida foi repetida com omissão de Ca(OH)2 para dar ácido 7 -(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico como um sólido branco (88 g) ; Tempo de filtração: 14 minutos e 30 segundos. Resultados da análise de imagem do tamanho de partículas para o bolo húmido: Número do tamanho médio (ampliação: lOx) : 11 μ; com 90% < 20 μ; e 90% > 5 μ. Teor de água do material seco: 2,9%. Resultados da análise de imagem do tamanho de partículas para o material seco: Número do tamanho médio (ampliação: 5x) : 22 μ; com 90% < 40 μ; e 90% > 11 μ. A suspensão reaccional formada era muito espessa e provocou problemas de agitação. O bolo húmido era fino e viscoso. Algumas partículas finas passaram através do filtro. O produto seco era duro, semelhante a borracha, e difícil de pulverizar. 13 1 EXEMPLO 2 Ácido 7- Γ3 — S— (2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il1 -1-ciclo-propil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l. 8-naftiridino-3-carboxílico
Um balão de 1 litro foi carregado com 100 g (0,27 mol) de cloridrato do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)-pirrolidin-1-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico seguido por 200 mL de metanol e 200 mL de água desmineralizada. A mistura foi agitada e aquecida a 60°C onde foi mantida até se obter uma solução. A um balão de 1 litro separado adicionou-se 0,5 g de Ca (OH) 2 e 200 mL de água desmineralizada e a mistura foi agitada e aquecida a 60°C. A esta mistura adicionou-se simultaneamente a solução contendo o cloridrato do ácido 7 -(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico em metanol aquoso, ao mesmo tempo que se carregava com NaOH a 5% p/p a uma velocidade tal que o pH se mantivesse entre 7,5 e 8,0. Quando a adição estava completa, a mistura foi agitada e arrefecida a 25°C ao longo de 1 hora e filtrada num funil de Duchner dc 4 polegadas (tempo de filtração: 39 segundos) e o sólido foi lavado com 200 mL de água desmineralizada para dar o bolo húmido. O bolo foi seco sob vácuo para dar ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino) -pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3-carboxílico como um sólido 14
V branco (87,8 g) . Teor de água do material seco: 2,1%. Resultados da análise de imagem do tamanho de partículas para o material seco (Quantimet 520) : Número do tamanho médio (ampliação: 5x) : 53 μ; com 90% < 77 μ,· e 90% > 29 μ. Teor de cálcio: 0,06%. A suspensão reaccional antes da filtração era muito fluida. 0 bolo húmido tinha textura grossa e esfarelada. O produto seco era pulverulento e solto. A experiência acima referida foi repetida com omissão de Ca(OH)2 para dar ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)-pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico como um sólido branco (88,1 g); Tempo de filtração: 5 minutos e 30 segundos. Teor de água do material seco: 2,7%. Resultados da análise de imagem do tamanho de partículas para o material seco: Número do tamanho médio (ampliação: 5x) : 21 μ; com 90% < 37 μ; e 90% > 11 μ. A suspensão reaccional formada era muito espessa mas tornou-se ligeiramente mais rala ao longo do tempo. 0 bolo húmido era muito fino e viscoso. 0 produto seco era duro, semelhante a borracha, e difícil de pulverizar. EXEMPLO 3 Ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxocruinolino-3-carboxílico
Carregou-se um recipiente de 100 galões com 38,0 kg (94,0 mol corrigidos para 0,38% de etanol e 0,10% de água) de monocloridrato do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico seguidos por 3,0 kg de carvão activado PWA, 72 mL de metanol e 48 L de água desmineralizada (filtrada por Posidyne com 0,2 micron) sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada e aquecida a 55°C até 65°C onde se manteve durante 2 0 até 60 minutos antes da filtração através de um Niagara seguida por um filtro Ultipor Pall de 0,2 micron para um segundo recipiente de 100 galões 15 contendo 76 g de hidróxido de cálcio e 96 L de água desmineralizada filtrada com adição simultânea de 75 kg de hidróxido de sódio a 5% em água, filtrado (preparado por mistura de 11,0 kg de hidróxido de sódio, solução aquosa a 50% com 100 L de água desmineralizada filtrada). Ambas as soluções ácida e básica foram doseadas para o ocgundo recipiente a uma velocidade tal que o pH se mantivesse entre 6,7 e 7,7 e a temperatura do lote entre 55°C e 65°C. O primeiro recipiente de 100 galões e os filtros foram lavados com uma mistura de 20 L de água desmineralizada, filtrada e 20 mL de metanol e a lavagem foi adicionado ao segundo recipiente de 100 galões. A mistura foi arrefecida a 20°C até 30°C. (Nalguns casos, pode ser necessário ajustamento adicional do pH com pequenas quantidades de ácido clorídrico a 37% ou pequenas quantidades de hidróxido de sódio a 5% de forma a atingir o valor de pH desejado de 7,3 a 8,3 após se deixar que a mistura arrefeça até cerca da temperatura ambiente). A mistura foi filtrada numa centrífuga para recolha do produto. 0 produto foi lavado na centrífuga com 200 L de água desmineralizada, filtrado e depois seco sob vácuo a 20°C até 50°C até um teor de água de 11,9%. 0 produto seco foi moído utilizando um moinho Fitz equipado com um peneiro de 2 Á (0,093 polegadas) para dar 35,9 kg de ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico como um sólido castanho dourado claro (86,5 mol corrigidos para 11,9% de água, 92% de rendimento). Teor de cálcio: 0,02%.
Lisboa, 21 de Fevereiro de 2001
16
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES Método para a produção de ácidos quinolono carboxílicos ou de ácidos naftiridino carboxílicos na forma de bases livres, compreendendo o método: a. Dissolução de um sal de um ácido quinolono carboxílico ou de um sal de um ácido naftiridino carboxílico num sistema solvente para formar uma solução; b. Combinação da solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico com um sal de cálcio numa quantidade na gama de 0,01% até 5,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico e uma base, resultando a combinação na formação de um precipitado; e c. Recolha do precipitado. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o sal de cálcio é combinado numa quantidade na gama de 0,02% até 2,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o sal de cálcio é combinado numa quantidade na gama de 0,1% até 1,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o sistema solvente compreende água e metanol. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico está na forma de sal cloridrato.
- 6. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o sal de cálcio é hidróxido de cálcio.
- 7. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a base é hidróxido de sódio.
- 8. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o ácido quinolono carboxílico é ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico.
- 9. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o ácido naftiridino carboxílico é ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6- f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico.
- 10. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o pH é mantido na gama de 6,5 até 8,0 e a temperatura na gama de 5 0°C até 7 0°C, enquanto a base é combinada com a solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico.
- 11. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a solução contendo o sal do ácido quinolono carboxílico ou o sal do ácido naftiridino carboxílico, o sal de cálcio e a base são combinados simultaneamente.
- 12. Método para a produção da forma de base livre do ácido ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il]-1-ciclopropil-C-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, G-naftiridino-3-carboxílico, compreendendo o método: a. Dissolução do sal cloridrato do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil ) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7- 2 I ι’ίJ \ [3—S— (2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il] -1-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico num sistema solvente para formar uma primeira solução; b. Adição de um sal de cálcio a um sistema solvente num quantidade na gama de 0,01% até 5,0% em peso do sal cloridrato do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il] -1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico para formar um segundo sistema solvente; c. Combinação do primeiro sistema solvente e do segundo sistema solvente enquanto se adiciona simultaneamente uma base tal que o pH da mistura resultante é mantido na gama de 6,5 até 8,0 a uma temperatura na gama de 50°C até 70°C, que resulta na formação de um precipitado; e d. Recolha do precipitado.
- 13. Método de acordo com a reivindicação 12 em que o sal de cálcio é adicionado numa quantidade na gama de 0,02% até 2,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico.
- 14. Método de acordo com a reivindicação 12 em que o sal de cálcio é adicionado numa quantidade na gama de 0,1% até 1,0% em peso do sal do ácido quinolono carboxílico ou do sal do ácido naftiridino carboxílico.
- 15. Método de acordo com a reivindicação 12 em que o sal de cálcio é hidróxido de cálcio.
- 16. Método de acordo com a reivindicação 12 em que a base é hidróxido de sódio. 3 t 17 .18. 19 . 20. Método de acordo com a reivindicação 12 em que a primeira solução compreende metanol e água. Método de acordo com a reivindicação 12 em que o segundo rí Rfpma roIvente compreende água. Composição química farmacêutica sólida em massa, compreendendo: a. Ácido 7- ( 3-amino-1-pirrolidini 1) -8-cloro-l-ciclo-propi 1 -6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou ácido 7-[ 3-S-(2-S-aminopropionil-amino)pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3-carboxílico; e b. Cálcio numa quantidade na gama de 0,001% até 1,0% em peso do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4 -dihidro - 4 - oxoquinol ino- 3 -carboxílico ou do ácido 7-[3-S-(2-S-aminopropionil-amino) pirrolidin-l-il] -l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3-carboxílico. Composição de acordo com a reivindicação 19 em que o cálcio está presente na gama de 0,005% até 0,5% em peso do ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do ácido 7- [3 — S — (2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il] -1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico. Composição de acordo com a reivindicação 19 em que o cálcio está presente na gama de 0,01% até 0,1% em peso do ácido 7- (3-amino-l-pirrolidinil) -8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico ou do 4 21. ácido 7- [3 — S—(2-S-aminopropionilamino)pirrolidin-l-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico. Lisboa, 21 de Fevereiro de 2001 r. agente of:c:al da propriedade industrial5
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